epidemiologia genetica del retinoblastoma (1) incidenza tra bambini nati vivi: 1/15.000- 1/20.000...
TRANSCRIPT
![Page 1: Epidemiologia Genetica del Retinoblastoma (1) Incidenza tra bambini nati vivi: 1/15.000- 1/20.000 90% dei casi diagnosticati entro i 3 anni Unilaterale:](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062512/5542eb50497959361e8bfaf3/html5/thumbnails/1.jpg)
Epidemiologia Genetica del Retinoblastoma (1)
• Incidenza tra bambini nati vivi: 1/15.000-1/20.000
• 90% dei casi diagnosticati entro i 3 anni• Unilaterale: 60%
– Alcuni casi multifocali (Rb multifocale unilaterale)– Generalmente sporadici– Età mediana alla diagnosi: 22 mesi
• Bilaterale: 40%– Spesso multifocale (Rb multifocale bilaterale)– Frequenti nelle forme familiari– Età mediana alla diagnosi: 11 mesi
![Page 2: Epidemiologia Genetica del Retinoblastoma (1) Incidenza tra bambini nati vivi: 1/15.000- 1/20.000 90% dei casi diagnosticati entro i 3 anni Unilaterale:](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062512/5542eb50497959361e8bfaf3/html5/thumbnails/2.jpg)
Epidemiologia Genetica del Retinoblastoma (2)
• Ereditario: circa 35% dei casi; include:– Forme familiari– Forme bilaterali– 10% delle forme unilaterali
• Penetranza: 90%• Rischio di altri tumori:
– Pinealoma ( 2%; “retinoblastoma trilaterale”)
– Osteosarcoma e sarcomi dei tessuti molli
– Melanoma
![Page 3: Epidemiologia Genetica del Retinoblastoma (1) Incidenza tra bambini nati vivi: 1/15.000- 1/20.000 90% dei casi diagnosticati entro i 3 anni Unilaterale:](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062512/5542eb50497959361e8bfaf3/html5/thumbnails/3.jpg)
I
II
III1
1 2
1 2
Difetto di Penetranza nel Retinoblastoma
Retinoblastoma (RB)
![Page 4: Epidemiologia Genetica del Retinoblastoma (1) Incidenza tra bambini nati vivi: 1/15.000- 1/20.000 90% dei casi diagnosticati entro i 3 anni Unilaterale:](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062512/5542eb50497959361e8bfaf3/html5/thumbnails/4.jpg)
I
II
III1
1 2
1 2
Difetto di Penetranza nel Retinoblastoma
Retinoblastoma (RB)
2
? Rischio RB : 0.45 (45%)
![Page 5: Epidemiologia Genetica del Retinoblastoma (1) Incidenza tra bambini nati vivi: 1/15.000- 1/20.000 90% dei casi diagnosticati entro i 3 anni Unilaterale:](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062512/5542eb50497959361e8bfaf3/html5/thumbnails/5.jpg)
RETINOBLASTOMASporadico vs. Familiare
• Sporadico– 90% dei casi– Più spesso unilaterale– Età mediana alla
diagnosi: 22 mesi– Alcuni casi diventano
ereditari– Occasionalmente altri
tumori (più nelle forme bilaterali)
• Familiare– 10% dei casi– Generalmente
bilaterale– Età mediana alla
diagnosi: 11 mesi– Penetranza media:
90%– Associazione con altri
tumori
![Page 6: Epidemiologia Genetica del Retinoblastoma (1) Incidenza tra bambini nati vivi: 1/15.000- 1/20.000 90% dei casi diagnosticati entro i 3 anni Unilaterale:](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062512/5542eb50497959361e8bfaf3/html5/thumbnails/6.jpg)
1
11
11
1 1
1,2 1
1
TUMORE
Retinoblastoma Sporadico
![Page 7: Epidemiologia Genetica del Retinoblastoma (1) Incidenza tra bambini nati vivi: 1/15.000- 1/20.000 90% dei casi diagnosticati entro i 3 anni Unilaterale:](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062512/5542eb50497959361e8bfaf3/html5/thumbnails/7.jpg)
1 2
11
11
1 2 1
1
TUMORE
111
1111
111
1
1
11 2
11
TUMORE
Retinoblastoma Ereditario
TUMORE
![Page 8: Epidemiologia Genetica del Retinoblastoma (1) Incidenza tra bambini nati vivi: 1/15.000- 1/20.000 90% dei casi diagnosticati entro i 3 anni Unilaterale:](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062512/5542eb50497959361e8bfaf3/html5/thumbnails/8.jpg)
Cromosoma 13
Individui con delezioni costituzionali includenti la regione 13 q14* hanno:
Ritardo psicomotorio
Anomalie fisiche congenite
Elevato rischio di sviluppare RB
La delezione 13q14 è l’anomalia citogenetica più frequente in tumori ottenuti da pazienti con RB**
**Alterazione somaticafrequente nelle cellule tumorali RB
*Alterazione costituzionalerara causa di RB
![Page 9: Epidemiologia Genetica del Retinoblastoma (1) Incidenza tra bambini nati vivi: 1/15.000- 1/20.000 90% dei casi diagnosticati entro i 3 anni Unilaterale:](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062512/5542eb50497959361e8bfaf3/html5/thumbnails/9.jpg)
![Page 10: Epidemiologia Genetica del Retinoblastoma (1) Incidenza tra bambini nati vivi: 1/15.000- 1/20.000 90% dei casi diagnosticati entro i 3 anni Unilaterale:](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062512/5542eb50497959361e8bfaf3/html5/thumbnails/10.jpg)
PERDITA DI ETEROZIGOSI
(Loss Of Heterozygosity; LOH)
N T12
N = DNA normaleT = DNA tumorale
1 e 2: alleli ad un locus polimorfico (RFLP, VNTR, microsatellite)
![Page 11: Epidemiologia Genetica del Retinoblastoma (1) Incidenza tra bambini nati vivi: 1/15.000- 1/20.000 90% dei casi diagnosticati entro i 3 anni Unilaterale:](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062512/5542eb50497959361e8bfaf3/html5/thumbnails/11.jpg)
1wt1
2Mut2
2wt2
2mut2
1wt1
1wt1
2Mut2
2Mut2
2Mut2
2Mut2
1
2Mut2
1Mut1
RB ereditario
![Page 12: Epidemiologia Genetica del Retinoblastoma (1) Incidenza tra bambini nati vivi: 1/15.000- 1/20.000 90% dei casi diagnosticati entro i 3 anni Unilaterale:](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062512/5542eb50497959361e8bfaf3/html5/thumbnails/12.jpg)
1wt1
2wt2
2wt2
2wt2
1wt1
1wt1
2Mut2
2Mut2
2Mut2
2Mut2
1
2Mut2
1Mut1
1wt1
2Mut2
RB non ereditario
![Page 13: Epidemiologia Genetica del Retinoblastoma (1) Incidenza tra bambini nati vivi: 1/15.000- 1/20.000 90% dei casi diagnosticati entro i 3 anni Unilaterale:](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062512/5542eb50497959361e8bfaf3/html5/thumbnails/13.jpg)
2Mut2
2Mut2
2Mut2
2Mut2
1
2Mut2
1Mut1
![Page 14: Epidemiologia Genetica del Retinoblastoma (1) Incidenza tra bambini nati vivi: 1/15.000- 1/20.000 90% dei casi diagnosticati entro i 3 anni Unilaterale:](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062512/5542eb50497959361e8bfaf3/html5/thumbnails/14.jpg)
Un po’ di storia della genetica del retinoblastoma
• 1971: Teoria dei due colpi (two-hit theory) di Knudson
• 1973: Prima descrizione di una delezione costituzionale del cromosoma 13 associata a retinoblastoma (Niebuhr & Ottosen)
• 1983: LOH dimostrata mediante analisi quantitativa dell’enzima esterasi D e analisi RFLP (W. Benedict; W. Cavenee)
• 1988: Gene RB1 clonato (T. Dryja)
![Page 15: Epidemiologia Genetica del Retinoblastoma (1) Incidenza tra bambini nati vivi: 1/15.000- 1/20.000 90% dei casi diagnosticati entro i 3 anni Unilaterale:](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062512/5542eb50497959361e8bfaf3/html5/thumbnails/15.jpg)
Checkpoints del ciclo cellulare
3.
1. G1/S-Le dimensioni della cellulasono normali?-Il DNA è danneggiato?
2. G2/M-Il DNA è completamento replicato?-Sono stati riparati i danni al DNA?
3. M-Si sono formate le fibre del fuso?-Si sono attaccate in maniera-corretta ai cromosomi?
2.
1.
•Premio Nobel 2001 assegnato a 3 scienziati che hanno individuato i geni che regolano il ciclo cellulare
![Page 16: Epidemiologia Genetica del Retinoblastoma (1) Incidenza tra bambini nati vivi: 1/15.000- 1/20.000 90% dei casi diagnosticati entro i 3 anni Unilaterale:](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062512/5542eb50497959361e8bfaf3/html5/thumbnails/16.jpg)
![Page 17: Epidemiologia Genetica del Retinoblastoma (1) Incidenza tra bambini nati vivi: 1/15.000- 1/20.000 90% dei casi diagnosticati entro i 3 anni Unilaterale:](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062512/5542eb50497959361e8bfaf3/html5/thumbnails/17.jpg)
Identificazione di geni soppressori dei tumori in vitro
Ibridi cellulari
A. Tumorigenico + Normale = Normale
B. Tumorigenico + Tumorigenico = Normale
Tipo I Tipo II
C. Trasferimento di specifici cromosomi in linee cellulari tumorali con ripristino di un fenotipo normale
Esempio: Cromosoma 11 in linee cellulari derivate da tumori di Wilms
![Page 18: Epidemiologia Genetica del Retinoblastoma (1) Incidenza tra bambini nati vivi: 1/15.000- 1/20.000 90% dei casi diagnosticati entro i 3 anni Unilaterale:](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062512/5542eb50497959361e8bfaf3/html5/thumbnails/18.jpg)
Fusione indotta mediante impulso elettrico
Cellule di diverse linee poste a contatto
Impulso di fusione Prodotto di fusione
![Page 19: Epidemiologia Genetica del Retinoblastoma (1) Incidenza tra bambini nati vivi: 1/15.000- 1/20.000 90% dei casi diagnosticati entro i 3 anni Unilaterale:](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062512/5542eb50497959361e8bfaf3/html5/thumbnails/19.jpg)
![Page 20: Epidemiologia Genetica del Retinoblastoma (1) Incidenza tra bambini nati vivi: 1/15.000- 1/20.000 90% dei casi diagnosticati entro i 3 anni Unilaterale:](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062512/5542eb50497959361e8bfaf3/html5/thumbnails/20.jpg)
POLIPOSI FAMILIARE DEL COLON
![Page 21: Epidemiologia Genetica del Retinoblastoma (1) Incidenza tra bambini nati vivi: 1/15.000- 1/20.000 90% dei casi diagnosticati entro i 3 anni Unilaterale:](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062512/5542eb50497959361e8bfaf3/html5/thumbnails/21.jpg)
![Page 22: Epidemiologia Genetica del Retinoblastoma (1) Incidenza tra bambini nati vivi: 1/15.000- 1/20.000 90% dei casi diagnosticati entro i 3 anni Unilaterale:](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062512/5542eb50497959361e8bfaf3/html5/thumbnails/22.jpg)
AB AA
AB
AB ABAB
AB AB AB AB AB
AA
AB
BB AA
AA
AB
AA
AA
AA
![Page 23: Epidemiologia Genetica del Retinoblastoma (1) Incidenza tra bambini nati vivi: 1/15.000- 1/20.000 90% dei casi diagnosticati entro i 3 anni Unilaterale:](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062512/5542eb50497959361e8bfaf3/html5/thumbnails/23.jpg)
Gene APC e Poliposi Familiare del Colon
• Nel 1986 descritto un paziente con delezione interstiziale 5q associata a ritardo mentale, anomalie congenite e FAP
• Analisi di linkage con marcatori contenuti nella regione deleta produce un LOD Score significativamente positivo
• Positional cloning conduce all’identificazione del gene nel 1991 gene APC (Adenomatous Polyposis Coli)
• Mutazioni inattivanti che producono proteina accorciata (troncanti, di splicing)
![Page 24: Epidemiologia Genetica del Retinoblastoma (1) Incidenza tra bambini nati vivi: 1/15.000- 1/20.000 90% dei casi diagnosticati entro i 3 anni Unilaterale:](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062512/5542eb50497959361e8bfaf3/html5/thumbnails/24.jpg)
TCF/LEF
Conductin/Axin
APCP
-catenin degradation
WNT
DshGSK-3
-catenin
Conductin/Axin
APC
-catenin
-catenin
GSK-3
The WNT Signal Transduction Pathway
TRANSCRIPTION
![Page 25: Epidemiologia Genetica del Retinoblastoma (1) Incidenza tra bambini nati vivi: 1/15.000- 1/20.000 90% dei casi diagnosticati entro i 3 anni Unilaterale:](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062512/5542eb50497959361e8bfaf3/html5/thumbnails/25.jpg)
-catenin
The WNT Signal Transduction Pathway
TCF/LEF
-catenin
TRANSCRIPTION
Conductin/Axin
APC
GSK-3