臨床試験実施計画書 初回投与量の減量を必要とする...
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臨床試験実施計画書
初回投与量の減量を必要とする再発または難治性
多発性骨髄腫に対する
段階的増量レナリドミド・デキサメタゾン療法の
有効性および安全性の検討
− 実施計画書 −
試験代表者： 鶴見 寿
岐阜大学大学院医学系研究科 血液内科
住所：〒501-1194 岐阜県岐阜市柳戸 1 番 1
℡：058-230-6308 E-mail: [email protected]
研究事務局/症例登録センター： 北川 順一
岐阜大学大学院医学系研究科 血液内科
住所：〒501-1194 岐阜県岐阜市柳戸 1 番 1
℡：058-230-6308 E-mail: [email protected]
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0. 概要
0.1. 目的
高齢、もしくは合併症を有する再発または難治の多発性骨髄腫患者に対するレナリドミ
ド・デキサメタゾン療法の有害事象を最小限に抑えながら、効果を最大限に得られる投与
方法を検討する。具体的にはレナリドミドの初回投与量に減量が必要であると主治医に判
断された再発または難治の多発性骨髄腫患者に対し、レナリドミドの開始用量を 10 mg と
し、サイクルごとに忍容性が確認された場合はレナリドミドの用量を漸増する治療スキー
ムの安全性および有効性を検討する。
0.2. 選択規準
患者適格規準
(1) IMWG の診断基準で診断可能な多発性骨髄腫患者
(2) 年齢 20 歳以上、且つ造血幹細胞移植の適応とならない多発性骨髄腫患者
(3) レナリドミドによる治療経験が無く、過去に 1 レジメン以上の治療歴を有する再
発または難治性の多発性骨髄腫患者（ボルテゾミブ不耐、Paraprotein relapse
の患者も含む）
(4) レナリドミドの初回投与量の減量が必要であると主治医により判断された患者
(5) ECOG の Perfomance Status（PS） 0-3 の患者
(6) 主要臓器の機能が保たれており、以下の規準を満たす。
① 好中球数が 1,000/μL 以上
② 血小板が 50,000/μL 以上
③ 血清総ビリルビン値が施設正常上限値の 3 倍未満
④ 血清 AST・ALT 値が施設正常上限値の 5 倍未満
(7) 6 ヵ月以上の生存が期待できる
(8) クレアチニンクリアランスが 30mL/min 以上
(9) レナリドミド 薬剤管理手順（RevMate）を遵守できる
(10) 告知を受けている患者で、本試験への参加について本人から文書での同意が得
られていること
患者除外規準
(1) レナリドミドによる治療を受けたことがある患者
(2) レナリドミド、デキサメタゾンに対して過敏症の既往歴がある患者
(3) 非分泌型の骨髄腫、孤立性の形質細胞腫、形質細胞性白血病、POEMS症候群の患者
(4) HBs 抗原陽性、HCV 抗体陽性、HTLV-I 抗体陽性症例、HIV 抗体陽性の患者
(5) 悪性腫瘍の既往のある患者
(6) 妊婦あるいは妊娠している可能性のある患者および授乳中の患者
(7) コントロール不良な肝機能障害、腎機能障害、心機能障害、肺機能障害、糖尿病、
高血圧、感染症がある
(8) 重篤な精神障害を有する患者
(9) 深部静脈血栓症または肺塞栓症を有する患者
(10) その他、担当医が不適切と判断した症例
0.3. プロトコール治療計画
プロトコール治療のアウトラインは下記の Schema で規定する。
3
0.4. 目標症例数と登録期間
目標症例数 ：20 例
試験期間 ：2014 年 4 月から 2017 年 3 月
症例登録期間：2014 年 4 月から 2016 年 3 月
0.5. 主要評価項目
治療開始から 1 年間における最良奏功率
0.6. 副次的評価項目
(1) 安全性
プロトコール治療期間中の Grade 4 の血液学的毒性、Grade 3 の非血液
学的毒性の発生割合を算出する。また、二次性発癌が発生した場合はそ
の記録および発生割合の算出を行う。
(2) 治療継続率
レナリドミド・デキサメタゾン療法開始から 1 年後の治療継続率
(3) 総投与量
レナリドミド・デキサメタゾン療法開始から 1 年後までのレナリドミド
総投与量
(4) 全生存率
レナリドミド・デキサメタゾン療法開始から 1 年後の生存率
(5) 無増悪生存率
レナリドミド・デキサメタゾン療法開始から 1 年後の増悪または再発
が確認されないと判断された患者の割合
0.7. 問い合わせ先
4
研究責任者： 北川 順一
岐阜大学大学院医学系研究科 血液内科
住所：〒501-1194 岐阜県岐阜市柳戸 1 番 1
℡：058-230-6308 FAX : 058-230-6310
E-mail: [email protected]
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目次
1. 試験の目的 ......................................................................................................................... 1
2. 背景 .................................................................................................................................... 1
2.1. 疾患背景 ...................................................................................................................... 1
2.2. 薬剤背景 ...................................................................................................................... 1
2.3. 試験計画の背景、意義 ................................................................................................ 2
3. 試験デザイン ..................................................................................................................... 3
3.1 シェーマ ....................................................................................................................... 3
3.2 試験の種類 ................................................................................................................... 3
3.3 主要評価項目及びその設定根拠 .................................................................................. 3
3.4 副次的評価項目 ............................................................................................................ 3
3.5 症例数、症例数設定根拠 ............................................................................................. 4
3.6 試験期間、登録期間 ..................................................................................................... 4
3.7 初回投与量 ................................................................................................................... 4
3.8 段階的増量基準 ........................................................................................................ 4
3.9 減量・休薬基準 ............................................................................................................ 4
3.10 次コース開始基準 ...................................................................................................... 6
3.11 試験薬投与の中止 ...................................................................................................... 6
3.12 併用禁止薬及び療法 ................................................................................................... 6
3.13 併用薬及び療法 .......................................................................................................... 6
4. 患者選択規準 ..................................................................................................................... 6
4.1. 患者適格規準............................................................................................................... 6
4.2. 患者除外規準............................................................................................................... 7
5. 予想される利益および不利益 ............................................................................................ 7
5.1 予想される利益 ............................................................................................................ 7
5.2 予想される不利益 ........................................................................................................ 7
6. 本試験で用いる規準・定義 ............................................................................................... 8
6.1. DLT（用量制限毒性：dose limiting toxicty） ........................................................... 8
6.2. ECOG performance status ......................................................................................... 8
6.3. International Myeloma Working Group (IMWG)による分類と診断基準 ................ 8
6.4. 病期 診断基準 (Durie & Salmon の分類) ............................................................... 9
6.5. 病期 診断基準 (International staging system, ISS) .............................................. 9
6.6. International uniform response criteria for multiple myeloma による治療効果判定
基準 ..................................................................................................................................... 9
7. 登録 .................................................................................................................................. 10
7.1. 倫理審査委員会の承認 .............................................................................................. 10
7.2. 登録の手順 ................................................................................................................ 10
7.3. 登録に際しての注意事項 .......................................................................................... 10
8. 治療計画とプロトコール中止規準 ................................................................................... 11
8.1 治療開始までの期間 .................................................................................................... 11
8.2 プロトコール治療期間 ................................................................................................ 11
8.3 中止規準及び中止の手順 ............................................................................................ 11
8.4. 試験の終了 ................................................................................................................. 11
8.5. 試験の早期中止 .......................................................................................................... 11
8.6. 試験の一時中断 ......................................................................................................... 12
8.7. 解析結果報告............................................................................................................. 12
8.8 治療変更・中止に関する相談 .................................................................................... 12
9.評価項目・臨床検査・評価スケジュール ......................................................................... 12
6
9.1. 登録時評価項目 ......................................................................................................... 12
9.2. 治療期間中評価 ......................................................................................................... 13
9.3 12 サイクル投与完遂後の検査と評価 ......................................................................... 13
9.4 スケジュール表 .......................................................................................................... 14
10. データ収集 ..................................................................................................................... 14
10.1. 症例報告書の種類と提出期限 ................................................................................. 14
10.2. 症例報告書の送付方法 ............................................................................................ 14
10.3. 症例報告書の修正 ................................................................................................... 14
11. 有害事象の報告 .............................................................................................................. 14
11.1. 施設責任者の報告義務と報告手順 .......................................................................... 15
11.2. 試験代表者/研究事務局の責務 ................................................................................ 15
11.3. 効果・安全性評価委員会での検討 .......................................................................... 15
12. 統計的事項 ..................................................................................................................... 15
13. 倫理的事項 ..................................................................................................................... 15
13.1. 患者の保護 .............................................................................................................. 15
13.2. インフォームド・コンセント ................................................................................. 15
13.3. 個人情報の保護と患者識別 ..................................................................................... 16
13.4. プロトコールの遵守 ................................................................................................ 16
13.5. 医療機関の倫理審査委員会の承認 .......................................................................... 16
13.6. プロトコールの内容変更について .......................................................................... 17
14. モニタリングと監査 ...................................................................................................... 17
14.1. 定期モニタリング ................................................................................................... 17
15. 研究の費用負担 .............................................................................................................. 18
15.1. 研究治療に関する費用 ............................................................................................ 18
15.2. 健康被害に対する補償 ............................................................................................ 18
15.3. 利益相反関係........................................................................................................... 18
16. 研究組織......................................................................................................................... 18
16.1. 研究代表者 .............................................................................................................. 18
16.2. 研究責任者 .............................................................................................................. 19
16.3. 研究事務局 .............................................................................................................. 19
16.4. 研究参加施設........................................................................................................... 19
16.5. データマネージャー ........................ エラー! ブックマークが定義されていません。
16.6. プロトコール作成委員 ............................................................................................ 19
16.7. 統計解析責任者 ....................................................................................................... 19
16.8. 効果・安全性評価委員会 ........................................................................................ 19
17. 研究結果の発表 .............................................................................................................. 19
18. 参考文献......................................................................................................................... 20
19. 付録 ................................................................................................................................ 21
19.1. 症例登録票 .............................................................................................................. 21
19.2. 登録確認通知........................................................................................................... 22
19.3. レナリドミド・デキサメタゾン用量記録票 ........................................................... 23
19.4. 効果判定表（１） ................................................................................................... 24
19.5. 効果判定表（2：参照用資料） ............................................................................... 25
19.6. 安全性評価表（1 有害事象につき 1 枚作成） ........................................................ 26
19.7. NCI-CTC ver4.0（日本語訳 JCOG/JCO 版）抜粋（参考資料） .......................... 27
19.8. 試験中止報告書 ....................................................................................................... 28
19.9. 有害事象緊急報告書 ................................................................................................ 29
19.10. 有害事象詳細報告書.............................................................................................. 30
1
1. 試験の目的
高齢、もしくは合併症を有する再発または難治の多発性骨髄腫患者に対するレナリドミド・デ
キサメタゾン (Ld) 療法の有害事象を最小限に抑えながら、効果を最大限に得られる投与方法を
検討する。具体的にはレナリドミドの初回投与量に減量が必要であると主治医に判断された再発
または難治の多発性骨髄腫患者に対し、レナリドミドの開始用量を 10 mg とし、サイクルごとに
忍容性が確認された場合はレナリドミドの用量を漸増する治療スキームの有効性および安全性を
検討する。
2. 背景
2.1. 疾患背景
2.1.1. 疫学
形質細胞腫瘍はリンパ系腫瘍の一つである。B 細胞の終末分化細胞である形質細胞のモ
ノクローナル増殖、およびその結果産生されるモノクローナル蛋白（M 蛋白）による特徴
的な臨床症状を呈する。形質細胞腫瘍の中で、もっとも頻度の高い疾患が多発性骨髄腫
(multiple myeloma)であり、予後不良の造血器腫瘍である。腫瘍細胞から産生される M 蛋
白と、骨髄腫細胞と骨髄間質細胞との相互作用により産生される種々のサイトカイン・ケ
モカインにより、貧血・易感染性・腎障害・骨病変・高カルシウム血症など種々の症状を
呈する。
多発性骨髄腫の発症頻度には地域差が認められ、我が国を含むアジア諸国の発生頻度は
低い。国内では人口 10 万人あたり 2.5～3 人程度の罹患率であるが、近年増加傾向である。
2.1.2. 臨床病理
診断には International Myeloma Working Group (IMWG)の診断基準を用いる（「3.1」
参照）。各病型の分類は、骨髄形質細胞の増加と M 蛋白の存在および臓器障害（高カルシ
ウム血症・腎障害・貧血・骨病変および過粘稠症候群、アミロイドーシス、反復性細菌感
染症）の有無を評価して行われる。
2.1.3. 多発性骨髄腫の病期分類、予後因子
Durie & Salmon の病期分類(｢3.3｣参照)が広く用いられている。これは、腫瘍細胞量と
M 蛋白量が比例するという理論に基づき、M 蛋白量、ヘモグロビン値、血清 Ca 値、骨病
変より 3 病期に分類されている。腎障害は予後と関係するためその有無により亜分類され
ている。日本骨髄腫研究会が報告した病期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲの生存期間中央値はそれぞれ 45 ヶ月、
47 ヶ月、31 ヶ月である。しかし、骨病変の評価に主観が入りやすい、病期ⅠとⅡの生存
曲線の分離が明確でない、病期Ⅲの予後が比較的良いなどの問題点が指摘されている。そ
こで、International Myeloma Working Group (IMWG) により提唱された International
Staging System (ISS)(｢3.3｣参照)は、血清β2 ミクログロブリン値と血清アルブミン値に
より 3 病期に分類され、各病期の生存期間中央値はⅠ期：62 ヶ月、Ⅱ期：44 ヶ月、Ⅲ期：
29 ヶ月である[1]。
血清β2 ミクログロブリン値と血清アルブミン値以外の予後因子としては、染色体異常
が挙げられている。t(4;14)、t(14,16)、t(14,20)、1q21 増幅、17q13 欠失は予後不良、t(11;14)
は予後良好であることが報告されている[2]。
2.2. 薬剤背景
レナリドミドは、サリドマイドの誘導体であり、免疫調整薬（IMiDs）の一つとして知られ
ている。その作用機序は、p21 などのがん抑制遺伝子の発現を介する細胞周期の停止[3]と、
カスペース 3、8、9 などの活性化によるアポトーシスの誘導によると考えられている。さら
に、デキサメタゾンとの併用によって、この抗腫瘍作用は相乗的な効果を発揮することが報
告された[4]。また、レナリドミドは血管新生抑制作用、骨髄間質細胞から分泌される骨髄腫
2
細胞の生存を支持する成長因子（TNF-α, IL-6）や膜たんぱく質(ICAM1)の発現抑制を行うこ
とで、抗腫瘍作用を間接的に発揮することも知られている[5, 6]。一方で、レナリドミドは免
疫賦活化能をもつことが in vitro の実験系で確認されており、NK 細胞を介した細胞障害活
性を誘導することも知られている[7]。
再発難治性の多発性骨髄腫に対するレナリドミドの海外第 I/II 相試験により、レナリドミド
の最大耐用量は 25 ㎎/day に決定された。この試験に引き続き、レナリドミドとデキサメタ
ゾン併用療法（レナリドミド併用群）とデキサメタゾン単剤療法（デキサメタゾン群）を比
較した二つの海外第 III 相試験（MM-009（北米）/010（欧州））が行われた[8, 9]。デキサメ
タゾン群では、1 サイクルを 28 日間とし、40mg/day のデキサメタゾンが 1-4 日、9-12 日、
17-20 日目に投与された。レナリドミド併用群では、前記のデキサメタゾンに加え、レナリ
ドミド 25mg/day が 1-21 日間投与された。両試験ともに、奏効率、無増悪期間（TTP）、生
存率(OS)のいずれにおいても、レナリドミド併用群が有意に優れた結果が報告された。これ
により、欧州、北米などで再発または難治性骨髄腫治療における治療薬としての承認が得ら
れた。
一方、日本でも第 I/II 相試験 MM-017 が行われた。レナリドミドの最大耐用量は欧米と同
様に 25 ㎎/day とされ、6 例中、CR 2 例、PR 4 例、無増悪生存期間（PFS）45.4 週という
良好な結果を得ることができた[10]。以上の結果から、2010 年 6 月にレナリドミドは本邦に
おいも再発または難治性多発性骨髄腫患者に対する治療薬として保険適応の承認を得た。
2.3. 試験計画の背景、意義
現在、再発または難治性多発性骨髄腫患者に対して、Ld 療法の有用性は多数報告されてい
るが、承認用量であるレナリドミド 25mg/day の一般臨床時、再発難治性骨髄腫患者への投
与では、もっとも一般的な有害事象である骨髄抑制による好中球減少、血小板減少などが多
く認められ、レナリドミドの減量・休薬を余儀なくされる事例が認められる。また、レナリ
ドミドは腎排泄型の薬剤であり、クレアチニンクリアランスに応じた用量設定が適正使用ガ
イドにより推奨されている。さらに、欧州からの報告では、高齢者、合併症を有する場合な
ど、個々の症例のバックグラウンドによってレナリドミド、デキサメタゾンの用量を変更し
て開始することがすすめられた[11]。しかしながら、本論文で示された用量設定の妥当性を
前向き試験で検討した報告は無く、またレナリドミドの減量はその効果の低下につながる可
能性もある。そのため、本試験においてはレナリドミドの初回投与量を 10 mg、デキサメタ
ゾンの初回投与量を医師判断に基づき設定し、忍容性が確認された場合にはサイクルごとに
レナリドミドの用量を 5 mg ずつ増量するアルゴリズムによる治療を行う。本レジメンの検
討により高齢者、合併症併発の再発または難治性多発性骨髄腫患者に対する Ld 療法の初回
投与量設定後の漸増レジメンの有用性の検討が可能となる。
3
3. 試験デザイン
3.1 シェーマ
3.2 試験の種類
オープンラベル前方視的多施設共同第Ⅱ相試験、シングルアーム
3.3 主要評価項目及びその設定根拠
3.3.1 主要評価項目：治療開始から 1 年間の最良奏功
3.3.2 設定根拠：レナリドミド増量の効果を検討するための指標として抗腫瘍効果が最も適
切であると判断したため
3.4 副次的評価項目
(1) 安全性
プロトコール治療期間中の Grade 4 の血液学的毒性、Grade 3 の非血液学的毒
性の発生割合を算出する。また、二次性発癌が発生した場合はその記録および
発生割合の算出を行う。
(2) 治療継続率
レナリドミド・デキサメタゾン療法開始から 1 年後の治療継続率
(3) 総投与量
レナリドミド・デキサメタゾン療法開始から 1 年後までのレナリドミド総投与
量
(4) 全生存率
レナリドミド・デキサメタゾン療法開始から 1 年後の生存率
(5) 無増悪生存率
レナリドミド・デキサメタゾン療法開始から 1 年後の増悪または再発が確認
されないと判断された患者の割合
4
3.5 症例数、症例数設定根拠
3.5.1 症例数 20 例
3.5.2 症例数設定根拠
本邦における市販後調査からの報告から、レナリドミド・デキサメタゾン療法の奏功
率（PR 以上）は 47.2 %と報告されている。一方、MM-010 試験の報告から、高用量デ
キサメタゾン療法の奏功率は 24.0 %と報告されている[8]。そのため、期待奏功率を
47.2%とし、閾値奏功率を 24 %として設定した。α=0.1（片側）, Power 0.8 として必要
症例数を計算すると 19 例となるため、ここから 20 例を予定症例数とした。
3.6 試験期間、登録期間
試験期間 ：2014 年 4 月から 2017 年 3 月
症例登録期間：2014 年 4 月から 2016 年 3 月
3.7 初回投与量
3.7.1 レナリドミド
レナリドミドの初回投与量は 10 mg とする。
3.7.2 デキサメタゾン
デキサメタゾンの初回投与量は主治医判断により設定する。3.9.2 を参考。
3.7.3 投与スケジュール
28 日間隔を 1 サイクルとして Ld 療法（レナリドミド：Day 1 ~ 21 に内服、デキサメタゾ
ン：Day 1, 8, 15, 22 に内服）を継続する。各サイクル終了時点で効果判定を行い、病勢の進
行まで治療を継続する。3.8 段階的増量基準に適合する症例についてはレナリドミドの段階
的増量を行う。
3.8 段階的増量基準
1. 初回設定投与量で 1 サイクル行い、Grade 3 の血液学的副作用、Grade 2 の非血液学的副
作用が発現しなかった場合はレナリドミド 5 mg 増量を行う。その後のサイクルも 1 サイ
クルごとに各患者の腎機能に応じた最大投与量（3. 参照）まで増量を行う。
2. Grade 3 以上の非血液学的副作用が発現した場合は休薬を行い、Grade 2 以下に回復した
場合は休薬前の投与量で投与を再開する。その後、 Grade 3 の血液学的副作用、Grade 2
の非血液学的副作用が発現しなかった場合は 1.の増量基準を適応する。
3. 試験エントリー時点で 60 > CrCL > 30 mL/min の場合、CrCL の値が > 60 mL/min に回
復しない場合は 15 mg までの増量、> 60 mL/min に回復した場合は 25 mg までの増量を
可とする。
4. デキサメタゾンの増量は行わない。
3.9 減量・休薬基準
3.9.1 レナリドミド
Ld 療法中に好中球減少症（好中球数<1000 /L）もしくは血小板減少症（血小板数
<30000/l）が発現した場合は、レナリドミドを休薬する。休薬後の投与再開については表
4-血小板減少／好中球減少発現時の休薬等の目安- に準じて減量を考慮する。それ以外の
有害事象が発現した場合は、医師の判断により休薬・減量等を考慮する。減量レベルは表
5 レナリドミド用量レベルを参考にする。
表 4-血小板減少／好中球減少発現時の休薬等の目安
血小板数/好中球数 治療中の処置および再開時の減量の目安
血小板減少
30,000/L 未満に減少 Ld 療法を休薬する。その後 30,000/L 以上に
回復した場合には、レナリドミドを休薬前の
用量から 1用量レベル*下げた用量を 1日 1回
5
投与で再開
休薬 2 回目以降、再度
30,000/L 未満に減少
Ld 療法を休薬する。その後 30,000/L 以上に
回復した場合には、レナリドミドを前回投与
量から 5 mg 減量した用量、デキサメタゾンを
休薬前と同投与量で再開する。
好中球減少
1,000/L 未満に減少 Ld 療法を休薬する。必要に応じて G-CSF の
投与を考慮する。
1)その後 1,000/L 以上に回復（但し、副作用
は好中球減少のみ）した場合には、レナリド
ミド及びデキサメタゾンを休薬前と同投与量
で再開する。
2)その後 1,000/L 以上に回復（但し、好中球
減少以外の副作用を認める）した場合には、
レナリドミドを休薬前の用量から 1 用量レベ
ル*下げた用量、デキサメタゾンを休薬前と同
投与量で再開する。
休薬 2 回目以降、再度
1,000/L 未満に減少
Ld 療法を休薬する。必要に応じて G-CSF の
投与を考慮する。その後 1,000/L 以上に回復
した場合には、レナリドミドを前回投与量か
ら 5 mg 減量した用量、デキサメタゾンを休薬
前と同投与量で再開する。
*用量レベルは表 5 に記載
表 5 レナリドミド用量レベル[12]
用量レベル レナリドミド用量
Level 0 レナリドミド 25 mg を 1 日 1 回投与
Level -1 レナリドミド 15 mg を 1 日 1 回投与
Level -2 レナリドミド 10 mg を 1 日 1 回投与
Level -3 レナリドミド 5 mg を 1 日 1 回投与
3.9.2 デキサメタゾン
デキサメタゾン使用中に表 5 に示す副作用が発現した場合は Table 2 の減量・休薬基
準に従う。投与の再開は、患者の状態に応じて判断する。
表 5 デキサメタゾン減量基準
有害事象 CTCAE デキサメタゾンの減量・休薬基準
消化不良、胃または十二
指腸潰瘍もしくは胃炎
Grade 1/2 症状が持続する場合、必要に応じて 1
用量レベル減量する。
Grade 3 以上 症状が制御されるまで休薬する。1
用量レベル減量する。
浮腫 Grade 3 以上 1 用量レベル減量する。
錯乱または気分変動 Grade 2 以上 症状が消失するまで休薬する。1 用量
レベル減量する。
筋力低下 Grade 2 以上 1 用量レベル減量する。症状が持続す
る場合、1 用量レベル減量する。
高血糖 Grade 3 以上 1 用量レベル減量する。
急性膵炎 Grade 3 以上 中止する。
*デキサメタゾン用量レベル
用量レベル デキサメタゾン用量
6
用量レベル 0 デキサメタゾン 40 mg を 1 日 1 回、4 週間ごとに 4 日間投与
用量レベル-1 デキサメタゾン 20 mg を 1 日 1 回、4 週間ごとに 4 日間投与
用量レベル-2 デキサメタゾン 10 mg を 1 日 1 回、4 週間ごとに 4 日間投与
3.10 次コース開始基準
療法は以下の基準を満たしていることを確認の上で次コースを開始する。基準を満たさない
場合、試験薬最終投与日から残存サイクル期間＋4 週間まで休薬期間を延期することが可能で
あるが、それまでに回復しない場合は不耐容と判断し、本プロトコール治療を中止する。
・ 血液毒性および非血液毒性が Grade 2 以下であること。
3.11 試験薬投与の中止
次の事象が生じた場合、試験責任医師は試験薬の投与を中止しなければならない。なお、
プロトコール中止後の治療は規定しない。
・ 重度または永続的な健康被害を誘発する可能性がある、あるいは試験薬の継続投与が不
可能になると責任医師が判断する有害事象（AE）
・ 病勢進行（放射線療法を開始する必要がある場合を含む）、但し責任医師が試験薬の投与
継続が被験者の利益に合致すると判断した場合を除く
・ 「3.10 次コース開始基準」のプロトコール治療中止に該当する場合
・ 被験者の同意の撤回
・ 被験者の追跡不能
・ 死亡
・ その他、試験責任医師又は分担医師が試験の継続が不可能と判断した場合
3.12 併用禁止薬及び療法
・MM 治療を目的とした他の抗腫瘍薬剤。（ただしビスフォスフォネート剤、抗 RANKL 抗
体は除く）
・悪性腫瘍に対する放射線療法
・自己造血幹細胞移植又は同種造血幹細胞移植
3.13 併用薬及び療法
本試験期間中は 3.11 項で規定した薬剤、療法以外は併用可能とする。
・ Ld 療法中は血栓予防のため、低用量アスピリン投与を推奨する。
なお、血栓症の既往、エリスロポエチン製剤の使用、ワーファリンを継続投与中など、
高リスク症例と判断される場合にはワーファリン投与も考慮する。
・ Ld療法により好中球減少症が発生した際は、必要に応じG-CSF製剤の投与を検討する。
・ ニューモシスチス肺炎予防としての ST 合剤(バクタ)内服およびペンタミジン(ベナンバ
ックス)吸入、水痘・帯状疱疹ウイルス再活
性化予防としてのバラシクロビル塩酸塩(バルトレックス)内服を行うことを可とする。
・ 皮疹に対しては副腎皮質ステロイドの全身投与を行ってもよいが、プレドニゾロン換算
で 20mg/日を超えない量とする。
4. 患者選択規準
以下の適格規準を全て満たし、かつ除外規準のいずれにも該当しない患者を対象とする。
4.1. 患者適格規準
患者適格規準
(1) IMWG の診断基準で診断可能な多発性骨髄腫患者
(2) 年齢 20 歳以上、且つ造血幹細胞移植の適応とならない多発性骨髄腫患者
(3) レナリドミドによる治療経験が無く、過去に 1 レジメン以上の治療歴を有する再発ま
たは難治性の多発性骨髄腫患者（ボルテゾミブ不耐、Paraprotein relapse の患者も含
7
む）
(4) レナリドミドの初回投与量の減量が必要であると主治医により判断された患者
(5) ECOG の Perfomance Status（PS）0-3 の患者
(6) 主要臓器の機能が保たれており、以下の規準を満たす
① 好中球数が 1,000/μL 以上
② 血小板が 50,000/μL 以上
③ 血清総ビリルビン値が施設正常上限値の 3 倍未満
④ 血清 AST・ALT 値が施設正常上限値の 5 倍未満
(7) 6 ヵ月以上の生存が期待できる
(8) クレアチニンクリアランスが 30mL/min 以上
(9) レナリドミド薬剤管理手順（RevMate）を遵守できる
(10) 告知を受けている患者で、本試験への参加について本人から文書での同意が得られて
いること
*Paraprotein relapse : ①または②の状態で定義される。
① 2 か月以内の間隔で検査した M 蛋白が 2 倍以上となる。ただし判定のために M 蛋
白は 0.5g/dL 以上存在していることが必要。
② 2 回の連続した検査において、血清 M 蛋白が 1 g/dL、尿中 M 蛋白が 500 mg/24 h、
FLC が 200mg/L（かつ FLC 比が異常）または 25%以上増加
4.2. 患者除外規準
(1) レナリドミドによる治療を受けたことがある患者
(2) レナリドミド、デキサメタゾンに対して過敏症の既往歴がある患者
(3) 非分泌型の骨髄腫、孤立性の形質細胞腫、形質細胞性白血病、POEMS症候群の患者
(4) HBs 抗原陽性、HCV 抗体陽性、HTLV-I 抗体陽性症例、HIV 抗体陽性の患者
(5) 悪性腫瘍の既往のある患者
(6) 妊婦あるいは妊娠している可能性のある患者および授乳中の患者
(7) コントロール不良な肝機能障害、腎機能障害、心機能障害、肺機能障害、糖尿病、
高血圧、感染症がある
(8) 重篤な精神障害を有する患者
(9) 深部静脈血栓症または肺塞栓症を有する患者
(10) その他、主治医が不適切と判断した症例
5. 予想される利益および不利益
5.1 予想される利益
本研究で用いる薬剤はいずれも保険適応承認が得られているものであり、日常診療として行
われうる治療法である。また、試験参加患者の試験期間中の薬剤費を含む診療費はすべて患
者の保険及び自己負担によって支払われるため、日常診療に比して患者が本研究に参加する
ことで得られる特別な診療上・経済上の利益は無いものと考えられる。
5.2 予想される不利益
Ld 療法による毒性は「予測される副作用」に記載があるとおり、骨髄抑制、疲労、便秘等
の副作用の発現が知られている。本研究においても同様の頻度で発現が見られることが予想
されるが、これらの治療法を組み合わせた場合の明確なデータは存在しない。よってこれら
の有害事象のリスクや不利益を最小化するために、「患者選択基準」「治療変更基準」「併用薬
および併用療法」などの基準を設定している。また、重篤な有害事象が生じた場合は参加施
設間で慎重に検討・審査され、必要な対策が講じられる体制がとられている。
8
また、承認されている Ld 療法に比べ、低い用量での開始となっているため、効果が十分に
得られない患者が現れることが予想されるが、その場合は主治医の判断でレナリドミドを増
量することとしている。反対に連日投与にかかわる有害事象は減量、休薬規定で対処可能と
考えられる。
6. 本試験で用いる規準・定義
6.1. DLT（用量制限毒性：dose limiting toxicty）
本試験における DLT は Grade4 以上の血液毒性、Grade3 以上の非血液毒性が発症した場
合とする。
有害事象は NCI-CTC ver4.0「National Cancer Institute’s Common Terminology
Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0」（日本語訳 JCOG/JSCO 版）（付録 19.1.参照）
を用い評価する。
6.2. ECOG performance status
Grade Performance Status
0 無症状で社会活動ができ、制限を受けることなく、発病前と同等に振舞える。
1 軽度の症状があり、肉体運動は制限を受けるが、歩行・軽労働・坐業はできる。
2 歩行や身の回りのことはできるが、時に介助が要ることもある。日中の 50%以上は起居している。
3 身の回りのことはある程度できるが、しばしば介助が要り、日中の 50%以上は就床している。
4 身の回りのこともできず、常に介助が要り、終日就床している。
この基準は全身状態の指標であり、局所状態で活動性が制限されている場合は臨床的に判断する。
6.3. International Myeloma Working Group (IMWG)による分類と診断基準
症候性多発性骨髄腫
次の①～③すべてに該当すること。
① 骨髄中に単クローン性形質細胞が 10％以上あるか、生検による形質細胞腫の確認。
② 血清または尿中に単クローン性蛋白の存在。
③ 骨髄腫関連臓器障害が存在（1 臓器以上）
＊臓器障害
[C]高カルシウム血症（血清カルシウム値>11mg/dl または基準より 1mg/dl を超える上昇）
[R]腎不全（血清クレアチニン値>2mg/dl）
[A]貧血（ヘモグロビン 10g/dl 未満または基準値より 2g/dl 以上低下）
[B]骨病変（溶解性骨病変または圧迫骨折を伴う骨粗鬆症）
その他、過粘稠症候群、アミロイドーシス、年 2 回を超える細菌感染
MGUS(monoclonal gammopathy of undetermined signficance)
次の①～④すべてに該当すること。
① 血清または尿中に単クローン性蛋白があったとしても数値が低い
② 骨髄の単クローン性形質細胞の比率が 10％未満
③ 他の B 細胞増殖性疾患が否定されること。
④ 臓器障害がない。
＊“低い”の定義：血清 IgG<3.0g/dl、血清 IgA<2.0G/dl、尿中の単クローン性 L 鎖<1.0g/24hr。
無症候性骨髄腫
次の①～③すべてに該当すること
① 単クローン性蛋白質が血清中および/または尿中に存在。
② 骨髄の単クローン性形質細胞の比率が 10％以上
③ 臓器障害がない
非分泌型骨髄腫
次の①～③すべてに該当すること。
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① 血清中および尿中に単クローン性蛋白質を検出しない。
② 骨髄の単クローン性形質細胞の比率が 10％以上または形質細胞腫の存在。
③ 臓器障害が存在。
骨の孤立性形質細胞腫
次の①～③すべてに該当すること。
① 1 か所だけの単クローン性形質細胞腫が生検で確認される。X 線検査と MRI およびまた
は FDG-PET 画像診断法では、原発部位以外が陰性でなければならない。
② 骨髄中の単クローン性形質細胞比率が 10％未満。
③ 形質細胞腫以外に骨髄腫関連臓器障害がない。
髄外性形質細胞腫
次の①～⑤すべてに該当すること。
① 血清中および尿中に単クローン性蛋白を検出しない（少量検出される場合がある）。
② 単クローン性形質細胞による髄外腫瘤。
③ 正常骨髄。
④ 正常な全身骨所見。
⑤ 臓器障害がない。
形質細胞白血病
次の①～②すべてに該当すること。
① 末梢血中に 2000/l を超える形質細胞の検出。
② 白血球分画中の形質細胞比率が 20％以上。
6.4. 病期 診断基準 (Durie & Salmon の分類)
病期Ⅰ：以下のすべてを満たす
① ヘモグロビン>10g/dl
② 血清カルシウム正常または≦12mg/dl
③ 骨 X 線所見が正常、または異常があっても孤立性病変のみ
④ M 蛋白 IgG<5g/dl, IgA<3g/dl, Bence Jones 蛋白<4g/24hr
病期Ⅱ：ⅠでもⅢでもないもの
病期Ⅲ：以下のいずれか 1 つ以上を満たす
① ヘモグロビン<8.5g/dl
② 血清カルシウム 12mg/dl
③ 骨 X 線で融解が広範囲
④ M 蛋白 IgG>7g/dl, IgA>5g/dl, Bence Jones>12g/24hr
亜分類 A :血清クレアチニン<2.0mg/dl 血清クレアチニン≧2.0mg/dl
6.5. 病期 診断基準 (International staging system, ISS)
病期
Ⅰ 血清2M<3.5mg/dl かつ Alb≧3.5g/dl
Ⅱ ⅠでもⅡでもない
Ⅲ 血清2M≧5.5mg/dl
6.6. International uniform response criteria for multiple myeloma による治療効果判定基準
CR (Complete response)：以下の項目をすべて満たす。
① 免疫固定法による血清、尿中 M 蛋白の消失。
② 形質細胞腫の消失。
③ 骨髄の形質細胞比率が 5%未満。
sCR (stringent complete response)：CR の条件を満たし以下の項目を満たす。
① FLC (free light chain) ratio が正常。
② 骨髄に clonal な細胞が存在しない。
VGPR (Very good partial response)：以下のいずれかを満たす。
① 免疫固定法では M 蛋白を認めるが、免疫電気泳動では認めない。
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② M 蛋白が 90%以上減少、尿中 M 蛋白 100mg/24hr 未満。
PR (Partial response)：以下の項目をすべて満たす。
① 50%以上の M 蛋白減少と尿 M 蛋白の 90%以上の減少もしくは 200mg/24hr 未満。
② M 蛋白非検出例の場合は、FLC 値 50%以上の減少。
③ M 蛋白および FLC 非検出例で、診断時の骨髄形質細胞比率が 30％以上であれば治療後の
形質細胞が 50％以上減少。
④ 診断時に軟部腫瘤合併例では、50％以上の縮小。
SD (Stable disease)：CR,VGPR,PR あるいは PD のどれでもない場合。
PD (Progressive disease)：以下のいずれかを満たす。
① 血清 M蛋白が治療後最低値から絶対量で 500mg以上、尿中 M 蛋白が絶対量で 200mg/24hr
以上の増加があり、25%以上の増加がある。
② M 蛋白に一致する FLC 値が治療後最低値から絶対値で 10mg/dl 以上を超え、25%以上の増
加がある。
③ 溶骨性病変あるいは形質細胞腫の数あるいは大きさの明らかな増加がある。
④ 高カルシウム血症（補正血清 Ca 値で 11.5mg/dl 以上）の出現。
・PD 以外では画像所見を加味しない。
・血清 M 蛋白は原則として血清蛋白電気泳動で測定（総蛋白×M スパイク分画）する。これが
困難な場合は免疫グロブリンを測定する。
・尿中 M 蛋白は 24 時間蓄尿で尿電気泳動により測定する。
7. 登録
7.1. 倫理審査委員会の承認
本試験研究を実施する前に、本試験実施計画書および患者への説明・同意文書が所属施設
の倫理審査委員会や IRB（機関審査委員会：Institutional Review Board）、もしくは臨床研
究の審査委員会等で承認を得ることとする。
7.2. 登録の手順
対象患者が適格基準をすべてみたし、除外基準のいずれにも該当しないことを確認し、症
例登録票に必要事項をすべて記入の上、FAX にて登録センターに症例を送付する（付録 19.2.
参照）。
研究事務局/症例登録センター：
北川 順一
岐阜大学大学院医学系研究科 血液内科
住所：〒501-1194 岐阜県岐阜市柳戸 1 番 1
℡：058-230-6308 FAX : 058-230-6310
E-mail: [email protected]
7.3. 登録に際しての注意事項
(1) プロトコール治療開始後の登録は例外なく許容されない。
(2) 登録適格性確認票の内容確認が不十分な時は、すべて満たされるまで登録は受け付け
られない。
(3) 登録事務局で適格性が確認された後に、登録番号が発行される（付録 19.3.参照）。
(4) 登録完了後に「登録確認通知」がデータセンターから FAX にて施設に送付されるので
保管すること。
(5) データの研究利用の拒否を含む中止申出があった場合を除いて、一度登録された患者
は登録取り消し（データベースから抹消）はなされない。重複登録の場合は、いかな
る場合も初回の登録情報を採用する。
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(6) 誤登録・重複登録が判明した際には速やかにデータセンターに連絡すること。
8. 治療計画とプロトコール中止規準
8.1 治療開始までの期間
適格性確認後に患者本人から同意を取得し、症例を登録事務局へ登録する。登録完了後
はすみやかに治療を開始する。
8.2 プロトコール治療期間
レナリドマイド投与開始から病勢進行もしくは副作用による中止までをプロトコール治
療期間とする。
8.3 中止規準及び中止の手順
8.3.1.中止規準
(1) Progressive disease (PD)となった場合
(2) 重篤な疾患の併発が認められた場合
(3) 重篤な有害事象があり、主治医が試験の継続を適当ではないと判断した場合
(4) 被験者から試験参加の中止申出があった場合
(5) 上記の理由以外に、主治医が中止することが適当と判断した場合
8.3.2. 中止の手順
担当医は、上記規準に該当する場合には試験を中止し、中止の日付、時期、中止の理由、
経過を症例報告書に明記するとともに、症例登録センターに速やかに試験中止報告書（付
録 19.4.参照）及び該当する症例報告書を送付する。
8.4. 試験の終了
データの固定された時点で試験の終了とする。試験責任者は、試験が終了したことを施設
責任医師及び効果・安全性評価委員に報告する。報告を受けた施設責任医師は、医療機関の
長および医療機関内の関連部門にその旨を報告する。
8.5. 試験の早期中止
8.5.1 試験の早期中止規則
以下の場合に試験を早期中止する。
(1) 試験責任者からの試験進捗報告を評価した結果、症例登録の遅れ、プロトコール
逸脱の頻発などの理由により、試験の完遂が困難と判断された場合
(2) プロトコール治療の安全性に問題があると判定された場合
(3) 論文や学会発表など、本試験以外から得られた関連情報を評価した結果、プロト
コール治療の安全性に問題があると判断された場合、又は試験継続の意義がなく
なったと判断された場合
8.5.2 試験の早期中止決定の手順
試験責任者は、「14. 効果・安全性評価委員会」の記載に従い、効果・安全性評価委員会
の開催を依頼し、勧告を受けなくてはならない。試験責任者はその勧告を踏まえ、前節の
規則に従い早期中止の必要性を判断する。勧告に従わない場合は、研究責任者はその理由
を効果・安全性評価委員会に報告する。
試験責任者が試験の早期中止の決定を行った場合は、その理由及び以後の対応を直ちに
施設責任医師、登録事務局、および効果・安全性評価委員に連絡する。連絡を受けた施設
責任医師は、被験者に早期中止及びその理由を伝え、直ちに然るべき対応を行う。加えて、
医療機関の長及び医療機関内の関連部門にその旨を報告する。施設責任者は試験終了後速
やかに総括報告書を作成し、医療機関の長に提出しなければならない。
12
8.6. 試験の一時中断
予期せぬ重篤な副作用が連続して発現する等、試験責任医師が試験継続の可否を緊急に検
討する必要があると判断した場合は、本試験をいったん中断して効果・安全性評価委員会に
諮問することとする。
8.7. 解析結果報告
8.7.1.主たる解析報告書
主たる解析は、最終症例のプロトコール治療および調査終了後に、統計担当者が行い、
解析結果を「主たる解析報告書」としてまとめ、試験責任者に提出する。
8.7.2. 研究結果報告書
最終症例の登録から 1 年後の全登録例の転帰調査終了後、すべてのエンドポイントについての解
析は統計担当者行い、解析結果を「解析報告書」としてまとめ、試験責任者に提出する。試験責
任者は解析報告書の内容を総括し、研究全体の結論、問題点、結果の解釈と考察、今後の方針等
を主として臨床的観点からまとめた「研究結果報告書」を作成する。
8.8 治療変更・中止に関する相談
治療変更・中止に関する疑問点がある場合は、主任研究者に問い合わせる。
研究責任者連絡先： 北川 順一
岐阜大学大学院医学系研究科 血液内科
住所：〒501-1194 岐阜県岐阜市柳戸 1 番 1
℡：058-230-6308 FAX : 058-230-6310
E-mail: [email protected]
9.評価項目・臨床検査・評価スケジュール
9.1. 登録時評価項目
9.1.1. 患者背景
生年月日、年齢、身長、体重、体表面積、診断日、病期、PS(ECOG)、同意確認
前治療レジメン、t(4;14), del 17p の染色体異常の有無
9.1.2. 臨床検査
(1) 血液学的検査：WBC、WBC 分画、RBC、Hb、Hct、Plt、Ret
(2) 生化学検査：TP、Alb、蛋白分画、BUN、Cr、Na、K、Cl、Ca、AST、ALT、
LDH、ALP、γ-GTP、T-Bil、D-Bil、AMY、CRP、CK、β2-MG
(3) 免疫グロブリン定量：IgG、IgA、IgM（IgD または IgE：IgD 型または IgE 型の
場合）
(4) 尿所見：尿蛋白、尿蛋白分画、尿糖、尿潜血、ウロビリノーゲン、沈渣
(5) 尿生化：1 日尿蛋白量、クレアチニン-クリアランス
(6) 甲状腺機能検査(TSH、free T3、free T4)
(7) 心機能：心電図
(8) 血清検査（TPHA、HBs 抗原、HBs 抗体、HBc 抗体、HCV 抗体、HTLV-I 抗体、
HIV 抗体）
9.1.3. 特殊検査
(1) 骨髄検査、骨髄細胞染色体検査
(2) M 蛋白（免疫電気泳動。電気泳動で陰性の場合は免疫固定法も）
(3) 血清 Free Light Chain
(4) CT、MRI：形質細胞腫を伴う場合
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9.2. 治療期間中評価
各治療サイクル開始前に評価する項目
(1) 全身状態：PS（ECOG）
(2) 血算：白血球数、白血球分画、ヘモグロビン、血小板数
(3) 血液生化学：総蛋白、アルブミン、AST、ALT、LDH、ALP、γ-GTP、T-Bil、AMY、BUN、
Cr、尿酸、Na、K、Cl、P、Ca、血糖
(4) 尿検査：尿一般、尿蛋白定量
(5) 血清免疫グロブリン値、血清 FLC
治療反応性に応じて評価する項目
血清免疫グロブリン値（BJP 型症例では一日尿蛋白量）が低下し、VGPR 以上が得られた可能
性があると判断される症例では、血清/尿免疫電気泳動検査を施行する。免疫電気泳動が陰性の場
合、免疫固定法による評価を行う。免疫固定法が陰性の場合、骨髄穿刺検査を行い効果判定する。
治療効果判定は International Uniform Response Criteria, 2006 で行うが、病勢の判定として血
清 FLC を各サイクル開始前に行い参考にする。
確認時期 登録前 各サイクル開始前
文書同意 ○
適格基準の確認 ○
検査項目
PS ○ ○
血算 ○ ○
血液生化学 ○ ○
尿検査 ○ ○
β2MG ○ ○
全身骨 X-P ○ 必要に応じて実施
胸部 X-P ○
安静時 12 誘導心電図 ○
心エコー検査 ○
酸素飽和度 ○
ウィルスマーカー ○
有効性に関する検査
血清（尿）
蛋白分析
血清免疫グロブリン定量 ○ ○
尿免疫グロブリン定量 ○ 必要に応じて実施
血清 FLC ○ ○
免疫電気泳動法 必要に応じて実施
免疫固定法 必要に応じて実施
骨髄穿刺 形質細胞割合（％） 〇 必要に応じて実施
9.3 12 サイクル投与完遂後の検査と評価
(1) grade3 以上の有害事象発現状況
(2) 原病の状況
(3) 薬剤投与状況
(4) 転帰情報
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9.4 スケジュール表
時期(day) 登
録
時
各サイクル開始前項目 1年あるいは
終了時 備考
1 2～12サイクル目
登録時評価確認 ○
自覚症状身体所見 ○ ○ ○
血液・生化学検査 ○ ○ ○
尿検査 ○ ○ ○
免疫グロブリン定量 ○ ○ ○
M蛋白 ○ ○ ○
甲状腺機能検査 ○ ○
薬剤投与状況 ○ ○ ○
骨髄穿刺検査 ○ ○
原病の状況 ○ ○ ○
10. データ収集
10.1. 症例報告書の種類と提出期限
主治医は、観察・検査・評価スケジュールに沿って症例報告書（Case Report Form : CRF）
を提出する。
回収回数 CRF の種類 提出期限
1 症例登録票 登録センターに FAX
2 登録時所見 登録後 4 週以内
3 効果安全性判定表 1 サイクル 1 サイクル終了 2 週間以内
4 効果安全性判定表 2,3 サイクル 3 サイクル終了 2 週間以内
5 効果安全性判定表 4~6 サイクル 6 サイクル終了 2 週間以内
6 効果安全性判定表 7~9 サイクル 9 サイクル終了 2 週間以内
7 効果安全性判定表 10~12 サイクル 12 サイクル終了 2 週間以内
8 追跡調査 随時
10.2. 症例報告書の送付方法
登録票は FAX にてデータセンターに送付する。その他の記録用紙は郵送または FAX にて
データセンターに送付する。
10.3. 症例報告書の修正
試験開始後に、症例報告書の不備が判明した場合、「9.評価項目・臨床検査・評価スケジュ
ール」で規定した収集データの範囲を超えず、かつ症例報告書の修正により登録患者の医学
的・経済的負担を増やさないと判断される限りにおいて、試験代表者と試験責任者の合意の
上で症例報告書の修正を行う。プロトコール本文の改訂を要さない症例報告書の修正はプロ
トコール改訂としない。症例報告書の修正に関する医療機関の長への報告や改訂申請の有無
は施設の規定に従う。
11. 有害事象の報告
重篤な有害事象または、予期されない有害事象が生じた場合、施設責任医師は試験責任者／
登録事務局へ報告する。なお、各施設の医療機関の長への報告、厚生労働省事業「医薬品等安
全性情報報告制度」による医療機関から厚生労働省医薬局への自発報告や、薬事法に基づく「企
業報告制度」による医療機関から企業への自発報告は、それぞれの医療機関の規定に従って、
施設責任医師の責任において適切に行うこと。
本試験に関連する予期されない重篤な有害事象及び不具合等が発生した場合には、医療機関
15
の長は、倫理審査委員会等に報告し、その意見を聴き必要な措置を講じ、対応の状況・結果を
公表し、厚生労働大臣等に報告する。
11.1. 施設責任者の報告義務と報告手順
(1) 重篤な有害事象が発現した場合や、プロトコールに規定された薬剤が原因であること
が否定できない重要な薬物有害反応が発生した場合には、主治医はすみやかに所属医
療機関の長及び試験責任者/登録事務局に緊急報告書（付録 19.5.参照）を提出する（72
時間以内）。
(2) 更に担当医は、重篤な有害事象または重要な薬物有害反応の関する詳細報告書（付録
19.6.参照）を、15 日以内に所属医療機関の長及び試験責任者／登録事務局に提出す
る。
11.2. 試験代表者/研究事務局の責務
11.2.1. 効果・安全性評価委員会への報告
試験責任者は試験代表者と協議し、効果・安全性評価委員会への報告が必要と判断され
た場合は、施設から送付された重篤な有害事象または重要な薬物有害反応の関する詳細報
告書に、試験責任者として協議の検討結果および対策等を付し、有害事象発生を知り得て
から 15 日以内に効果・安全性評価委員会メンバーに報告する。
11.2.2. 施設の研究者への通知
試験責任者は、効果・安全性評価委員会への報告を行った場合、効果・安全性評価委員
会の審査・勧告内容を試験参加全施設の施設責任医師に文書（電子メール可）にて通知す
る。効果・安全性評価委員会への報告を行わなかった場合も、試験責任者は、報告を行っ
た施設の施設責任者に試験責任者の判断を文書（電子メール可）にて通知する。
11.3. 効果・安全性評価委員会での検討
効果・安全性評価委員会は、報告内容を審査・検討し、症例の取り扱いや登録継続の可否
を含む今後の対応について試験代表者および試験責任者に文書で勧告する。
12. 統計的事項
該当なし
13. 倫理的事項
13.1. 患者の保護
本試験に関与するすべての者は「世界医師会ヘルシンキ宣言」（2008 年 10 月改訂版）及び「臨
床研究に関する倫理指針」（平成 20 年厚生労働省告示第 415 号）に従う。
13.2. インフォームド・コンセント
13.2.1. 患者への説明
登録に先立って、担当医は医療機関の承認が得られた説明文書（付表の説明文書または医療
機関で改変された説明文書）を患者本人に渡し、以下の内容を口頭で詳しく説明する。
なお、本プロトコールで「医療機関の承認」とは以下のいずれかに該当する場合を指す。
1. 医療機関の諮問機関である倫理審査委員会（IRB : Institutional Review Board）で審査さ
れた結果を基に、当該医療機関の長が、申請した研究者宛に発行した承認文書が得られた
場合
2. 医療機関の諮問機関である倫理審査委員会（IRB : Institutional Review Board）で審査さ
れた結果を基に、当該委員会から、申請した研究者宛に発行した承認文書が得られた場合
1) 病名、病期、推測される予後に関する説明
2) 本試験が臨床試験であること
臨床試験(Clinical trial)と一般診療(Clinical practice)との違い
16
3) 本試験のデザインおよび根拠(rationale:意義、登録数、必要性、目的、割付など)
4) プロトコール治療の内容
薬品名、投与法、投与量、治療周期、プロトコール治療全体の期間など
5) プロトコール治療により期待される効果
延命効果、腫瘍縮小効果、症状緩和効果など
6) 予期される有害事象、合併症、後遺症とその対処法について
合併症、後遺症、治療関連死を含む予期される有害事象の程度と頻度、およびそれらが生じ
た際の対処法に関する説明
7) 費用負担と補償
治療にかかる費用は保険制度でまかなわれること、健康被害が生じた場合の補償は一般診療
での対処に準ずることなど、一般診療と同様であることの説明。
8) 代替治療法
現在の一般的治療法（緩和医療も含む）や標準治療法の内容、効果、毒性など
代替治療法を選択した場合の利益と不利益
9) 予想される利益と可能性のある不利益について
試験に参加することによって享受できると思われる利益と被る可能性のある不利益に関す
る説明
10) 同意拒否と中止申出
試験参加に先立っての同意拒否が自由であることや、いったん同意したあとの中止申出も自
由であり、それにより不当な診療上の不利益を受けないこと
11) 人権保護
氏名や個人情報は守秘されるための最大限の努力が払われること
12) データの二次利用
個人識別情報とリンクしない形でデータを二次利用する（メタアナリシスなど）可能性があ
ること
13) 質問の自由
13.2.2. 同意
試験についての説明を行い、十分に考える時間を与え、患者が試験の内容をよく理解した
ことを確認した上で、試験への参加について依頼する。患者本人が試験参加に同意した場合、
付表の同意書または医療機関で定められた書式の本試験の同意書を用い、説明をした医師名、
説明を受けた患者名、同意を得た日付の記載があることを確認する。同意文書は 2 部コピー
し、1 部は患者本人に手渡し、1 部は施設で保管する。原本はカルテに保管する。
13.3. 個人情報の保護と患者識別
試験実施に係る生データ類および同意書等を取り扱う場合は、被験者の個人情報保護のため
最大限の努力を払う。登録患者の同定や照会は登録時に発行される登録番号、生年月日を用い
て行われる。
13.4. プロトコールの遵守
本試験に参加する研究者は、患者の安全と人権を損なわない限り、本プロトコールを遵守す
る。
13.5. 医療機関の倫理審査委員会の承認
13.5.1. 試験参加開始時の承認
本試験への参加に際しては、本プロトコール及び患者への説明同意文書が各医療機関の承認
を得なければならない。
承認が得られた場合、各医療機関の承認文書のコピーをデータセンターへ送付する。承認文
書原本は施設で保管、コピーはデータセンターで保管する。
なお、患者への説明文書、臨床試験についての諸要件から逸脱しない範囲において医療会館
毎に改変を加えたものを当該医療機関の承認を得て用いることが出来るが、プロトコールにつ
17
いては医療機関毎の内容変更は許容されない。全医療機関共通のプロトコールを用いる。
13.5.2. 各医療機関の承認の年次更新
本プロトコール及び患者への説明文書の各医療機関の審査承認の年次更新の有無は拡散改良
期間の規定に従う。
13.6. プロトコールの内容変更について
13.6.1. プロトコールの内容変更の区分
プロトコール内容変更の際には、変更内容の実行(activation)に先立って「プロトコール改訂
申請」を効果・安全性評価委員会に提出し承認を得なければならない。
プロトコール内容の変更を改正・改訂の 2 種類に分けて取り扱うが、改正・改訂の区別は効
果・安全性評価委員長が行うため、研究者の申請は「改訂申請」とする。また、プロトコール
内容の変更に該当しない補足説明の追加をメモランダムとして区別する。
1) 改正(Amendment)
試験に参加する患者の危険をどう題させる可能性のある、または試験の primary
endopoint に関連するプロトコールの変更。効果・安全性委員会および各医療機関の承認を
要する。
プロトコールのカバーページに効果・安全性評価委員会の承認日および発行日を記載する。
2) 改訂(Revision)
試験に参加する患者の危険を増大させる可能性がなく、かつ試験の primary endpoint に
も関連しないプロトコールの変更。効果・安全性評価委員会の承認を要する。医療機関の
承認については各医療機関の取り決めに従う。
プロトコールのカバーページに効果・安全性評価委員会の承認日および発行日を記載する。
3) メモランダム/覚書(Memorandum)
プロトコール内容の変更ではなく、文面の解釈のバラツキを減らしたり、特に注意を喚
起するなどの目的で、研究代表者/研究事務局から試験の関係者に配布するプロトコールの
補足説明。書式は問わない。配布前もしくは配布後速やかに効果・安全性評価委員会への
報告を要する。
プロトコールのカバーページへの記載は不要である。
13.6.2. プロトコール改正/改訂時の医療機関の承認
試験中に効果・安全性評価委員会の承認を得て本プロトコールまたは患者への説明文書の改
正がなされた場合、改正されたプロトコールおよび説明文書は各医療機関で承認されなければ
ならない。内容変更が改正でなく改訂の場合に、各医療機関の承認を要するか否かは各医療機
関の取り決めに従う。
改正に対する承認が得られた場合、各医療機関の承認文書のコピーをデータセンターに送付
する。承認文書原本は施設で保管、コピーはデータセンターが保管する。
13.6.3. CRFの修正
試験開始後に、CRF に必要なデータ項目の欠落や不適切なカテゴリー分類等の不備が判明し
た場合、「8. 評価項目・臨床検査・評価スケジュール」で規定した収集データの範囲を超えず、
かつ CRF の修正により登録患者の医学的・経済的負担を増やさないと判断される限りにおいて、
CRF の修正を行う。
14. モニタリングと監査
14.1. 定期モニタリング
試験が安全に、かつプロトコールに従って実施されているか、データが正確に収集されてい
るかを確認する目的で、原則として年 1 回定期モニタリングが行われる。
モニタリングは CRF の記入データに基づいて行われる中央モニタリングであり、施設訪問に
て原資料との照会を含めて行う施設訪問モニタリングは実施しない。定期モニタリングの目的
は、問題点をフィードバックして試験の科学的論理性を高めることであり、試験や施設の問題
18
点の摘発を意図したものではないため、研究事務局、研究代表者、施設研究責任者は指摘され
た問題点の改善に努める。
14.1.1. モニタリングの項目
1) 集積達成状況：登録数-累積/期間別 /施設
2) 適格性：不適格例/不適格の可能性のある患者 /施設
3) 治療前背景因子
4) プロトコール治療中/治療終了の別、中止/終了理由： /施設
5) プロトコール逸脱： /施設
6) 重篤な有害事象： /施設
7) 有害反応/有害事象
8) 全生存期間、無増悪生存期間：全登録例
9) その他、試験の進捗や安全性に関する問題点
14.1.2. プロトコール逸脱・違反
薬剤投与などの治療、臨床検査や毒性・有効性の評価などがプロトコールの規定に従って行
われなかったものをプロトコール逸脱とする。
1) 違反(violation)
臨床的に不適切であり、かつ以下の複数項目に該当するプロトコールの規定からの逸脱
を「違反」とする。
① 試験のエンドポイントに影響を及ぼす
② 担当医/施設に原因がある
③ 故意または系統的
④ 危険または逸脱の程度が著しい
2) 逸脱(deviation)
1)の違反にも、3)の許容範囲にも該当しない逸脱
特定の逸脱が多く見られた場合は論文公表の際に記載することが望ましい
3) 許容範囲(acceptable deviation)
試験開始前または試験開始後に試験毎に設けた許容範囲内のプロトコールからの逸脱
15. 研究の費用負担
15.1. 研究治療に関する費用
本試験は、通常の健康保険の範囲内で行われ、臨床試験期間中の観察・検査、使用薬剤等
は患者の健康保険が適用される。
15.2. 健康被害に対する補償
本試験は通常臨床で一般的に行われる治療を行うコホート研究であり、補償保険には加入
しない。本試験の実施に際して有害事象が発生し、被験者に健康被害が生じた時は、適切な
治療その他必要な措置を受けることができるように実施医療機関が対応する。その際、提供
される治療などには健康保険を適用し、その他の補償は行わない。
15.3. 利益相反関係
本試験の試験責任者、及び試験代表者は、研究の遂行にあたって、特別な利益相反状態に
はない。
16. 研究組織
16.1. 研究代表者
鶴見 寿
岐阜大学大学院医学系研究科 血液内科
住所：〒501-1194 岐阜県岐阜市柳戸 1 番 1
℡：058-230-6308 E-mail: [email protected]
19
16.2. 研究責任者
北川 順一
岐阜大学大学院医学系研究科 血液内科
住所：〒501-1194 岐阜県岐阜市柳戸 1 番 1
℡：058-230-6308 E-mail: [email protected]
16.3. 研究事務局
北川 順一
岐阜大学大学院医学系研究科 血液内科
住所：〒501-1194 岐阜県岐阜市柳戸 1 番 1
℡：058-230-6308 E-mail: [email protected]
16.4. 研究参加施設
医療機関名 科名 医師名（＊施設責任者）
岐阜大学医学部附属病院 血液内科 鶴見 寿
岐阜市民病院 血液内科 高橋 健
岐阜赤十字病院 血液内科 澤田 道夫
岐阜県総合医療センター 血液内科 山田 俊樹
一宮市立木曽川市民病院 内科 原 武志
岐北厚生病院 内科 後藤 尚絵
高山赤十字病院 内科 原 武志
16.6. プロトコール作成委員
医療機関名 科名 医師名（＊施設責任者）
岐阜大学医学部附属病院 血液内科 北川 順一
岐阜市民病院 血液内科 笠原 千嗣
岐阜赤十字病院 血液内科 澤田 道夫
岐阜県総合医療センター 血液内科 山田 俊樹
16.7. 統計解析責任者
岐阜大学医学部附属病院 臨床腫瘍学 原 武志
16.8. 効果・安全性評価委員会
岐北厚生病院 内科 斉藤 公志郎
岐阜大学医学部 地域医療医学センター 村上 啓雄
17. 研究結果の発表
プロトコールで規定された主たる解析・最終解析または公表目的での中間解析がプロトコー
ルに明記されていない場合は、効果・安全性評価委員会の承認を得た場合を除いて発表は行わ
ない。
ただし、研究代表者、主任研究者、研究事務局は研究の評価項目を含まない、研究の紹介目的
の学会・論文(総説)発表は研究代表者の了承を得て行うことが出来る。
原則として、研究結果の主たる公表論文の筆頭著者は、登録施設の中で症例数が一番多い施設
から選任する。それ以下は、論文の投稿規定による制限に従って、登録数の多い順に施設研究
責任者を施設毎に選び共著者とする。
20
18. 参考文献 1. Greipp, P.R., et al., International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol, 2005.
23(15): p. 3412-20. 2. Chng, W.J., et al., IMWG consensus on risk stratification in multiple myeloma. Leukemia, 2013. 3. Verhelle, D., et al., Lenalidomide and CC-4047 inhibit the proliferation of malignant B cells
while expanding normal CD34+ progenitor cells. Cancer Res, 2007. 67(2): p. 746-55. 4. Gandhi, A.K., et al., Dexamethasone synergizes with lenalidomide to inhibit multiple myeloma
tumor growth, but reduces lenalidomide-induced immunomodulation of T and NK cell function. Curr Cancer Drug Targets, 2010. 10(2): p. 155-67.
5. Corral, L.G., et al., Differential cytokine modulation and T cell activation by two distinct classes of thalidomide analogues that are potent inhibitors of TNF-alpha. J Immunol, 1999. 163(1): p. 380-6.
6. Lin, Y.C., et al., A novel anticancer effect of thalidomide: inhibition of intercellular adhesion molecule-1-mediated cell invasion and metastasis through suppression of nuclear factor-kappaB. Clin Cancer Res, 2006. 12(23): p. 7165-73.
7. Chang, D.H., et al., Enhancement of ligand-dependent activation of human natural killer T cells by lenalidomide: therapeutic implications. Blood, 2006. 108(2): p. 618-21.
8. Dimopoulos, M., et al., Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med, 2007. 357(21): p. 2123-32.
9. Weber, D.M., et al., Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America. N Engl J Med, 2007. 357(21): p. 2133-42.
10. Iida, S., et al., Lenalidomide plus dexamethasone treatment in Japanese patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Int J Hematol, 2010. 92(1): p. 118-26.
11. Palumbo, A., et al., Personalized therapy in multiple myeloma according to patient age and vulnerability: a report of the European Myeloma Network (EMN). Blood, 2011. 118(17): p. 4519-29.
12. Dimopoulos, M.A., et al., Optimizing the use of lenalidomide in relapsed or refractory multiple myeloma: consensus statement. Leukemia, 2011. 25(5): p. 749-60.
21
19. 付録
19.1. 症例登録票
FAX 送信先：
症例登録センター：岐阜大学大学院医学系研究科 血液内科 北川順一宛
症例登録票
初回投与量の減量を必要とする再発または難治性多発性骨髄腫に対する段階的増量
レナリドミド・デキサメタゾン療法の有効性および安全性の検討
受付日時： 年 月 日
記入漏れ、又は不鮮明な部分がある場合は、登録事務局より確認のご連絡をさせて頂く事があります。
施設名
連絡責任医師名
性別 男・女 被験者識別コード
生年（月日） 西暦 年（ 月 日） 身長/体重 cm/ Kg
文書同意取得日 西暦 年 月 日 投与開始予定日 西暦 年 月 日
適格規準 いずれかチェック
1.IMWG の診断基準で診断可能な多発性骨髄腫患者 □はい □いいえ
2.年齢 20 歳以上、且つ造血幹細胞移植の適応とならない多発性骨髄腫患者 □はい □いいえ 3.レナリドミドによる治療経験が無く、過去に 1 レジメン以上の治療歴を有する再発
または難治性の多発性骨髄腫患者（ボルテゾミブ不耐、Paraprotein relapse*の患者
も含む）
□はい □いいえ
4. レナリドミドの初回投与量の減量が必要であると主治医により判断された患者 □はい □いいえ
5. ECOG の Perfomance Status（PS）0-3 の患者 □はい □いいえ
6. 主要臓器の機能が保たれており、血球数、血清総ビリルビン値、血清 AST, ALT 値
が基準値をしめす。 □はい □いいえ
7. 6 ヵ月以上の生存が期待できる □はい □いいえ
8. クレアチニンクリアランスが 30mL/min 以上 □はい □いいえ
9. レナリドミド薬剤管理手順（RevMate）を遵守できる □はい □いいえ
10.本試験への参加について本人から文書による同意を得ている □はい □いいえ
除外規準 いずれかチェック
1. レナリドミドによる治療を受けたことがある患者 □いいえ □はい
2. レナリドミド、デキサメタゾンに対して過敏症の既往歴がある患者 □いいえ □はい
3. 非分泌型の骨髄腫、孤立性の形質細胞腫、形質細胞性白血病、POEMS症候群の患者 □いいえ □はい
4. HBs 抗原陽性、HCV 抗体陽性、HTLV-I 抗体陽性症例、HIV 抗体陽性の患者 □いいえ □はい
5. 悪性腫瘍の既往のある患者 □いいえ □はい
6. 妊婦あるいは妊娠している可能性のある患者および授乳中の患者 □いいえ □はい
7. コントロール不良な肝機能障害、腎機能障害、心機能障害、肺機能障害、糖尿病、
高血圧、感染症がある □いいえ □はい
8. 深部静脈血栓症あるいは肺梗塞症を有する患者 □いいえ □はい
9. 重篤な精神障害を有する患者 □いいえ □はい
10. その他、主治医が不適切と判断した症例 □いいえ □はい
*Paraprotein relapse : ①または②の状態で定義される。
① 2か月以内の間隔で検査したM蛋白が2倍以上となる。ただし判定のためにM蛋白は0.5g/dL
以上存在していることが必要。
② 2 回の連続した検査において、血清 M 蛋白が 1 g/dL、尿中 M 蛋白が 500 mg/24 h、FLC が
200mg/L（かつ FLC 比が異常）または 25%以上増加
22
19.2. 登録確認通知
送信日：20 年 月 日
先生御机下
FAX: 岐阜大学大学院医学系研究科
血液内科 北川 順一宛
TEL：058-230-6308
FAX：058-230-6310
E-mail： [email protected]
登録確認通知
本症例は○○○○として受け付けました。
本症例は、レナリドミド・デキサメタゾン療法の治療を行ってください。
症例番号 ：
施設名 ：
担当医師名 ：
性別 ：
被験者識別コード ：
生年(月日) ：
年齢 ：
身長 ：
体重 ：
23
19.3. レナリドミド・デキサメタゾン用量記録票
施設名 医師名 症例番号 性別 □男 □女
被験者識別コード 生年(月日)
西暦 年 月 日
年齢
歳
サ イ
クル
サイクル開始日 血清クレアチニ
ン値 (mg/dL)
クレアチニンクリ
アランス（mL/min）
レナリドミド用量
（mg）
デキサメタゾン用量
（mg）
1 西暦 年 月 日
2 西暦 年 月 日
3 西暦 年 月 日
4 西暦 年 月 日
5 西暦 年 月 日
6 西暦 年 月 日
7 西暦 年 月 日
8 西暦 年 月 日
9 西暦 年 月 日
10 西暦 年 月 日
11 西暦 年 月 日
12 西暦 年 月 日
腎機能によるレナリドミド用量調節基準
腎機能（クレアチニンクリアランス*：CLcr） 用法・用量
腎機能障害なし：60≦CLcr 本剤25mgを1日1回投与。（25 mgまでの増量が可能）
中等症腎機能障害：30≦CLcr＜60mL/min 本剤10mgを1日1回投与で開始し、2サイクル終了後忍容可能な場合は15mgに増
量できる。（15 mgまでの増量が可能）
CLcr（男性）= [(140 - age) / 血清クレアチニン値] × (体重 [kg] / 72), CLcr（女性）= [(140 - age) / 血清クレアチニン値] × (体重 [kg] / 72) × 0.85
24
19.4. 効果判定表（１）
施設名 医師名 症例番号 レナリドミド用量
mg
デキサメタゾン用量
mg
被験者識別コード サイクル時点
サイクル
性別 □男 □女 生年(月日)西暦 年 月 日 年齢 歳
効果判定日 年 月 日 効果判定 □sCR □CR □VGPR □PR □SD □PD □NE
血清 M 蛋白値 g/dL 尿中 M 蛋白値 g/dL その他所見
PR/VGPR/CR/sCR の判定
□ PR □ 血清 M 蛋白質と尿中 M 蛋白質の 50％以上 90％以下(尿中 M タンパク質の場合は 200 ㎎/24 時間未満）の減少
□ VGPR □ 血清 M 蛋白または尿中 M 蛋白のいずれかが蛋白電気泳動で検出されるが、血清 M 蛋白が 90％以上減少、
かつ尿中 M 蛋白が 100mg/24 時間未満まで減少
□ 血清 M 蛋白および尿中 M 蛋白のいずれも蛋白電気泳動で消失しているが、
血清 M 蛋白または尿中 M 蛋白のいずれかが免疫固定法で検出される
□ CR □ 血清 M 蛋白および尿中 M 蛋白の共に免疫固定法で検出されない
□ いかなる軟部組織にも形質細胞腫が認められない
□ 骨髄中の形質細胞が５％以下である
□ sCR □ CR 判定基準を満たす
□ 血清遊離κ/λ鎖比が、0.26 ≦ κ/λ ≦ 1.65 の範囲内である
□ 骨髄腫瘍性形質細胞のκ/λ比が、0.5 < κ/λ < 4.0 の範囲内である
□ 免疫組織学的検査または免疫蛍光検査で骨髄中にクローン性細胞が検出されない
25
19.5. 効果判定表（2：参照用資料）
治療前 sCR CR VGPR PR SD PD NE 評価タイミング
血清 M 蛋白値 ―
免疫固定法で
血清 M 蛋白
が消失
免疫固定法
で血清 M 蛋
白が消失
電気泳動では消失
しているが、免疫
固定法で検出
50％以上減少 いずれでも
ない
25％以上増加、かつ
絶対値で 0.5g/dl 以上 評価不能 各サイクル
尿中 M 蛋白値 ―
免疫固定法で
尿中 M 蛋白
が消失
免疫固定法
で尿中 M 蛋
白が消失
電気泳動では消失
しているが、免疫
固定法で検出
90％以上。または
200mg/24 時間未満
まで減少
いずれでも
ない
25％以上増加、かつ
絶 対 値 に し て
200mg/24 時間以上
評価不能 各サイクル
血清(補正）Ca 値 ― ― 補 正 血 清 Ca 値 ＞
11.5mg/dl 評価不能 各サイクル
髄外形質細胞
腫
標的病変 評 価 対 象
なし
消失 消失 SPD の縮小割合
≧50%
いずれでも
ない
SPD の増大割合
≧25% 評価不能 各サイクル
非標的病変 消失 消失 50％以上減少 明らかに縮小 不変 明らかに増大 評価不能 各サイクル
骨病変 評 価 対 象
なし ― 骨病変 PD 評価不能 ―
骨髄 ― 検出されない 5%未満 ―
25%以上増加
かつ
絶対値で 10%以上
評価不能 免疫固定法陰性
の場合
遊離 k/l 鎖比
血清 ― 0.26 ≦ k/l ≦
1.65 ―
血清および尿中 M タン
パク測定が出来ない場
合：相対する FLC 値の
差が 10mg/dl 以上増加
評価不能 CR が確認された
場合
骨髄腫瘍性
形質細胞 ― 0.5<k/l<4.0 ― 評価不能
CR が確認された
場合
骨髄免疫学的検査 検出されない ― ― 評価不能 CR が確認された
場合
新病変 評 価 対 象
なし なし あり 評価不能 ―
26
19.6. 安全性評価表（1 有害事象につき 1 枚作成）
施設名 医師名 症例番号 レナリドミド用量
mg
デキサメタゾン用量
mg
被験者識別コード) サイクル時点
サイクル
性別 □男 □女 生年(月日)西暦 年 月 日 年齢 歳
有害事象の有無 □無 □有
⇒ 下欄に御記入願います
1
有害事象名 発現日 CTCAE Grade 重篤度
□好中球減少
□血小板減少
□感染症
□貧血
□下痢
□便秘
□倦怠感
□皮疹
□深部静脈血栓症
□耐糖能異常
□振戦
□不眠
□その他
（ ）
年 月 日 □1 □2 □3 □4 □5 □非重篤
重篤⇒□1 □2 □3 □4 □5 □6
転帰日 転帰
年 月 日
□回復 □軽快 □未回復
□回復したが後遺症あり
□(本有害事象による)死亡 □不明
処置 因果関係
□無
□有
レブラミド □中止 □休薬 □減量
レナデックス □中止 □休薬 □減量
その他の処置
( ）
レブラミド □確実 □可能性大 □可能性小 □無
レナデックス □確実 □可能性大 □可能性小 □無
次サイクルでのレナリドミド増量の可否
□可 □否 レナリドミド次サイクル用量
mg
27
19.7. NCI-CTC ver4.0（日本語訳 JCOG/JCO 版）抜粋（参考資料） SOC Term Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Grade 5 【注釈】
血液および
リンパ系障
害
貧血 ヘモグロビン
＜LLN－10.0 g/dL;
＜LLN－6.2 mmol/L;
＜LLN－100 g/L
ヘモグロビン
＜10.0－8.0 g/dL; ＜6.2－4.9 mmol/L;
＜100－80 g/L
ヘモグロビン
＜ 8.0 － 6.5 g/dL; ＜ 4.9 － 4.0
mmol/L;
＜80－65 g/L
生命を脅かす ;
緊急処置を要す
る
死亡 血液 100mL 中のヘモグロビン量
の減少。皮膚・粘膜の蒼白、息切
れ、動機、軽度の収縮期雑音、嗜
眠、易疲労感の貧血徴候を含む
胃腸障害 下痢 ベースラインと比べて＜4 回/日の排便
回数増加; ベースラインと比べて人工
肛門からの排泄量が軽度に増加
ベースラインと比べて4－6回/日の排便回数増
加; ベースラインと比べて人工肛門からの排
泄量が中等度増加
ベースラインと比べて 7 回/日以上
の排便回数増加; 便失禁; 入院を要
する; ベースラインと比べて人工肛
門からの排泄量が高度に増加; 身の
回りの日常生活動作の制限
生命を脅かす ;
緊急処置を要す
る
死亡 頻回で水様の排便
胃腸障害 下部消化管出血 軽症; 治療を要さない 中等度の症状がある; 内科的治療または小規
模な焼灼術を要する
輸血/IVR による処置/内視鏡的処置/
待機的外科的処置を要する
生命を脅かす ;
緊急処置を要す
る
死亡 下部消化管（小腸、大腸、肛門）
からの出血
全身障害お
よび投与局
所様態
発熱 38.0－39.0 ℃（100.4－102.2 °Ｆ） ＞39.0－40.0 ℃（102.3－104.0 °Ｆ） ＞40.0 ℃（＞104.0 °F）が≦24 時
間持続
＞ 40.0 ℃ （ ＞
104.0 °F）が＞24
時間持続
死亡 基準値上限を越える体温の上昇
全身障害お
よび投与局
所様態
顔面浮腫 顔面に限局する浮腫 中等度の顔面に限局する浮腫; 身の回り以外
の日常生活動作の制限
高度の腫脹; 身の回りの日常生活動
作の制限
- - 顔面組織への過剰な水分貯留に
よる腫脹
全身障害お
よび投与局
所様態
四肢浮腫 四肢間の差が最も大きく見える部分
で, 体積または周長の差が 5－10％;
腫脹または四肢の解剖学的構造が不明
瞭になっていることが注意深い診察で
わかる
四肢間の差が最も大きく見える部分で, 体積
または周長の差が＞10－30％; 腫脹または四
肢の解剖学的構造が不明瞭になっていること
が診察で容易にわかる; 皮膚のしわの消失; 解
剖学的な輪郭の異常が容易にわかる; 身の回
り以外の日常生活動作の制限
体積の差が＞30％; リンパ漏; 解剖
学的な輪郭の異常が著明である; 身
の回りの日常生活動作の制限
- - 上肢または下肢への過剰な水分
貯溜による腫脹
全身障害お
よび投与局
所様態
体幹浮腫 腫脹または解剖学的構造が不明瞭にな
っていることが注意深い診察でわかる
解剖学的構造が不明瞭になっていることが診
察で容易にわかる; 皮膚のしわの消失; 解剖学
的な輪郭の異常が容易にわかる; 身の回り以
外の日常生活動作の制限
解剖学的な輪郭の異常が著明であ
る; 身の回りの日常生活動作の制限
- - 体幹部への過剰な水分貯溜によ
る腫脹
全身障害お
よび投与局
所様態
倦怠感 だるさ, または元気がない だるさ, または元気がない; 身の回り以外の日
常生活動作の制限
- - - 全身的な不快感、だるさ、元気が
ない
臨床検査 血小板数減少 ＜LLN－75,000 /mm3; ＜LLN－75.0
×10e9 /L
＜ 75,000 － 50,000 /mm3; ＜ 75.0 － 50.0 ×10e9 /L
＜50,000－25,000 /mm3; ＜50.0－
25.0×10e9 /L
＜25,000 /mm3;
＜25.0×10e9 /L
臨床検査で血中血小板数が減少
臨床検査 好中球数減少 ＜LLN－1500 /mm3; ＜LLN－1.5×10e9 /L
＜1500－1000 /mm3; ＜1.5－1.0×10e9 /L ＜1000－500 /mm3; ＜1.0－0.5×10e9 /L
＜500 /mm3; ＜
0.5×10e9 /L
- 臨床検査で血中好中球数が減少
臨床検査 白血球減少 ＜LLN－3000 /mm3; ＜LLN－3.0×10e9 /L
＜3000－2000 /mm3; ＜3.0－2.0×10e9 /L ＜2000－1000 /mm3; ＜2.0－1.0×10e9 /L
＜ 1000 /mm3;
＜1.0×10e9 /L
- 臨床検査で血中白血球が減少
臨床検査 リンパ球数減少 ＜ LLN－ 800 /mm3; ＜ LLN× 0.8－10e9 /L
＜800－500 /mm3; ＜0.8－0.5×10e9 /L ＜500－200 /mm3; ＜0.5－0.2×10e9 /L
＜200 /mm3; ＜
0.2×10e9 /L
- 臨床検査で血中リンパ球数が減
少
臨床検査 アラニン・アミノ
トランスフェラ
ーゼ増加
＞ULN－3.0×ULN ALT＞3.0－5.0×ULN で症状がない; ＞3×
ULN で以下の症状の悪化を認める: 疲労, 嘔
気, 嘔吐, 右上腹部痛または圧痛, 発熱, 発疹,
好酸球増加
＞5.0－20.0×ULN; ＞5×ULN が
2 週間を超えて持続
＞20.0×ULN - 臨床検査にて血中アラニン・アミ
ノトランスフェラーゼ（ALT ま
たは sGPT）レベルが上昇
臨床検査 アスパラギン酸
アミノトランス
フェラーゼ増加
＞ULN－3.0×ULN AST＞3.0－5.0×ULN で症状がない; ＞3×
ULN で以下の症状の悪化を認める: 疲労, 嘔
気, 嘔吐, 右上腹部痛または圧痛, 発熱, 発疹,
好酸球増加
＞5.0－20.0×ULN; ＞5×ULN が
2 週間を超えて持続
＞20.0×ULN - 臨床検査にて血中アスパラギン
酸アミノトランスフェラーゼ
（AST または sGOT）レベルが上
昇
呼吸器、胸
郭および縦
隔障害
胸水 症状がない; 臨床所見または検査所見
のみ; 治療を要さない
症状がある; 治療を要する（例; 利尿薬/胸腔穿
刺を要する）
症状があり呼吸障害と低酸素血症
を伴う; 外科的処置を要する（胸腔
ドレナージ/胸膜癒着術）
生命を脅かす呼
吸障害/循環動態
の悪化; 挿管 /緊
急処置を要する
死亡 胸腔内浸出液の増加。息切れ、咳、
著しい胸部の不快感を伴う
神経系障害 頭痛 軽度の疼痛 中等度の疼痛; 身の回り以外の日常生活動作
の制限
高度の症状がある; 身の回りの日常
生活動作の制限
- - 神経の支配領域に限局しない頭
部の様々な部位の著しい不快感
28
19.8. 試験中止報告書
FAX 送信先：
症例登録センター
岐阜大学大学院医学系研究科
血液内科 北川 順一宛 FAX : 058-230-6310
報告日 20 年 月 日
試験中止報告書
施設名 医師名 症例番号
被験者識別コード
性別 □男 □女 生年(月日)西暦 年 月 日 年齢 歳
中止日 20 年 月 日
登録症例が、プロトコール治療中止となりましたので報告します。
中止脱落理由
□ DLT を発現した。
発現内容詳細
（ ） □Progressive disease(PD)となった。
□重篤な有害事象があり、担当医が試験の継続を適当ではないと判断した。
□被験者が死亡した。
□有害事象と関連する理由により、被験者から試験参加の辞退の申し出や同意の撤回があった。
□その他の理由により、被験者から試験参加の辞退の申し出や同意の撤回があった。
（本人や家人の転居等、有害事象との関連がまず否定できる場合のみ）
□上記の理由以外に、担当医が中止することが適当と判断した。
【 医師コメント記入欄 】
29
19.9. 有害事象緊急報告書
FAX 送信先：
症例登録センター
岐阜大学大学院医学系研究科
血液内科 北川 順一宛 FAX : 058-230-6310
報告日 20 年 月 日
有害事象緊急報告書
施設名 医師名
症例番号 被験者識別コード
性 別 □男 □女 有害事象 発現時年齢 歳
有害事象 発現日 20 年 月 日
緊急報告が必要と考えられる有害事象が発現したので報告します。
有害事象概要
有害事象名(AE)
(CTCAE/NCI-CTC) Grade
因果関係が
疑われる治療法
AE と治療との
因果関係* 予期 転帰
死亡の場合
AE と死亡と
の因果関係*
1・2・3・4・5
□される
□されない
1・2・3・4・5
1・2・3・4・5
□される
□されない
1・2・3・4・5
1・2・3・4・5
□される
□されない
1・2・3・4・5
*因果関係の程度：
因果関係あり---1 definite 〔明確に〕、2 probable 〔おそらく、十中八九は〕、3 possible 〔ありうる〕
因果関係なし---4 unlikely 〔ありそうにない〕、5 not related 〔関係ない〕
【 医師コメント記入欄 】
研究事務局の記録 本報告受領日：20 年 月 日
30
19.10. 有害事象詳細報告書
FAX 送信先：
症例登録センター
岐阜大学大学院医学系研究科
血液内科 北川 順一宛 FAX : 058-230-6310
報告日 20 年 月 日
有害事象詳細報告書
施設名 医師名
症例番号 被験者識別コード
性 別 □男 □女 有害事象 発現時年齢 歳
有害事象 発現日 20 年 月 日
【 有害事象概要（具体的内容・関連する治療歴や検査データ）】
【 薬剤との因果関係（いずれかにチェック）→ 】 □ 1 □ 2 □ 3 □ 4 □ 5 因果関係の程度：
因果関係あり---1 definite 〔明確に〕、2 probable 〔おそらく、十中八九は〕、3 possible 〔ありうる〕
因果関係なし---4 unlikely 〔ありそうにない〕、5 not related 〔関係ない〕
【 医師コメント記入欄 】
研究事務局の記録 本報告受領日：20 年 月 日