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Original Articles Korean Circulation J 1998;;;;28((((6))))::::953-960

난소 제거된 백서에서 부갑상선 호르몬이 좌심실비대에

미치는 영향에 대한 실험적 연구

고려대학교 의과대학 내과학교실,1 해부학교실,2 해부병리과학교실3

박창규1·오동주1·서홍석1·엄창섭2·김한겸3·김응주1·이은미1

안정천1·송우혁1·임도선1·김영훈1·심완주1·노영무1

Effect of Parathyroid Hormone on Left Ventricular Hypertrophy in Aged Ovariectomized Rats

Chang Gyu Park, MD1, Dong Joo Oh, MD1, Hong Seog Seo, MD1, Chang Sub Yhm, MD2, Han Geam Kim, MD3, Eung Joo Kim, MD1, Eun Mi Lee, MD1, Jung Chun Ahn, MD1, Woo Heuk Song, MD1, Do Sun Yim, MD1, Young Hoon Kim, MD1, Wan Joo Shim, MD1 and Young Moo Ro, MD1 1Department of Internal Medicine, 2Anatomy, 3Anatomic Pathology, College of Medcine, Korea University, Seoul, Korea ABSTRACT

Background：It has been well known that the bone and kidney are the principle organs of parathyroid hormine (PTH) actions. Although patients with primary hyperparathyroidism show a high incidence of LVH and trophic effects of PTH on adult rat ventricular cardiomyocytes were investigated in vitro, effect of PTH on the cardiac tissue in vivo is unknown. Methods：We examined the effects of PTH on the cardiomyocyte and interstitial tissue using adult rat heart. Twenty-two female Sprague-Dawley rats were ovariectomized bilaterally at three months old and weighing in 250-300 gm in order to exclude the trophic effect of estrogen. We administrated human parathyroid hormone (20 ug subcutaneously 5 times per week) to 12 rats for 4 weeks after raising for 8 weeks (PTH group)；the remaining 10 rats received only normal saline (control). We measured left ventricular thickness [IVS＋LVPW]/2] and number of cardiomyocytes and interstitial fibrosis on LM (H & E and Masson’s trochrome stain) and EM. Results：1) LV wall thickeness tended to increase in PTH group as compared with control (2.16±0.31 vs 1.12±0.21 mm, p＝0.099). 2) The number of cardiomyocyte in PTH group was significantly less than that of control (61.2±13.1 vs 70.5±14.9, p＝0.003, Magnification ×400). 3) There was no significant change of interstitial fibrosis between PTH group and control. Conclusion：These results shggest that PTH may produce left ventricular hypertrophic effects in aged ovariectomized rat that resulted form hypertrophy of cardiomyocyte without increase of interstitial connetive tissue. ((((Korean Circulation J 1998;28((((6)))):953-960)))) KEY WORDS：Parathyroid hormone·Left ventricular hypertrophy·Ovariectomy.

논문접수일：1998년 2월 28일

심사완료일：1998년 6월 25일

교신저자：박창규, 152-050 서울 구로구 구로동 80번지 고려대학교 의과대학 내과학교실

전화：(02) 818-6635·전송：(02) 837-1966

E-mail：parkcg@unitel.co.kr

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서 론

1991년 Diez 등1)은 부갑상선 호르몬(PTH)이 Ca2＋-

dependent K＋ efflux를 증가시켜 본태성 고혈압환자

에서 혈압을 상승시킬 수 있다고 보고했으며 Bauwen

등2)은 고혈압환자들중 좌심실 비대(LVH)가 있는 군

에서 혈중 부갑상선 호르몬이 높은 것을 보고하여 부갑

상선 호르몬과 LVH의 관계를 처음 제시했다. 그후

1992년 Schluter 등3)은 부갑상선 호르몬이 성인 쥐

심근세포에 직접적인 trophic effect가 있다고 보고하

여 부갑상선 호르몬이 실험적으로 심장용적(cardiac

volume)을 증가시킬 수 있다는 실험적 데이터를 제시

했다. 또한 Schileiffer 등4)은 부갑상선 절제술(par-

athy-roidectomy)이 유전적 고혈압(genetic hyper-

tension)을 호전시킬 수 있다는 연구를 제시하였다. 한

편 Hanson 등5)은 부갑상선 호르몬이 혈관 평활근에서

adenylate cyclase를 활성화시켜 혈관확장(vasodila-

tion)을 일으키는 것을 관찰하여 심장 및 혈관에 대한

부갑상선 호르몬의 작용은 다양하게 나타남을 관찰했

다. 그러나 이와같은 연구들은 생체외 실험(in vitro

study)이어서 직접 생체내(in vitro)로 부갑상선 호르몬

투여에 따른 심장변화에 대한 연구는 미미한 실정이다.

일반적으로 여성은 폐경으로 인하여 많은 변화가 초

래되며 그 중 estrogen 결핍에 의한 대표적인 질환이

심혈관 질환과 골다공증이다. 부갑상선 호르몬은 뼈

(bone)에서 칼슘을 혈액으로 전이시켜 혈중의 칼슘

농도를 일정하게 유지하는 호르몬으로 bone의 칼슘

소실을 초래할 수 있는데 최근 실험적 연구에서 난소

절개로 폐경을 유도한 쥐에서 간헐적으로 부갑상선

호르몬을 주사했을 때 오히려 골다공증에 보호작용이

있는 것을 관찰하여서,6)7) 심장보호작용이 있는 est-

rogen이 폐경에 의해 소실될 때 부갑상선 호르몬투여

가 심장에 어떠한 효과를 나타낼지는 매우 흥미로운

연구과제다. 따라서 폐경후 심장변화에 대한 부갑상선

호르몬의 작용 및 역할을 알아보기 위해 쥐에서 난소

를 제거한 뒤 부갑상선 호르몬을 투여했으며, est-

rogen 결핍시에 부갑상선 호르몬투여가 심장조직세

포에 어떠한 변화를 가져오는지 알아보고자 본 연구

를 시행하였다.

재료 및 방법

대 상

체중이 200∼250 gm, 나이 3∼5개월 전후의 가임

기 연령 암컷 백서(Sprague Dawley, rat) 22마리를

두 군으로 나눴다. 사료는 종류에 따른 체중변화를 배

제하기 위하여 삼양사 제품 고형 사료를 사용했다. 난

소 제거는 Ketamin 0.4 cc를 백서의 복강내 주입하여

마취하고, 2% 베타딘 용액으로 소독 후 복부를 피부

절개하고, 미세 수술 기구를 이용하여 난소를 확인하여

분리한 후, 양측 난소를 No. 4 Dexon 실로 결찰하고

제거했다. 수술전과 수술후 1주 간격으로 백서의 무게

를 측정하여 체중변화가 심한 백서를 실험에서 제외시

켜 실험성적에 미치는 영향을 배제했다.

제1군(양측 난소절제군, 10마리)은 양측 난소 제거

술 8주후부터 생리 식염수를 피하주사한 군,

제2군(부갑상선 호르몬 투여군, 12마리)은 양측 난

소를 제거 후 8주째부터 부갑상선호르몬 80 ug/Kg을

피하주사한 군으로 각각 분류했다. 실험 약제의 투여량

및 주사 횟수는 다음과 같이 정했다.

Group I(n＝10) Ovariectomy＋saline(0.1 ml, 5

times/week for 4 weeks)

Group II(n＝12)：Ovariectomy＋PTH treatment,

20 ug/kg, 5 times/week for 4 weeks

*PTH(Sigma Chemical St.Louis, Missouri)

4주간의 약제 투입이 끝나면 백서는 Ketamin Hcl

0.4 ml(100 mg/Kg)를 백서의 복강내 주입하여 마취

하고 수술대 위에 누인 뒤 흉부 좌측 4번째 늑간부를

절개하여 심낭을 박리하고 대동맥과 폐동맥을 묶은 뒤

심장을 적출해냈다. 심장은 좌심실 심첨부 조직절편을

떼어 glutaldehyde 용액에 넣어 전자현미경관찰을 위

해 고정했다. 저울로 백서무게를 측정하고 적출된 심장

은 천칭으로 무게를 측정한 다음 10% phosphate-

buffered 포르말린 용액에 고정 뒤 심첨부로부터 10

mm 상방에 6 um 두께로 절단하고 hematoxylin and

eosin 염색을 하여 심근세포(cardiomyocyte)를 관찰

하고, 간질조직(interstitial tissue) 관찰 위해 Mass-

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on’s-trichrome 염색을 하였다. 조직절편상 임의로

결정한 일정부위 5군데에서 400배로 확대한 현미경하

에서 단위면적당 심근세포 수를 측정하고 간질세포 섬

유화(interstitial fibrosis)를 정량적으로 분석했다. 간질

조직과 세동맥 주위에 간질 부종(interstitial edema)과

염증세포 침윤(inflammatory cell infiltration) 정도를

관찰했다.

좌심실벽 두께측정

적출된 심장을 심첨부로부터 10 mm 상방에 6 um

두께로 절단한 다음, 40배 현미경하에서 좌심실 중격과

후벽의 두께를 측정하여 합산한 것을 2로 나누어서

mm로 구했다.

심근세포 비대

생후 수일이 지나면 심근세포는 세포증식(hyperp-

lasia)은 일어나지 않으며 세포비대(hypertrophy)만

생길 수 있으므로, 조직절편상 임의로 결정한 일정부위

5군데에서 400배로 확대한 현미경하에서 단위면적당

심근세포 수를 측정하고 단위면적당 심근세포 수가 적

으면 심근세포 비대가 일어난 것으로 간주했다. 또한

심근세포의 핵크기가 전체적으로 증가한 것도 심근세

포 비대가 일어난 것으로 간주했다.

전자 현미경적 조직 관찰

적출된 심장에서 좌심실 심첨부 조직절편을 떼어

glutaldehyde 용액에 넣어 고정하고 통상적인 방법으

로 처리한 다음 전자 현미경으로 조직(심근세포 세포질,

핵, 미토콘드리아, myofilament 등)을 관찰했다.

통 계

실험성적의 통계적 분석은 Microsoft Excel for

Window 95(Version 7.0, Microsoft Corporation,

USA), Sigmastat for Windows(version 2.0, Jandel

Corporation, USA)의 기술통계법(descriptive stati-

stics)을 이용하여 표준 값과 표준편차를 구하였고,

Student t-test(unpaired)로 P-value를 구하여 의미

가 있는지를 분석하였으며, 데이터 값이 정규분포를 보

이지 않을 때는 Man-Whitney test를 이용하여 분석

하였다.

결 과

백서 심장무게

부갑상선 호르몬투여군의 심장무게는 1.1±0.1 gm

으로 난소제거만 시행한 대조군의 1.1±0.2 gm과 유

의한 차이가 없었으며(p＝0.420), 심장을 체중으로 나

눈 심장/체중 비는 부갑상선 호르몬 투여군이 3.1±

0.3로 대조군의 3.38±0.8와 유의한 차이를 보이지 않

았다(p＝0.277).

좌심실벽 두께(Fig. 1)

좌심실벽 두께는 부갑상선 호르몬투여군이 2.16±

0.31 mm로 대조군의 1.94±0.21 mm에 비해 상당히

증가되는 경향을 보였다(p＝0.099).

심근세포 비대(Fig. 2)

400배 확대한 현미경상 다섯군데 일정부위에서 측정

하여 합한 심근세포수는 부갑상선 호르몬투여군이 61.2

Fig. 1. LV wallthickness：(interventricular septum＋po-sterior left ventricular wall)/2. PTH：parathroid horm-one injection group.

Fig. 2. Number of cardiomyocytes / hpf (×400).

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±13.1개로 대조군의 70.5±14.9개에 비해 유의하게

적었으며(p＝0.003), 핵 및 세포질이 증가된 소견을

보여 부갑상선 호르몬 투여군에서 심근세포가 비대된

소견을 나타냈다.

간질조직 섬유화(Fig. 3)

Masson’s-trichrome 염색상 양 군 모두에서 간질조

직세포의 증가는 보이지 않았으며 유의한 차이도 없었다.

전자현미경 소견(Fig. 4)

8,000배 확대한 전자현미경 소견상 부갑상선 호르

몬 투여군은 대조군에 비해 핵 크기가 증가되었으며 세

포질내의 Z-band가 얇아져 있어 myofilament 생성항

진 및 심근세포의 비대를 간접적으로 나타냈다.

고 안

부갑상선 호르몬(PTH)은 혈액내 적절한 칼슘농도를

유지하는 중요한 호르몬이다. 부갑상선 호르몬은 bone의

재구도(remodelling)에 중요한 역할을 하는데 실험동물

과 사람에서 부갑상선 호르몬을 반복적으로 투여하면 부

갑상선 호르몬의 단백질 합성 증가작용으로 인하여

bone에 동화작용(anabolic action)을 나타낸다.9)10)

심장에 대한 부갑상선 호르몬의 역할에 대하여는 아

직 연구가 미미하다. 쥐와 돼지를 이용한 실험상 관동

맥을 포함한 대부분의 동맥에서 부갑상선 호르몬을 주

PTH group Control Fig. 3. Histologic section of left ventricle from a PTH-treated (left) and control (right). There were no increase offibrous tissue in both groups. Masson’s-trichrome stain. Magnification, ×40.

PTH group Control Fig. 4. Election microscopic findings illustrating av increase of nucleus (N) and thinning of Z-band (Z) in PTH group.Magnification, ×8000.

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사시 혈관확장효과를 보였으며 이 혈관확장작용은 부

분적으로 EDRF와 c-AMP증가에 기인한 것으로 보고

있으며, 사람에서는 일부 in vitro study에서 inferior

mesentery artery에서만 부갑상선 호르몬을 주사시

혈관확장을 보였고 다른 internal mammary artery,

gastric artery에는 혈관확장효과를 보이지 못한 것으

로 보고되고 있다.11) Bouwens 등2)은 사람에서 LV

mass와 혈중 부갑상선 호르몬간의 높은 상관관계가

있는 것을 관찰하였고 이는 부갑상선 호르몬의 단백질

(collagen) 합성증가작용에 의한 것으로 생각하였다.

Youngming 등12)은 본태성 고혈압이 있는 LVH환자는

L-VH가 없는 환자보다 부갑상선 호르몬, angiot-

ensin-II, aldosterone이 유의하게 증가했고 특히 부

갑상선 호르몬이 가장 큰 변화를 보인 것을 관찰했다.

이와같이 부갑상선 호르몬은 성장인자(growth factor)

의 특징이 있어 갖 태어난 쥐의 심근세포는 부갑상선

호르몬의 영향을 받아 단백질 합성이 증가되고 cyto-

solic creatinine kinase 같은 효소를 생성하며 심근세

포 비후효과(cardiomyocyte trophic effect)를 나타내

며 LV-H를 조장시킨다.13)14) 일반적으로 부갑상선 호

르몬항진증이나 만성 신부전환자들은 부갑상선 절제술

후에 L-VH가 소실되는 것을 관찰할 수 있다.15) 하지

만 부갑상선 호르몬이 LVH와 관계있다는 것은 현재까

지 가설에 불과하며 직접 부갑상선 호르몬을 투여시에

심근조직에 어떠한 변화가 초래되는 지는 알 수 없다.

왜냐하면 부갑상선 항진증이나 만성 신부전등에서 혈

중 부갑상선 호르몬와 LVH와의 관계는 혈중 부갑상선

호르몬이외의 여러 다른 요인들이 LVH에 관여할 수

있기 때문이다. 또한 LVH의 구성요소는 심근세포비대

뿐만 아니라 섬유아세포(fibroblast) 활성화에 의한 심

장간질조직(interstitial tissue)의 증가가 중요인자이

며16) 실제로 심장간질조직의 증가가 좌심실 기능부전

의 직접적인 중요원인이 된다.17)18)

한편 여성호르몬인 에스트로겐은 혈중 HDL-C을 증

가시키고 LDL-C은 감소시키며19) 혈관벽에 LDL-C

침착을 억제하여 포말세포와 평활근 세포활성을 차단

하며,20)21) 인슐린 저항성을 완화시키고22)23) 혈소판 응

집 및 섬유소원을 감소시키는 효과가 있어 심장병의 예

방효과가 큰 것으로 알려져 있다. 폐경이 되면 이러한

에스트로겐의 효과가 소실되어 허혈성 심질환이 증가

하게 되는데 특히 젊은 나이에 수술로 인하여 양측 난

소절제술을 받은 여자들은 혈중 콜레스테롤이 유의하

게 높고 허혈성 심질환이 증가하는 것을 볼 수 있다.24)

심장에 에스트로겐 수용체가 있다는 사실은 이미 20년

전에 알려졌으나25) 별로 관심이 없다가 최근에 Evans

등26)이 에스트로겐과 에스트로겐 수용체가 직접 심근

세포유전자에 작용하여 심장의 비대를 초래할 수도 있

다고 제안하였다. 따라서 저자들은 심근에 미치는 에스

트로겐의 영향을 배제하기 위해 양측난소절제술을 시

행한 뒤 부갑상선 호르몬을 투여하였다.

부갑상선 호르몬은 84개의 아미노산으로 이루어진

펩타이드 호르몬으로 세포외 체액의 칼슘이온의 항상

성 조절에 주로 관여하지만 성장 호르몬의 특성도 가지

고 있다. 갓 태어난 쥐나 성인 쥐 심근세포는 모두 부

갑상선 호르몬의 수용체가 있어 부갑상선 호르몬의 작

용에 의해 심근세포 성장효과를 나타내는데 이러한 반

응은 세포질의 creatinine kinase에 의한 단백합성의

증가로 초래되며 알파-1 교감신경 수용체 활성화와

비슷한 작용을 나타낸다.3) 그러나 이와같은 연구는 체

외 연구이며 따라서 체내연구에서 심장에 대한 부갑상

선 호르몬효과는 아직 확실하지 않다. 임상적으로 부갑

상선 항진증이나 만성 신부전 환자는 심장비대와 심장

판막에 칼슘침착을 보이며 부갑상선 절제술을 시행하

면 이러한 변화가 점차 회복되는 소견을 보인다.27) 그

러나 London 등28)은 혈액투석환자에서 좌심실 우벽두

께와 혈중 부갑상선 호르몬농도는 역상관관계를 보인

다는 다른 결과를 보고하여 부갑상선 호르몬이 심근비

대에 미치는 영향에 대한 논란이 있다. Schulter 등3)은

부갑상선 호르몬이 protein kinase C를 자극시켜 세포

내 cAMP를 증가시켜 심근세포의 증식효과를 나타낸

다고 하였으며, Karpinski29)나 Smogrogi 등30)은 부갑

상선 호르몬이 L-type 칼슘통로를 자극시켜 G-

protein 활성화에 의한 칼슘이온 증가로 심박수 증가

(chronotrophic)와 심근수축력 증가(inotrophic) 효과

를 나타낸다고 하였다. 부갑상선 호르몬은 심박수 증가

와 심근수축력 증가뿐 아니라 부갑상선 호르몬을 포유

동물에 직접 주사시 혈압강하 작용과 강력한 관상동맥

확장작용이 있는 것으로 보고된 바 있으며, 관동맥 혈

류도 증가시키고 혈관 긴장도도 감소시켜 부갑상선 호

르몬 투여용량에 비례하여 혈압이 감소되고 좌심실 확

장기말 압력이 감소하여 좌심실 수축력은 더욱 증가된

다.31-33) Feola 등34)은 부갑상선 호르몬이 관동맥 폐색

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시 측부순환(collateral blood flow)과 심근 산소공급을

증가시켜 급성 허혈성 심장병에 예방효과를 보이는 흥

미로운 사실을 발견했다. 본 연구에서도 백서에 부갑상

선 호르몬를 주사시 심근세포의 비후와 이로 인한 좌심

실 비대효과를 보여서 부갑상선 호르몬은 심근세포 증

식 및 좌심실비대를 나타냈으며 이때 간질조직 증식효

과는 거의 나타나지 않았다.

저자들은 전자현미경을 이용하여 부갑상선 호르몬투

여에 따라 미세세포내에는 어떠한 변화가 오는지 알아

보고자 하였다. 그 결과 부갑상선 호르몬투여군에서는

Z-band가 얇아진 것을 보였으며 세포핵 크기가 증가

된 것을 볼 수 있었는데 세포핵이 커지는 것은 심근세

포의 비대를 나타내는 일반적인 소견이다. 심근세포는

두 가지의 중요한 수축단백질인 actin과 myosin

filament가 있으며 수축반응이 일어나게 되면 actin과

myosin의 각 부분들이 수축됨이 없이 각 분자사이로

서로 미끄러지면서 단위 sarcomere의 양쪽 끝을 잡아

당기게 되는데 전자현미경상, 이 sarcomere의 양 끝이

Z-line이 된다. 그런데 actin이나 myosin filament 성

분 중 한가지 단백의 합성이 매우 증가하는 반면 다른

단백의 합성이 이에 미치지 못하는 경우 Z-band의 폭

이 상대적으로 얇게 보인다.35) 따라서 본 연구에서 부

갑상선 호르몬 투여군에서 Z-band가 가늘게 보이는

것은 심근수축 단백질의 불균형적 합성증가에 의한 간

접적인 소견으로 생각된다.

본 연구에서 보인 부갑상선 호르몬의 생체내 투여에

의한 심근세포비후 및 심근비대가 심장에 어떠한 영향

을 미칠지는 아직 알 수 없다. 일반적으로 좌심실비대

는 심장병의 이환율과 치사율을 높이는 것으로 알려져

있으나 좌심실비대는 심근세포 뿐 아니라 간질세포 증

가가 50%정도의 원인으로 작용하고 있고 실제로 이러

한 간질세포 증가로 인한 심실성 경직에 의한 심근이완

장애 등이 좌심실부전 및 심근증의 주요원인으로 작용

하기 때문에 부갑상선 호르몬투여시 나타난 간질조직

의 증가없는 심근세포의 증식에만 의하여 초래된 LVH

를 심장병의 위험인자로 그대로 적용하는 것은 무리가

있을 수 있으므로 앞으로 부갑상선 호르몬투여로 인한

LVH에 대한 심장기능 평가에 대한 여러 연구가 진행

되어야 하겠다.

결론적으로 저자들은 생체내로 직접 부갑상선 호르

몬을 투여하였을 때, 죄심실비대가 유발되었으며 이는

주로 심근세포의 비후에 의하여 초래되며 간질조직의

변화는 미미하다는 결과를 얻을수 있었다.

요 약

연구배경：

부갑상선 호르몬(PTH)은 심근세포에 작용하여 심근

세포비대를 일으킨다는 실험결과가 있고, 혈중 부갑상

선 호르몬은 좌심실비대를 보이는 환자에서 유의하게

증가했다는 보고가 있으나 폐경시 부갑상선 호르몬이

심근세포에 어떠한 변화를 일으키는지는 알려진 바 없

어 백서 양측난소를 절개한뒤 부갑상선 호르몬을 투여

하여 심근세포변화를 관찰하였다.

방 법：

체중 250∼300 gm의 암컷 백서 22마리의 양측난

소 절제후 8주후부터, 생리식염수만 투여한 대조군(10

마리)와 주 5회 부갑상선 호르몬(20 ug/Kg)을 피하주

사한 PTH군(12마리)으로 나누어 4주간 키운 뒤 심장

/체중 무게비(Hwt/Bwt)를 측정하고 Hematoxylin

and Eosin 염색후 400배 확대한 현미경하에서 단위면

적당 심근세포수가 적으면 심근세포가 비대해진 것으

로 판정하였으며, Masson’s-trichrome 염색으로 심

장간질조직의 섬유화정도를 비교하였다.

결 과：

1) PTH군은 대조군에 비해 좌심실벽 두께가 증가되

는 경향을 보였다(2.16±0.31 mm vs 1.94±0.21

mm, p＝0.099).

2) PTH군은 대조군에 비해 좌심실에서 단위면적당

심근세포의 유의한 감소를 보여(61.2±13.1 vs 70.5

±14.9, p＝0.003) 심근세포의 비대를 나타냈다.

3) PTH군은 대조군에 비해 심근간질조직의 섬유화

에 차이를 보이지 않았다.

4) 전자현미경 소견상 부갑상선 호르몬 투여군은 대

조군에 비해 핵 크기가 증가되었으며 세포질내의 Z-

band가 얇아져 있어 myofilament 생성항진 및 심근세

포의 비대를 나타냈다.

결 론：

백서 난소절제로 유발된 폐경에서 부갑상선 호르몬

투여는 심근세포의 비대를 초래했으나 심장간질조직

섬유화에는 별다른 영향을 미치지 않아서, 부갑상선 호

르몬이 좌심실비대를 초래하는 기전은 간질조직의 섬

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유화증가보다는 주로 심근세포비대에 의한 것으로 추

정된다.

중심 단어：부갑상선 호르몬·좌심실 비대·에스트로

겐·난소절개.

본 연구는 1997년도 고려대학교병원 의과학연구원 연구비의 지원으로 시행되었음.

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