심평원자료 활용한...

심평원자료 활용한 약물사용자료분석

한국의약품안전관리원

신주영

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성균관대학교 강의6

- 코호트연구 및 생존분석 기법 적용

심평원 자료 이용한 인과성평가

생존분석 (Survival Analysis)

• 죽느냐? 사느냐? • 어떤 약을 먹고 부작용이 발생하느냐? 안 하느냐?

• Increase in the mortality rate following co-prescription of cisapride and contraindicated drugs.

Choi NK, et al. Ann Pharmacother 2007;41:667-73.

연구대상: 2000.11.1 에서 2002. 4. 30일까지 부산지역 의료기관 방문한 시사프라이드 복용환자

약물노출: 시사프라이드와 병용금기약물 복용여부

결과변수: 통계청 사망자료

통계분석: 콕스비례위험모델

주요결과:

최근에 금기약물 복용한 사람에서 사망위험 14배 높아짐 aRR 14.08 (95% CI: 7.41-26.76)

과거에 금기약물 복용한 사람에서 사망위험 1.3배 높아짐 aRR 1.33 (95% CI: 0.92-1.93)

금기약물 복용과 사망률

두군의 평균비교 (T-test)

세군의 평균비교 (Anova)

범주형자료 (카이제곱검정, 피셔정확검정)

상관분석, 회귀분석

로짓 회귀분석

생존분석

병용금기 약물복용하면, 사망 위험이 높아지는가?

두군의 평균비교 (T-test) 세군의 평균비교 (Anova) 범주형자료 (카이제곱검정, 피셔의 정확검정) 상관 및 회귀분석 로짓 회귀분석 생존분석

병용금기 약물복용하면, 사망 위험이 높아지는가?

강의에 사용될 2가지 예시

- 병용금기약물을 복용하면 사망위험이 높아지는가?

- 항정신병약물 종류에 따라서 부작용발생 위험이 달라지는가? - 옛날약 (60년대~) vs. 최근약 (90년대~)

목차

• 생존분석의 개념 • 생존자료의 형태

o 코호트연구설계 o 생존자료 수집, 구축

• 생존분석에 필요한 통계적 분석방법 o 생존율의 추정 o 두 집단간 생존율 차이 비교 o Cox proportional hazard model

생존분석의 목적

• ‘병용금기 약물’을 복용한 사람과 복용하지 않은 사람에 대한 생존자료가 있다.

• 생존분석의 목적 o 사망률을 알고자 함. o 병용금기 약물을 복용한 사람과 복용하지 않은 사람에서 사망률에 차이가 있는지 알고 싶음

o 병용금기약물을 복용한 사람이, 병의 위중도, 병용약물 등의 차이를 모두 고려하였을때, 사망위험이 더 높아지는지 알고 싶음.

생존분석 개념

• 어떤 사건 발생이 시간(time)에 따라 증가 혹은 감소하는 자료의 통계적 분석 방법

• 어떤 사건이 발생할 때까지의 시간(생존기간)을 분석하여 생존함수를 추정하는 통계방법

예제) 금기약 복용 후 사망

관찰시작 (2005. 1.1) 종료 (2009. 12. 31)

X : 해외이민

X : 연구종료

o

금기약복용 X X X 금기약복용

o

X : 복용중단

X: Censoring (중도절단) O: 사망

생존자료의 형태

• 사건발생 o 관찰시작 시점 이후의 사건 발생

• 중도절단 (Censoring)

o 사건 발생 없이 연구종료 추적 불가능 (FU loss) (eg. 해외이주 등) 약물복용중단 다른약물로 교체

생존자료의 형태

• 부작용발생 (결과변수, Y) o 발생여부(Y1)

• 발생했느냐? 안했느냐? (이분형변수) o 관찰기간(Y2)

• 발생한 경우: 부작용 발생 때까지의 관찰기간 • 발생하지 않은 경우: 실제 관찰기간

• 의심되는 약물 및 교란요인 (X) o 부작용 발생과 관련된 여러 요인(특성)들 o 의심약물복용여부, 연령, 성별 등 다양한 형태로 포함

의심되는 약물 (X)

부작용발생 (Y1)

관찰기간(Y2)

연령, 성별, 동반상병, 병용약물 등

(교란요인)

교란요인 (연령, 성별 등)

의심되는 약물 (병용금기 복용여부,

특정약물) 부작용발생

of 24

연구자료 분석

사망

여부

금기약 복용 여부

유 무

사망 O A B

사망 X C D

대상수 N1 N0

관찰기간총합 T1 T0

금기약 복용집단의 사망률: A/T1 = I1

금기약 복용안한집단 사망률: B/T0 = I0

분석 지표 분석 내용

상대위험도(RR) ; 발생률의 비

Relative Risk (Rate)

RR=I1/I0

생존분석의 이용

1. 사망률, 혹은 유해사례 발생률의 산출 1) 생명표법 (Life table method) 2) Kaplan-Meier법

2. 사망률, 혹은 유해사례 발생률의 비교

1) Mantel-Haenszel method 2) Log-rank method 3) Gehan’s generalized Wilcoxon method

3. 사망률에 영향을 주는 인자에 대한 위험비의 추정

1) Cox’ proportional hazard model

생존함수의 정의

• t시점에서의 생존함수 : 일정 기간까지의 구간 생존 확률의 누적치 : t 시점까지 사망하지 않고 생존할 확률 (누적생존확률) S(t)=P (t시점-생존) • 중도절단된 자료가 없을 경우의 t시점에서의 생존함수 (empirical distribution로 추정) (생존률) S(t)= t이상 생존 대상수/ 총 대상수

위험함수의 정의

• t시점에서 위험함수(h(t)) : t시점까지 생존한 사람이 t시점 후 순간적으로 사망할 조건부확률 순간사망률과 유사한 개념

P (t시점 생존대상 중 [t, t+ᅀt]구간에서 사망 수 ) h(t)= lim ᅀt0 ᅀt

생존자료 변수목록

환자식별번호

병용금기약물복용여부 (X)

유해사례 발생여부 (Y1)

관찰기간 (Y2)

동반상병 (당뇨병)

병용약물 (혈압강하제)

병용약물 (지질저하제)

820107-1111

1 0 10 person-days

0 0 1

754512-2525

0 1 20 person-days

0 1 0

12345 1 0 300 person-days

1 1 0

136 0 1 5 person days

0 0 0

135 1 0 30 person-days

0 0 1

PROC LIFETEST DATA=[데이터 이름] METHOD=KM

WIDTH=1; TITLE ‘병용금기약물에 따른 사망률차이’; TIME [관찰기간변수] * [사망여부] ([0]); RUN;

SAS syntax

* Kaplan-Meier법의 경우 ‘LT’ 대신 ‘KM’

생존율에 영향을 주는 인자에 대한 위험비의 추정

: Cox’ proportional hazard model

생존율 추정

• 금기약물 복용여부 분만 아니라, 교란변수의 영향을 적절히 보정하여야 한다. o 층화분석법(Mantel-Haenszel법)

o 다변량분석법(수학적 모델 이용)

• 모수적 방법: 시간경과에 따른 생존양상이 일정한 분포함수를 따른다고 가정.

Ex) Exponential model, Weibull 함수 모형

• 비모수적 방법: 생존양상이 시간경과 그 자체 이외에 여러 많은 요인에 의해 변동됨.

Ex) Cox’s proportional hazard model

Cox’ proportional hazard model

• 의심가는 약물을 포함한 교란요인들의 복합적인 영향이 환자의 사망률에 미치는 영향을 상대위험도(relative risk)로 계량화하는 방법

• 약물복용여부가 유해사례발생에 미치는 영향을 일정한 함수식으로 모델화하는 다변량 분석기법.

o 가정: 사망발생(Y)에 영향을 주는 독립변수(X)들은 기준범주에 대해 시간과 관계없이 늘 일정한 위험도(hazard)를 가진다.

o h(t): 특정한 시점 t에서의 위험도 o h0(t): 모든 x값이 0일 때의 위험도 (baseline hazard) o Σβiχi: 추정된 함수식

PROC PHREG DATA=[데이터 이름]; TITLE ‘제목’; MODEL [관찰기간변수] * [사망] ([0]) = [model에 들어갈 변수명들: 금기약물복용여부, 동반상병, 병용약물, 연령, 평균] /RL;

RUN;

SAS syntax

전체- 통계 패키지의 사용 (SAS)

생존율의 산출

PROC LIFETEST DATA=A; TITLE ‘Kaplan-Meier’; TIME 관찰기간 * 사망 (0);

RUN;

생존율의 비교 PROC LIFETEST DATA=A; TITLE ‘Differences between groups’; TIME 관찰기간 * 사망 (0); STRATA 병용금기약물 복용여부;

RUN;

Cox 회귀모형 PROC PHREG DATA=A; TITLE ‘COX’; MODEL 관찰기간 * 사망 (0) = 병용금기약물복용여부 연령 성별 동반상병 병용약물;

RUN;

• Increase in the mortality rate following co-prescription of cisapride and contraindicated drugs.

Choi NK, et al. Ann Pharmacother 2007;41:667-73.

연구대상: 2000.11.1 에서 2002. 4. 30일까지 부산지역 의료기관 방문한 시사프라이드 복용환자

약물노출: 시사프라이드와 병용금기약물 복용여부

결과변수: 통계청 사망자료

통계분석: 콕스비례위험모델

주요결과:

최근에 금기약물 복용한 사람에서 사망위험 14배 높아짐 aRR 14.08 (95% CI: 7.41-26.76)

과거에 금기약물 복용한 사람에서 사망위험 1.3배 높아짐 aRR 1.33 (95% CI: 0.92-1.93)

결과 해석

요약

• 어떤 사건이 발생할 때까지의 시간(생존기간)을 분석하여 생존함수를 추정하는 통계방법

• 두 개의 결과변수와 설명 변수 [사망여부] * [추적관찰기간] = [설명 변수]

• 교란요인을 보정한 위험도 산출

실습- SAS프로그램

감사합니다.

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