Amlodipine

2014.05.30Kiseon Baek

Amlodipine

CO2EtCl

NH O

NH2

MeO2C

H3C

화학명 3-ethyl 5-methyl 2-((2-aminoethoxy)methyl)-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxy-late

분류 칼슘채널길항제 (Calcium channel Blockers)

적응증 고혈압 , 관상동맥의 고정폐쇄 ( 안정형협심증 ) 또는 관상혈관계의 혈관경련과 혈관수축 ( 이형협심증 ) 에 의한 심근성허혈증

부작용 두통 , 부종 , 피곤 , 구토 , 조홍 , 어지러움 등상품명 Norvasc

개발회사 Pfizer

Calcium Channel◆ 정의 ① 심혈관계의 평활근세포를 비롯한 다양한 종류의 세포의 막에 존재하여 Ca2+ 을

통과시키는 이온통로 ② L 형 , T 형 , N 형 , P 형 등으로 분류

Type 부위 특성L 근육 , 신경 길고 크고 높은 역치T 심장 , 신경 짧고 작고 낮은 역치N 신경 짧고 높은 역치P Purkinje 신경 길고 높은 역치

Calcium Channel

◆ 특징   ① Calcium Binding 단백질에 결합하여 다양한 종류의 세포 내 효소들의 활성조절 ② 다양한 종류의 이온통로의 열림 , 닫힘 조절 ③ 세포 내 Ca 농도를 변화시켜 평활근의 수축력에 결정적인 영향 ④ 신경 , 심장 및 근육에서 세포기능 조절과정에 영향을 주는 가장 큰 인자로서 작용 ⑤ 세포 내 Ca 농도의 증가 → actin 과 myosin 의 상호작용을 통한 근육 수축에 중요한 역할

Calcium Channel<Ca2+-calmodulin complex 를 통한 평활근 수축과정 >

Calcium Channel Blocker (CCB)◆ 세포막의 칼슘통로를 차단하여 심장 근육세포 및 혈관 평활근 세포 내로의 칼슘 유입을 억제하는 효과를 통해 , 혈관을 확장시키고 말초 저항을 감소시키며 심근 수축력을 감소시키는 약물 ◆ 약물군은 모두 칼슘통로를 차단하는 효과가 있지만 약제에 따라 화학구조가 다를 뿐 아니라 작용하는 부위가 다름

계열 약물 특징Phenylalky-

lamine Verapamil 심장 선택성Benzothiazepine Diltiazem 심장 선택성

Dihydropyridine(DHP)

Nifedipine1 세대 DHP : 혈관 선택성

말초혈관 확장작용이 신속하고 강함반사성 빈맥 일으킴

Felodipine, nicardipine, nimodipine, isradipine 등

2 세대 DHP : 혈관 선택성맥박과 심근수축력에 대한 영향이 적음

Amlodipine, lercanidip-ine, efonidipine, lacidip-

ine 등3 세대 DHP : 혈관 선택성강압효과가 서서히 나타남

작용시간이 길며 , 교감 신경 활성화 낮음

Calcium Channel Blocker

◆ Ca → 세포를 수축하는 특성◆ 고혈압 등에서 세포 내에 칼슘이 들어가면 혈관의 내피세포가 수축하여 혈관이 더욱 더 좁아지게 됨◆ 혈관 선택성 Ca2+ 길항작용

혈관 평활근의 세포막에서 전위차 의존성 Ca2+ channel 억제

Ca2+ 유입 억제

관상혈관 확장

말초저항 감소 , 심근 수축력 감소

혈압 감소 , 심근세포에 산소공급량 증가

Synthesis(Pfizer)CO2Et

OCl

CO2Et

OO

N3

CO2Et

H2NO

N3

2-azidoethanolNaH, THF

NH4OAc

1 2 3

H

Cl

O H

Cl

O

MeO2C

Me

CH3COCH2CO2Me

HOAc, piperidine

4 5

CO2Et

H2NO N3

3

reflux, 2.5h

Cl

NH

MeO2C

Me

CO2Et

ONH2

Cl

NH

MeO2C

Me

CO2Et

ON3

H2, 5% Pd/CaCO3

EtOH

67

CO2Et

OCl

CO2Et

OO

N3

2-azidoethanolNaH, THF

1 2

CO2Et

OCl

N3 HO

N3O

CO2Et

OO

N3

-H2-NaCl

Na H

① 친핵성 치환반응

CO2Et

OO

N3

CO2Et

H2NO

N3

NH4OAc

2 3

②Enamine 합성

3

H

Cl

O H

Cl

O

MeO2C

Me

CH3COCH2CO2Me

HOAc, piperidine

4 5

HC HCO2Me

Me OHN C-

CO2Me

Me O

C OH

H

O

OHMeO2C

MeH

MeO2C

OMe

H+

-H2O

Cl

Cl Cl

③Knoevenagel condensation

④Hantzsch 반응 (dihydropyridine 합성 )

H

Cl

O

MeO2C

Me5

Cl

NH

MeO2C

Me

CO2Et

ON36

reflux, 2.5h

CO2Et

H2NO N3

3

MeO2C

OMe

CO2Et

NO

N3

CO2EtMeO2C

ON3

H2NMeHO

HMeO2C CO2Et

ON3

MeO

H2N

MeO2C CO2Et

NO

N3

OH H

Me

MeO2C CO2Et

NH O

N3

HOMe

HCl

NH

MeO2C

Me

CO2Et

ON3

ClClCl

Cl Cl

HH

-H2O

⑤ 환원반응

Cl

NH

MeO2C

Me

CO2Et

ONH2

Cl

NH

MeO2C

Me

CO2Et

ON3

H2, 5% Pd/CaCO3

EtOH

6 7

Synthesis-1

isopropanolTHF

MeOHreflux

MeOH

Synthesis-2(Apotex Inc.)

NaH, THF

MeOH

TsOHMeOH

MeOH, reflux

MeOHMeOH

MeOH

Synthesis-2(Apotex Inc.)

Synthesis-3(Hexal)

EtOHreflux

reflux

reflux

reflux

Synthesis-3(Hexal)

reflux

MeOHH2O

reflux

MeOH

Synthesis-4(Egis)

THFAcetone, reflux

isopropanol isopropanol

Isopropanolreflux

Isopropanolreflux

Synthesis-4(Egis)

Isopropanolreflux

acetonitrile

Butanol(MeOH)H2O

reflux

Isopropanolreflux

Isopropanolreflux

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