我国胃癌诊治临床研究现状与展望 - china-gisj.com · 中华胃肠外科杂志2020 年2...

中华胃肠外科杂志 2020年 2月第 23卷第 2期 Chin J Gastrointest Surg，February 2020，Vol.23，No.2

【摘要】早在 20 世纪

60 年代，我国已开始进行探

索性胃癌临床研究。近10年

来，开展的研究项目显著增

加，其中，以腹腔镜为代表的

微创外科［如中国腹腔镜胃

肠外科研究组（CLASS）系列

研究］、食管胃结合部癌的热

点问题（5010 多中心前瞻性

研究）、进展期胃癌围手术期

的辅助治疗（CGOG1001试验

和RESOLVE系列研究等）、晚期胃癌的转化治疗（DRAGON研究）及高质量大数据集成的真实世界研究等临床研究，取

得了长足进步。但仍存在诸多不足，如多中心前瞻性研究较

少、研究回报率较低、科研数据质量和创新性有待进一步提

高。但亦应看到，我国胃癌临床研究有较大的优势和发展空

间，包括人群基数大、案例丰富、进展期胃癌占比大等，均有

利于真实世界研究的开展。未来我们应紧跟国际前沿并结

合国情，深化临床研究，让更多中国元素被引入国际胃癌各

大指南之中，推进我国胃癌诊疗整体水平的提高。

【关键词】胃肿瘤；食管胃结合部肿瘤；临床研究；

真实世界研究

基金项目：国家自然科学基金（81772549）DOI：10.3760/cma.j.issn.1671⁃0274.2020.02.003

Current status and prospects of clinical research ondiagnosis and treatment of gastric cancer in ChinaXu Huimian, Wang Xin

Department of Gastrointestinal Oncology, The First Affiliated

Hospital, China Medical University, Shenyang 110001, China

Corresponding author: Xu Huimian, Email:[email protected]

【Abstract】 As early as in the 1960s, China has begun toconduct exploratory clinical researches on gastric cancer. Inthe past 10 years, the research projects have increasedsignificantly. Among them, the minimally invasive surgeryrepresented by laparoscopy (CLASS Trial), the hot spot of theesophagogastric junction cancer (5010 Trial), the perioperativeadjuvant treatment of advanced gastric cancer (CGOG1001 and

RESOLVE Trials), the conversion treatment of late gastriccancer (DRAGON Trial) and high quality clinical researchsuch as real⁃world research based on large database have madegreat progress. But there are still many deficiencies, such asfew multi ⁃ center prospective research, limited researchreturn, and the quality and innovation of scientific researchdata need to be further improved. However, it should also benoted that the clinical researches of gastric cancer in Chinahave greater advantages and development space. Thecharacteristics of large population base, rich cases and largeproportion of advanced gastric cancer are conducive to real ⁃world research. In the future, we should follow the internationalfrontier and combine with national conditions to deepen clinicalresearch, so that more "Chinese elements" can be introducedinto the international guidelines for gastric cancer, and promotethe overall level of diagnosis and treatment of gastric cancer inChina.

【Key words】 Gastric neoplasms; Esophagogastricjunction neoplasms; Clinical research; Real⁃world research

Fund program: National Natural Science Foundation（81772549）

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671⁃0274.2020.02.003

中国癌症2018年报数据显示，我国胃癌发病率

及死亡率均高居第 2位；其特点是：早期胃癌比例

低、进展期癌比例高（80% 以上）、5 年生存率低

（35.1%），与韩国、日本等国家差距较大［1⁃3］。我国胃

癌防治工作仍面临严峻挑战，提高胃癌的早诊率是

当务之急。同时，运用科学方法和标准，研究和评

价疾病的病因、诊疗方案及疗效预后，为推进我国

胃癌临床早诊水平和进展期诊疗水平而开展高质

量的临床研究，势在必行！

一、我国胃癌临床研究的历史回顾

我国胃癌临床研究可追溯到 20世纪 60年代，

老一辈临床与病理医生从胃癌外科诊疗到组织病

理学、组织发生学、病因学与三级预防入手，开始了

探索性研究，代表性成果：（1）1964年，于《中华病理

·专题述评·

我国胃癌诊治临床研究现状与展望徐惠绵王鑫

中国医科大学附属第一医院胃肠肿瘤外科，沈阳 110001通信作者：徐惠绵，Email：[email protected] 扫码阅读电子版

徐惠绵

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杂志》和《中华外科杂志》报道了 756例胃癌大样本

的临床病理特点及外科治疗［4］。（2）20 世纪 70 年

代，开展了胃黏膜肠上皮化生类型与胃癌组织发

生的关系、胃黏膜不典型增生 5种类型与早期癌变

的相关性研究。在此基础上，提出早期胃癌的一

般型和特殊型（微小型、多发型及浅表广泛型）的

概念，对指导外科诊疗具有重要意义［5⁃6］。（3）20世

纪 80年代初，在我国辽宁庄河、山东临朐、甘肃武

威和福建长乐建立了胃癌高发现场，承担国家“六

五⁃八五”科技攻关项目，相继开展了胃癌病因学、

三级预防及早期筛查研究。结果发现，幽门螺杆

菌（Helicobacter pylori，Hp）感染和亚硝酸盐（腌制食

品）饮食为当地胃癌发生的主因，并对 20万人群实

施相应干预措施，使发病率降低了 32.9%。同时，

该研究将血清胃蛋白酶原作为初筛指标，联合胃

镜，使早期胃癌检出率提高到 42.5%，接近国际先

进水平［7⁃8］。（4）同样在 20世纪 80年代初期，随着从

日本引进以淋巴结分组分站为基础的胃癌根治术

和扩大根治术（D1~D4手术），胃癌治疗理念和操作

技术得到更新。在此基础上，中国医科大学陈峻

青等［9］开创性地将胃癌组织病理学的生长方式分

型，与临床的大体分型、转移淋巴结分型和浆膜分

型，做了系统的临床与基础相结合的病例配对研

究，结果证明，不同组织学生长方式与临床分型可

反映胃癌生物学行为和预后，从而提出了用胃癌

生物学行为指导现代外科诊疗的理念；随访数据

显示，胃癌根治术后 5 年生存率从 60 年代的

19.5%，提高到 90年代的 58.5%［9］。（5）20世纪 90年

代中期，胃癌 D2根治术成为亚太地区的标准根治

术，中国抗癌协会胃癌专业委员会组织多种推广

形式，使标准D2根治手术在全国迅速普及，我国胃

癌外科治疗由此达了到国际先进水平。

二、我国胃癌临床研究的近期进展

我国早期的胃癌临床研究多以单中心、回顾性研

究为主［10］。自1995年7月在国际上注册第一项胃癌

多中心、前瞻性临床研究以来，我国开展的临床研究

项目逐年显著增加。根据国际临床试验注册平台

（clinical trials.gov）显示，截至2019年6月，胃肿瘤相

关临床研究共注册1 856项，其中我国注册或参加的

项目达 421项，而且不乏令世人瞩目的RESOLVE、CLASS等临床研究［11⁃13］。下面分别从不同的胃癌研

究领域，针对成果显著且备受关注的研究项目进行

介绍。

（一）以腹腔镜为代表的胃癌微创外科

自 Kitano 等［14］完成首例腹腔镜胃癌根治术以

来，腹腔镜胃癌根治术开始在全世界范围内推广，

并在第 14版日本胃癌规约中，被推荐适用于治疗

Ⅰ期的远端胃癌［15］。但是，对于微创技术是否适用

于进展期胃癌，国际上仍持谨慎态度。2009年，中

国腹腔镜胃肠外科研究组（Chinese LaparoscopicGastrointestinal Surgery Study Group，CLASS）率先开展

了多中心、前瞻性、随机对照系列临床研究（CLASS系列临床研究），旨在探讨腹腔镜与开腹手术对进展期

胃癌的近、远期疗效。其中CLASS⁃01（NCT01609309）研究已取得了阶段性成果，初步证明，腹腔镜治疗

局部进展期远端胃癌的近期疗效与开腹手术相

当［13］。2016版中国《腹腔镜胃癌手术操作指南》，将

腹腔镜胃癌根治术适应证扩大至 cT4a期或Ⅲ期［16］；

2019年，CLASS⁃01远期疗效结果在 JAMA杂志上发

表，主要证实对于局部进展期的胃下部癌，腹腔镜

与开腹手术的3年无病生存率（disease⁃free survival，DFS）和总体生存率（overall survival，OS）相近，率先

在国际上为腹腔镜技术应用于局部进展期胃癌提

供了循证依据［12］。

随后，CLASS协作组相继开展了系列研究，如

针对我国北方人群特点的进展期胃下部癌的前

瞻性随机对照研究（NCT02464215），证实腹腔镜

与开腹手术的并发症发生率差异无统计学意义［17］；

对胃上部癌临床研究（NCT01043835）发现，腹腔镜全

胃切除组与开腹组3年DFS及OS差异亦无统计学意

义［18］。此外，CLASS协作组正在相继开展新辅助化

疗后的腹腔镜手术、脾门淋巴结清扫及转移性胃癌

姑息减量手术等相应的临床研究，目前正在紧锣密

鼓地进行中［19］。2017年，我国青年学者与韩国腹腔

镜胃肠外科协作组合作开展的国际多中心临床研

究CKLASS⁃07，对比完全腹腔镜胃癌根治术与腹腔

镜辅助胃癌根治术后的生活质量，以探索胃癌的最

佳治疗方式。总而言之，我国CLASS协作组在评价

腹腔镜手术对进展期胃癌安全性及近、远期疗效的

临床研究，开创了国际先河。随着临床数据不断完

善，必将推进腹腔镜微创技术在全世界范围内应用

于进展期胃癌的外科治疗。

（二）食管胃结合部癌（esophagogastric junctioncancer，EGJ）的分型与治疗

随着EGJ癌的发病率增加，其相关临床研究关

注度提高，已成为目前的研究热点。对于EGJ癌的

110


分类，国际上多采用Siewert于1987年提出的分型标

准，其中关于Ⅱ型的争议较大［20］；而日本学者目

前仍沿用Nishi分型［21］。但无论哪种分型，其临床实

际操作性均较差，经常出现内镜、影像、外科及病理

诊断不一致的情况，临床医生在确定EGJ癌术前分

期、手术入路、术式及淋巴结清扫范围等方面仍存

在困惑。

对此，我国多个中心近年来对EGJ癌诊疗的相

关问题陆续开展了临床研究，目前在ChiCTR网站

上已注册 12项，主要围绕多学科协作的EGJ分型、

EGJ癌的手术入路、No.110和No.111淋巴结转移规

律及清扫策略、No.19和No.20淋巴结部位界定、胃

切除范围及消化道重建等诸多问题。

关于局部进展期EGJ癌的围手术期治疗，亦开

展了多项临床研究。如中山大学肿瘤防治中心

5010多中心前瞻性研究，重点比较术前同步放化疗

与单纯化疗的近、远期疗效，目前已入组 500余例，

初步证实同步放化疗可有效降低肿瘤分期并提高

手术根治性，其远期疗效正在随访中。

（三）胃癌的围手术期治疗

以手术为主的综合治疗是胃癌治疗的主要模

式，我国学者对此开展了多项临床研究。针对我国

国情及人群特点，开展替吉奥（S⁃1）联合奥沙利铂用

于胃癌根治术后一线辅助化疗的可行性研究，结果

表明，其 3 年 DFS 和 OS 分别为 75.9% 和 85.2%［22］。

在ToGA试验基础上，我国开展了CGOG1001试验，

证实在 HER2 阳性进展期胃癌中，原 CAPOX 方案

（卡培他滨+奥沙利铂）联合曲妥珠单抗，疗效可提

高且耐受性较好［23⁃24］。多中心三期临床试验

（NCT00811447）发现，与V325的标准DCF方案（多

西他赛+顺铂+氟尿嘧啶）相比，DCF改良方案具有

同等的疗效且不良反应发生率更低［25］。我国的

RESOLVE 研究（NCT01534546）是国内迄今为止样

本量最大的胃癌围手术期临床研究，是一项集27个

中心、1 094例胃癌的三臂、随机、多中心的开放研

究，比较 cT4a/N+M0或 cT4bNxM0期胃癌，新辅助化疗

与单纯术后辅助化疗、SOX（奥沙利铂+S ⁃1）与

CAPOX 术后辅助化疗方案的疗效［11］。其结果在

2019 年欧洲肿瘤内科学会（European Society forMedical Oncology，ESMO）大会上发布，为胃癌围手

术期治疗方案的选择提供了“中国证据”：围手术期

新辅助化疗优于单纯术后辅助化疗；就中国人群术

后辅助化疗而言，SOX方案不劣于CAPOX方案。此

外，基于欧洲 FOLT4的研究结果，国内相继启动了

针对局部进展期胃癌新辅助化疗的二、三期临床研

究（RESOLVE 2研究）、以及针对新辅助化疗与单纯术

后化疗DFS和OS的对比研究（RESONANCE 研究）

等，期待发出更多的中国声音。

（四）晚期胃癌的转化治疗

在我国，不可切除的晚期胃癌（Ⅳ期）占较大比

例，有效的转化治疗是提高晚期胃癌生存率的关

键。目前，针对晚期胃癌主要采用姑息治疗或对症

支持治疗，其疗效尚不理想，中位生存期在 10个月

左右［1］。日本REGATTA试验发现，减量手术辅以化

疗较单纯化疗并无生存获益。近年来，晚期或转移

性胃癌的转化治疗已成为时尚，即通过手术前放化

疗或靶向治疗，使初始不可切除的胃癌达到 R0切

除。我国临床研究显示，部分Ⅳ期胃癌转化治疗后

受手术，可提高生存率及生活质量［26⁃27］。

对于晚期胃癌的转化治疗，即使未达到R0切除

者亦可改善预后［28］。如针对腹主动脉旁淋巴结转

移的Ⅳ期胃癌，国际上多项研究证实，预防性D2+腹主动

脉旁淋巴结清扫（para⁃aortic lymph node dissection，PAND）并不能提高生存率，但接受术前化疗后行切

除术可显著提高其R0切除率，使患者有一定的生存

获益［29⁃31］。目前我国已对此开启了多项临床研究，

主要围绕药物方案优化、疗效评估及转化手术等。

一项探讨CAPOX方案术前化疗联合D2+PAND手术

的转化疗效和耐受性的研究初步证明，D2+腹主动

脉旁No.16a2、No.16b1淋巴结清扫是安全的，其转化

率、R0切除率及远期疗效等尚有待于扩大样本及随

访观察。

腹膜转移是影响预后的首要因素。针对腹膜

转移的治疗问题，欧美以腹腔热灌注化疗

（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）及细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）的治疗模

式为主，日本则倡导全身系统化疗联合腹腔灌注化

疗，而我国，上述两种治疗模式均有采用。目前，日

本 PHOENIX⁃GC Ⅲ和我国 DRAGON 研究已证实，

紫杉醇联合 S⁃1 化疗对腹膜转移安全有效，且可

获得较高的 R0切除率及生存获益［32］。严超等［33］报

道，其转化手术率为72.7%，R0切除率达到62.5%，术

后 1年生存率为 87.5%，为胃癌腹膜转移的转化治

疗提供了数据支持。我国作为较早开展HIPEC的

国家，注册了40余项相关临床研究。目前已有研究

证明，HIPEC具有一定的安全性，可显著延长胃癌

111


腹膜转移患者的生存期［34］。2015年，国内学者总结

了《细胞减灭术加腹腔热灌注化疗治疗腹膜表面肿

瘤的专家共识》［35］；2019年，ESMO指南也推荐使用肿

瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）+HIPEC治

疗腹膜转移［36］。我国开展的一项预防性HIPEC治

疗 500例局部进展期胃癌患者的中期研究结果提

示，HIPEC能够预防腹膜转移的发生率、延长总生

存期，HIPEC组与对照组术后腹膜复发率分别为5%和48%，4年生存率分别为76%和58%［37］。近年来，

我国10余家中心开展了一项针对进展期胃癌，比较

D2手术+HIPEC治疗与单纯手术的 3年和 5年OS的

前瞻性研究，目前该研究已初步证明其安全性及杀

灭腹腔游离癌细胞的有效性。

随着转化治疗临床研究的进展，仍有许多问题

需深入探讨，如转化治疗获益人群的筛选、疗效评估

方式、手术介入的时机、转化手术后的维持治疗等。

（五）多中心数据共享回顾性研究（真实世界研

究）

近十年来，我国部分大型医疗中心为本单位胃

癌治疗病例建立了数据库。其中，中国医科大学附

属第一医院、天津医科大学附属肿瘤医院和中山大

学肿瘤防治中心共享 2000年以来实施D2根治术的

胃癌病例，拥有完整的临床、病理、影像及随访数

据，已围绕单中心或三中心数据，在国际 Annals of

Surgery、Annals of Oncology、Cancer等杂志发表近百

篇学术论文。主要的学术贡献包括：胃癌 T2亚分

期，即T2a（mp）与T2b（ss）病理分级与预后差异的临

床意义［38］；通过淋巴结转移率（rN）分期和对数分期

（Lodds分期），矫正因淋巴结检出不足导致的分期

偏倚的临床应用价值［39⁃40］；根据 pN3亚分期 pN3a与

pN3b的预后差异，提出纳入新版胃癌TNM分期修订

的建议［41］；证明了癌旁系膜、网膜组织中癌结节

（tumor deposit，TD）是影响预后的独立危险因素等［42］；

部分被国际抗癌联盟（Union for International CancerControl，UICC）/美国国立综合癌症网络（American JointCommittee on Cancer，AJCC）胃癌第 7和第 8版 TNM分期所引证。此外，“基于多中心大样本数据库的

胃癌外科治疗相关数据的整合与分析”的论著，被

《中华胃肠外科杂志》评为 2016 年度优秀原创论

文［43］。近5年来，中国胃癌肿瘤外科联盟，集全国近

百家大型医院，收集约13万例大样本的临床诊疗数

据，首次向国内外展示了我国胃癌诊疗的相关信

息，为临床研究和高质量大数据集成奠定了基础。

（六）其他

除上述热点问题外，我国学者在D2+扩大淋巴

结清扫、术后加速康复外科（enhanced recovery aftersurgery，ERAS）等领域也开展了多项临床研究。结

果表明，ERAS可减轻围手术期炎性反应、提高免疫

力及改善术后营养状态，缩短住院时间［44⁃46］。

SEIPLUS试验证实，在施行胃癌根治术中，大量生理

盐水进行腹腔灌洗可降低术后并发症的发生率，有

助于加速康复［47］。关于D2+（No.13、No.14v）手术治疗

进展期远端胃癌的安全性及疗效的临床研究

（NCT01836991）初步证明，在No.6淋巴结转移或十

二指肠浸润的进展期远端胃癌中，扩大清扫No.14v和No.13，有助于提高3年DFS及OS，但仍需扩大样本量

提供更充足的证据［48］。近年，纳米碳淋巴结示踪技

术在胃癌外科治疗中的研究（NCT02123407）也得出

结果，证明纳米碳示踪导向手术可显著提高淋巴结

检出率且安全有效［49］。

三、我国临床研究存在的问题及展望

虽然我国胃癌临床研究已获得长足进步，但仍

存在不足，主要体现在：（1）临床收治的病例数多，有

价值、高质量的科研数据少；（2）单中心回顾性研究

多，多中心前瞻性研究少；（3）重复性研究多，创新性

研究少。尽管近年来，我国胃癌临床研究注册项目

在数量上远超日本和韩国，仅次于美国，但研究结果

的学术影响力较小，回报率仅占3%，远低于日本（可

达 17%）。分析其主要原因，一方面，国内目前尚缺

少有组织、有计划的临床研究设计、论证及培训；另

一方面，国内临床与基础、影像、内镜、病理、分子诊

断等多学科协作研究不足，导致数据资料不完整、均

质性差，制约了临床研究的质量与创新性。

但亦应看到，我国胃癌临床研究的优势鲜明、

发展空间广阔。人群基数大、案例丰富、进展期胃

癌占比大等国情特点，均有利于临床多中心前瞻性

研究和高质量数据共享的回顾性研究，即真实世界

研究。在未来，我们应跟踪国际前沿并结合国情，

取长补短，针对当前胃癌诊治的热点难点问题，借

鉴 CLASS 研究经验，使更多研究成果代表中国元

素，被引入国际胃癌各大指南之中，同时提高我国

胃癌诊治的整体水平。

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（收稿日期：2019⁃10⁃21）（本文编辑：朱雯洁）

本文引用格式

徐惠绵，王鑫 .我国胃癌诊治临床研究现状与展望［J］.中华胃肠外科杂

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