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●原 著

要旨：当院で外科的肺生検にて診断された肺 Langerhans’ cell histiocytosis のうち 8年以上の長期経過の追えた 4症例を検討した．＜結果＞全例男性で喫煙者，初診時の年齢は 23～46 歳．症例 1と 3では禁煙できず，症例 2と 4は禁煙した．画像は全例で粒状，囊胞状陰影がみられ，経過とともに粒状影が減少し壁の薄い囊胞影が主体となった．肺機能は，拘束性障害を 3例，拡散障害を 2例に認め，閉塞性障害は見られなかったが，経時的には全例 FEV1�FVCと DLCOの低下をみた．転帰は症例 1が診断から 8年後に呼吸不全死，症例 2と 4はそれぞれ 11年後と 12年後の現在，在宅酸素療法中，症例 3は 13 年後も健在であるが労作時呼吸困難が出現している．＜結論＞4例すべてで経時的な肺機能の悪化を認め 1例が呼吸不全死した．国外での報告同様に，国内発症例についても予後不良の可能性が示唆された．キーワード：肺ランゲルハンス細胞組織球症，臨床経過，肺機能，画像

Pulmonary Langerhans’ cell histiocytosis，Clinical course，Pulmonary function，Radiological findings

緒 言

肺 Langerhans’ cell histiocytosis（以下 LCH）は稀な疾患であり，その病態については明らかでない点が多い．病因不明で治療法は確立しておらず，臨床像も無症候性に経過するものから進行性に呼吸不全に至る例までさまざまであり，その予後予測は困難であるとされている．巽らは 1997 年に横断的な全国疫学調査をおこない 73 例の肺 LCHについて検討しているが１），これまでに国内単施設で画像と肺機能の長期にわたる経時的変化を追った報告は少ない２）３）．今回われわれは，長期間の経過が追えた自験症例につ

いて臨床経過を中心に検討した．

対象と方法

1987 年から 1994 年までの間に当院で外科的肺生検にて確定診断の得られた肺 LCH5 症例のうち 8年以上長期経過が追えた 4症例について，retrospective に臨床的検討を行った．

結 果

臨床像をTable 1 に示す．発症年齢は 23～46 歳，全例男性，喫煙者で，主訴は

咳嗽 2例，労作時呼吸困難 1例と検診発見が 1例であった．合併症としては気胸と尿崩症をそれぞれ 1例ずつに認めた．治療については，全例禁煙指導を行なったが，症例 1

では禁煙できず，症例 3では一旦禁煙したが 9カ月後に喫煙を再開していた．症例 2と 4は禁煙を継続した．ステロイド治療をされたものはなかった．症例 1は 8年後に呼吸不全死した．症例 2は在宅酸素

を導入し 11 年目の現在生存，症例 3は 1年後より労作時呼吸困難が出現しているが 13 年間生存中である．症例 4は初診 6カ月後に受診を自己中断していたがアスペルギローマを合併したため再診となり， 12 年目の現在，在宅酸素を導入し生存中である．症例 1は左肺 S8で胸腔鏡下肺生検を施行した．生検

時のCT像を Fig. 4aに，病理組織像をFig. 1に示す．ルーペ像（Fig. 1a）では結節性のいわゆる星型の線維化病巣は余り目立たず，かえって広い範囲に広がる線維化巣がみられた．弱拡大像（Fig. 1b）では好酸球に混じって組織球様の細胞の増生がみられ，免疫染色（Fig. 1c）で組織球様の細胞は S100 タンパクに陽性であった．呼吸機能検査をTable 2に示す．診断時に拘束性障害

を 3例に認めたが，閉塞性障害を呈したものはなかった．

長期経過を追えた肺ランゲルハンス細胞組織球症 4症例の検討

西尾 智尋１）２） 中原 保治２） 望月 吉郎２） 河村 哲治２）

佐々木 信２） 塚本 宏壮２） 眞弓哲一郎２） 小橋陽一郎３）

〒610―0113 京都府城陽市中芦原 111）独立行政法人国立病院機構南京都病院呼吸器科2）独立行政法人国立病院機構姫路医療センター内科3）天理よろづ相談所病院病理

（受付日平成 20 年 10 月 28 日）

日呼吸会誌 47（8），2009．

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Table 1 Clinical features of the four cases of Langerhans’ cell histiocytosis

OutcomeSteroidsSmokingcessation

Duration offollow-up(years)

ComplicationsDiagnosisPaO2(Torr)Symptoms

Smoking(pack×year)

AgeSexCase

Dead ofrespiratory failure

(－)(－) 8NoneVATS2 76.0Cough3046M1

Alivedeteriorated

(－)(＋)11diabetes insipidusVATS2 63.0Dyspnea1435M2

Alivedeteriorated

(－)(－)13pneumothoraxOLB1 87.0Cough 223M3

Alivedeteriorated

(－)(＋)12NoneVATS2103.8None2746M4

1OLB; open lung biopsy2VATS; video-assisted thoracoscopic surgery

Fig. 1a Microscopic view of open-lung biopsy specimens. Fibrotic lesions and cystic changes were seen.

Fig. 1b Infiltration of atypical histiocytes and eosinophils. (H.E. stain, low magnification)

Fig. 1c Immunohistochemical staining for S-100 pro-tein was positive in the histiocytes. (Immunohisto-chemical stain, high magnification)

症例 1と 2で％DLCOが 60％未満と低値であった．4症例すべてにおいてFEV1�FVCと％DLCOの経時的な低下を認めた（Fig. 2，3）．診断時の胸部単純写真ではいずれも粒状網状影を認

め，症例 1では陰影は全肺野にびまん性に広がり，症例2，3，4ではいずれも上肺野優位の分布であった．CT画像の経過をFig. 4～7に示す．症例 1：初診時CT（Fig. 4a）でみられた粒状影と網

状影は，2年後（Fig. 4b）には粒状影が減少し囊胞影が

増加，さらに個々の囊胞の大きさも増大した．症例 2：初診時CT（Fig. 5a）で両肺野に壁の薄い囊

胞影と粒状影を認め，11 年後の CT（Fig. 5b）では囊胞の拡大がみられ粒状影は目立たなくなった．症例 3：初診時CT（Fig. 6a）：両肺野に壁の厚い囊胞

影とわずかに粒状影を認めた．13 年後（Fig. 6b）には全肺野に壁の薄い囊胞がみられた．症例 4：初診時CT（Fig. 7a）：両肺野に壁の厚い囊胞

影とわずかに粒状影を認めた．12 年後（Fig. 7b）には，右上葉に菌球が出現し，全肺野で粒状影の減少と囊胞の拡大がみられた．いずれも経過とともに粒状影が減少し，壁の薄い囊胞

影が主体となった．

考 察

肺 LCHは稀な疾患で，Gaensler らは開胸肺生検をおこなったびまん性肺疾患 502 例のうち 17 例（3.4％）であったと報告している４）．またAbdellatif らは，30 歳から 50 歳の喫煙者に好発し，喫煙との強い関連性がみら

肺ランゲルハンス細胞組織球症の検討 677

Table 2 Pulmonary function tests of the four cases

%DLCO(%)

FEV1/FVC(%)

FEV1(L)

%VC(%)

VC(L)

Date ofexaminationCase

53.688.02.5778.02.9119941

22.282.92.2373.52.632000

47.183.63.0097.03.8419942

32.575.52.81100.33.792005

82.786.92.8479.13.2119873

58.582.02.7492.73.572000

74.887.02.3576.82.8119944

29.477.91.2753.31.872006

1

4

Fig. 2 Changes in FEV1/FVC ratios of the 4 cases

4

Fig. 3 Changes in％DLCO of the 4 cases

れるとしている５）．当院で経験した 4症例は 23 歳から 46歳の男性で全員に喫煙歴を認めた．性差については男性に好発すると考えられてきたが，喫煙歴の差を見ているに過ぎないとの報告もみられる６）．喫煙の量と疾患の重症度との関連については明らかでない．

発見動機についてDelobbe らは 73 例中 32 例（44％）が検診発見と報告している７）．自覚症状は咳嗽や呼吸困難など非特異的であり，合併症では気胸，尿崩症と骨病変がみられるとされ７）８），自験例では 4例中 3例が咳嗽と呼吸困難を呈し，気胸と尿崩症の合併が 1例ずつにみら

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Fig. 4 Chest CT of Case 1. (a) The initial scan revealed numerous micronodules and small thick-walled cysts throughout the lung field. (b) The final scan obtained 2 years later showed a decrease in the number of the micronodules and an increase in the number and in size of the cysts. The walls of the cysts also be-came thin.

a b

Fig. 5 Chest CT of Case 2. (a) Micronodules and cysts were seen on the initial scan. (b) The micronodules disappeared and only thin-walled cysts were seen on the final scan obtained 11 years later.

a b

れた．肺機能については症例により閉塞性障害，拘束性障害

あるいは混合性障害とさまざまなパターンを示し，初診時に約 3分の 2の症例で％DLCOの低下がみられたと報告されている６）９）．また FEV1�FVCと％DLCOの経過が予後と関連する可能性も指摘されている７）．今回経験した4症例では，診断時に閉塞性障害を呈したものはなかったが拘束性障害を 3例に認め，2例では拡散障害がみら

れた．肺機能の経過について松山らは，3症例を 2年から 8年間観察しいずれも悪化がなかったとしているが２），自験例では禁煙した症例 2，4をふくむ全例でFEV1％と％DLCOの経時的な低下が認められ，症例 1は呼吸不全と肺性心の増悪のため死亡した．％DLCOの経時的な低下は，疾患の進行とともに間質の Langerhans 細胞が減少し線維化が進行するためと考えられた．画像の特徴は，囊胞状影と小結節影であり，分布は全

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Fig. 6 Chest CT of Case 3. (a) Many thick-walled cysts and a few micronodules were seen on the initial scan. (b) The final scan obtained 13 years later showed numerous thin-walled cysts and a few micronodules.

a b

Fig. 7 Chest CT of Case 4. (a) Many thick-walled cysts and a few micronodules were seen on the initial scan. (b) The final scan obtained 12 years later showed a fungus ball in the right upper lobe and thin-walled cysts.

a b

肺野もしくは上中肺野優位のことが多いとされている１）．またその経過としてBrauner らは，結節影が囊胞影に移行し，結節影は自然軽快することがあり，薄壁囊胞影は不変，結節影を伴った囊胞影は悪化すると報告している１０）．自験例はいずれも，経過とともに粒状影の減少がみられ，囊胞の壁は菲薄化し囊胞の増加と増大がみられ，過去の報告に一致する結果となった．治療としては，一般にステロイドや免疫抑制剤の有効

性は確立されておらず，Schonfeld らは，ステロイド治

療で症状と画像は改善したが肺機能の改善はなかったと報告している１１）．疾患の発症と喫煙との間に強い相関がみられることから禁煙が推奨されており，禁煙による改善例の報告が散見される１２）～１４）が，逆に禁煙せずに改善した報告もみられ１５），禁煙の治療的意義も明確でない．症例 2と 4では禁煙後も経時的な肺機能と画像の増悪が観察された．巽らによると国内ではステロイド治療が34％，免疫抑制剤が 3％に使用されており１），また Beny-ounes らは，症状を有する肺高血圧症を合併した症例で

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ステロイドが有効であったとしている１６）．しかし元来本症は画像的に自然軽快がみられることも多いとされており１０），その治療効果の判定には肺機能を含めた長期観察が必要と考える．自験例では，呼吸不全死した症例 1で比較的急速な呼吸不全の進行を認めたため，禁煙とステロイド治療，肺移植をすすめたがいずれも同意が得られなかった．予後についての報告では，1995 年浅本らが，16 例の

平均 6年半にわたる経過観察中，改善または治癒 44％，不変 25％，悪化 19％，死亡 12％であったとし１７），また2002 年巽らは 73 例で平均 4.1 年の経過観察中，改善51％，不変 27％，悪化 18％，死亡 4％としており１），いずれも禁煙の有無による経過の違いについての記載はみられないが，予後が悪くない結果が示されている．しかしVassallo らは，102 例で 22 年の観察期間中 5年生存率 74％，10 年生存率 64％．呼吸不全死 15％と一般人口に比して明らかに予後不良であったと報告しており，肺機能検査における拡散障害，1秒量低下などが予後予測因子としてあげられている１８）．国内症例で比較的予後良好な経過が報告されている理由として，検診発見が多いことのほかに，これまで長期間経過を追えた症例が少ないことなどが考えられる．従来肺 LCHは予後良好な疾患と捉えられてきたが，今回我々の検討では 4例中 1例が呼吸不全死し，生存中の 3例についても，禁煙した者とできなかった者のいずれも経時的に悪化していた．経時的な閉塞性障害の進行と拡散能の低下が不良な生命予後と関連している可能性が考えられた．今後は国内発症例においても一部は予後不良の症例があることを念頭におき診療にあたる必要があると思われる．以上，当院において長期経過観察した肺 LCH症 4症

例について検討した．1例が死亡，残る 3例も経時的に悪化した．今回検討した症例は少数であるが，これまで単施設で長期にわたった肺機能をふくむ臨床経過の報告は少なく，肺 LCH症の予後を考える上で貴重な検討と考え報告した．

引用文献

1）巽浩一郎．肺好酸球性肉芽腫症の臨床的検討．日胸2002 ; 61 : 478―488.

2）松山 航，溝口 亮，岩見文行，他．肺好酸球性肉芽腫症 3例の臨床的検討．日胸疾会誌 1997 ; 35 :1407―1411.

3）岸 一馬，本間 栄，黒崎敦子，他．肺好酸球性肉芽腫症の臨床経過―CT画像を中心として―．日本呼吸器学会誌 2002 ; 40 : 856―861.

4）Gaensler EA, Carrington CB. Open biopsy forchronic diffuse infiltrative lung disease : clinical,

roentgenographic, and physiological correlations in502 patients. Ann Thorac Surg 1980 ; 30 : 411―426.

5）Abdellatif T, Paul S, Allan JH, et al. Adult pulmo-nary Langerhans’ cell histiocytosis. Thorax 2000 ;55 : 405―416.

6）Travis WD, Borok Z, Roum JH, et al. PulmonaryLangerhans’ cell granulomatosis (histiocytosis X). Aclinico pathologic study of 48 cases. Am J Surg Pa-thol 1993 ; 17 : 971―986.

7）Delobbe A, Durieu J, Duhamel A. Determinants ofsurvivial in pulmonary Langerhans’ cell granuloma-tosis (histiocytosis X). Eur Respi J 1996 ; 9 : 2002―2006.

8）古森雅志，井上博雅，松元幸一郎，他．肺 Langer-hans’ cell histiocytosis 5 症例の臨床的検討．日本呼吸器学会誌 2002 ; 40 : 545―549.

9）Crausman RS, Jennings CA, Tuder RM, et al. Pulmo-nary histiocytosis X : pulmonary function and exer-cise pathophysiology. Am J Respir Crit Care Med1996 ; 153 : 426―435.

10）Brauner MW, Greinier P, Tijani K, et al. PulmonaryLangerhans cell histiocytosis : evolution of lesions onCT scans. Radiology 1997 ; 204 : 497―502.

11）Schonfeld N, Frank W, Wenig S, et al. Clinical andradiologic features, lung function and therapeuticresults in pulmonary histiocytosis X. Respiration1993 ; 60 : 38―44.

12）Mogulkoc N, Veral A, Bishop PW, et al. PulmonaryLangerhans cell histiocytosis : radiologic resolutionfollowing smoking cessation. Chest 1999 ; 115 :1452―1455.

13）須藤晃彦，橋本俊夫，中村博幸，他．禁煙により肺病変のみならず下顎骨病変も改善した好酸球性肉芽腫症の 1例．日本呼吸器学会誌 2002 ; 40 : 326―329.

14）森本 剛，松村理司，北市正則．禁煙にて著明な改善を認めた肺好酸球性肉芽腫症の 1例．日本呼吸器学会誌 1999 ; 37 : 140―145.

15）水谷 宏，堀場通明，進藤 丈，他．喫煙開始 30年後に急速に発症し，禁煙せずに改善した肺好酸球性肉芽腫症の 1例．日本呼吸器学会誌 2001 ; 39 :852―856.

16）Benyounes B, Crestani B, Couvelard A, et al.Steroid-responsive pulmonary hypertention in a pa-tient with Langerhans’ cell granulomatosis (histiocy-tosis X). Chest 1996 ; 110 : 284―286.

17）浅本 仁，北市正則，長井苑子，他．わが国における肺好酸球性肉芽腫症―17 症例についての臨床的分析―．日胸疾会誌 1995 ; 33 : 1372―1381.

18）Vassallo R, Ryu JH, Schroeder DR, et al. Clinical out-comes of pulmonary Langerhans’ cell histiocytosisin adults. New England J Med 2002 ; 346 : 484―490.

肺ランゲルハンス細胞組織球症の検討 681

Abstract

Long-term follow up study of four cases of pulmonary Langerhans’ cell histiocytosis

Chihiro Nishio１）２）, Yasuharu Nakahara２）, Yoshiro Mochizuki２）, Tetsuharu Kawamura２）,Shin Sasaki２）, Hiroaki Tsukamoto２）, Tetsuichiro Mayumi２）and Yoichiro Kobashi３）1）Department of Respiratory Medicine, National Hospital Organization Minami-Kyoto Hospital2）Department of Internal Medicine, National Hospital Organization Himeji Medical Center

3）Department of Pathology, Tenriyorozu Hospital

We reported the clinical features of 4 cases with pulmonary Langerhans’ cell histiocytosis. All of them weremen who had a history of smoking. They ranged in age from 23 to 46 years. Cases 1 and 3 did not stop smoking,while Cases 2 and 4 did stop smoking. All of the chest CTs revealed small nodules and cysts, and during thefollow-up period of 8 to 13 years, the numbers of nodules decreased and the walls of the cysts became thin in all ofthe cases. Their pulmonary function tests revealed restrictive impairment in 3 cases and reduced diffusion capac-ity in 2 cases, but none showed obstructive impairment. FEV1％ and DLCO deteriorated during the follow-up pe-riod. Case 1 died of respiratory failure after 8 years. Cases 2 and 4 were both alive with home oxygen therapy af-ter 11 and 12 years, respectively. Case 3 was alive but complained of dyspnea on exertion after 13 years. In conclu-sion, all of the 4 cases showed deterioration of pulmonary function, and one of them died due to respiratory failure.The prognosis of patients with pulmonary Langerhans’ cell histiocytosis appears to be poor.