T.C ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ

TIP FAKÜLTESİ GENEL CERRAHİ ANABİLİM DALI

ERKEN EVRE MEME KANSERLİ HASTALARDA

SENTİNEL LENF NODU BİYOPSİSİNİN YERİ

Dr. Orçun YALAV

UZMANLIK TEZİ

TEZ DANIŞMANI

Prof. Dr. Orhan DEMİRCAN

ADANA-2009

I

İÇİNDEKİLER

İÇİNDEKİLER ............................................................................................................. I

TABLO LİSTESİ ........................................................................................................ III

ŞEKİL LİSTESİ ......................................................................................................... IV

KISALTMA LİSTESİ .................................................................................................. V

ÖZET ......................................................................................................................... VI

ABSTRACT .............................................................................................................. VII

1. GİRİŞ ........................................................................................................................1

2. GENEL BİLGİLER ...................................................................................................2

2.1. Memenin Embriyolojisi ......................................................................................2

2.2. Meme Anatomisi ................................................................................................2

2.2.1. Memenin Mikroskopik Anatomisi ................................................................2

2.2.2. Memenin Makroskopik Anatomisi ...............................................................4

2.2.3. Memenin Fasya İlişkileri ..............................................................................5

2.2.4. Aksiller Fasya ..............................................................................................7

2.3. Memenin Kan Dolaşımı ......................................................................................8

2.3.1. Memenin Arterleri .......................................................................................8

2.3.2. Memenin Venleri .........................................................................................9

2.4. Memenin İnervasyonu ...................................................................................... 11

2.5. Lenfatik Sistem ................................................................................................. 12

2.5.1. Memenin Lenfatik Sistemi ......................................................................... 12

2.5.1.1. Yüzeyel Lenfatikler ............................................................................ 12

2.5.1.2. Derin Lenfatikler ................................................................................. 13

2.5.2. Aksiller Lenf Nodları ................................................................................. 14

2.5.3. Mammaria İnterna Lenf Yolu ..................................................................... 15

2.5.4. Diğer Lenf Yolları ...................................................................................... 16

2.5.4.1. Supraklaviküler Lenf Nodüllerine Giden Lenf Yolu ............................ 16

2.5.4.2. Memeden Karaciğere Giden Lenf Yolu ............................................... 16

2.5.4.3. Orta Hattı Çaprazlayarak Karşı Memeye Giden Lenf Yolu .................. 17

2.6. Aksilla .............................................................................................................. 17

2.7. Meme Kanseri .................................................................................................. 19

2.7.1. Epidemiyolojisi .......................................................................................... 19

2.7.2. Etyoloji ...................................................................................................... 20

2.7.2.1. Genetik Etkenler ................................................................................. 20

2.7.2.2. Endokrin Nedenler .............................................................................. 21

2.7.2.3. Çevresel Etkenler ................................................................................ 24

2.7.2.4. Memenin Selim Lezyonları ................................................................. 26

2.8. Meme Kanserinde Klinik Bulgular .................................................................... 26

2.9. Meme Kanserinde Tanı Yöntemleri .................................................................. 28

2.10. Meme Tümörlerinin Histopatolojik Sınıflaması .............................................. 29

2.11. Meme Kanserinde Evreleme ........................................................................... 31

2.12. Meme Kanserinde Tedavi ............................................................................... 34

2.13. Meme Kanserinde Aksilla Tedavisi ................................................................. 36

2.13.1. Aksiller Lenf Nodu Tutulumu ve Etki Eden Faktörler .............................. 36

2.13.2. Meme Kanserinin Prognoz Tayininde ALND’nun Rolü ........................... 38

2.13.3. ALND’na Ait Komplikasyonlar ............................................................... 39

II

2.14. Sentinel Lenf Nodu Biyopsisi (SLNB) ............................................................ 40

2.14.1. SLNB’nde Görüntüleme Teknikleri .......................................................... 41

2.14.1.1. SLNB’nde Mavi boya ........................................................................ 41

2.14.1.2. SLNB’nde Lenfosintigrafi ................................................................. 42

2.14.2. SLNB Tekniği .......................................................................................... 44

2.14.3. SLNB’nde Hasta Seçimi .......................................................................... 48

2.14.4. SLNB’nde Patolojik İnceleme .................................................................. 50

2.14.5. SLNB’de Komplikasyonlar ...................................................................... 52

2.14.6. SLNB’de Öğrenme Eğrisi ........................................................................ 52

3. GEREÇ ve YÖNTEM ............................................................................................. 54

3.1. Çalışma Modeli ................................................................................................ 54

3.2. Hastalar ............................................................................................................ 54

3.3. SLN Lokalizasyonu .......................................................................................... 58

3.4. Cerrahi Teknik .................................................................................................. 59

3.5. Patolojik İnceleme ............................................................................................ 62

3.6. İstatistiksel Analiz ............................................................................................ 62

4. BULGULAR ........................................................................................................... 64

4.1. SLN Bulma Oranı ............................................................................................. 64

4.2. SLN’nun Patolojik Değerlendirmesi ................................................................. 66

4.3. SLN’nun Prediktiv (Tahmin) Değeri ................................................................. 67

4.4. Tümör Özellikleri ve Aksiller Metastaz İlişkisi ................................................. 69

5. TARTIŞMA ............................................................................................................ 72

6. SONUÇ ve ÖNERİLER .......................................................................................... 82

KAYNAKLAR ........................................................................................................... 84

ÖZGEÇMİŞ .............................................................................................................. 103

III

TABLO LİSTESİ

Tablo no Sayfa no Tablo 1. Meme tümörlerinin histopatolojik sınıflandırması ..................................................................... 29 Tablo 2. Meme kanserinin yeni sınıflandırma sistemi .............................................................................. 32 Tablo 3. Meme kanserinin yeni evreleme sistemi ..................................................................................... 34 Tablo 4. Aksiller lenf nodu tutulumuna etki eden faktörler ...................................................................... 37 Tablo 5. SLN negatif olup ALND uygulanmayan hastalarda aksiller nüks sayıları ................................. 41 Tablo 6. Endikasyonlar ve kontrendikasyonlar ......................................................................................... 50 Tablo 7. Hastaların karakteristik özellikleri ve gruplara göre dağılımı .................................................... 57 Tablo 8. SLN bulma oranları .................................................................................................................... 64 Tablo 9. Çıkartılan SLN sayılarının gruplardaki hastalara göre dağılımı ................................................. 64 Tablo 10. Çıkartılan ortalama sentinel ve non-sentinel lenf nodlarının sayısı .......................................... 65 Tablo 11. Grup II’de boya ve/veya radyoizotop madde ile tutulan SLN’larının sayısı ............................ 65 Tablo 12. SLN ve non-SLN’unda metastaz dağılımı ................................................................................ 66 Tablo 13. SLN ve non-SLN’larının gerçek durumu ................................................................................ 67 Tablo 14. SLNB yönteminin duyarlılık ve doğruluk oranları .................................................................. 68 Tablo 15. Öğrenme dönemi sonrasında yöntemin duyarlılık ve doğruluk oranları .................................. 68 Tablo 16. Hasta ve tümöre ait özellikler ile aksiller metastaz arasındaki ilişki ..................................... 69 Tablo 17. SLNB+ALND yapılan tüm hastalar, SLNB tekniği, SLN ve non-SLN’ndaki metastaz durumu ve yapılan ameliyat tekniği......................................................................................... 70 Tablo 18. SLNB’ndeki teknikler, SLN bulma oranları ve yanlış negatiflik oranları ............................... 75

IV

ŞEKİL LİSTESİ

Şekil no Sayfa no Şekil 1. Memenin mikroskopik yapısı ...................................................................................................... ..3 Şekil 2. Memenin makroskobik anatomisi ve toraks duvarı ile ilişkisi ..................................................... ..5

Şekil 3. Memenin fasya ilişkileri .............................................................................................................. ..6 Şekil 4. Aksiller faysa ............................................................................................................................... ..7 Şekil 5. Memenin arterleri ........................................................................................................................ ..9 Şekil 6. Memenin venleri .......................................................................................................................... 10 Şekil 7. Memenin lenfatik sistemi ve aksiller lenf nodları ........................................................................ 14 Şekil 8. Mamari interna lenfatk yolu ve karaciğere giden lenfatik yol ..................................................... 17 Şekil 9. Aksillanın dış anatomik görünümü .............................................................................................. 46 Şekil 10. Aksillanın iç anatomik görünümü .............................................................................................. 46 Şekil 11. Mavi boyalı lenfatik kanalın görünümü ..................................................................................... 47 Şekil 12. Çalışmaya alınan hastaların kayıt formu .................................................................................... 56 Şekil 13. Radyoaktiviteyi ölçmek için kullanılan gama prob .................................................................. 58 Şekil 14. SLN’nun lenfosintigrafide görünümü ....................................................................................... 59 Şekil 15. Mavi boyanın subareolar enjeksiyonu ...................................................................................... 60 Şekil 16. Mastektomi kesi yerinin çizimi.................................................................................................. 61 Şekil 17. Mavi boyalı lenfatik kanal ve SLN ............................................................................................ 61 Şekil 18. Çıkartılan SLN ........................................................................................................................... 62 Şekil 19. SLN’nda pankeratin boya ile mikrometastazın gösterilmesi ..................................................... 67

V

KISALTMA LİSTESİ

nm : nanometre

ml : mililitre

cm : santimetre

gr : gram

Peau d’orange : portakal kabuğu görünümü

BRCA : Meme Kanseri Yatkınlık Geni (Breast cancer susceptibility gene)

SHBG : Cinsiyet Hormonu Bağlayıcı Globulin (Sex Hormone Binding Globulin)

OK : Oral Kontraseptif

Premenopoze : Menopoz öncesi

Postmenopoze : Menopoz sonrası

SEER : Surveillance Epidemiology and End Result Program

UICC : Union International Contre Cancere

AJCC : American Joint Commitee on Cancer

NSABP : National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project

RM : Radikal mastektomi

MRM : Modifiye radikal mastektomi

MKC : Meme Koruyucu Cerrahi

RT : Radyoterapi

SLN : Sentinel Lenf Nodu

SLNB : Sentinel Lenf Nodu Biyopsisi

ALND : Aksiller Lenf Nodu Diseksiyonu

DCIS : Duktal Karsinoma İnsitu

LCIS : Lobüler Karsinoma İnsitu

İİAB : İnce İğne Aspirasyon Biyopsisi

H&E : Hemotoksilen-eozin

VI

ÖZET

Erken Evre Meme Kanserli Hastalarda Sentinel Lenf Nodu Biyopsisinin Yeri

Aksiller lenf nodlarının durumu meme kanserindeki en önemli prognostik faktördür. Bu nedenle aksillanın durumunu belirlemek meme kanseri cerrahisinin ayrılmaz bir parçasıdır. Buna rağmen meme kanseri cerrahisinde morbiditenin de en önemli nedeni aksiler lenf nodu diseksiyonudur. Klinik olarak aksilla negatif erken evre meme kanserli hastaların % 10-30’unda aksillada hastalık yayılımı saptanmakta ve diğer olgularda aksiller diseksiyon gereksiz olarak yapılmaktadır. Bu hastalarda sentinel lenf nodu biyopsisi aksillanın evrelemesinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Amaç: Bu çalışmada klinik olarak aksilla negatif erken evre meme kanserli hastalarda sentinel lenf nodu biyopsisinin etkinliği araştırıldı. Bu yöntemin sentinel lenf nodu bulma ve yanlış negatiflik oranları hesaplanarak erken evre meme kanserli hastalarda aksillanın değerlendirilmesinde sentinel lenf nodu biyopsisinin yerinin belirlenmesi amaçlandı. Gereç ve Yöntem: Bu prospektif çalışma, erken evre meme kanseri tanısıyla Mart 2006 – Mart 2009 tarihleri arasında Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Genel Cerrahi Anabilim Dalı’nda tedavi edilen 57 hastada yapıldı. Hastalar iki farklı gruba ayrıldı ve Grup I’de 35 hastada mavi boya tekniği, Grup II’de 22 hastada kombine teknik uygulandı. İnvaziv kanser saptanan 46 hastada sentinel lenf nod biyopsisi sonrası aksiller lenf nodu diseksiyonu yapıldı.

Bulgular: Grup I’de 2 hastada, Grup II’de 1 hastada olmak üzere toplam 3 hastada sentinel lenf nodu saptanamadı. Sentinel lenf nodu bulma oranı tüm hastalar için yüzde 94,7 olup bu oran Grup I’de yüzde 94,2 , Grup II’de yüzde 95,4 idi. Duyarlılık Grup I’de yüzde 77,7 , Grup II’de yüzde 70 olarak hesaplandı. Yanlış negatiflik oranı Grup I’de yüzde 22,2 , Grup II’de yüzde 30 olup tüm hastalar için yüzde 26,3 idi. Tekniği öğrenme sürecindeki ilk 15 olgu değerlenme dışı bırakıldığında tüm grupta sentinel lenf nodu bulma oranı yüzde 96,8’e yükselirken yanlış negatiflik oranı yüzde 0’a geriledi. Aksiller lenf nodlarında hastalık yayılımına etki eden tümöre ait en önemli özellik lenfovasküler invazyon varlığı bulundu.

Sonuçlar: Bu çalışmada erken evre meme kanserli hastalarda aksillanın evrelemesinde sentinel lenf nodu biyopsisinin etkin ve güvenli bir yöntem olduğu belirlendi. Bununla beraber her merkezin yeterli deneyimini kazanıncaya kadar, sentinel lenf nodu biyopsisi ile aksiller lenf nodu diseksiyonunu beraber yapması gerektiği düşünüldü.

Anahtar sözcükler: meme kanseri, sentinel lenf nodu biyopsisi

VII

ABSTRACT

The Place of Sentinel Lymph Node Biopsy in Patients with Early Stage Breast

Cancer

The status of axilla is the most important prognostic factor in breast cancer. Therefore, axillary lymph node dissection is a standart part of breast cancer surgical treatment. However, the axillary lymph node dissection is the most important reason of morbidity for breast cancer surgery. Metastases in axillary lymph nodes was determined in 10-30 percent of clinically node negative patients with early stage breast cancer, and in others axillary lymph node dissection was unnecessarily done. Sentinel lymph node biopsy is commonly used in staging of axilla in patients with early stage breast cancer. Purpose: In this study, efficacy of sentinel lymph node biopsy has been invastigated in axilla negative patients with breast cancer. Sentinel lymph node identification and false negative rates were calculated and determination of the place of sentinel lymph node biopsy in evaluation of axilla in patients with early stage breast cancer was aimed. Materials and Methods: This prospective study was performed on 57 patients with early stage breast cancer who treated at the Department of Surgery in Medical Faculty of Çukurova University between March 2006 and March 2009. All patients were assigned to two groups and blue dye technique was performed on 33 patients in Group I, the combined technique was performed on 22 patients in Group II. Axillary lymph node dissection was performed after sentinel lymph node biopsy on 46 patients who have invasive breast cancer. Results: Sentinel lymph node was not detected in three patients, two patients in Group I and one patient in Group II. Sentinel lymph node identification rate was 94.7 percent for all patients, and it was 94.2 percent in Group I and 95.4 percent in Group II. Sensitivity was calculated 77.7 percent in Group I and 70.0 percent in Group II. False negative rate was 26.3 for all patients which was 22.2 percent in Group I and 30.0 percent in Group II. Sentinel lymph node identification rate was increased to 96.8 percent and false negative rate decreased to 0 percent when the first 15 patients within learning period was excluded from the statistical analysis. Lenfovascular invasion was found out to be the most important factor associated with involvement of axillary lymph nodes. Conclusion: In this study, sentinel lymph node biopsy is determined as a safe and effective technique on staging of axilla in patients with early stage breast cancer. Nevertheless, it has been thought that every medical center should perform sentinel lymph node biopsy and axillary lymph node dissection together untill getting experienced. Keywords: breast cancer, sentinel lymph node biopsy

1

1. GİRİŞ

Günümüzde meme kanserinin tedavisinde halen en önemli prognostik faktör

aksiller lenf nodlarının durumudur. Yeterli prognostik bilgiyi edinmek ve uygulanacak

tedavi gereksimini belirlemek için aksiller lenf nodu disseksiyonu meme cerrahisinin

ayrılmaz bir parçası olmuştur. Buna rağmen meme cerrahisindeki morbiditenin de en

önemli nedeni aksiller lenf nodu diseksiyonudur. Son yıllarda meme kanseri

cerrahisinde gelişen yenilikler ile artık radikal ameliyatlar kendini meme koruyucu

ameliyatlara bırakmıştır. Meme anatomisini korumaya yönelik bu yaklaşımlar aksilla

için de araştırılmaya başlanmış ve daha önce penil karsinom ve melanom tedavisinde

uygulanan sentinel lenf nod biyopsisi ilk kez Giuliano tarafından meme kanserinde de

uygulanmaya başlanmıştır. Hipotetik olarak meme lenfatiklerinin ilk drene olduğu lenf

nodülünde (sentinel nod) hastalık yayılımı yok ise diğer lenf nodlarında da hastalık

yoktur ihtimali doğar ve aksiler lenf nodu diseksiyonu yapılmayabilir. Böylece aksiller

diseksiyona bağlı morbiditeden de korunmuş olunur. Sentinel lenf nodu biyopsisi

yüksek doğruluk ve düşük yanlış negatiflik oranı ile bir çok merkezde erken evre meme

kanserli olgularda aksiller diseksiyona alternatif bir yöntem olarak uygulanmaktadır. Bu

yöntemin uygulanmasında bir öğrenim dönemi bulunmaktadır. Sentinel lenf nodu

biyopsisini uygulayacak ekiplerin öğrenme döneminde sentinel lenf nodu biyopsisini

aksiller lenf nodu diseksiyonu ile birlikte uygulaması önerilmektedir. Öğrenme dönemi

tamamlandığında yöntemin sonuçlarla desteklenmesi gerekir. Aksiller lenf nodu

diseksiyonu, sentinel lenf nodu biyopsi yönteminin tek başına uygulanabilirliği

sonuçlarla desteklendikten sonra terk edilmelidir.

Bu çalışmada Ç.Ü.T.F Genel Cerrahi AD’da klinik olarak aksilla tutulumu

olmayan erken evre meme kanserli hastalarda, aksillanın durumunu değerlendirmede

sentinel lenf nodu biyopsisinin güvenilirliği ve etkinliği araştırıldı.

2

2. GENEL BİLGİLER

2.1. Memenin Embriyolojisi

İnsanlarda embriyonel hayatın 6. haftasında aksilladan inguinal bölgeye doğru bir

çizgi şeklinde uzanan ektodermal bir kalınlaşma olur.1,2 Süt çizgisi olarak isimlendirilen

bu oluşumun alt 2/3’ü atrofiye olarak kaybolurken üst 1/3’lik parçasının orta kısmı daha

belirgin bir şekil alarak memenin ilk taslağını oluşturur. Bu oluşum bir taraftan

gelişmesine devam ederken diğer taraftan epitelyal tomurcuklar gelişir. Gebeliğin son

üç ayında plasentaya ait seks hormonları fetal dolaşıma girerek bu epitelyal dokuların

kanalize olmasını sağlar.1 Bunlar memenin ana duktal sistemini oluşturur. Zamanla

bunların da sekonder olarak dallanması sonucu duktus ve asiniler ortaya çıkar.

Parenkimin farklılaşması gebeliğin 32. ile 40. haftasında lobüler ve alveoler yapıların

gelişmesiyle oluşur. Meme glandı kitlesinde bir artış olurken, meme başı-areola

kompleksi gelişir ve pigmente olur. Yeni doğanda uyarılan meme dokusu kolostral süt

salgılar ve bu salgı meme başının sıkılmasıyla 4-7 gün gelebilir. Yeni doğanda plasental

hormonların ortadan kalkmasından sonra memenin involüsyonu sonucu 3-4 hafta içinde

kolostral sekresyon kesilir. Erken çocukluk döneminde uç veziküller tekrar kanalize

olur, büyüme ve dallanmalar ile birlikte duktal yapılar gelişir. Bundan sonra puberteye

kadar gelişim yönünden pek az değişiklik olur. Puberte ile birlikte meme bezlerine ait

elemanların, bağ ve yağ doku oranının artmasıyla kadın memesi gelişmeye başlar.

Memenin duktal sisteminin dallanmasında belirgin bir artış olurken, puberteye kadar

belli belirsiz ayırd edilebilen meme ucu ve areolada daha da belirginleşir.

2.2. Meme Anatomisi

2.2.1. Memenin Mikroskopik Anatomisi

Meme, asini ve duktusları oluşturan epitelyal parenkim ile onları destekleyen kas

ve faysa elemanları, değişik miktarlarda yağ, kan damarları, sinirler ve lenfatikleri

içerir. Epitelyal parenkim, her biri ayrı bir salgı kanalı ile meme başına açılan 15-20

lobdan oluşur.3,4,8,9 Her lob 20-40 kadar lobül içerir. Yani her duktus bir meme lobunu

ve 20-40 kadar lobülü drene eder. Her bir lobülde, toplayıcı bir duktus çevresinde

gruplaşmış, sayıları 10 ile 300 arasında değişen asini bulunur. Lobüller meme glandının

esas yapısal birimini oluştururlar. Aktif olmayan meme glandında asiniler, kübik veya

3

silindrik epitel hücrelerinin oluşturduğu tek katlı bir epitel tabakası ile döşelidir.

Asinilerde epitel tabakasının dışında miyoepitelyal hücrelerden oluşan ikinci bir tabaka

vardır.4,9 Bu hücreler uzamış şekilleri, kesif oval nukleusları ve ince sitoplazmik

fibrilleri ile düz kas hücrelerine benzerler. Bunlar sütün asini ve duktuslardan atılmasını

sağlayan muskuler bir mekanizma oluşturur. Miyoepitelyal hücre tabakası asinilere

yaklaştıkça incelir ve büyük toplayıcı duktuslarda ise kaybolur. Memede süt kanalları

asinilerin birleşerek “terminal duktus” adı verilen bir kanala açılmasıyla başlar.

Terminal duktusun biri lobül içinde (intralobüler segment) ve diğeri lobül dışında

(ekstralobüler segment) olmak üzere iki bölümü vardır.10 Birkaç lobülün terminal

duktuslarının birleşmesiyle laktifer (segmental) duktus oluşur. Her lobun ayrı bir

laktifer duktusu olup bunlar arasında bir ilişki yoktur. Bu duktuslar birbirlerine

yaklaşarak meme başına doğru ilerlerler ve meme başının altında “laktifer sinüs” olarak

isimlendirilen bir genişleme gösterir. Ampulla olarak adlandırılan koni şeklindeki

boşaltıcı bir bölümle meme başından dışarı açılır. Laktifer sinüslerin hemen meme

başının altındaki ampulla kısmı çok katlı yassı epitel ile örtülüdür.9

Şekil 1. Memenin mikroskopik yapısı

4

2.2.2. Memenin Makroskopik Anatomisi

Erişkin bir kadında meme dokusu ön göğüs duvarının pektoral fasyasının yüzeyel

ve derin tabakaları arasında bulunur.3 Meme, 2. veya 3. kaburga ile 6. veya 7.

kaburgalar arasında yer alır. İçte sternumun kenarından dışta ön veya orta aksiller

çizgiye kadar uzanır. Yukarıda klaviküladan aşağıda kaburga kemerine, içte sternumun

ortasından dışta latissimus dorsi kasının kenarına kadar yayılabilir (Şekil 2). Bu özellik,

mastektomilerde disseksiyonun ne kadar geniş yapılması gerektiğini göstermektedir.

Memenin üst-dış kadranı diğer kadranlara nazaran çok daha fazla glandüler elemanlar

içerdiği için bu kadranda selim ve habis meme tümörleri daha sık görülür. Meme

dokusunun koltuk altına doğru olan uzantısına “Spence’in aksiller kuyruğu” ismi

verilmiştir. Bu yapı, derin fasyayı “Langer” deliği olarak adlandırılan bir aralıktan

geçerek aksillaya kadar uzanır.

Erişkin bir kadında memeler koni şeklindedir. Memelerin şekil ve büyüklükleri,

içerdikleri yağ dokusunun miktarına bağlı olarak değişiklik gösterir.4 Her iki meme

arasında büyüklük farkının bulunması sıklıkla görülen bir durumdur. Genelde altta

yatan endokrin bir anomali bulunmaz ancak bu büyüklük farkının bir tümöre bağlı olup

olmadığının araştırılması gerekir. Kadınların çoğunda menstruasyonun başlamasından

önce memelerin büyüklüğünde, yoğunluğunda ve nodülaritesinde bir artma saptanır.5

Bu artıştaki en önemli etken memelerdeki sıvı birikimidir. Total meme hacmi menstrüel

siklusun 6. ve 15. günleri arasında en düşük düzeydedir.3 Memenin yukarı-aşağı çapı

ortalama 10-12 cm ve santral bölgede maksimum kalınlığı yaklaşık 5-7 cm’dir.

Laktasyonda olmayan bir memenin ağırlığı 150-200 gr ve laktasyonda ise 400-500 gr

kadardır.3

5

Şekil 2. Memenin makroskobik anatomisi ve toraks duvarı ile ilişkisi

Meme başı ve areolanın epidermisi oldukça pigmentedir ve keratinize olmuş çok

katlı yassı epitel ile örtülüdür. Pubertede, areola ve meme başının pigmantasyonu artar

ve meme başı daha belirginleşir. Bu artış en fazla gebelikte belirgindir. Areola ve meme

başının derininde bulunan düz kas lifleri ışınsal ve dairesel bir şekilde meme başına

doğru uzanan laktifer duktuslar boyunca sıralanmışdır.4 Bu düz kas lifleri, çeşitli

uyarılara bir cevap olarak meme başının ereksiyon haline geçmesini sağlar. Areolada

sebase glandlar, ter bezleri ve aksesuar areoler glandlar (Montgomery glandları)

bulunur. Bu glandlar emme sırasında koruyucu olarak meme başının yağlanmasını

sağlar. Meme başının uç kısmında çok sayıda serbest duyusal sinir ucu ve dermal

papillada Meissner cisimcikleri vardır.11 Memenin, özellikle meme başı ve areolanın,

zengin duyusal innervasyonu fonksiyon bakımından önemlidir. Çocuğun meme emmesi

süt salgılanması ve laktasyonun devam etmesi için esas olan nöral ve nörohumoral

olaylar zincirini başlatır.

2.2.3. Memenin Fasya İlişkileri

Meme glandı aksillaya doğru uzanan kısmı hariç yüzeyel fasyanın, yüzeyel ve

derin tabakaları arasında bulunur. Mastektomi esnasında deri flepleri kaldırılırken,

6

disseksiyonun yüzeyel fasyanın yüzeyel tabakasının hemen üstünden yapılması uygun

olur4. İlk defa Sir Astley Cooper tarafından tarif edilen meme dokusundan dışarıya

doğru uzanan fibröz çıkıntılar bulunur ki bu fasyal septalar Cooper ligamanları olarak

isimlendirilmiştir.6 Bu ligamanlar, yüzeyel olarak yüzeyel fasyanın yüzeyel tabakası ve

cilde, derin olarak da yüzeyel fasyanın derin tabakasina ve pektoral fasyaya yapışıktır.7

Meme kanseri, yağ nekrozu veya infeksiyon hastalıklarında lezyonun içinde oluşan

fibrozis olayından etkilenen Cooper ligamanlarında kısalma ve anormal bir çekilme

ortaya çıkar. Bu çekilme meme cildini içeri doğru çekerek çöküntülere neden olur. Bu

durum, özellikle meme kanserinin önemli bulgularından biridir. Memenin arka yüzünde

yüzeyel fasyanın derin tabakası ile pektoralis major ve göğüs duvarının diğer kaslarını

örten derin fasya arasında iyi sınırlı bir aralık bulunur. Yüzeyel fasyanın derin

tabakasının uzantıları memenin arkasındaki bu aralığı geçerek pektoral fasya ile

birleşirler. Bunlar memenin arka asıcı bağlarını (suspensör ligamanlar) oluştururlar.

Meme parenkiminin derin uzantıları bazen pektoralis major kasının kas demetleri

arasında bulunabilir. Memenin ancak bir bölümü pektoral fasya üzerinde bulunur.

Memenin geri kalan bölümü, göğüs duvarının lateral kısmını örten diğer kasların

üzerindedir.

Şekil 3. Memenin fasya ilişkileri

7

2.2.4. Aksiller Fasya

Yüzeyel fasyanın derin tabakası, pektoral ve aksiller bölgede septumlar

oluşturarak her iki pektoral kası sarar ve birbirinden ayırır. Aksiller boşluğu da bir

köprü gibi katederek yukarıda deltoid kası ve klaviküladan, aşağıda göğüs duvarı

kaslarına kadar uzanır. Aksiller fasyanın yüzeyel ve derin olmak üzere iki tabakası

vardır.4 Yüzeyel olanı, pektoralis major kasını saran pektoral faysa, derin olanı da

pektoralis minör kasını saran kostakorakoid fasya’dır (Şekil 4). Pektoral faysa,

pektoralis major kasının ön yüzünü örter ve iç tarafta karşı tarafın pektoral fasyası ile

birleşir. Dış tarafta ise arkaya doğru dönerek bu kasın arka yüzünü örter ve üstte deltoid

kasın fasyası ile birleşir. Kostakorakoid faysa daha derindedir. Alman anatomistler

“derin pektoral fasya”, Fransız’lar “klavi-korako-aksiller aponöroz” ve Amerikalı

anatomistler ise “klavipektoral fasya” terimini tercih etmektedir.4 Aksilladan geçen

sinirleri, damarları ve lenfatikleri koruduğu gibi, aksillada bulunan yağ dokusu ile lenf

nodüllerini bir arada tuttuğu için aksiller disseksiyon yapan cerrahlar için çok önemlidir.

Şekil 4. Aksiller fasya

8

2.3. Memenin Kan Dolaşımı

2.3.1. Memenin Arterleri

Meme, kanlanması iyi olan ve birçok kaynaktan kan alan bir organdır. Memenin

arteryal kanlanmasını sağlayan damarlar ve bunların dalları (Şekil 5) aşağıda

belirtilmiştir.3,4,12

- İnternal meme arterinin (internal torasik arter) ön perforan dalları

- Lateral torasik arter (eksternal meme arteri)

- Torakoakromial arterin pektoral dalı

- En üst torasik arter (Supreme torasik arter)

- Posterior interkostal arterlerin lateral dalları

- Subskapuler arter

- Torakodorsal arter

Memenin yaklaşık % 60’ı, özellikle medial ve santral kısımları, internal meme

arterinin ön perforan dallarıyla beslenir.8 Subklaviküler arterin bir yan dalı olan internal

meme arteri bu arterden ayrıldıktan sonra plevranın üstünden geçerek aşağıya, öne ve iç

yana doğru ilerler. Memenin yaklaşık % 30’u, özellikle üst ve dış kadranlar, lateral

torasik arterden kan alır.8 Bu arter aksiller arterin ikinci kısmından çıkar, pektoralis

minör kasının dış yanından aşağıya doğru ilerler ve daha sonra memenin lateral kısmına

ulaşır. Torakoakromial arter aksiller arterin ikinci kısmından doğar ve klavipektoral

fasyayı delip geçmesinden sonra hemen pektoral dalını verir. Bu dal da memeye bazı

dallar verir. Aksiller arterin en üst torasik dalı (Supreme torasik arter) genellikle göğüs

duvarının kanını verir, ancak memeye de giden bazı dallar mevcuttur. Posterior

interkostal arterlerin lateral perforan dalları da memeye kan verirler. Subskapuler arter,

aksiller arterin en büyük dalıdır ve subskapuler kasın dış kenarının karşısındaki aksiller

arterin 3. kısmından doğar. Doğmasından sonra hemen sirkumfleks skapuler arteri verir.

Lateral göğüs duvarında aşağıya doğru ilerleyen arter de torakodorsal arter olarak

isimlendirilir. Bu arter latissimus dorsi kasının kanlanmasını sağlar ve ayrıca serratus

magnus kasına birçok dal verir. Radikal mastektomi esnasında bu arteriyal dallarda ve

onlara eşlik eden venlerde bir kanama olduğu zaman bunun kontrol edilmesi zordur.

Bundan dolayı bu bölgeye “kanlı köşe” ismi verilmiştir. Torakodorsal arter memenin

kanlanmasında önemli bir rol oynamaz. Ancak sıklıkla metastaz içeren santral ve

9

skapuler lenf nodülleri gurupları ile torakodorsal damarlar arasında çok yakın bir ilişki

bulunduğu için cerrah aksiller disseksiyon esnasında çok dikkatli olmalıdır.

Şekil 5. Memenin arterleri

2.3.2. Memenin Venleri

Memenin venleri, arterlerine eşlik etmektedir. Meme üzerindeki yüzeyel

subkutanöz venler yüzeyel fasyanın yüzeyel tabakasının hemen altındadır ve çok

belirgindir. Yüzeyel venler özellikle kızıl ötesi ışık altında alınan fotoğraflarla

incelenmiş, transvers ve longitudinal tip olmak üzere iki esas tip tarif edilmiştir.13

Memenin ve göğüs duvarının kanını taşıyan üç derin ven grubu mevcuttur.4,9 (Şekil 6)

1. İnternal meme veninin perforan dalları memeden kanı taşıyan en büyük

venlerdir. İnternal meme venleri aynı taraftaki innominate venlere dökülürler. Bu venöz

yol, metastatik karsinom embolilerinin akciğerlerin kapiller şebekesine gitmesini

sağlayabilir.

10

2. Aksiller ven göğüs duvarından, pektoral kaslardan ve memenin derin

yüzeylerinden gelen birçok dalı alır. Bunlar genellikle aksiller arterin dallarına

yandaşlık yaparlar. Bu venöz yol da akciğerlere karsinom embolilerinin ulaşmasını

sağlayabilir.

3. İnterkostal venler memeden venöz drenajı sağlayan en önemli yollardan biridir.

Bu venler ile vertebral venler ve sonuç olarak döküldüğü azigos venler arasında ilişki

mevcuttur. Bu yol, interkostal ve azigos venleri vasıtasıyla süperior vena kava ve

akciğerlere ulaşır. Karsinom embolilerinin akciğer metastazlarına neden olduğu üçüncü

bir yolu oluştururlar.

Şekil 6. Memenin venleri

Memenin venöz sistemi ile vertebraların venöz sistemi arasında ilişki bulunması,

meme kanserinde ortaya çıkan vertebra metastazlarının oluşmasını izah bakımından

önemlidir.4 Batson teorisine göre memenin bir kısım venöz kanını drene eden

interkostal venler ile vertebral venöz pleksuslar arasında ilişki mevcuttur.14 Bundan

dolayı venöz kan ile memeden gelen metastaz elemanları öksürme ve karın içi

basıncındaki küçük değişimler sırasında doğrudan vertebralara geçebilir. Batson

kadavralarda yaptığı injeksiyon deneyleriyle vertebral sistem venlerinin yalnız

vertebraların değil, pelvis kemiklerinin, femurun üst kısmının, omuz kemiklerinin,

11

humerusun üst kısmının ve kafatasının venöz kanını da drene ettiğini göstermiştir. Bu

venöz sistemde valv mevcut değildir ve içindeki basınç düşüktür. Böylece meme

kanserinde metastatik elemanlar belirtilen bu kemiklerde metastaza neden olabilirler.

2.4. Memenin İnervasyonu

Memenin duyusal innervasyonu başlıca 2-6. interkostal sinirlerin lateral ve ön

deri dallarıyla sağlanır.9,15 Torasik interkostal sinirlerin lateral deri dalları meme

derisinin lateral kısmının ve bu sinirin ön deri dalları ise meme derisinin medial

kısmının innervasyonunu sağlar. Her ne kadar 2. ve 3. interkostal sinirler memenin üst

yüzüne deri dalları verse de, meme sinirleri esas olarak 4. , 5. ve 6. interkostal

sinirlerden çıkarlar. Bu sinirlerin tümü sempatik dallarını memeye ve üzerindeki deriye

gönderirler ve bundan dolayı sinirlere refakat eden damarlar vasıtasıyla kan akımı ve

derinin ter glandlarının salgılayıcı fonksiyonu üzerinde etkili olurlar. Ancak memenin

salgı fonksiyonu esas olarak over ve hipofiz hormonlarının kontrolu altındadır.

İnterkostal sinirlerin lateral dalları interkostal aralıktan, serratus anterior kaslarının

dijitasyonları arasından çıkar. Sinirler kastan çıktıktan sonra ön ve arka dallara

ayrılırlar. İkinci interkostal sinirin lateral deri dalı ön ve arka bölümlere ayrılmaz. İkinci

lateral deri siniri interkostobrakial sinir olarak isimlendirilmiştir.4,9 Bu sinir aksillayı

geçer ve kolun iç yüzünün altına doğru seyreder. Aksiller disseksiyon sırasında

interkostobrakial siniri korumaya çalışmak ve sıklıkla metastaz içeren skapuler lenf

nodüllerinden disseke etmek kanser cerrahisi bakımından doğru değildir.

İnterkostobrakial sinirin kesilmesi, kolun üst-iç kısmında ve aksillanın tabanında cilde

ait duyu kaybına yol açar. Aksiller diseksiyonda, aksiller venin kaudalinde bulunan

medial brakial deri siniri, bu venin yan dallarının disseksiyonu sırasında kesilebilir. Bu

durumda kolun iç kısmındaki hissizlik sahası dirseğin altına kadar uzanır. İnterkostal

sinirlerin ön dalları, sternumun yakınında perforan damarlar ile birlikte pektoralis major

kasından çıkarlar ve memenin medial kısmının cildini innerve ederler.

Torakodorsal sinir brakial pleksusun arka kordonundan çıkar, aksiller damarların

arkasından geçer ve torakodorsal damarların yanında, dışa ve aşağıya doğru seyreder ve

latissimus dorsi kasına ulaşır. Seyri esnasında aksiller lenf nodüllerinin skapuler ve

santral guruplarını geçer. Bu lenf nodüllerinde sıklıkla metastaz bulunduğu için,

torakodorsal sinirin korunması mümkün olmaz ise kesilmesinin de fazla bir sakıncası

12

yoktur. Serratus anterior kasını innerve eden uzun torasik sinir ( Bell siniri ) brakial

pleksusun 5. , 6. ve 7. köklerinin arka yüzünden çıkar ve daha sonra servikoaksiller

kanal yoluyla aksillaya girer. Aksiller disseksiyon sırasında uzun torasik sinir

korunmalıdır. Sinirin ameliyatta kesilmesi serratus anteriör kasının felcine ve “skapula

alata” durumunun ortaya çıkmasına neden olur. Omuz gücünde azalma ve kolun 90

derecenin üzerindeki abdüksiyon hareketlerinde kısıtlılık ortaya çıkar.4

2.5. Lenfatik Sistem

2.5.1. Memenin Lenfatik Sistemi

Memenin lenfatik sistemi meme kanserinin yayılması bakımından taşıdığı önem

nedeniyle meme anatomisinin en önemli kısmını oluşturur. Memenin lenfatikleri 2 grup

altında incelenebilir:

1. Yüzeyel lenfatikler (deri lenfatikleri)

2. Derin lenfatikler (parenkimal lenfatikler)

2.5.1.1. Yüzeyel Lenfatikler

Meme glandının üzerindeki derinin lenfatikleridir. Meme embriyolojik olarak

ektodermden oluşur ve bu nedenle bir deri organı sayılır. Deride başlıca 2 lenf ağı

mevcuttur:

1. Subepitelyal veya papiller pleksus

2. Subdermal lenfatik pleksus

Memenin subepitelyal lenfatik pleksusu ile vücudu örten derinin subepitelyal

lenfatikleri arasında yakın bir ilişki vardır. Lenfatik kanallar valv içermezl ve lenf akımı

bir yönden herhangi bir yöne olabilir. Bu lenfatik damarlar vertikal lenfatikler yoluyla

subdermal lenfatik damarlara bağlıdırlar. Subdermal lenfatiklerin valvleri

bulunduğundan bunlarda lenf akımı tek yönlüdür. Areolanın altında subareoler pleksus

(Sappey pleksusu) bulunur. Subareoler pleksus meme başı ve areoladan lenfatik

damarlar alır. Subepitelyal ve subdermal pleksusla vertikal lenf damarları vasıtasıyla

bağlantı içindedir. Memenin yüzeyel lenfatikleri esas olarak derin lenfatikler aracılığı

ile aksiller lenf nodüllerine, sekonder olarak da mammaria interna lenf nodüllerine ve

subklaviküler lenf nodüllerine drene olur.

13

2.5.1.2. Derin Lenfatikler

Memedeki lenfatik yayılmanın esas yönü hakkında değişik görüşler ileri

sürülmüştür. Vogt-Hoerner’e göre memedeki lenfatik yayılmanın esas yönü sentripedal

olup subareoler pleksusa doğrudur.16 Sampson Handley ve Fraser gibi araştırıcılara

göre meme kanserinin lenfatik yayılması vertikal yöndedir.17,18 Yani memenin

arkasında bulunan derin pektoral fasyadaki lenfatik pleksuslara doğrudur. Turner-

Warwick’e göre memenin lenfatik drenajında subareoler lenfatik trunkusun büyük bir

rolü yoktur ve esas lenfatiklerin memenin yüzeyel ve derin tabakalarından ziyade,

meme dokusunun içinde bulunduğunu göstermiştir.19 Hem aksiller lenf nodülleri hem

de mammaria interna lenf nodülü zinciri memenin bütün kadranlarından lenf alır.

Ayrıca memenin herhangi bir kadranının lenfinin tek bir yönde drene olmadığını

bildirmiştir. Halsell de lenfanjiografi ile meme içindeki lenfatiklerin, sentrifügal olarak

areoler bölgeden aksillaya doğru seyrettiğini göstermiştir.20 Memenin lenfini drene eden

esas lenfatik trunkuslar, meme dokusu içinde yukarı ve lateral yönde seyrederler ve

memenin aksiller uzantısının düzeyinde aksiller fasyayı delerek aksiller nodüllerin

santral grubuna drene olurlar. Diğer toplayıcı lenfatik trunkuslar memenin arkasından

doğarlar, pektoralis major kasını delerler ve her iki pektoral kas arasından yukarı doğru

seyrederek aksiller ven nodül grubuna veya subklaviküler nodüllere ulaşırlar. Bugün

kabul edilen görüş, meme içindeki lenf akımının derin subkütanöz ve meme içindeki

lenfatik damarlardan sentrifügal olarak aksiller ve mammaria interna lenf nodüllerine

doğru olduğudur. Hultborn ve arkadaşları meme içine radyoaktif altın (Au 198)

injeksiyonundan sonra lenf nodüllerinde radyoaktivite oranını tayin etmişler ve

memedeki lenfin yaklaşık % 97’sinin aksiller nodüllere ve % 3’ünün internal meme

zincirine aktığı sonucuna varmışdır.21

14

Şekil 7. Memenin lenfatik sistemi ve aksiller lenf nodları

2.5.2. Aksiller Lenf Nodları

Aksiller lenf nodülleri memeden gelen lenf akımının en önemli çıkış bölgesini

oluşturur. Bu lenf nodülleri altı gruba ayrılarak incelenebilir.23 Genellikle aksiller lenf

nodüllerinin sayısı 20 ile 40 arasında değişir.

1. Eksternal Meme Nodülleri: Genellikle anterior veya pektoral grup olarak

isimlendirilen bu lenf nodülü zinciri 2-4 lenf nodülünü içerir ve lateral torasik damarlar

ile birlikte pektoralis major kasının dış kenarı altında bulunur.

2. Skapuler Nodüller: Genellikle posterior veya subskapuler grup olarak

isimlendirilen bu gurupta 5-7 lenf nodülü bulunur. Bu nodüller subskapuler damarlar ve

onların torakodorsal dalları ile yakın bir komşuluk gösterir ve lateral göğüs duvarında

bulunur. Bu grubun üst bölümündeki lenf nodülleri arasından interkostobrakial sinirler

geçer. Ayrıca torakodorsal damarlar ile birlikte seyreden torakodorsal sinir de skapuler

lenf nodüllerinin arasından geçer.

3. Santral Nodüller: Genellikle pektoralis minör kasının arkasında, aksillanın

merkezindeki deri ve fasyanın altında bulunan oldukça büyük, 6-12 adet lenf nodülünü

15

içerir. Bundan dolayı en kolay palpe edilebilen nodüllerdir. Çok defa diğer gurupların

lenfi santral nodüllere drene olduğu için metastazlar da en sık bu nodüllerde oluşur.

4. İnterpektoral Nodüller (Rotter nodülleri): Bu nodül gurubu 1-4 lenf

nodülünü içerir ve pektoralis major ile minör kasları arasında bulunur.

5. Aksiller Ven Nodülleri: Anatomistler tarafından genellikle lateral grup olarak

isimendirilen bu gurupta 6-10 adet lenf nodülü bulunur. Aksiller venin lateral kısmı

boyunca ve venin iç tarafında veya arkasında bulunur.

6. Subklaviküler Nodüller: Aksillanın en tepesinde, torakoakromial venin çıkış

noktasının hemen iç tarafında bulunur ve 3-7 adet lenf nodülünü içerir. Apikal grup

olarak da isimlendirilir. Pektoralis minör kası kesilmedikçe, lenf nodüllerinin bulunduğu

bu bölgeyi tümüyle çıkarmak mümkün değildir.

2.5.3. Mammaria İnterna Lenf Yolu

Mammaria interna lenf yolu diyafragmanın üst yüzünün ön kısmında bulunan ön

preperikardial lenf nodüllerinden kaynağını alır.4 Preperikardial lenf nodüllerine

toplayıcı lenfatikler yoluyla aşağıdaki yerlerden lenf gelir:

- Ligamentum falsiform yoluyla karaciğerin ön ve üst kısmından

- Diyafragmanın ön kısmından

- Rektus abdominus kasının üst kısmından

- Rektus kılıfından

- Meme glandının alt-iç kadranından

Preperikardial lenf nodüllerinden çıkan mammaria interna lenfatik trunkusları

sternumun her iki yanında mammaria interna damarlarının yakınında seyrederek yukarı

doğru gider. İlk altı kıkırdak kaburganın arkasında bulunurlar. Mammaria interna

lenfatik zinciri, göğüs duvarının bir parçasının, pariyetal plevranın ön kısmının, göğüs

duvarının bu bölgesine rastlayan kasların ve üzerindeki meme dokusunun bir kısmının

lenf drenajını sağlarlar. Mammaria interna lenfatik zinciri üzerindeki lenf nodülleri

genellikle çok küçük olup nadiren 5-6 mm büyüklüğünde olabilirler.

16

2.5.4. Diğer Lenf Yolları

2.5.4.1. Supraklaviküler Lenf Nodüllerine Giden Lenf Yolu

Supraklaviküler lenf nodullerinde metastaz 3 şekilde ortaya çıkar:

- Vena jugularis interna ile vena subklavianın birleşim yerinde, lenfatik sonlanma

civarında bulunan sentinel nodüller karsinom ile tutulduğu ve lenfatik akım bu nodüller

tarafından bir dereceye kadar bloke olduğu zaman, hastalık sentinel nodüllerle bağlantılı

lenfatikler boyunca retrograd yönde supraklaviküler bölgedeki servikal grubun diğer

lenf nodüllerine yayılır.

- Bazı olgularda aksiller nodüllerden doğrudan doğruya supraklaviküler nodüllere

ulaşan direkt bir lenfatik yolun varlığı tespit edilmiştir. Barties ve Rouviere

subklaviküler lenf nodüllerinden transvers servikal zincir nodüllerine giden efferent

lenfatikler tespit etmişlerdir.22,23 Bobbio ve arkadaşları yaptıkları lenfanjiografik

tetkiklerde olgularının yarısında kontrast maddenin aksiller ven nodüllerinden transvers

servikal zincirin supraklaviküler nodüllerine ulaştığını göstermişlerdir.24

- Bazen de tümör hücrelerinin aksiller lenf nodülü filtresini atlayarak doğrudan

doğruya supraklaviküler lenf nodüllerine gittiği bilinmektedir.

2.5.4.2. Memeden Karaciğere Giden Lenf Yolu

Mammaria interna lenf yolu falsiform ligamanın üzerinde, diyafragmanın üst

yüzünde bulunan preperikardial lenf nodüllerinden başlar. Bu lenf nodüllerine

memelerin alt iç kadranlarından, falsiform ligamandan, karaciğerin ön ve üst kısmından,

diafragmanın ön kısmından, rektus abdominus kasının üst kısmından ve rektus

kılıfından lenf gelir. Bu nodüllerden çıkan lenfatik trunkuslar yukarı doğru seyreder.

Memelerin alt iç kadranlarından çıkan ve süperior epigastrik kan damarlarına eşlik eden

lenfatikler rektus fasyasını delerek rektus abdominis kasına girerler ve daha sonra ön

preperikardial lenf nodüllerine boşalırlar. Rektus abdominus kasının lenfatikleri,

metastazların meme kanserinden karaciğere ulaşmasını sağlayan bir yol oluşturur.

Mammaria interna lenf yolunda ilk üç interkostal aralık düzeyinde metastazlara bağlı bir

blokaj oluştuğu zaman, lenfatik akımın yönü tersine çevrilebilir ve kanser embolisi

rektus kasındaki lenfatik yolla memeden karaciğere ulaşabilir(Şekil 8).17

17

2.5.4.3. Orta Hattı Çaprazlayarak Karşı Memeye Giden Lenf Yolu

Anatomik çalışmalar memenin ve üzerindeki cildin lenfatiklerinin normal olarak

karşı taraf lenfatiklerine drene olmadığını göstermiştir. Ancak bir memede gelişen

karsinom her yönde yayılmaya başladığı ve memenin esas lenfatik drenaj yolları

metastaz ile bir dereceye kadar bloke olduğu zaman; karşı taraftaki göğüs duvarı

cildine, memeye ve aksillaya lenfatik bir yayılma beklenebilir.

Şekil 8. Mamaria interna lenf yolu ve karaciğere giden lenfatik yol

2.6. Aksilla

Aksillanın şekli, yüzleri birbirine eşit olmayan bir piramide benzer9. Bu piramidin

ön, arka ve iç olmak üzere üç yüzü ve aksillayı kapatan cildin oluşturduğu bir de tabanı

vardır. Piramidin tepesi nokta şeklinde kapalı bir yer değildir. Burada serviko-aksiller

kanal olarak isimlendirilen bir açıklık bulunur. Boyun bölgesinden gelerek kola giden

damar ve sinirler bu kanaldan geçerler. Aksillanın ön duvarı cerrahi anatomi

bakımından önemlidir. Pektoralis major ve minör kasları ve bunların fasyaları bu duvarı

oluşturur. Pektoralis major kası sternumun ön yüzünden başlar. Bu kasın arkasında

18

pektoralis minör kası bulunur ve kostakorakoid fasya ile çevrelenmiştir. Aksillanın tam

bir disseksiyonu için daima kesilmesi gerekir.4 Aksiller boşluğun iç duvarı;kaburgalar,

interkostal kaslar ve serratus anteriör kasının 4. ve 5. parçaları tarafından oluşturulur.

Aksillanın arka duvarı esas olarak subskapuler ve latissimus dorsi kasları tarafından

oluşturulur. Latissimus dorsi kası mastektomide aksiller disseksiyonun sınırını

göstermesi bakımından da önemli bir yapıdır. Aksillada, aksiller damar-sinir demeti

(aksiller arter ve ven, brakial pleksus) ve bunlardan ayrılan yan dallar, korakobrakial

kas, biseps braki kasının birleşik tendonları, interkostal aralıktan gelen damar ve

sinirler, meme dokusunun aksiller uzantısı (Spence kuyruğu), interkostal aralıklardan

gelen damar ve sinirler, lenf nodülleri, bütün bu yapıları saran gevşek gözeli ve yağlı bir

doku bulunur.4,9 Brakial pleksusa ait elemanların, birkaç küçük yan dalın dışında, meme

ile pek fazla ilişkisi yoktur. Buna karşılık aksiller ven ise, cerrahi bakımdan çok

önemlidir. Zira aksiller disseksiyon esnasında aksiller veni çevreleyen fibröz kılıfın ve

bu kılıf içinde bulunan lenf nodüllerinin birlikte çıkarılması gerekir. Aksillada brakial

pleksustan iki önemli yan dal ayrılır. Bunlar; serratus anterior kasına giden uzun torasik

sinir (n.torasikus longus, Bell siniri) ve latissimus dorsi kasına giden torakodorsal

sinirdir. Bunlardan başka, subskapuler kasa giden alt subskapuler sinir ve pektoral

kaslara giden medial ve lateral pektoral sinirler gibi ikinci derecede önemli olan sinirler

de mevcuttur. Bell siniri göğüs duvarında, serratus anteriör kasının liflerine bitişik

olarak aşağı doğru iner. Bu sinir aksiller diseksiyon esnasında dikkatli bir şekilde

korunmalıdır. Sinirin kesilmesi serratus anteriör kasının felcine ve “scapula alata”

durumunun ortaya çıkmasına neden olur. Torakodorsal sinir ise brakial pleksustan

ayrıldıktan sonra aşağıya ve dışa doğru ilerleyerek latissimus dorsi kasına ulaşır. Sinirin

çevresindeki lenf nodüllerinde karsinom infiltrasyonu mevcutsa bu sinirin korunması

olanak dışıdır. Kesilmesinin de bir sakıncası yoktur. İnterkostal aralıklardan memeye

gelen sinir ve damarlar 1., 2., 3. ve 4. interkostal damar ve sinirlerin lateral perforan

dallarıdır. Birinci interkostal sinirin lateral cilt dalı yoktur. İkinci interkostal sinirin

lateral cilt dalı oldukça büyüktür ve aksillanın gevşek gözeli ve yağlı dokusu içinden

geçtikten sonra interkostobrakial sinir adını alır ve kolun iç tarafının cildini innerve

eder. Bu sinir de mastektomi sırasında kesilmektedir.

19

2.7. Meme Kanseri

2.7.1. Epidemiyolojisi

Meme kanseri dünyada kadınlar arasında en sık görülen malign tümör olup

kadınlarda görülen tüm kanserlerin yaklaşık % 30’unu oluşturmaktadır. Avrupa’da yılda

180 bin, Amerika Birleşik Devletleri’nde (ABD) de yılda 184 bin yeni olgu

saptanmaktadır.25,26 Kadınlarda, 1948-1985 yılları arasında kanser nedeniyle oluşan

ölümlerin % 80’i meme kanserine bağlı iken, 1985’den itibaren akciğer kanseri meme

kanserini geçmistir.27 Ülkemizdeki duruma bakıldığında 1991 yılında yapılan bir

çalışmada 1985-1990 yılları arasında görülen kanserlerin % 20’sinin meme kanseri

olduğu ve 1985-1987 yılları arasında ikinci sıradayken, 1988-1990 yılları arasında

birinci sıraya yükseldiği görülmüştür.28 Meme kanseri görülme sıklığı 1973’den itibaren

ABD’de yılda % 1,8 , dünyanın çeşitli ülkelerinde de % 1-2 oranında artış göstermekte

olup, dünyada her yıl yaklaşık bir milyon yeni olguya tanı konulmaktadır.25 Amerikalı

bir kadında yaşam süresi boyunca meme kanseri gelişme olasılığı % 12,5 , meme

kanserinden ölüm olasılığı ise % 3,4 olarak hesaplanmıştır.25 Hastalık gelişme riski, yaş

ile doğrudan ilişkili olup, yaş arttıkça hastalık görülme sıklığı giderek artar. Meme

kanseri 30 yaşından önce nadir olup, bu yaşı takip eden reprodüktif yıllarda hızlı bir

tırmanış gösterir, menopoz dönemindeki hafif bir azalmayı takiben menopoz sonrası

yıllarda yavaş bir eğimle sürekli devam eden artış ortaya çıkar.29 Meme kanseri sıklığı

dünya üzerinde ülkeden ülkeye farklılık göstermektedir. Hawai, Kaliforniya ve Kanada

yılda yüz binde 80-90 görülme sıklığı ile ilk sıralarda yer alırken, aynı değer Japonya’da

sadece yüz binde 12-15 arasındadır.30 Dünya ülkeleri arasında hastalık sıklığındaki bu

fark özellikle menopoz sonrası kadınlarda görülmekte olup, menopoz öncesi dönemde

ülkeler arası farklar çok azdır.31 Benzer şekilde görülme sıklığındaki büyük farklılıklar

aynı ülkede yaşayan farklı etnik gruplar arasında ve beyaz-siyah ırk arasında da

izlenmektedir ve bu fark çevresel etkenlere, yaşam tarzlarına ve sosyoekonomik duruma

bağlanmaktadır.32 Başka ülkelere göç eden ailelerde yapılan çalışmalar göç eden

kadınlarda meme kanseri sıklığının, birkaç nesil sonra göç ettikleri ülkenin görülme

sıklığına ulaştığını göstermiştir.33,34 Bu gözlem hastalığın ortaya çıkışında çevresel

etkenlerin ve yaşam tarzının önemini bir kez daha ortaya çıkarmaktadır.

20

Meme kanseri görülme sıklığında olduğu gibi yıllık mortalite oranlarında da 1973

yılından itibaren bir artış görülmekle birlikte, bu artış görülme sıklığında olduğu kadar

belirgin değildir.35 Surveillance Epidemiology and End Results Program (SEER)

verilerine göre 1980’den 1989’a kadar meme kanseri sıklığında bir artış ve 5 yıllık

genel sağkalım değerlerinde de bir artış saptanırken, mortalitede herhangi bir değişiklik

bulunamamıştır.26

2.7.2. Etyoloji

İnsanlarda meme kanserinin kesin nedeni bilinmemektedir. Genetik, çevresel,

hormonal, sosyobiyolojik ve psikolojik etkenlerin oluşumunda rol aldığı kabul

edilmekle birlikte, meme kanserli kadınların % 70-80’i bu risk faktörlerine sahip

değildir. Etyolojide sorumlu tutulan nedenler birkaç ana başlık altında sınıflandırılır.

2.7.2.1. Genetik Etkenler

Asyalı kadınlarla batı ülkeleri kadınları arasında meme kanseri görülme sıklığı ve

mortalitesindeki belirgin farklar meme kanserli kişilerin ailelerinde iki üç kat artmış

meme kanseri ortaya çıkışı, meme kanseri oluşumunda genetik etkilerin rol aldığını

düşündürmektedir.29,31,36,37 Meme kanserine ailesel yatkınlık, ilk olarak 1866’da Paul

Broca tarafından kendi eşinin ailesinde dört nesil süresince 24 kadının 10’unda meme

kanserinin ortaya çıkışı sonrası ileri sürülmüştür.38 Daha sonra Macklin, meme kanserli

bir kişinin annesinde toplumdaki kadınlara göre meme kanseri gelişme olasılığının 2 kat

fazla, kızkardeşinde ise 2.5 kat fazla olduğunu göstermiştir.39 Anderson ve Badzioch

yaptıkları araştırmalar sonunda meme kanserli bir kişinin annesinde meme kanserinin

ortaya çıkması konusunda relatif risk 8.8 iken, kızkardeşinde 2,7 , kızında ise 4,6 olarak

bulunmuştur.40,41 Menopoza girmiş meme kanserli bir kadının akrabalarında relatif risk

artmazken, menopoz öncesi dönemde ortaya çıkmış ise 9 kat artmaktadır.39 Meme

kanseri aile hikayesi olan kişilerde meme kanserinin ortaya çıkma yaşı daha erken olup,

hastalık bilateral olmaya eğilimlidir ve hastalığın erken ortaya çıkışı özellikle annesinde

meme kanseri olanlarda daha da belirgindir.42,43 Tüm bu çalışmalara ve sonuçlarına

karşın artmış ailesel riskin ne kadarının genetik olarak geçtiği, ne kadarının da ailede

ortak paylaşılan yaşam tarzına, beslenme alışkanlıklarına bağlı olduğu halen

bilinememektedir. Genetik yatkınlığa sebeb olduğu düşünülen genler BRCA1 (Breast

21

cancer susceptibility gene-meme kanserine yatkınlık geni) ve BRCA2’dir. Otozomal

dominant bir gen olan BRCA1, 17. kromozomun uzun bacağı üzerinde yerleşmiş olup

mutasyonların oluşması sonrası BRCA1 geninin ailevi meme kanseri ve over

kanserinde etyolojik rol oynadığı kabul edilmektedir.44,45 Meme kanserli olguların

büyük bir kısmını oluşturan ve herediter geçiş göstermeyen sporadik olgularda ise bu

genin bir rolü yoktur.44 BRCA1 geninin mutasyona uğramış şeklini taşıyan bir kadında

70 yıllık yaşam süresi boyunca meme kanserine yakalanma riskinin % 85 olduğu

hesaplanmıştır.46 BRCA2 ise 13. kromozom üzerinde bulunan ve ön değerlendirmelere

göre ailevi olgularda hastalığın erken ortaya çıkışında ve bilateral hastalıkta rol oynayan

bir gendir.46 Bu geni taşıyan kadınlarda ise meme kanseri oluşma riski % 87 olarak

hesaplanmıştır. BRCA2 geninin BRCA1’den farklı olarak artmış over kanseri sıklığı ile

bir ilişkisi yoktur. Bunların dışında herediter bazı sendromlar (herediter meme over

kanseri sendromu, bölgeye spesifik herediter meme kanseri, Li-Fraumeni sendromu ve

Cowden sendromu) varlığında da meme kanseri görülme sıklığının arttığı bilinmektedir.

2.7.2.2. Endokrin Nedenler

2.7.2.2.1. Reprodüktik Etkenler

Erken menarşın meme kanseri gelişiminde bir risk faktörü olduğu

gösterilmiştir.47,48 Genel olarak menarşın her bir yıl gecikmesi ile meme kanseri riskinin

% 20 azaldığı kabul edilmektedir.49 Meme kanseri riski yönünden mensturasyonun

başlama yaşı yanında ilk düzenli menstruasyon yaşı da önemlidir.50 Menarşı takiben

düzenli menstruasyonların bir yıl içinde başlaması, düzenli menstruasyonları 1 yıldan

geç başlayanlara göre riski iki katına çıkarmaktadır. Menarşı erken (12 yaş veya

öncesinde) başlayan ve kısa sürede düzenli menstrüel dönemlere geçen kişilerde kanser

riskinin menarşı geç başlayan (13 yaş veya üzerinde) ve uzun süre düzensiz menstrüel

dönemleri olan kişilere göre 4 kat fazla oldugu kabul edilmektedir.47,49 Bu gözlemler

düzenli ovulatuar dönemlerin kadınlarda meme kanseri riskini arttırdığını

düşündürmektedir. Meme kanserli kadınların kızlarında, menstrüel dönemin 22.

gününde kan östrojen ve progesteron düzeylerinin ölçüldüğü iki çalışmada da östrojen

ve progesteron düzeylerinin kontrol grubuna göre yüksek çıkması da bu düşünceyi

desteklemektedir.51,52 Meme kanseri riski ile menopoz yaşı arasında da bir ilişki

mevcuttur. Menopoza 45 yaşından önce giren kadınlarda meme kanseri riski, 55

22

yaşından sonra menopza giren kadınların yarısı kadardır.53 Yani aktif menstruasyon

dönemi 40 yıl veya daha fazla süren kadınlarda risk aynı dönemi 30 yıl veya daha az

olan kadınların iki katıdır.54 Bilateral ooferektomi veya pelvis bölgesi ışınlaması ile

yapay menopoz oluşturulması da meme kanseri riskini azaltmaktadır.55 Fakat yapay

menopozun 50 yaşından sonra oluşturulmasının meme kanseri oluşumunda risk azaltıcı

etkileri olduğu gösterilememiştir. Mac Mahan ise hamileliğin ve ilk hamilelik yaşının

meme kanseri riski ile ilişkili olduğuna dikkatleri çekmiş, evlenmemiş veya hiç doğum

yapmamış kadınlarda kanser riskinin doğum yapmış kadınlara göre 1,4 kat daha fazla

olduğunu belirtmiştir.56 Bu çalışma ve takip eden çalışmalar hamileliğin getirdiği

koruyucu etkinin özellikle ilk hamilelik yaşına bağlı olduğunu vurgulamışlardır.54,56,57

İlk doğumunu 30 yaşından sonra yapan bir kadında kanser riski, ilk doğumunu 20

yaşından önce yapan bir kadına göre 4 kat fazladır. Hiç doğurmamış kadınlarda ise 20

yaş öncesinde doğum yapanlara göre riskin 2 kat fazla olması paradoks bir şekilde evli

fakat geç doğum yapan kadınlarda meme kanseri riskinin hiç doğum yapmamış

kadınlara göre daha fazla olduğunu ortaya çıkarmaktadır.56 Doğum sayısının artmasının

meme kanseri riski üzerindeki etkisini araştıran 14421 kadın üzerinde yapılan bir

çalışmada ise doğum sayısı arttıkça riskin azaldığı ve en düşük riskin 6 veya daha fazla

doğum yapmış kadınlarda saptandığı belirtilmiştir.58,59 Bununla beraber uzun süren

laktasyonların toplam ovulatuar dönem sayısını azaltarak koruyucu bir etki yapması

beklenmektedir. Çin’de yapılan bir çalışma bu düşünceyi doğrulamış ve toplam 5 yıllık

bir emzirme süresinin meme kanseri riskini % 30 oranında azalttığı bildirilmiştir.60

2.7.2.2.2. Hormonlar

Meme kanserinin overlerin aktivitesi ile yakından ilişkili olması östrojenin

hastalık patogenezinde önemli rolü olduğunu göstermektedir. Hayvanlardaki deneysel

çalışmalarda dışarıdan verilen östrojenin ve özellikle östradiolün meme kanseri

oluşumunu arttırdığı, overlerin çıkartılmasının veya dışarıdan antiöstrojenlerin

verilmesinin ise kanser oluşumunu azalttığı bildirilmiştir.61 Yapılan iki çalışmada,

meme kanseri görülme sıklığının daha düşük olduğu Asyalı kadınlarda, sıklığın daha

yüksek olduğu Amerikalı kadınlara göre idrar östradiol ve plazma östradiol düzeylerinin

daha düşük olduğu gösterilmiştir.62,63 Doğum yapmış kadınlarda, hiç doğum yapmamış

kadınlara göre plazma cinsiyet hormonu bağlayabilen globulinin (SHBG) yüksek

23

düzeylerde saptanması ve androjenlerle östrojenlere bağlanabilen SHBG’in östrojenin

meme epiteline girişini engellediğinin gösterilmesi, östrojenin karsinojenik etkisini

desteklemektedir.64 Menopoz dönemdeki kadınlarda yapılan 6 prospektif çalışmanın

sonuçlarının değerlendirildiği bir metaanalizde meme kanserli hastaların östradiol

seviyesinin sağlıklı kontrol grubuna göre % 15 daha yüksek olduğu (p<0.001)

saptanmıştır.65 Meme epitelinin mitotik aktivitesi normal menstrüel dönem süresince

belirgin değişiklikler gösterir ve aktivite luteal fazda en yüksek değere çıkar. Bu da

progesteronun östrojen varlığında meme epitelinde mitotik aktiviteyi uyardığını

gösterir. Menopoza girmemiş kadınlarda progesteron düzeyi veya idrarda pregnandiol

düzeyi ölçen çalışmalar, meme kanserli hastalarda pogesteronun ve pregnandiolün

kontrol grubundan çok daha düşük düzeylerde olduğunu bildirmişler. Klinik olarak

progesteron eksikliğine sahip kadınlarda yapılan çalışmalar ise bu kişilerde meme

kanseri riskinin arttığını bildirmişlerdir.66 Fakat henüz progesteronun meme kanseri

patogenizinde yeri olup olmadığını gösterecek somut bulgular yoktur.

Sentetik ve doğal östrojenler hamileliğin önlenmesi veya menopoz sonrası

değişikliklerin giderilebilmesi amacıyla yaygın olarak kullanılmaktadır. Dünya Sağlık

Örgütü 1978 yılında dünyada yaklaşık 80 milyon kadının oral kontraseptif kullandığını

bildirmiştir. Östrojen ve progesteron ihtiva eden oral kontraseptifler (OK) ve meme

kanseri riski arasındaki ilişkiyi araştıran çok sayıda çalışma mevcut olup bu

çalışmalardan çıkarabilecek tek kesin sonuç OK’lerin meme kanserine karşı koruyucu

etkilerinin olmadığıdır. Yapılan geniş çaplı epidemiyolojik çalışmanın sonucu büyük bir

grup halinde toplanıp analiz edildiğinde, OK kullanımının süresiyle risk artışı arasında

anlamlı ilişki saptanmamıştır.67 Bu analizde postmenopoze veya 45 yaş üstü

kadınlardaki uzun süreli OK kullanımı değerlendirildiğinde de benzer sonuçlar elde

edilmiş fakat premenopoze ve uzun süreli OK kullanmış kadınlarda rölatif risk, bir

metaanalizde 1,5 , bir diğerinde 1,4 olarak bulunmuştur. Kırkbeş yaş altındaki genç

kadınlarda uzun süreli OK kullanımının etkisini araştıran yedi çalışmanın tümünde

meme kanseri riskinde istatistiksel anlamlı bir artış gösterilmiş ve her OK kullanılan yıl

için meme kanseri riskinin % 3,1 arttığı hesaplanmıştır.68

Menopoz sonrası dönemde ortaya çıkan değişiklikleri önlemek amacıyla

östrojenler dünyada yaygın olarak kullanılmaktadır. Postmenopoze kadınlarda en çok

kullanılan hormon konjuge östrojen olup, 14 ve 25. günlerde medroksiprogesteron

24

asetat da eklenir. Dışarıdan verilen östrojenler ile meme kanseri oluşumu arasındaki

ilişkiyi araştıran ilk prospektif çalışmada, östrojen kullanan tüm grupta kontrol grubuna

göre meme kanseri sıklığında % 25 bir fazlalık olduğunun belirtilmesinin yanında, uzun

süreli kullanımın riski daha da arttırdığının vurgulanması bu çalışmanın en önemli

sonucudur. 69 Eksik hormonu yerine koyma tedavisi ile meme kanseri ilişkisini araştıran

10 çalışma incelendiğinde bu çalışmaların dokuzunda konjuge östrojen kullanımının

meme kanseri riskini arttırdığı gösterilmiştir. Bu çalışmaların sonucuna göre her bir yıl

hormon kullanımı meme kanseri riskini % 3,1 arttırmaktadır.68

2.7.2.3. Çevresel Etkenler

Beslenmenin ve özellikle yağdan zengin beslenmenin deney hayvanlarında meme

tümörleri oluşturduğu uzun zamandan beri bilinmekle birlikte insanlarda ilk defa

Armstrong, ülkelerin yağdan zengin besin miktarları ile meme kanseri sıklığı ve

mortalitesi arasındaki ilişkiyi göstermiştir.70,71 Doll ve Peto, ABD’deki meme

kanserlerinin yaklaşık % 50’sinden yağdan zengin beslenmenin sorumlu olduğunu ileri

sürmüşlerdir.72 Willetin 89494 kişilik grubu ile en büyük prospektif çalışmasında, ek

olarak yağdan zengin beslenme tarzına sahip kişilerde meme kanseri sıklığının yağdan

fakir beslenenlere göre daha düşük olduğu da görülmüştür.74 Hunter tarafından

prospektif çalışmaların sonuçları toplandığında 337819 kadından 4580’inde meme

kanseri geliştiği saptanmış ve buna göre doymuş ve doymamış yağ oranları ile toplam

alınan yağ miktarının anlamlı etkisi gözlenmemiştir.76 Bununla birlikte zeytinyağı

alımının yüksek olması meme kanseri riskini düşürmektedir.77 Liften zengin gıdanın

bilyer sistemden barsağa dökülen östrojenlerin reabsorbsiyonunu inhibe ederek meme

kanseri oluşumuna karşı koruyucu bir etkisinin olabileceği ileri sürülmüştür. Hayvan

çalışmalarında da liften zengin besinlerin meme tümörü sıklığını azalttığı

gösterilmiştir.78 En büyük gruba sahip olan 1439 olgudan oluşan prospektif bir

çalışmada ise liften zengin beslenmenin koruyucu etkisinin çok belirgin olmadığı

belirtilmiştir.75 Anti-oksidan özelliğe sahip olan A, E ve C vitamini üzerinde de

çalışmalar yapılmıştır. Retinol’ün in vitro koşullarda insan meme kanserli hücrelerinin

büyümesini önlediği gösterilmiş ve A vitamini ile meme kanseri riski ilişkisini araştıran

olgu kontrol çalışmalarından ilkinde Graham, A vitamini alımının artması ile kanser

riskinin azalacağını bildirmiştir.80 Daha sonra dokuz çalışmayı değerlendiren

25

metaanalizde de A vitamininin meme kanseri oluşumu konusunda anlamlı bir koruyucu

etkiye sahip olduğu gösterilmiştir.81 E vitamini ile yapılan prospektif çalışmalar da E

vitamininin meme kanseri oluşumunda koruyucu bir etkiye sahip olduğu

gösterilememiştir.82,83 C vitamini ile yapılan ilk olgu kontrol çalışmasında koruyucu bir

etkinin ortaya konmamasına karşın aynı grup tarafından yapılan daha sonraki bir

çalışmada C vitamininin meme kanseri oluşumuna karşı anlamlı bir koruyucu etkiye

sahip olduğu gösterilmiştir.80,84 Howe ve ark. da yaptığı meta analizde aynı sonuca

varmıştır.73 Yapılan üç prospektif çalışmadan ikisinin koruyucu etkiyi doğrulaması

yanında sonuncusunun bu etkiyi gösterememesi nedeniyle C vitamininin koruyucu

etkisi konusunda kesin konuşabilmek ancak yeni çalışmalar sonrası mümkün

olacaktır.79,82,83

Meme kanseri riski ve beslenme faktörlerinin ilişkisi araştırıldığında en belirgin

olarak ortaya konulmuş olan risk artırıcı faktör alkoldür. Oniki olgu-kontrol

çalışmasının değerlendirildiği meta analizde günde 12 gram alkol alan kadınlarda meme

kanseri riski 1,4 , günde 24 gr alkol alanlarda ise 1,7 olarak bulunmuştur.85

Kafeinin ise selim meme hastalıklarındaki etkisi göz önüne alınarak meme

kanserinde bir risk faktörü olabileceği düşünülmüş ancak olgu kontrol çalışmalarında

böyle bir etki gözlenmemiştir.86,87 Sigaranın östrojen metabolizmasını değiştirmesi ve

menopoz yaşını erkene alması nedeniyle meme kanserine karşı koruyucu bir etkisi

olabileceği düşünülmüş ancak yapılan geniş olgu-kontrol ve prospektif çalışmalar meme

kanseri riski ile sigara içimi arasında hiçbir ilişki gösterememişdir.89,90

Fiziksel aktivitenin menarşı geciktireceği ve daha az süre östrojenin etkisine

maruz kalacağı gözlenmiştir. Adolesan ve erişkin dönemde yapılan egzersizlerin meme

kanseri riski üzerine etkisini araştıran yakın tarihli bir çalışmada egzersizin 40 yaşın

altındaki kadınlarda meme kanseri riskini azalttığı ve haftada 4 saat veya daha fazla

egzersiz yapan kadınlarda kanser riskinin hiç egzersiz yapmayanlara göre % 60 daha az

olduğu bildirilmiştir.91

Matürasyonunu tamamlamamış meme dokusu radyasyona çok duyarlı olup,

radyasyona maruz kalma sonrası gelişme bozuklukları ve meme kanseri oluşabilir.

Hildreth, çocukluğunda timus genişlemesi nedeniyle radyoterapi uygulanmış 1201

kadında meme kanseri oluşma riskini, bu kadınların radyasyon almamış kızkardeşleri ile

karşılaştırarak araştırmıştır.88 Radyasyon alan grupta meme kanseri riskinin diğer gruba

26

göre 3,6 kat arttığını bildirilmiştir. Meme kanseri nedeniyle radyoterapi uygulanan

41109 kadında diğer memede meme kanseri oluşma riskini araştıran bir çalışmada,

meme kanseri riskinin sadece 45 yaşın altındaki kadınlarda sınırlı bir istatistiksel

anlamlılık ile arttığı bildirilmiştir.92

2.7.2.4. Memenin Selim Lezyonları

Meme dokusundaki hangi selim değişikliklerin kansere neden olabileceğini

inceleyen çalışma Dupont ve Page tarafından yapılmıştır.93 Bu çalışmada 3303 hastadan

onbinden fazla biopsi yapılarak ortalama 17 yıl takip edilmiş ve çeşitli histolojik alt

tipler ile meme kanseri arasındaki ilişki araştırılmıştır. Meme biopsisinde proliferatif

değişikliklere (sklerozan, adenozis, papilloma) sahip olan ve grubun % 51‘ini oluşturan

kadınlarda meme kanseri riskinin, proliferatif değişikliği bulunmayan kadınlardan 1,9

kat fazla olduğu hesaplanmıştır. Atipik hiperplazi saptanan kadınlarda ise meme kanseri

oluşma riski 4,4 kat fazladır. Atipik hiperplazi ile birlikte ailevi meme kanseri hikayesi

olanlarda, aile hikayesi olmayanlara göre kanser oluşma riski ise 9 kat fazladır.

Proliferatif değişiklikle birlikte kalsifikasyonların bulunması riski arttırırken, selim

kistlerin varlığı riski değiştirmemektedir. Bununla beraber riskin en yüksek olduğu

grupta (atipik hiperplazi+aile hikayesi) dahil, 25 yıl süre boyunca olguların ancak %

40’ında meme kanseri oluşmakta ve bunlarında 1/3’ünden azı hastalık nedeniyle

kaybedilmektedir.93

2.8. Meme Kanserinde Klinik Bulgular

Meme kanseri kadınlarda görülen kanserler arasında ilk sıraya otururken kanser

sonucu ölümlerin de ikinci nedenidir. Meme kanseri genelde uzun ve sinsi bir seyire

sahiptir. Meme kanserli kadınların % 70 kadarında ilk bulgu memede bir kitlenin

varlığıdır. Kanser nedeni ile oluşan kitlelerin büyük çoğunluğu (% 45’i) üst-dış

kadrandadır. Meme dokusunun koltuk altı uzantısında da (aksiller kuyruk) kansere

rastlanır. Klinik ve laboratuar kontrollerde bu bölgede değerlendirilmelidir. Kitle, çoğu

zaman ağrısızdır ve hasta tarafından rastlantı sonucu bulunur. Kitle genelde serttir ve

hareketsizdir. Ancak etrafındaki meme dokusu ile birlikte hareket eder. Bazen de tümör

memede asimetri yaratabilir. Meme içerisinde büyüyen tümör, Cooper bağlarını infiltre

ettiğinde retraksiyona yol açar. Meme asinüslerini saran lenf damarlarına giren tümör

27

hücreleri artarak lenf damarlarında daralmaya ve dolayısı ile lenfatik akımın

yavaşlamasına yol açar. Deri kalınlaşır, kıl folikülleri içeri doğru çekilmiş gibi kalır ve

bu durum deriye portakal kabuğu (peau d’orange) görünümü kazandırır. Peau d’orange

ileri evre meme kanseri belirtisidir. Tümör hücrelerinin deri lenfatiklerini daha fazla

tıkaması sonucu derinin beslenmesi bozulur, eritem daha sonra da beslenmesi bozulan

deride ülserasyonlar başlar. Bazen meme derisi lenfatikleri içindeki tümör hücreleri

bulunduğu yere yerleşip çoğalmaya devam eder ve bir nodül oluşturur. Bu nodüllere

yandaş (satellit) nodül denir.

Memenin santral kadranında yer alan bir tümör meme başını içeri doğru çekerek

meme başı retraksiyonuna yol açar. Bazı hanımlarda meme başı retraksiyonu yapısal

olabilir. Çok az da olsa patolojik bir neden içermeyen tek taraflı memebaşı retraksiyonu

da vardır. Tek taraflı ve sonradan oluşan memebaşı retraksiyonlarının ardında kanserle

aynı sıklıkta kronik enfeksiyonlar veya enflamasyonlar bulunur ve bunların ayrımı için

titiz araştırma gerekir. Meme kanserli kadınların ortalama % 10 kadarında ilk belirti

meme başından olan akıntıdır.94-96 Kanserin neden olduğu meme başı akıntısı

çoğunlukla tek taraflı ve kendiliğinden olan akıntıdır. Akıntının önemli bir özelliği de

seröz, seröz-kanlı ya da kan oluşudur. Bu akıntıya elegelen bir kitle de eşlik edebilir. Bu

niteliği taşıyan akıntıların %8-10’unu kanserler, geriye kalanını da intra duktal

papilloma ve duktal ektazi oluşturmaktadır. Hastaların % 2’sinde kanser kendini

önce meme başı daha sonraları areolayı da içine alabilen ekzamatöz bir lezyon ve ileri

dönemde ülserasyon ile ortaya koyar. Bu şekilde iyileşmeyen durumda Paget hastalığı

düşünmeli ve biopsi yapılmalıdır. Hastaların % 2-4’ünde kanser enflamasyon bulguları

ile ortaya çıkar. Meme derisi kızarır ve kalınlaşarak portakal kabuğu görünümü alır.

Lokal ısı, hassasiyet ve ağrı vardır. Bu bulgular enflamatuar kanser tanısını

düşündürmektedir. Kesin tanı biyopsi ile konulmaktadır. Meme polikliniklerine

başvuran hastaların % 50’sini aşkın kısmında şikayet memede ağrıdır. Buna rağmen

meme kanserli hastaların büyük çoğunluğunda özellikle ilk dönemlerde ağrı olmaz.

Klinik bulgu vermeyen ve yalnızca ağrı şikayeti ile başlayan meme kanseri seyrektir.

Böyle hastaların mammografilerinde küçük bir kitle saptanabilir bazen de minimal

düzeyde doku distorsiyonu vardır.

28

2.9. Meme Kanserinde Tanı Yöntemleri

Kansere bağlı ölümler arasında en sık ikinci neden ve giderek artan sıklıkta meme

kanserine yakalanma insidansı olması nedeniyle, memenin görüntülemesi her zaman

radyolojinin en önemli dallarından biri olmuştur. Özellikle 1960 yılından bu yana

mammografinin bir tarama yöntemi olarak kullanılmaya başlanması ve bunun tüm

merkezler tarafından benimsenmiş olması bu önemi daha da arttırmıştır. Ultrasonografi

teknolojisinde ise yüksek frekanslı yüzeysel doku transdüserlerinin geliştirilmesi,

ultrasonografiyi mammografiye yardımcı önemli bir yöntem yapmıştır. Tarama

mammografisi sayesinde nonpalpabl meme lezyonları ile daha çok karşılaşılmaya

başlanmış ve bunun sonucu olarak gelişen girişimsel yöntemler meme görüntülemesine

ayrı bir boyut kazandırmıştır. Son on yılda manyetik rezonans (MR), meme

görüntülemesinde hızla gelişerek önemli bir yer tutmaktadır. Artık MR’ın meme

görüntülemesinde belirli endikasyonları olup rutin olarak kullanılmaktadır. Ayrıca son

yıllarda dijital mamografi ve bilgisayar destekli tanı gibi konvansiyonel mammografinin

yerini alabilecek yeni gelişen yöntemlerde büyük ilerlemeler sağlanmıştır. Pozitron

Emisyon Tomografisi meme kanserinin tanı, evreleme ve tedavi sonrası takibinde

önemli rol oynayabilecek yeni yöntemlerden biridir. Meme kanserlerinde günümüzde

kullanılan tanı yöntemleri ana başlıklar halinde şunlardır:

Non invaziv yöntemler:

1. Klinik muayene

2. Mammografi

3. Meme ultrasonografisi ve doppler ultrasonografi

4. Digital mammografi

5. Manyetik rezonans görüntüleme

6. Bilgisayarlı tomografi

7. Mamosintigrafi (Talyum–201, TC-99m tetrafosmin, Tc-99m sestamibi)

8. Pozitron emisyon tomografi

İnvaziv Yöntemler:

1. İnce iğne aspirasyon biyopsisi (FNAB)

2. Kesici iğne biyopsisi

29

3. İnsizyonel biyopsi

4. Eksizyonel biyopsi

5. Sterotaktik biyopsi (ultrasonografi veya mamografi eşliğinde)

2.10. Meme Tümörlerinin Histopatolojik Sınıflaması

Meme kanseri olgularında tümörün patolog tarafından değerlendirilen çeşitli

özellikleri prognoz ve tedaviyi belirlemede büyük önem taşır. Tarama

mammografileriyle ele gelmeyen meme karsinomu saptama sıklığındaki artışlar,

koruyucu cerrahi yaklaşımlar, immünhistokimya ve moleküler tekniklerle ilgili

prognostik faktörlerin ortaya çıkışı, patoloğa düşen görevi arttırmaktadır. Bu nedenle

patoloji raporlarında tümörün patolojik özelliklerini yansıtan maksimum bilginin

verilmesi meme kanserli hastalara yaklaşımdaki temel unsurlardan birisidir. Prognoz ve

tedaviyi belirlemede primer tümör ile ilgili en önemli verilerden biri tümörün

histopatolojik türüdür. Bu amaçla yapılmış sınıflamalar içerisinde en yaygın kullanılanı

Dünya Sağlık Örgütü Meme Tümörleri Sınıflaması’nın Azzopardi tarafından yeniden

düzenlenen şekli olup Tablo 1’de görülmektedir.97

Tablo 1. Meme tümörlerinin histopatolojik sınıflandırması I-EPİTELYAL TÜMÖRLER

A. Benign

1. İntraduktal papillom

2. Memebaşı adenomu

3. Adenom

a- Tübüler

b- Laktasyon

B. Malign

1- Noninvaziv

a- İn situ (İntraduktal) duktal karsinom

b- İn situ lobüler karsinom

30

Tablo 1. Devamı

2- İnvaziv

a- İnvaziv duktal karsinom

b- İnvaziv lobüler karsinom

c- Müsinöz karsinom

d- Medüller karsinom

e- Papiller karsinom

f- Tübüler karsinom

g- Adenoid kistik karsinom

h- Sekretuar (Jüvenil) karsinom

i-. Apokrin karsinom

j- Metaplastik karsinorn

-Skuamöz tip

-İğsi hücreli tip

-Kartilaginöz ve osseöz tip

-Mikst tip

3- Meme başının Paget karsinomu

II. MiKST KONNEKTİF DOKU VE EPİTELYAL TÜMÖRLER

a. Fibroadenom

b. Filloides tümör (Sistosarkoma filloides)

c. Karsinosarkom

III-ÇEŞİTLİ TÜMÖRLER

a. Deri ve Yumuşak doku tümörleri

b. Hematopoietik ve Lenfoid dokuların tümörleri

IV.SINIFLANDIRILAMAYAN TÜMÖRLER

V.MEME DİSPLAZİSİ/FİBROKiSTİK HASTALIK

VI.TÜMÖRE BENZER LEZYONLAR

a. Duktal ektazi

b. Intlamatuar psödotümör

c. Hamartom

d. Jinekomasti

31

2.11. Meme Kanserinde Evreleme

Evreleme, hastaları hastalıklarının yayılma derecesine göre gruplara ayırma işlemi

olup, gerek tedavi planının yapılmasında gerek prognoz tayininde en güvenilir yoldur.

Evreleme, klinik bulgulara göre (klinik evreleme) ya da ameliyatla çıkarılan dokuların

histopatolojik durumlarına göre (patolojik evreleme) yapılır. Günümüzde hemen her

yerde UICC (Union international Contre Cancere) ve AJCC (American Joint Commitee

on Cancer) ’nin biçimlendirdiği TNM sistemi kullanılmaktadır. Buna göre primer

tümörü T, koltuk altı lenf bezlerini N, uzak metastazları ise M temsil etmektedir.98-102

Son yıllarda tarama amaçlı mamografik tetkiklerin yaygın uygulanması invaziv meme

kanserlerinin giderek daha erken evrelerde saptanmasına yol açmıştır. Ayrıca

infraklaviküler, supraklaviküler ve internal marnmarya lenf nodları ile ilgili artan

deneyimler ve meme kanserinin doğal seyrinde gözlenen değişimler evreleme

sisteminde de yenilik ihtiyacı doğurmuştur. Bu ihtiyaç doğrultusunda oluşturulan

“Meme Kanseri Çalışma Grubu” iki yıllık çalışmanın sonucunda yeni bir evreleme

yolundaki çalışmalarını tamamlamış ve Amerikan Birleşik Kanser Komitesine (AJCC)

sunmuştur.103,104 Meme kanserinin yeni sınıflama ve evreleme sistemi Tablo 2 ve 3'te

sunulmuştur.

32

Tablo 2. Meme kanserinin yeni sınıflandırma sistemi103-104

Primer Tümör

Tx Değerlendirilemeyen primer tümör

T0 Primer tümöre ait bulgu yok

Tis İn situ karsinom

Tis(DCIS) Duktal karsinom in situ

Tis(LCIS) Lobüler karsinom in situ

Tis(Paget) Meme başının paget hastalığı (primer başka tümör yok)

T1 En büyük çapı < 2,0 cm tümör

T1mic En büyük çapı < 0,1 cm mikroinvaziv tümör

T1a Tümör çapı > 0,1 cm, ancak < 0,5 cm

T1b Tümör çapı > 0,5 cm, ancak < 1,0 cm

T1c Tümör çapı > 1,0 cm, ancak < 2,0 cm

T2 Tümör çapı > 2,0 cm, ancak < 5,0 cm

T3 Tümör çapı > 5,0 cm

T4 Aşağıda belirtilen dokulara direkt yayılımı olan herhangi büyüklükte tümör a. Göğüs duvarı b. Cilt

T4a Pektoralis major kası dışında göğüs duvarına yayılım

T4b Ödem, peau d'orange, cilt ülserasyonu, aynı memede satellit cilt nodülleri T4c T4a ve T4b

T4d Enflamatuvar karsinom

Bölgesel Lenf Nodları Nx Daha önce çıkarıldığı için değerlendirilemeyen nodal tutulum

N0 Bölgesel lenf nodu metastazı yok

N1 Hareketli, ipsilateral bölgesel lenf nodu metastazı

N2 Komşu dokulara yapışık ipsilateral aksiller lenf nodu metastazı veya aksiller metastaz

olmaksızın klinik veya radyolojik olarak(lenfosintigrafi dışı) görülebilen ipsilateral İM

nodal metastaz

N2a Komşu dokulara yapışık ipsilateral aksiller lenf nodu metastazı

N2b Aksiller metastaz olmaksızın klinik veya radyolojik olarak görülebilen ipsilateral İM

nodal metastaz

N3 İpsilateral infraklavikular lenf nodu metastazı veya klinik + radyolojik(lenfosintigrafi

dışı) olarak görülebilen ipsilateral İM lenf nodu metastazı + aksiller lenf nodu metastazı

veya supraklavikular lenf nodu metastazı

N3a İpsilateral infraklavikular lenf nodu metastazı + aksiller lenf nodu metastazı

N3b Klinik + radyolojik (lenfosintigrafi dışı) olarak görülebilen ipsilateral İM lenf nodu

metastazı + aksiller lenf nodu metastazı

N3c Supraklavikular lenf nodu metastazı

33

Tablo 2’in devamı

Bölgesel Lenf Nodları (pN) pNx Değerlendirilemeyen bölgesel lenf nodları

pN0 Bölgesel lenf nodu metastazı yok

pN0(i-) Bölgesel lenf nodu metastazı yok, İHK (-)

pN0(i+) Bölgesel lenf nodu metastazı yok, İHK (+), ancak tümör infiltrasyon alanı < 0,2 mm

pN0(mol-) Bölgesel lenf nodu metastazı yok, RT-PCR (-)

pN0(mol+) Bölgesel lenf nodu metastazı yok, RT-PCR (+)

pN1mi Mikrometastaz, tümör infiltrasyon alanı >0,2 mm , < 2,0 mm

pN1 1-3 aksiller lenf nodu tutulumu ve/veya klinik veya radyolojik olarak

görüntülenemeyen ancak sentinel biyopside saptanan İM lenf nodunda mikrometastaz

pN1a 1-3 aksiller lenf nodu tutulumu

pN1b Klinik veya radyolojik olarak görüntülenemeyen ancak sentinel biyopside saptanan İM

lenf nodunda mikrometastaz

pN1c 1-3 aksiller lenf nodu tutulumu ve klinik veya radyolojik olarak görüntülenemeyen

ancak sentinel biopside saptanan İM lenf nodunda mikrometastaz

pN2 4-9 aksiller lenf nodu metastazı veya aksiller tutulum olmaksızın İM lenf nodlarında

klinik + radyolojik (lenfosintigrafi dışı) olarak görüntülenebilen tutulum

pN2a 4-9 aksiller lenf nodu metastazı, en küçük tümör infiltrasyon alanı > 2,0 mm

pN2b Aksiller tutulum olmaksızın İM lenf nodlarında klinik + radyolojik (lenfosintigrafi dışı)

olarak belirgin olan tutulum

pN3 10 veya daha fazla aksiller lenf nodu metastazı veya infraklavikular lenf nodu metastazı

veya klinik + radyolojik (lenfosintigrafi dışı) olarak belirgin İM lenf nodu metastazı +

en az 1 aksiller lenf nodu metastazı veya sentinel biyopsi ile tanısı konan mikroskopik

İM lenf nodu metastazı + 3'ten fazla aksiller lenf nodu metastazı

pN3a 10 veya daha fazla aksiller lenf nodu metastazı, en küçük tümör infiltrasyon alanı > 2,0

mm veya infraklavikular lenf nodu metastazı

pN3b klinik + radyolojik (lenfosintigrafi dışı) olarak belirgin İM lenf nodu metastazı + en az

1 aksiller lenf nodu metastazı veya sentinel biopsi ile tanısı konan mikroskopik İM lenf

nodu metastazı + 3'ten fazla aksiller lenf nodu metastazı

pN3c Supraklavikular lenf nodu metastazı

Uzak Metastaz

Mx Değerlendirilemeyen uzak metastaz

M0 Uzak metastaz yok

M1 Uzak metastaz var

34

Tablo 3. Meme kanserinin yeni evreleme sistemi103,104

2.12. Meme Kanserinde Tedavi

Meme kanserinin cerrahi tedavisi uzun zamandır üzerinde tartışılan bir konudur.

Meme kanserinin lokal bir hastalık olduğu düşünülerek radikal mastektomi meme

kanseri cerrahisinde uygulanan ilk yöntemdir. Radikal mastektomi ile meme kanserinde

yaşam süresi ve lokal nüks bakımından çok önemli gelişmeler sağlandı.105 Daha sonra

Halsted, aksillası negatif olan hastaların % 23’ünün radikal mastektomi yapılmasına

rağmen hastalığın yayılması sonucu öldüğünü belirtti.106 Bu bulgu meme kanserinin

lokal bir hastalık olduğu teorisi ile çelişmekteydi ve yapılan çalışmalar çok küçük

kanserlerde bile erken metastazlar olabileceğini ve radikal mastektominin evre 1 meme

kanseri olan kadınlarda % 20’ye varan nüksü azaltmadığını gösterdi. 107 Radikal

mastektominin birçok hastada yetersiz kalması, meme lenfatiklerinin tamamen

çıkarılmamasına bağlanmış ve genişletilmiş radikal mastektominin geliştirilmesine

EVRELER T N M

0 Tis N0 M0

I Tmic N0 M0

T1 N0 M0

IIA T0 N1 M0

T1 N1 M0

T2 N0 M0

IIB T2 N1 M0

T3 N0 M0

IIIA T0 N2 M0

T1 N2 M0

T2 N2 M0

T3 N1 M0

T3 N2 M0

IIIB T4 N0 M0

T4 N1 M0

T4 N2 M0

IIIC T1-4 N3 M0

IV T1-4 N0-3 M1

35

neden olmuştur ancak bu ameliyatlardan sonra da yaşam sürelerinde bir artış olmaması

ve mortalitenin yüksek olması nedeniyle bu operasyonlar da terk edilmiştir. Erken tanı

ve geniş cerrahi girişimlere rağmen tedavideki başarı oranının düşük olması meme

kanserinin lokal bir hastalık olduğu teorisini sarsmıştır. Sonuçta Halsted ve diğer radikal

mastektomi yapan cerrahların çoğu tek başına cerrahinin meme kanserinin tedavisinde

yetersiz kaldığını kabul etmişdir. Bu tartışmalar daha küçük cerrahilere yardımcı

tedavileri gündeme getirmiştir. Bu tedavilerin başında radyoterapi gelmektedir.

Radyoterapi meme kanseri tedavisinde ilk defa Emile Grubbe tarafından 1895 yılında

uygulanmıştır.108 Mc Whirten 1948 yılında, mastektomi + aksiller disseksiyon ve

radyoterapi uyguladığı hastalarında 5 yıllık sağ kalımın, radikal mastektomi

yapılanlardan daha iyi olduğunu göstermiştir.109 Daha sonra Patey ve Dyson kendilerine

ait olan modifiye radikal mastektomi (MRM) tekniğini yayınlamışlardır.110 Radikal

mastektomiden (RM) farkı pektoralis majorun yerinde bırakılmasıdır. Yetmişli yıllara

yaklaşırken meme kanserinde “Sistemik Hastalık Hipotezi” artık genel bir kabul

görmeye başlamış ve kozmetik görünümleri daha iyi olan kısıtlı cerrahi rezeksiyonlar,

radyoterapi, meme kanserine etkili hormonlar ve sitostatik ilaçların kullanımı

düşünülmeye ve denenmeye başlanmıştır. Bu döneme “Fisherian Dönem” adını verenler

vardır. Fisher ve ark. 1966 yaptığı çalışmalarda, Halsted ve onun gibi düşünenlerin

aksine meme kanserinin sistemik bir hastalık olduğunu ve lenf nodüllerinin tümör

hücrelerinin yayılımı için bir bariyer oluşturmadığını gösterdiler.111,112 Daha sonra

yapılan prospektif randomize klinik çalışmalarda meme koruyucu cerrahi (MKC) +

radyoterapi (RT) ile mastektomi karşılaştırılmış ikisi arasında lokal nüks, yaşam süresi

ve hastalıksız yaşam süresi bakımından anlamlı bir farklılık görülmemiştir. Son

prospektif çalışmalardan elde edilen sonuçlar meme kanserinde lokal ve bölgesel

cerrahi tedavinin genişliğinin hastanın yaşam süresini çok fazla etkilemeyeceği

şeklindedir. 1990’lı yılların başlarında bazı meme kanserlerinin teşhis edildikleri anda

sistemik metastaz yapmış olmalarına karşın bazılarının lokal (yerel) veya loko-rejyonel

(yerel-bölgesel) kalmaya devam ettiklerinin anlaşılmasıyla “Spektrum (Tayf) Hipotezi”

ortaya atılmıştır. Böylece meme kanserli her hastaya özel ve multidisipliner bir tedavi

yaklaşımı benimsenmeye başlanmıştır.112 Morton ve arkadaşları 1992 yılında melanoma

tedavisinde kullanılan sentinel node (SLN) biyopsisinin bu tarihe kadar rutin olarak

uygulanan aksiller küraj yerine kullanılmasını önermişdir.113 Burda amaç aksiller lenf

36

düğümleri negatif olan hastaları gereksiz aksiller kürajdan ve onun yol açabildiği

lenfatik drenaj, seroma oluşumu, infeksiyon, sinir lezyonları, lenfödem, omuz

ekleminde hareket kısıtlılığı ve ağrı gibi komplikasyonlardan korumaktır. Giuliano

1994’de bu tekniğin meme kanserinde yaygın kullanımını sağlayan çalışmaları başlatan

kişidir. Günümüzde yaygın olarak uygulanmaya başlanan bu bu teknikle başarı oranı

%90’nın üzerinde ve yanlış negatif oranı %1 ile %11 arasında değişmektedir.114

2.13. Meme Kanserinde Aksilla Tedavisi

Cerrahi tedavi halen meme kanseri hastalarının büyük kısmında primer tedavi

şeklidir. Richard von Volkmann 1875 yılında meme dokusundaki lenfatik damarların

aksiller lenf nodları ile ilişkisini ortaya koymuştur.115 Daha sonraki yıllarda ise klinik

olarak aksillası negatif bile olsa tüm meme hastalarında ALND yapılması

önerilmiştir.116,117 Ancak mamografinin tarama amacıyla kullanılmasıyla birlikte meme

kanserinin daha erken evrede tanınması ve daha konservatif yöntemlerle tedavi

edilmeye başlanmasıyla, ALND’nun amaçları ve tekniğin genişliği sorgulanmaya

başlanmıştır. Ayrıca tümör biyolojisinin daha iyi anlaşılması, lenf nodu tutulumundan

bağımsız olarak sistemik adjuvan tedavilerin sağkalım üzerine olumlu etkilerinin ortaya

konması ve ALND’nuna ait morbiditelerin daha iyi anlaşılmasıyla aksillaya yönelik

cerrahi girişim tekniklerinin yeniden gözden geçirilmesi zorunluluğu doğmuştur. T1-T2

tümörü olan hastaların yaklaşık olarak % 70’inde ALND sonrası histopatolojik

inceleme negatif olmaktadır.118 Bu hastalar ALND’ndan fayda görmeyecekleri gibi bu

işlemin yaratabileceği morbiditeye maruz kalabilirler. Aksiller lenf düğümü

disseksiyonunun temel hedefi yeterli prognostik bilgiyi sağlamak, adjuvan tedavi

gereksinimini belirlemek ve hastalığın lokal kontrolünü sağlayabilmektir.

2.13.1. Aksiller Lenf Nodu Tutulumu ve Etki Eden Faktörler

Aksiller lenf nodu tutulumu halen tek başına en önemli prognostik faktördür ve

aksiller metastaz varlığı hastalıksız sağ kalım ve genel sağ kalım oranları hakkında bilgi

vermektedir.119 Aksiller lenf nodu tutulumu üzerine etkili olan faktörler tablo-4’de

sunulmuştur.120,121

37

Tablo 4. Aksiller lenf nodu tutulumuna etki eden faktörler Tümör çapı

Tümörün histolojik özellikleri

Lenfatik veya vasküler invazyon

Grade

Tümör neovaskularizasyonu

S-faz fraksiyonu

DNA diploidisi

Her-2/neu overexpresyonu

Katepsin D

Bunların hepsi aynı zamanda prognoz hakkında da fikir verir. Aralarında en

önemlisi ve en iyi ispatlanmış olanı ise tümör çapıdır. Aksiller lenf nodu tutulumu

insidansı DCIS için % 0-1, T1a tümörlerde % 3-5, T1b Tümörlerde % 10-17, T2

Tümörlerde % 23-48 ve T3 tümörlerde % 29-64’tür.122,123 Aksiller lenf nodu tutulumu

ve değerlendirilmesi ile ilgili bir diğer önemli nokta da tutulan lenf nodlarının

seviyesidir. Aksillaya yaklaşımda prognostik bilgi ve etkili lokal kontrol sağlama

açısından aksilla diseksiyonu anatomik olarak düzey-I, II, III olarak üç gruba

ayrılımştır. Bu gruplar aksilladaki lenf nodları ile pektoralis minör kasıyla olan

ilişkilerine göre gruplandırılır. Düzey-I lenf nodları pektoralis minör kasının dış

kenarının lateralindeki ve aşağısındaki lenf nodları olarak tanımlanır. Memenin lenfatik

drenajının büyük kısmı düzey-I nodlara olur. Düzey-II lenf nodu grubu ise pektoralis

minör kasının derininde, medial ve lateral sınırlarının arasında yer alır. İnterpektoral

(Rotter) lenf nodu grubu da bu düzeye dahildir. Hem düzey-I’in hem de memeden

doğrudan gelen lenf akımının drenajını sağlar. Düzey-III lenf nodları ise infraklavikuler

fossada, pektoralis minör kasının medialinde yer alır. Düzey-I, II ve memenin üst

kısmından gelen lenf akımının drenajını sağlar. Memede kanser gelişirse lenf nodu

tutulumu düzey-I, II ve III sırasıyla olabileceği gibi, atlamalı (skip) metastaz denilen

düzey-II veya düzey-III ‘ün izole tululumu da görülebilir. En sık tutulan lenf nodları

düzey-I’de yer alırlar. Aksillası pozitif olan hastaların % 90’dan fazlasında düzey-I lenf

nodlarında tutulum vardır. Düzey I negatif iken Düzey II lenf nodlarının tutulumu çok

nadirdir. Aksillası pozitif olan hastalarda düzey-I ve II negatif iken düzey-III lenf

nodlarının pozitif olması da yine nadir görülen bir durumdur.124 Düzey-I ve II ALND

sonrası “yalancı-negatif” sonuç elde etme oranı sadece %1-2’dir.125 Daha yukarı

38

yerleşimli olan lenf nodlarının tutulum riski tutulmuş lenf nodlarının sayısına bağlı

olarak artar.124 Düzey-I lenf nodlarının devamı olarak düzey-II ve III lenf nodlarının da

tutulmuş olması, sadece düzey I lenf nodlarının tutulmuş olmasına oranla daha kötü

prognozu işaret etmez.126 Bu nedenle rutin Düzey III ALND yapılmasına gerek yoktur.

Düzey I-II aksiller lenf nodlarının diseksiyonu ile lokal rekurrens oranları da oldukça

düşüktür.127,128 Aksiller lenf nodu disseksiyonu amacıyla düzey I-II lenf nodlarının

çıkartılmasının hastalığın evrelendirilmesi ve lokal kontrolü sağlamada etkin bir yöntem

olduğu gösterilmiştir. Bu amaçla 10 adet lenf bezi çıkartılmasının yeterli olduğu genel

bir konsensustur.128,129,132,133 Ancak ALND sonrası morbidite riski de belirgin olarak

yükselir.130,131

Son yıllarda yapılan çalışmalar göstermiştir ki SLNB’si gibi daha konservatif

girişimler sayesinde de aksillayı doğru olarak evrelendirmek mümkün olmaktadır.

ALND’nun yalancı (-)’lik oranı % 2-3’dür. SLNB yalancı (-)’lik oranı da % 2-5

arasındadır.134

2.13.2. Meme Kanserinin Prognoz Tayininde ALND’nun Rolü

Günümüzde aksillaya yaklaşımda halen cevap bekleyen en önemli soru,

ALND’nun sağ kalım üzerine olumlu bir etkisi olup olmadığıdır. Bu soruya cevap

oluşturabilecek ilk çalışmalardan biri olan NSABP-B04 (National Surgical Adjuvant

Breast and Bowel Project)’e göre ALND sağkalımı etkilememekte ve lokorejyonel

kontrolde ise hafif bir artış sağlamaktadır.135 Aksiller lenf nodları negatif olan

hastalarda ALND’unun sağkalım üzerine etkisini araştıran çalışmalarda çelişkili

sonuçlar alınmıştır. Çıkartılan lenf nodu sayısı arttıkça sağkalımın arttığını

gösteren136,137, çıkartılan lenf nodu sayısı arttıkca sağkalımın azaldığını saptayan138 veya

aralarında anlamlı bir ilişki olmadığını139 söyleyen çalışmalar vardır. Ancak bunlar

çeşitli eksiklikleri olan ve az sayıda hasta içeren çalışmalardır.

SEER çalışmasına ait veriler ise aksiller lenfadenektominin hem nod (+) hem de

nod (-) hastalarda sağkalımı anlamlı oranda artırdığını göstermiştir.140,141 Orr’un yaptığı

bir metaanaliz’de ise 6 çalışmaya ait yaklaşık 3000 hastanın verileri incelenmiş ve

profilaktik ALND’unun sağkalıma % 4-16 oranında fayda sağladığı gösterilmiştir.142

SLNB’nin sağ kalım ile ilişkisini gösteren çalışmaların erken dönem sonuçları ise

oldukça iyidir. Ancak bu konuda kesin bir sonuca varmak için uzun dönem sonuçlarının

39

beklenmesi gerekmektedir. Aksillası klinik olarak pozitif olan hastalarda düzey-I ve II

ALND yapılması optimal lokal kontrolü sağlamaktadır. Aksillası klinik olarak negatif

olan hastalarda ise radyoterapi lokal kontrolu sağlamada cerrahinin alternatifi olabilir.

NSABP-B04 çalışmasının sonuçları, aksiller lenf nodlarının cerrahi veya radyoterapi ile

tedavi edilmesinin sadece gözleme oranla istatistiksel olarak anlamlı bir sağkalım

avantajı sağlamadığını göstermiştir.135 Lokorejyonel kontrolde ise hafif bir iyileşme söz

konusudur. Sentinel lenf nodu biyopsisi aksillayı değerlendirmekte güvenililirliği

yüksek bir teknik olarak karşımıza çıkmaktadır. Bu işlem sonrası aksiller rekürrens

oldukça düşüktür. Ancak kesin bir yargıya varmadan önce daha uzun dönem sonuçların

beklenmesine gerek vardır.

2.13.3. ALND’na Ait Komplikasyonlar

Mastektominin rutin olarak uygulandığı dönemlerde meme kanserinin en major

morbiditesi memenin total kaybı olduğu için ALND’na bağlı olarak ortaya çıkan

problemlere daha az dikkat çekilirdi. Oysa meme koruyucu cerrahi sonrası hem erken

hem de geç dönem morbiditenin en önemli nedeni ALND’dur. Hastaların % 50-70’inde

ALND’nuna bağlı değişik şiddette yakınmaları olmaktadır. Bunlar arasında omuz

hareketlerinde kısıtlılık (% 4-45), kolda ödem (% 6-49), ağrı (% 16-56), hissizlik-

karıncalanma hissi (% 7-75) ve güçsüzlük (% 19-35) sayılabilir.143,144 ALND sonrası

uzun dönem sekeller arasında hayat kalitesini en fazla bozan kol lenfödemidir.145

Lenfödem hastanın hayatının herhangi bir döneminde, minor bir travmanın

tetiklemesi ile gelişebilir. ALND genişliği, pozitif lenf nodu sayısı ve radyoterapi

yapılıp yapılmadığı komplikasyon oranlarını etkilemektedir. Yukarıda sayılan yan

etkilere ek olarak ALND’da genel anestezi ve dren kullanılması gerekir. Ağrı ve omuz

hareketlerinde kısıtlılık nedeniyle normal hayata dönüş gecikir. Aksiller lenf nodu

disseksiyonuna bağlı gelişen major komplikasyonlar ise aksiller ven yaralanması veya

trombozu ve aksillada yer alan motor sinirlere ait yaralanmalardır. Sentinel lenf nodu

biyopsisi gibi daha konservatif girişimlerden sonra bu tip ciddi komplikasyonlar

görülmemekte veya çok daha nadir ortaya çıkmaktadır. Sentinel lenf nodu

biyopsisinden sonra kolda hissizlik, ağrı, lenfödem ve omuz ekleminde hareket

kısıtlılığı gibi yakınmaların gelişime riskinin daha az olduğu gösterilmiştir.143,146,147

40

2.14. Sentinel Lenf Nodu Biyopsisi (SLNB)

Tümörün bulunduğu yerden, drene olacağı ilk lenf bezine bekçi, gözcü veya

haberci anlamına gelen “sentinel” lenf bezi denmektedir.148 Hipotetik olarak eğer

sentinel lenf bezi tümör taşımıyorsa o bez yatağındaki diğer lenf bezlerinin de tümörsüz

olduğu kabul edilir. Böylece yapılacak olan bölgesel lenfatik diseksiyona gerek kalmaz

ve buna bağlı olabilecek vasküler ve nöral zedelenmeler ile yara enfeksiyonları ve

işleme bağlı yüksek maliyetten kaçınılmış olunur. SLNB aksillanın evrelemesinde

düşük morbidite ve % 90’ın üzerinde doğruluk oranıyla kolay uygulanabilir bir teknik

olarak meme cerrahisinde başarı ile birçok merkezde uygulanmaktadır. Yapılan birçok

çalışmada SLNB’nin yaklaşık % 5-10 yanlış negatif sonuçla etkili ve kolay uygulanan

bir yöntem olduğu gösterilmiştir.149 İlk olarak Cabanas tarafından penil karsinomlu

hastalarda lenfatik haritalama amacıyla uygulanmıştır.150 Morton tarafından 1992

yılında melanomlu hastalarda uygulanmış olup 1994 yılında ise Giuliano ve Krag

tarafından meme kanserli hastalarda da uygulanmaya başlanmıştır.113,114,153 Bu yöntemle

eğer sentinel lenf nodu biyopsi sonucu negatif gelmişse cerrah aksilladaki lenf nodları

hakkında ön bilgi alır ve gereksiz aksilla diseksiyonundan kaçınmış olur.

SLNB negatif gelen hastalarda aksiller nüks oranlarını ortaya çıkarmak isteyen

birçok çalışma yapılmıştır. Memorial Sloan-Kettering Kanser Merkezinde SLNB

yapılan 4008 hastanın ortalama 31 aylık takibi sonucunda aksilla lokal nüks oranı

ortalama % 0.25 olarak bulunmuştur.149 SLNB’nin etkinliğini gösterme açısından SLNB

negatif olan hastalarda aksiller nüks riskinin çok az olduğu birçok çalışmada

gösterilmiştir (Tablo 5). Zavagno ve ark. 2005 yılında çoğu erken evre meme kanseri

olan SLNB’si negatif gelip, ALND yapmadıkları 479 hasta üzerinde yaptıkları

çalışmada aksiller nüks açısından takip sonuçlarını yayınladılar.154 Bu çalışmada

hastaların çoğu Tlb ve Tlc tümöre sahipti ve çoğuna meme koruyucu cerrahi

(tümörektomi veya kadranektomi) uygulandı. Hastaların ortalama 35,8 aylık

takiplerinde hiçbir hastada aksilla nüksü saptanmamıştır. Bu çalışmada hastaların %

95,5’ine meme koruyucu cerrahi ve adjuvan radyoterapi uygulanmıştır. Bunun yanında

685 hastayı kapsayan bir çalışmada hastalar ortalama 29 ay izlenmiş olup sadece bir

hastada aksillada nüks izlenmiştir.155 Veronesi ve ark.’nın 167 hasta üzerinde yaptıkları

randomize klinik çalışmada ise 46 aylık ortalama takip sonrasında hiçbir hastada

aksiller nüks izlenmemiştir.156

41

Tablo 5. SLNB negatif olup ALND uygulanmayan hastalarda aksiller nüks sayıları

2.14.1. SLNB’nde Görüntüleme Teknikleri

Günümüzde SLN’nu saptamada iki yöntem kullanılmaktadır. Birincisi mavi boya

yöntemi, diğeri ise radyoizotop madde ile lenfosintigrafi yöntemidir. Birçok merkezde

bu iki yöntem birlikte uygulanmaktadır. Çünkü yapılan klinik çalışmalarda, her iki

yöntem kombine olarak kullanıldığında SLN saptanmasında başarı oranının arttığı

gösterilmiştir.

2.14.1.1. SLNB’nde Mavi boya

SLN biyopsisinde en çok kullanılan boyalar izosulfan mavisi, patent mavisi ve

metilen mavisidir. İzosulfan mavisi lenfatiklerde proteine bağlı olarak taşınmaktadır.

Food and Drug Administration (FDA) tarafından % l’lik Lymphazurin (US, surgical

corp.Norwalk, CT) adıyla lenfanjiografi için ilk onay alan boyadır. SLN biyopsilerinde

en çok kullanılan izosulfan mavisidir. Metilen mavisi buna alternatif olarak

kullanılmaktadır. Her iki boyayı karşılaştıran çalışmalarda benzer sonuçlar elde

edilmiştir. Ayrıca metilen mavisi izosulfan mavisine göre daha ucuzdur. Metilen mavisi

plazma proteinlerine bağlanmaz ve allerjik reaksiyonlar daha az görülmektedir.

İzosulfan mavisi uygulandıktan sonra görülen en önemli komplikasyon basit

döküntüden anaflaktik reaksiyona kadar değişebilen allerjik reaksiyonlardır. Literatürde

% 0,1-1,1 arasında değişen oranlarda allerjik reaksiyon görülmüştür.157-160 Metilen

mavisi intradermal yapıldığında ciltte nekroza yol açabilmektedir. Bu nedenle yüzeyel

enjeksiyonlardan kaçınılması önerilmektedir. Mastektomi yapılacak hastalarda eksize

edilecek cilt bölümüne intradermal enjeksiyonlar yapılabilir.160,161 Her iki boya da pulse

oksimetrede dalga boyunu etkileyerek oksijen satürasyonunda gerçek olmayan

değişikliğe yol açmaktadır. Metilen mavisi ile değişiklik daha az görülmektedir. Oksijen

Yıl Negatif SLNB Aksiller Nüks Ort.İzlem (ay)

Giuliano152 2000 67 0 39

Blanchard155 2003 685 1 29

Veronesi156 2003 167 0 46

Reitsamer153 2004 200 0 36

Zavagno154 2005 479 0 36

42

satürasyonunun yakın takip edilmesi gereken hastalarda bu durum göz önünde

bulundurulmalıdır.162

2.14.1.2. SLNB’nde Lenfosintigrafi

Lenfosintigrafi, bölgesel olarak enjekte edilen radyofarmasötiklerin fizyolojik lenf

akımı ile lenf nodlarına taşınmasını gösteren bir görüntüleme yöntemidir. İlk defa 1953

yılında Sherman ve arkadaşları bulmuştur.163 Bölgesel lenfatik haritalamanın yanısıra

bir gama prob yardımı ile sentinel lenf nodunun saptanması için de kullanılabilir.

SLN’nu saptamak için vital mavi boya, ve/veya doku lenfatiklerinde ilerleyerek zincir

üzerindeki ilk lenf noduna ulaşacak radyofarmasötikler kullanılmaktadır. Günümüzde

SLN’nu saptamak için kullanılan farklı tür ve özellikte lenfosintigrafi ajanları vardır.

Kolloidlerin lenf yollarında ilerleme hızı ve yol almaları partikül boyutları ile yakından

ilişkilidir.164 Genelde büyük kolloid partikülleri (> 500 nm) kapiller membranlara

güçlükle penetre olurlar ve lenf yollarında ilerlemeleri olanaksızdır. Daha küçük

partiküller (< 5 nm) ise lenf yollarında rahatça ilerleyerek hızla lenf nodlarına ulaşırlar.

Lenf nodlarının pinositoz özelliğinden yararlanarak görüntülenebilmesi için en ideal

partikül çapının 15-45 nm civarında olması tavsiye edilmektedir. Hızlı ilerleme

yeteneğine sahip radyofarmasötikler nükleer tıp kliniğinde yapılan görüntüleme

işleminden sonra operasyona kadar geçecek sürenin uzaması halinde radyoaktif

maddenin daha distaldeki lenf nodlarına geçerek cerrahı yanıltabilir. Yavaş hareket eden

radyofarmasötiklerin de bazen enjeksiyon yerinden daha ileri geçmediği görülebilir.

Ortalama 80 nm partikül çapı kullanıldığı varsayılırsa, görüntüleme ile operasyon

arasındaki optimal sürenin 2 saat civarında olacağı söylenebilir. SLNB’nde kullanılan

radyofarmasötikler şunlardır:

Kolloidal Altın 198:

İlk kullanılan ajan olup 3-5 nm arasında oldukça sabit bir partikül çapına sahiptir,

radyasyon güvenliği nedeniyle günümüzde rutin olarak kullanılmamaktadır.

Tc-99m Antimon Trisülfid Kolloid:

Lenfosintigrafi için kullanılmış ilk teknesyumla işaretli ajandır.

43

Tc-99m Nanokolloid:

Tc-99m ile işaretli bir albümin kolloididir. Klinikte en yaygın kullanılan ajandır.

Tc-99m Albümin Kolloid Partikülleri:

Teknesyumla işaretli diğer iki albümin esaslı kolloidal partiküller Tc-99m

mikroagregat veya makroagregat albümindir. Bunlar nispeten büyük partikül çaplarına

(5-100 nm) sahip olduklarından lenf yollarını göstermede çok başarılı olamamışlardır.

Tc-99m Sülfür Kolloid:

Amerikada en çok kullanılan ajandır. Partikül çapı hazırlama tekniğine,

kullanılacak teknisyum izotopunun eskiliğine bağlı olarak 10-10000 nm arasında

değişebilmektedir.165

Tc-99m Kalay Kolloid:

Tc-99m sülfür kolloid yerine aynı amaçla kullanabilen ve hazırlanma esnasında

ısıtma gerektirmediğinden pratik olan bir ajandır.

Sıklıkla kullanılan uygulama yöntemi önce radyoaktif maddenin enjeksiyonu,

ameliyathanede de mavi boyanın verilmesi şeklindedir.166 İşlem hızına etki eden diğer

bir faktörün de enjeksiyon yeri olduğu bilinmelidir. SLN görüntülenmesi için

radyoizotopun veriliş yolu intratümöral, peritümöral ve intradermal (tümör üzerinde

veya periareolar) olarak üç ayrı şekilde yapılabilir. İntratümöral enjeksiyon tekniğinde

palpasyonla hissedilen tümör kitlesine girildikten emin olunduktan sonra veya

ultrasonografi eşliğinde tümör dokusu içine verilir. Son zamanlarda bu yöntem

önerilmemektedir. Peritümöral enjeksiyon yine palpasyon veya ultrasonografi yardımı

ile lokalize edilebilecek kitlenin çevresine 4 ayrı kadranda eşit dozlarda yapılır. Meme

tümörlerinde intradermal enjeksiyon tümöre en yakın cilt izdüşümünden veya tümör

kadranına uygun olarak areola çevresinden uygulanır. Memede doku içi lenf yollarının

büyük çoğunluğu anatomik olarak yüzeye doğru, intradermal aralığa drene olurlar. Bu

teknik, lenf ağının bu bölgede zengin oluşu nedeni ile geliştirilmiştir. Gerçekten iyi bir

intradermal enjeksiyon kapiller sisteme radyofarmasötik kaçak riskini en aza

indirgediğinden ve sistemik dolaşıma geçme şansını yok ettiğinden dolayı tercih

edilebilir. Daha zengin bir lenf ağına sahip olduğundan intradermal enjeksiyonlar ile

44

daha hızlı sonuç alınabilir. Lenfosintigrafinin yüksek kaliteli olabilmesi çok önemli olup

şu faktörlere bağlıdır;

- Radyoaktif maddenin lenf sistemine girişi,

- Radyoaktif maddenin lenf damarlarında ilerlemesi,

- Aktivitenin sentinel lenf nodunda birikimi,

- Sekonder lenf nodlarının gerçek SLN’lerden ayrımı,

- Uygun görüntüleme protokollerinin gerçekleştirilerek tüm SLN’lerin

belirlenmesi,

- SLN lokalizasyonunun cilt üstünde doğru işaretlenmesi

Enjeksiyon tekniklerinden biri kullanılarak 0,2-0,5 ml hacminde Radyoaktif

maddenin verilmesinden sonra hasta hızla gama kamera altına cerrahi pozisyonuna

uygun şekilde yatırılır. Önce birer dakikalık 30 adet görüntü bilgisayara kaydedilir. Bu

kayıt için görüntü çözünürlüğü orta derecede duyarlı olarak ayarlanabilir (128x128

matriks). Bu süre içinde ekranda radyofarmasötiğin lenf yollarında ilerleyip

ilerlemediği, ya da yakın lenf nodlarının görülüp görülmediği kontrol edilir. Eğer

belirgin bir değişiklik ya da SLN görülmez ise ikinci bir 30 görüntülük dinamik çekime

başlanır. Yine aynı beklenti ile gözlenerek hasta izlenir. Lenf yolları üzerinde bazen

drenajın yavaşlayarak birikinti ve göllenmelere yol açtığı bölgeler görülür. Bu

birikimler dakikalar içerisinde temizleneceğinden geç görüntüler alınarak SLN’den

ayırtedilebilir. SLN saptanırsa dinamik çekime son verilir. Dış radyoaktif ışın

kaynakları kullanılarak hastanın silüetini belirten 10 dakikalık statik görüntüler

(transmisyon görüntüleri) anterior ve lateral pozisyonlarda, 128x128 matrikste,

bilgisayara kaydedilerek görüntüleme tamamlanır. Görüntüleme esnasında veya hemen

sonrasında gama probu cilt yüzeyinde gezdirerek, saptanmış olan SLN’nin izdüşümü

üzerinde mürekkeple işaretleme yapılır. Son olarak bilgisayara kaydedilen görüntüler

sırasına göre düzenlenir, anatomiyi açıklayacak topografik işaretler konur ve filme

basılarak hasta ile birlikte ameliyathaneye yollanır.

2.14.2. SLNB Tekniği

SLNB işlemi nükleer tıp, radyolog, cerrah ve patoloğun birlikte çalışmasını

gerektiren multidisipliner bir işlemdir. Günümüzde birçok merkezde lenfatik

45

haritalamada radyoizotop ve mavi boya kombine olarak kullanılmaktadır.Radyoizotop

ve mavi boya aşağıdaki şekillerde uygulanabilir.167-171

- Subdermal enjeksiyon

- Peritümöral enjeksiyon (4 kadrana yapılır)

- İntratümöral enjeksiyon

- İntradermal enjeksiyon

- Subareolar enjeksiyon

Radyoaktif madde, memenin yüzeyine yakın ve orta kısmına lokalize olmuş

tümörlerde subdermal, derin yerleşimli olanlarda ise peritümöral enjeksiyon ile

uygulanması tercih edilmektedir. Subdermal veya subareolar enjeksiyonla aksiller SLN

kolaylıkla bulunabildiğinden standart bir uygulama haline gelmektedir. Ancak santral

veya içkadran tümörlerde parasternal lenfatik yayılım olabileceği için mamaria

internadaki SLN gösterilmek isteniyor ise peritümöral enjeksiyon tercih

edilmelidir.168,171 Uygulayıcıların çoğu yumuşak doku içersinde uzun zaman görünür

şekilde kalabileceği ve ender de olsa ciltte nekroz gibi sorular yaratabileceği için mavi

boyanın subdermal veya intradermal uygulanmasını önermemektedir. Mavi boya daha

çok peritümöral yada subareolar olarak yapılmalıdır. Mavi boya peritümöral olarak

tümörden 1cm uzaklıktan ve dört kadrandan toplam 4-5 ml olarak yada tek enjeksiyon

subareolar olarak verilir. Daha önce eksizyonal biyopsi yapılan hastalardada biyopsi

kavitesinin duvarlarina da yapılır. Dış kadran tümörlerinde enjeksiyondan 5 dakika

sonra, iç kadran tümörlerinde ise 7-10 dakika sonra işleme başlanmalıdır. Radyokolloid

enjeksiyonu ameliyat günü veya bir gün önce yapılabilir. Aynı gün yapıldığında aksiller

eksplorasyondan 2-3 saat önce uygulanır.169,172 İnsizyon aksiller kıl çizgisinin 1cm

altına yapılır. Diseksiyon klavikulopektoral fasyanın derinlerine doğru ilerletilir. SLN

lokalize edilirken belirli anatomik yapılar dikkate alınmalıdır. SLN’nun bulunacağı

yerin dış ve iç anatomik görünümü şekil 9 ve 10’de gösterilmiştir. Sentinel lenf

nodlarının %94’ü bu alandadır. Geri kalanları ise düzey II’de olabilir.

46

Şekil 9. Aksillanın dış anatomik görünümü

Şekil 10. Aksillanın iç anatomik görünümü

47

Lateral torasik ven ve 3.interkostal sinirin lateral dalı SLN’ye ulaşmamızı

kolaylaştıran anatomik yapılardır. Bunlar klavikulopektoral fasyanın tam altındadır. Bu

fasya açıldıktan sonra meme kuyruğuna doğru uzanan bu ven bulunur ve sinirin veni

çaprazladığı yerde SLN’u çoğunlukla bulmak mümkündür. Bu diseksiyon esnasında

titiz bir hemostaz yapılarak mavi boya ile boyalı lenfatik kanalların bulunarak izlenmesi

sağlanır. Mavi boyalı kanallar izlenerek SLN’ye ulaşılabilir (şekil 11). SLN

bulununcaya kadar mavi boyalı lenf kanallarının kesilmemesine özen gösterilmelidir.

Sadece mavi boya kullanılarak yapılıyor ise ilk boyanmış lenf nodu bulunduktan sonra

diseksiyona devam edilerek başka bir nodun olup olmadığı araştırılmalıdır. Mavi ile

boyanmış birden fazla kanal görülürse her bir kanal takip edilmelidir. Çoğunlukla bu

kanallar aynı noda veya ilave komşu SLN’ye gidecektir.

Şekil 11. Mavi boyalı lenfatik kanalın görünümü

Mavi boya ve radyokolloid birlikte kullanılıyor ise önce gama prob kullanılarak

SLN’nin yeri lokalize edilir. Aktivitenin en yüksek olduğu bu yerin üzerinden insizyon

yapılarak katlar geçilir. Bu sırada mavi boyalı lenf kanalları görülür ise takip edilir,

48

gama probun da yardımı ile sentinel lenf nodu/nodları bulunur. Bu nod/nodlar

çıkarıldıktan sonra prob yardımı ile aktivite varlığı araştırılır. Taban aktiviteden yüksek

aktivite saptanıyor ise bu diğer nodların varlığını gösterir ve bunlar da bulunarak

çıkarılır. Başka SLN yok denebilmesi için geri kalan aktivitenin invivo SLN

aktivitesinin 1/3’ünden, exvivo SLN aktivitesinin l/l0’undan az olmalıdır. Gama prob

kullanımı cerrahın gereksiz diseksiyon yapmaktan kaçınmasını sağlamaktadır. Yalnız

mavi boya kullanıldığında başka mavi boyalı lenf nodu olup olmadığını araştırmak için

ileri diseksiyonlar yapılır. Oysa ki gama prob kullanıldığında SLN çıkarıldıktan sonra

artmış bir aktivite yok ise daha fazla diseksiyon gerekli değildir. Gama prob kullanırken

probun ucu hiçbir zaman memeye doğru bakmamalıdır. Memedeki aktivite

yansıyacağından yanıltıcı yüksek aktiviteler alınmasına yol açar. Radyoaktif madde

nedeniyle cerrahi ekibin ve patoloğun maruz kaldığı radyasyon dozu çok düşük

olduğundan herhangi bir önlem alınmasına gerek yoktur. Mavi boya ve radyokolloidin

beraber kullanımının SLN’nu saptamada daha etkili olduğu gösterilmiştir. İki yöntemin

birlikte kullanılması SLN’yi bulma oranlarını %70’lerden %98’lere yükseltmektedir.

Radyoizotop ayrıca mavi boya ile gözden kaçabilecek diğer SLN’lerin bulunmasını da

sağlayacaktır.168 Yapılan çalışmalarda çıkarılan SLN sayısı 2 ile 6 arasındadır. İki veya

üç tane SLN çıkarılanlarda yanlış negatiflik oranları bir SLN çıkarılanlara göre daha

düşük bulunurken 3’den fazla SLN çıkarılması, doğruluk oranlarını

artırmamaktadır.173,174

Enjeksiyonun zamanı ve yeri, hastanın yaşı, tümörün aksillaya uzaklığı, vücut

kitle indeksi, meme boyutu, uygulanan masaj tekniklerindeki farklılıklar SLN’unu

bulma güçlüğü yaratan veya SLNB’nin yanlış negatiflik oranlarını artıran faktörlerdir.

Yaşlı hastalarda ve şişmanlarda lenf nodundaki yağ oranı arttığı için, nodun

radyoizotopu yakalama kapasitesi azalabilir.175,176 SLN bulma başarı oranının düşeceği

bu hasta grubunda lenfosintigrafi yapılması önerilmektedir.177,178

2.14.3. SLNB’nde Hasta Seçimi

Gerçek DKİS’lu hastalarda nod metastazı çok nadirdir(% 0-3). Bu nedenle

standart olarak SLN biyopsisi yapılması gerekli değildir. Ancak DKİS tanısı konmuş

hastaların kalıcı ameliyatları sonrasında yaklaşık %10-38’inde invaziv kanser

bulunmuştur. Yüksek nükleer grade’li veya nekroz alanları içeren yaygın tümörlü

49

hastalarda yapılan SLNB’ de %13-20 oranlarında metastaz saptanmıştır. Bu nedenle

DKİS için mastektomi yapılacak olanlara, DKİS alanı 5cm. den büyük ise ve şüpheli

veya kanıtlanmış mikroinvazyonu olan hastalara SLNB uygulanmalıdır.179-182 SLNB’nin

tedavi kararında değişiklikler yapabileceği hasta grupları yüksek grade’li DKİS, Tl ve

T2 klinik olarak aksillası negatif olanlardır. SLNB’nin endikasyon alanı eskiye göre

daha fazla genişlemiştir. İleri yaş, şişmanlık ve tümör tanısı için eksizyonel biyopsi

yapılmış olması SLN biyopsisine engel değildir. Radyokolloidin veya boyanın biyopsi

kavitesi içersine verilmemesine özen gösterilmelidir çünkü bu durum maddenin etrafa

yayılmasına ve yanlış lenfatik haritalamaya yol açabilir. Bu nedenle ileri derecede

kanser şüphesi olan lezyonlarda eksizyonel biyopsi sırasında SLNB’de yapılabilir.183

Klinik olarak pozitif aksiller lenf nodu SLNB için mutlak kontrendikasyondur. Tümör

hücreleri lenf damarlarını infilitre edeceği için radyokolloid veya mavi boyanın geçişi

mümkün olmayacaktır. Bu da gerçek SLN ayırt edilmesine engel olacak ve yanlış

negatifliğin sonuçların doğmasına yol açacaktır. Bununla beraber şüpheli aksiller lenf

noduna sahip olan hastalara aksiller ultrasonografi ve ince iğne aspirasyon biyopsisi

(İİAB) yapılarak bilgi edinilebilir ve sonuca göre planlama yapılabilir. Eğer İİAB

sitolojisi negatif gelir ise bu hastalara SLNB uygulanabilir. Ancak bu işlem sırasında

boya veya radyokolloidi almış olmasa da şüpheli palpabl lenf nodu çıkarılmalıdır.184,185

Meme kanserli gebe kadınlarda SLNB’nin rolü kesin değildir. İşlem sırasında verilen

radyoaktif madde fötüse zarar verebilir. Yazarların büyük bölümü yeterli bilgi elde

edilinceye kadar gebelikte SLNB yapılmasını önermemektedir. Radyoaktif maddeniıı

küçük bir kısmı sütle atılacağı için laktasyondaki kadına yapılırsa bu işlemden sonra

bebek birkaç gün emzirilmemelidir.184,185,186 SLNB’nin değerlendirilmesi için Port ve

ark. yaptığı bir çalışmada geçirilmiş aksiller cerrahiden sonra başarısızlık oranları

aksiller cerrahi geçirmeyenlerde % 5 iken aksiller cerrahi geçirenlerde % 25 olarak

bulmuşlardır.

Lokal ileri evre tümörlerde neoadjuvan kemoterapiden sonra aksiller tam yanıt

olabileceği gibi bazı nodlarda metastatik hastalık gerileyip diğerlerinde metastaz

kalabilir. Sonuçta patolojik olarak negatif SLN ayırt edilir ancak diğer nodlarda hastalık

devam eder. Son zamanlardaki çalışmalarda neoadjuvan kemoterapiden sonra SLN ayırt

etme oranlarını % 82-97, yanlış negatifliği % 0-33 arasında bildirmişlerdir.187,188 Breslin

50

ve ark. yaptığı çalışmada SLN bulma oranı % 84 iken yanlış negatiflik oranı % 12

olarak bulunmuştur.188 Endikasyonlar ile kontrendikasyonlar Tablo-6’da sunulmuştur.

Tablo 6. Endikasyonlar ve kontrendikasyonlar

Endikasyonlar

T1-T2 tümörler

Mastektomi uygulanacak olan DKIS’lu hastalar

Erkek meme kanseri

Neoadjuvan kemoterapiden önce

Kesin ve Göreceli Kontrendikasyonlar

T3-T4 tümörler

Enflamatuar meme kanseri

Ele gelen şüpheli aksiller lenf nodları

Gebelik

Aynı memeye daha önce kanser nedeniyle koruyucu meme cerrahisi yapılmış olması

Daha önce aksiller cerrahi yapılmış olması

Geçirilmiş meme rekonstrüksiyon ameliyatı

Neoadjuvan kemoterapiden sonra

Human albumine veya mavi boyaya allerjinin olması

2.14.4. SLNB’nde Patolojik İnceleme

Sentinel lenf nodu biyopsisinin duyarlılığı cerrahi deneyimin yanı sıra SLN’nun

dikkatli histopatolojik ve immünohistokimyasal incelenmesine de bağlıdır. Rutin

patolojik incelemelerle nod negatif olarak değerlendirilen hastaların % 20’sinde

metastatik hastalık gelişmektedir.189 Aksiller lenf nodlarında mikrometastazların

saptanmasında duyarlılığı arttıran seri kesit, immünohistokimyasal ve moleküler

incelemeler gibi çeşitli ayrıntılı yöntemler kullanılmıştır. Ancak bu tür incelemeler

zaman alıcı ve masraflı olduğundan lenf nodlarının tümü yerine onların temsilcisi olarak

SLN’na uygulanması zaman ve maliyet kazancı sağlayacaktır. Değişik tekniklerin

kullanıldığı çalışmalarda, SLN negatif olgularda nonsentinel lenf nodlarında metastaz

görülme olasılığı (yanlış negatiflik) % 0-11’dir.190 SLN’de izole tümör hücreleri

51

şeklinde metastaz saptandığında bu oran % 12-14’e, mikrometastazda % 20-35 ’e

ulaşmaktadır.191 SLN’nin operasyon esnasındaki incelemesinde kullanılan yöntemler

imprint ve kazıma sitolojisi, frozen kesit ve hızlı immünohistokimyasal inceleme olup,

her yöntemin avantaj ve dezavantajiarı vardır. Sitolojik inceleme ucuz, basit, hızlı ve

kolay uygulanabilir olması, parafin incelemeyi engellememesi, doku kaybına neden

olmaması gibi avantajları nedeniyle günümüzde en çok tercih edilen yöntemdir.

Sitolojik incelemenin deneyim gerektirmesi bu incelemenin önemli bir dezavantajıdır.

Frozen kesitin en önemli dezavantajı ise daha sonra yapılacak parafin doku incelemesini

engelleyen donma artefaktıdır. Doku kaybının olması, daha fazla zaman gerektirmesi ve

sitolojik yöntemlere göre daha zaman alıcı olması frozen kesitin istenmeyen diğer

yönleridir. Buna karşın, doku düzeyinde tanının konulması nedeniyle makro ve

mikrometastazların ayırt edilebilmesi hızlı immünohistokimyasal incelemeye müsait

olması ve patologlarda sitoloji deneyimi gerektirmemesi tercih edilen yönleridir.192,193

SLN’nin intraoperatif değerlendirmesinde, frozen kesit ve sitolojik incelemenin

doğruluk oranları birbirine yakın olup % 80 ile % 99 arasında değişmektedir. Yanlış

pozitiflik yok ya da yok denecek kadar azdır. Yanlış negatiflik ise frozen kesit için % 9-

52, sitolojik inceleme için ise % 5-70 olarak bildirilmektedir. Her iki yöntem için de

yanlış negatif sonuçların önemli bölümü (% 75-90) mikrometastaza bağlıdır.192,194

Standart aksiller lenf nodlarının nasıl bloklanacağı konusu da tartışmalıdır. Batı

ülkelerine ait kaynaklar 0,5 cm başına bir blok önermektedir. Buna göre 1 cm çaplı bir

lenf nodundan iki blok hazırlamak gerekmektedir. Aksiller lenf nodundaki karsinom

metastazları içinde çapı 2 mm’den az olanlar mikrometastaz olarak kabul edilirler.

Birkaç dekad önce mikrometastaz olan vakalar, hiç metastaz olmayan vakalara eş değer

olarak kabul edilirdi. Ancak 10 yıllık sağ kalımın ele alındığı çalışmalarda,

mikrometastatik vakaların prognoz açısından N0 ile olağan N1 arasında bir yerde olduğu

anlaşılmıştır. Mikrometastazın kötü bir prognostik etkisinin olduğunu anlamak için

prospektif randomize çalısmalara gereksinim vardır. Mikrometastaz alanları rutin

mikroskopik incelemede gözden kaçabilmektedir. Birçok çalışmada N0 olarak

değerlendirilen vakaların arşiv materyalleri yeniden değerlendirildiğinde

mikrometastazların saptanabildiği gösterilmiştir. Bu vakaların da diğer N0 vakalara göre

daha kötü bir prognoz gösterdiği anlaşılmıştır. Bu yeniden değerlendirmede, çok fazla

sayıda kesit alındığında hatta immunhistokimyasal boyamalar kullanıldığında, daha

52

önce saptanmayan mikrometastazların saptanma olasılığı % 20’lere yaklaşmaktadır.191

Son yıllarda seri kesit ve hızlı immünohistokimya gibi daha ayrıntılı intraoperatif

yöntemler uygulanmışsa da zaman alıcı olmaları ve maliyet yüksekliği nedeniyle pratik

uygulamada kabul görmemiştir. SLN’nin intraoperatif tanısında tümörün diferansiasyon

derecesi, tümörün histolojik tipi, SLN çapı, parafin kesitlerin derinliği ve patolog

tecrübesi gibi faktörler doğruluk oranını etkilemektedir.195,196

2.14.5. SLNB’de Komplikasyonlar

SLN biyopsisinin en önemli komplikasyonu kullanılan mavi boyaya karşı gelişen

alerjik reaksiyondur. Basit ürtikerden anaflaktik şoka kadar gelişen allerjik reaksiyonlar

izosulfan mavisi kullanıldığında daha yüksek oranlarda görülmektedir. Longnecker ve

ark. % 1’lik isosülfan mavisinin 0,5 ml ‘lik subkutan injeksiyonu sonrası anaflaktik şok

gelişen ilk olguyu bildirmişdir.197 Montgomery ve arkadaşlarının yaptıgı 2392 hastalık

çalışmada, 39 hastada (% 1,6) allerjik reaksiyonlar ortaya çıkmıştır.198 Bunların

çoğunluğunun ürtikeryal lezyonlar oldugu görülmüştür. Yapılan çalısmalarda hastaların

ve hastane personelinin maruz kaldığı radyasyon miktarının güvenli sınırlar içersinde

olduğu da gösterilmiştir.199 Yılda 5000’den daha fazla SLN biyopsisi yapan cerrah

müsaade edilen radyasyon güvenlik limitini ancak geçebilir. Bir baska deyişle primer

cerrah yılda 2190 saat ve patolog 14705 saat çalıstığında güvenlik limitini aşar.199-201

Ayrıca hamile vakalarda SLN çalısmasında uygulanan dozun güvenlik sınırını

aşmadığı ve bu vakalarda prenatal ölüm, malformasyon, mental yetersizlik riskinde

artışa neden olmadığını bildiren yayınlar vardır.202

2.14.6. SLNB’de Öğrenme Eğrisi

Yapılan çalışmalar SLNB’nin erken evre meme kanserli hastaların tedavisinde

aksillanın durumunu doğru şekilde yansıttığını ve rutin yapılan aksiller diseksiyonun

yerini alabileceğini göstermiştir.114,152,203 Sentinel lenf nodu biyopsisinin uygulanmaya

başlaması için servislerin koordinasyonu ve en önemlisi cerrahların bu konuda yeterince

eğitilmesi gerekmektedir. Amerikan Cerrahlar Koleji ve Amerikan Meme Cerrahları

Derneği, cerrahlara bu yeni teknikte yeterlilik vermek için bir klavuz belirlemişlerdir.

Sentinel nodu saptama oranının % 85 veya daha yüksek oranda olması ve negatif

53

sentinel nodu olan ancak daha sonra aksillada pozitif nodların olduğu bulunan hasta

oranının (yanlış negatif oranı) da % 5’ten daha düşük olması yeterlilik şartlarıdır.204

Cox ve ark. cerrahların öğrenme eğrileri üzerinde yaptığı bir çalışmada, sentinel

lenf nodunu tanımlamak için izosulfan mavisi ve radyoizotop madde kombinasyonu

kullanmışdır.205 Prosedürün başarısızlığı, bir mavi nod görememe veya gama prob ile

aktivite saptayamama olarak tanımlanmış ve bu olgulara aksiller diseksiyon yapılmıştır.

Sonuçlara göre SLNB’si öğrenme eğrisi cerrahtan cerraha farklılık göstermiş ancak tüm

cerrahlar daha çok vaka yaptıkça ilerleme göstermişdir. Grupta sentinel lenf nodunu

bulmada % l0’luk bir başarısızlık oranına ulaşmak ve altında kalmak için ortalama 23

olgu gerekliyken, zamanla tanımada % 5’lik başarısızlık oranının altında kalmak için

ortalama 53 olguda yığılma olmuştur. Çalışmaya göre % 85’lik başarı oranına ulaşmak

için gereken ortalama olgu sayısı 15 olgudur. Memorial Sloan-Kettering Kanser

Merkezindeki tecrübe de buna benzerdir. Cody ve ark.’nın çalışmasında SLNB

tekniğini öğrenen sekiz cerrah takip edilmiştir.206 Çalışma grubu T1-3 meme kanseri ve

klinik olarak negatif aksillası olan 492 hastadan oluşmuştur. Sentinel nod bulunamayan

hastalara rutin aksiller diseksiyon yapılmıştır. Seksendört veya daha fazla vaka yapan

cerrahların başarı oranı % 94 iken, 45 veya daha az yaka yapan meslektaşlarnın başarı

oranı sadece % 86 olarak bulunmuştur. Prosedürün başarısının cerrahın tecrübesine

bağlı olduğu görülmüştür. Ek olarak SLNB histolojisinden bağımsız olarak 104 hasta

için aksiller diseksiyon yapılarak bu diseksiyonu yapan cerrahlar için yanlış negatif oran

hesaplanmıştır. Bu vakaları yapan grupta yanlış negatiflik oranı % 10,6’dir. Yazarlar

yanlış negatiflerin çoğunun cerrahların erken öğrenme eğrilerinde ortaya çıktığına

dikkat çekmektedir. Her cerrahın ilk 6 olgusunu hesaba katmadıklarında yanlış

negatiflik oranı % 5.2’ye, ilk 15 olguyu saymadıklarında bu oran % 2’ye düşmüştür. Bu

çalışmalardan elde edilen veriler ışığında Amerikan Meme Cerrahları Derneği 2005

yılında güvenilirlik konusunda bir ortak karar yayınladı.Bu karar göre SLNB’ni tek

başına uygulamadan önce tekniği öğrenen bir cerrahın aksiller diseksiyon ile birlikte 20

SLNB yapması gerektiğini tavsiye etti.204

54

3. GEREÇ ve YÖNTEM

Bu prospektif çalışma, erken evre meme kanseri (T1-2 , N0 , M0) tanısıyla Mart

2006 - Mart 2009 tarihleri arasında Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Genel Cerrahi

Ana Bilim Dalı’nda tedavi edilen 57 hastada yapıldı. Çalışmada erken evre meme

kanserli hastalarda iki ayrı SLNB yöntemi uygulandı, SLN saptama ve yanlış negatiflik

oranları araştırıldı.

3.1. Çalışma Modeli

Bu çalışma için Ç.Ü.T.F etik kuruldan onay alındı. Çalışma tek merkezde aynı

operatör ve ekip tarafından yürütüldü. İki ayrı SLNB yönteminin uygulandığı iki farklı

grup oluşturuldu. Gruplarda ve toplamda SLN bulma oranı ve yanlış negatiflik oranı

hesaplandı. Yöntemin yanlış negatiflik ve SLN bulma oranları ile erken evre meme

kanserli hastalarının klinik yönetiminde aksillanın durumunu değerlendirmede sentinel

lenf nodu biyopsisinin yerinin belirlenmesi amaçlandı.

3.2. Hastalar

Çalışma erken evre meme kanseri tanısı alan, yaşları 29 ile 74 arasında değişen 57

kadın hastada yapıldı. Mavi boya tekniği uygulanan hastalar Grup I’de, mavi boya ile

birlikte radyokolloid madde (kombine teknik) uygulanan hastalar Grup II’de toplandı.

Hastalar gruplara tesadufi olarak seçildi. Çalışmaya alınan hastalar uzak metastazı

olmayan, klinik olarak aksillada metastatik lenf nodu olduğu düşünülmeyen, daha önce

meme ameliyatı geçirmemiş erken evre meme kanseri tanısı alan hastalardı.

Neoadjuvant tedavi alan hastalar ile evre 3 hastalar çalışmaya alınmadı. Hastaların

patolojik tanıları preoperatif dönemde eksizyonel biyopsi ya da kesici iğne (tru-cut)

biyopsisi ile konuldu. Hastalara uygulanacak işlem hakkında ameliyat öncesi dönemede

ayrıntılı bilgi verildi ve onamları alındı. Hastaların yaşı, şikayeti, menapozal durumu,

risk faktörleri, tanı yöntemi, tümör lokalizasyonu, tümör boyutu, tümörün cinsi ve

grade’i, tümör fokalitesi, tümörün östrojen reseptör (ER) ve progestron reseptör (PR)

durumu, uygulanan SLNB yöntemi, yapılan ameliyat yöntemi, çıkartılan SLN’nın ve

ALND sonucunda aksilladan çıkartılan non-sentinel lenf nodlarının patolojik inceleme

sonuçlarının yer aldığı kayıt formları hazırlandı ve her hasta için bu form dolduruldu

55

(Şekil 12). Hastaların 21’i premenopozal, 25’i postmenopozal dönemde idi. Tümör

yerleşimi 23 hastada sol memede, 23 hastada sağ memede idi. 22 hastada üst dış kadran,

7 hastada alt dış kadran, 5 hastada alt iç kadran, 8 hastada üst iç ve 4 hastada

retroareolar lokalizasyonda yerleşmiş tümör saptandı. Histopatolojik tanı 17 hastada

kesici iğne biyopsisi, 39 hastada ise eksizyonel biyopsi ile konuldu. Otuzdokuz hastada

invaziv duktal karsinom, 4 hastada invaziv lobüler karsinom, 1 hastada tübüler

karsinom, 1 hastada medüller karsinom ve 1 hasta da müsinöz karsinom tespit edildi.

Tümör 35 hastada unifokal, 11 hastada ise multifokal idi. Meme kanserinin yeni

sınıflamasına göre 31 hastada T1 tümör, 15 hastada ise T2 tümör vardı. Tümörün

histolojik grade’i 33 hastada 2, 13 hastada ise 3 olarak bulundu (Tablo 7). Duktal

karsinoma in situ (yüksek grade, komedo tip, nekroz gibi) tanısı almış aksilla metastaz

riski yüksek olan 8 hastada (grup I’de 4 hasta ve grup II’de 4 hasta) SLN’nda metastaz

saptanmadığı için ALND yapılmadı. Bu hastalar yalnızca SLN bulma oranın

hesaplanmasında değerlendirmeye alındı.

56

Şekil 12. Çalışmaya alınan hastaların kayıt formu

SENTİNEL LENF NOD BİYOPSİSİ YAPILAN

HASTALAR İÇİN KAYIT FORMU

KİŞİSEL BİLGİLER;

Ad :

Soyad :

Yaş :

Telefon :

Menapozal durum :

Risk faktörü :

FİZİK MUAYENE ;

Meme :

Aksilla :

Diğer sistemler :

RADYOLOJİK BULGULAR;

Mammografi :

Meme USG :

Meme MRI :

TANI YÖNTEMİ : Eksizyonel biyopsi Tru-cut biyopsi

HİSTOPATOLOJİK TANI :

Tm boyutu -ER (+) ER (-)

Tm Grade’i -PR (+) PR (-)

SLNB YÖNTEMİ

MAVİ BOYA KOMBİNE

-SLN sayısı

-Metastatik SLN sayısı

-Boya (var/yok)

-Radyokolloid madde (var/yok)

-Frozen sonucu

-SLN’da aktivite tutulumu(invivo/exvivo)

PATOLOJİ RAPORU ; TANI :

TÜMÖR BOYUTU :

MULTİFOKALİTE :

HİSTOLOJİK VE NÜKLEER GRADE :

LENFOVASKÜLER İNVAZYON :

ER, PR,. VE C-ERB-B2 :

REAKSİYONEL LENF NODU :

METASTATİK LENF NODU :

METASTATİK LENF NODUNDA KAPSÜL İNVAZYONU:

57

Tablo 7. Hastaların karekteristik özellikleri ve gruplara göre dağılımı

* SLN bulunamayan ve ALND yapılmayan hastalar tabloda gösterilmedi.

Grup I (n=29)

n (%)

Grup II (n=17)

n (%)

TOTAL (n=46)

n (%)

P değeri

Menapozal Durum

Menapoz öncesi

Menapoz sonrası

11 (37,9)

18 (62,1)

10 (58,8)

7 (41,2)

21(45,7)

25(54,3)

0,170

Meme

Sağ meme

Sol meme

10 (34,5)

19 (65,5)

13 (76,5)

4 (23,5)

23(50,0)

23(50,0)

0,006

Biyopsi Türü

Tru-cut

Eksizyonel

13 (44,8)

16 (55,2)

4 (23,5)

13(76,5)

17 (36,9)

29 (63,1)

0,149

Tümör Lokalizasyonu

Üst DışKadran

Alt Dış Kadran

Alt İç Kadran

Üst İç Kadran

Retroareolar

17 (58,6)

1 (3,4)

3 (10,3)

5 (17,2)

3 (10,3)

5 (29,4)

6 (35,3)

2 (11,8)

3 (17,6)

1 (5,9)

22(47,8)

7 (15,2)

5 (10,9)

8 (17,4)

4 (8,7)

0,054

Histolojik Tip

İnvaziv Duktal Cancer

İnvaziv Lobuler Cancer

Müsinöz Cancer

Medüller Cancer

Tübüler Cancer

24 (82,8)

2 (6,9)

1 (3,4)

1 (3,4)

1 (3,4)

16 (94,1)

1 (5,9)

-

-

-

40 (87,0)

3 (6,4)

1 (2,2)

1 (2,2)

1 (2,2)

0,748

Grade

G2

G3

20 (68,9)

9 (31,1)

13 (76,5)

4 (23,5)

33 (71,7)

13 (28,3)

0,585

Tümör Fokallitesi

Unifokal

Multifokal

23 (79,3)

6 (20,7)

12 (70,6)

5 (29,4)

35 (76,1)

11 (23,9)

0,503

Reseptör Durumu

PR(+)

PR(-)

21(72,4)

8(27,6)

15(88,2)

2(11,8)

36(78,3)

10(21,7)

0,209

Reseptör Durumu

ER(+)

ER(-)

26(89,7)

3(10,3)

14(82,4)

3(17,6)

40(87,0)

6(13,0)

0,478

Tm Boyutu

≤ 2 cm

>2 cm

21 (72,4)

8 (27,6)

10 (58,8)

7 (41,2)

31 (67,4)

15 (32,6)

0,343

Yaş

Yaş <40

40< yaş ≤50

Yaş >50

2 (6,8)

10 (34,4)

17 (58,8)

1 (5,8)

11 (64,7)

5 (29,5)

3 (6,5)

21 (45,6)

22 (47,9)

0,130

58

3.3. SLN Lokalizasyonu

SLN belirlenmesinde iki farklı yöntem kullanıldı. Mavi boya tekniği grup I’de,

mavi boya ile beraber radyokolloid madde (kombine teknik) ise grup II’de uygulandı.

Mavi boya olarak İstanbul Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Anabilim Dalı tarafından

hazırlatılan ve 5 ml’lik ampul formunda depo edilen isosülfan mavisi kullanıldı. Tanısı

tru-cut biyopsi ile konulmuş hastalarda mavi boya, subareolar bölgeye 3-4 ml. olacak

şekilde uygulandı. Eksizyonel biyopsi ile tanı alan hastalarda ise subareolar enjeksiyon

yanında, biyopsi kavitesinin lateraline de 1’er ml. olacak şekilde uygulandı.

Enjeksiyonun biyopsi kavitesinin içine yapılmamasına dikkat edildi. Bu yöntem her iki

grupta da aynı şekilde uygulandı. Kombine teknik uygulanan hastalar, radyokolloid

madde enjeksiyonu yapılmak üzere ameliyattan 2-4 saat önce nükleer tıp bölümüne

gönderildi. Periareolar dört kadrandan Tc 99 mm nanokolloid 0,5-0,6 mci, 0,5 ml.

hacimde enjeksiyon yapıldı. Lenfosintigrafi, çift başlı gama kamera ile düşük enerjili ve

yüksek rezolüsyonlu kolimatör kullanılarak 128x128 matrikste 30x30 saniyelik dinamik

ve 256x256 matrikste 90. dakikada 5 dakikalık statik çekim anterior ve lateral

pozisyonda uygulandı. Lenfosintigrafide tespit edilen SLN’u gama prob (C-trak system;

Care Wise, Morgan Hill, California, [şekil 13]) ile cilt üzerinden işaretlemesi yapılarak

lokalize edildi. Lenfosintigrafi rutin olarak her hastaya yapılmadı (Şekil 14).

Şekil 13. Radyoaktiviteyi ölçmek için kullanılan gama prob

59

Şekil 14. SLN’nun lenfosintigrafide görünümü

3.4. Cerrahi Teknik

Hastaların hepsi genel anestezi altında opere edildi. Her iki grupta da mavi boya

enjeksiyonunu takiben (Şekil 15) on dakika boyunca memeden aksillaya doğru masaj

yapıldı. Yapılacak operasyona göre kesi yerleri çizildi(şekil 16). Grup I’de modifiye

radikal mastektomi uygulanacak hastalar için areolayı içine alan eliptik kesi, meme

koruyucu cerrahi uygulanılacak hastalar için de memede ayrı kesi, SLNB ve takiben

ALND yapılabilmesi için aksilla kıl çizgisine paralel geçen ikinci bir kesi yapıldı.

Modifiye radikal mastektomi yapılan hastalarda mastektomi kesisinin aksiller

köşesinde, meme koruyucu cerrahi yapılacak hastalarda ise aksilla kıl çizgisine paralel

yapılan keside cilt ve cilt-altı geçilerek memenin aksillaya uzanan yağlı doku içerisinde

ince diseksiyonlar ile mavi boyanmış lenf nodu/nodları arandı(şekil 17). Mavi boyalı

lenfatik kanal görüldüğünde çok iyi bir kanama denetimi eşliğinde proksimale ve distale

doğru yapılan diseksiyonlar ile mavi boyalı lenf nodu/nodları araştrıldı. Saptanan tüm

mavi boyalı lenf nodu/nodları çıkartıldı. Çıkartılan mavi boyalı lenf nodları(şekil 18),

SLN olarak frozen inceleme için patoloji laboratuvarına gönderildi. Grup II’de meme

koruyucu cerrahi yapılacak hastalarda aksillada yapılacak olan ikinci kesi, gama prob

ile en yüksek aktivitenin ölçüldüğü yerin cilt üzerindeki iz düşümüden yapıldı.

Modifiye radikal mastektomi yapılan hastalarda ise yine mastektomi kesisinin aksiller

köşesinden aksillaya ulaşıldı. Aksilla gama probu ile taranarak aktivite tutan lenf

60

nodu/nodları tespit edildi. Aktivite tutmuş lenf nodu/nodlarının aynı zamanda mavi

boya ile boyanmış yada boyanmamış olduklarının kaydı tutuldu. Mavi boya tutmuş lenf

nodu/nodlarında da gama prob ile aktivite tutulumu arandı. Aktivite tutulumunun varlığı

ve yokluğu kayıt edildi. Belirlenen sentinel lenf nodu/nodlarındaki aktivite tutulumu,

gama prob ile hem aksilla içinde (invivo) hem de aksilla dışında (exvivo) ölçüldü ve

kayıtları tutuldu. Gama prob ile aksilla tekrar tarandı ve çıkarılan SLN aktivitesinin

l/l0’undan az aktivite tutulumu olduğunda başka sentinel lenf nodu olmadığı kararı

verildi. Aksiller alan palpasyon ile tekrar kontrol edilerek işlem sonlandırıldı. Her iki

grupta da SLNB takiben tüm hastalara ALND yapıldı.

Şekil 15. Mavi boyanın subareolar enjeksiyonu

61

Şekil 16. Mastektomi kesi yerinin çizimi

Şekil 17. Mavi boyalı lenfatik kanal ve SLN

62

Şekil 18. Çıkartılan SLN

3.5. Patolojik İnceleme

Çıkartılan sentinel lenf nodülleri frozen incelemede uzun eksenine paralel olacak

bir kesi ile ikiye bölünerek incelendi. Lenf nodu boyutu 5 mm’den küçük olanlar

bölünmeden incelendi. Özellikle makroskopik olarak metastatik görülen nodüllere

öncelikle imprint inceleme daha sonra dondurulmuş kesit yapıldı. Tüm sentinel lenf

nodülleri hemotoksilen-eozin (H&E) ile boyanarak incelendi. Frozen inceleme sonucu

metastatik (pozitif) veya reaksiyoner (negatif) olarak verildi. Sentinel lenf nodüllerinin

tamamı parafin kesitlerde incelenmek üzere patoloji bölümüne gönderildi. Tüm

hastalara SLN biyopsisini takiben aynı seansta ALND yapıldı. Aksilladaki SLN dışında

kalan (non-Sentinel) lenf nodüllerine de rutin patolojik inceleme uygulandı. Parafin

kesitlerde metastaz saptanmayan sentinel lenf nodüllerine geriye dönük olarak

immünohistokimyasal inceleme yapıldı. İmmünohistokimyasal işaretleyici olarak

pankeratin [Cytokeratin monoclonal Mouse Anti- Human (AE1-AE3), DAKO]

kullanıldı.

3.6. İstatistiksel Analiz

Tanı testi değerlendirilirken (sensitivite ve spesifite hesaplanırken) yanlış pozitif

olarak bildirilen olgular doğru pozitif grubuna alındı. Bu olgular patalojik incelemede

63

SLN’nunda metastaz olup non–SLN’unda metastaz olmayan olgulardır. Bu nedenle

spesifite ve pozitif prediktif değer hesaplanmadı (Tümü % 100 olduğu için). Duktal

karsinoma in situ tanısı almış aksilla metastaz riski yüksek olan 8 hastanın (grup I’de 4

hasta ve grup II’de 4 hasta) SLN’nda metastaz saptanmadığı için ALND yapılmadı. Bu

hastalar istatiksel analizde yalnızca SLN bulma oranının hesaplanmasında

değerlendirmeye alındı. Sensitivite ve spesifite hesaplaması SLNB ve ALND yapılan

toplam 46 hastada (Grup I: 29 hasta, Grup II: 17 hasta) yapıldı. SLN çalışması bir

öğrenim süreci gerektirdiğinden, ilk 10 olgu ve ilk 15 olgu çıkartıldıktan sonra veriler

tekrar analiz edildi. Sürekli değişkenlerin (yaş, tümör boyutu gibi) normale uygunluğu

Kolmogrov Smirnov testi ile değerlendirildi. Normal dağılıma uymayan değişkenlerin

grup karşılaştırmalarında Mann Whitney-U testi, kategorik değişkenlerin (tümörün

karakteristik özellikleri ile non-SLN’ndaki metastaz) grup karşılaştırmalarında ise Ki-

kare ve Fisher’s exact testi kullanıldı. P<0,05 degeri istatistiksel olarak anlamlı kabul

edildi. Verilerin analizi SPSS for Windows 15.0 (SPSS Inc,Chicago, IL) istatistik paket

programı kullanılarak yapıldı. Tanı testinin geçerliliğinde sensitivite ve negatif prediktif

değerleri epi-info paket programı ile hesaplandı. Çalışmada sensitivite, spesifite, yanlış

negatiflik oranı ve SLN bulma oranı hesaplamasında aşağıdaki formüller kullanıldı:

SLN bulma oranı: SLN bulunan hastalar / Tüm hastalar

Duyarlılık: SLN ve Aksillası (+) hastalar / Aksillası (+) tüm hastalar

Özgüllük: SLN ve Aksillası (-) hastalar / Aksillası (-) tüm hastalar

Negatif prediktivite(tahmin) oranı: SLN ve Aksillası (-) hastalar / SLN (-)

hastalar

Yanlış negatiflik oranı: SLN (-) ve Aksillası (+) hastalar / Aksillası (+) tüm

hastalar

64

4. BULGULAR

4.1. SLN Bulma Oranı

Çalışmada erken evre meme kanser tanısı ile tedavi edilen 57 hastaya SLNB

yöntemi uygulandı. Grup I’de 2 hasta, Grup II’de 1 hasta olmak üzere toplam 3 hastada

SLN tespit edilemedi. Grup I’de SLN bulma oranı % 94,2 , Grup II’de ise % 95,4 idi.

Toplam SLN bulma oranı % 94,7 olarak hesaplandı (Tablo 8).

Tablo 8. SLN bulma oranları

Grup I (n)

Grup II (n)

Toplam (n)

SLNB yapılan olgu sayısı 35 22 57

SLN bulunamayan olgu sayısı

2 1 3

SLN bulma oranı % % 94,2 (33/35) % 95,4 (21/22) % 94,7 (54/57)

Yalnız SLNB yapılan olgu sayısı ( DCIS tanılı olgular)

4 4 8

SLNB+ALND yapılan olgu sayısı

29 17 46

Toplam 46 hastada 94 adet SLN çıkartıldı. ortalama çıkarılan SLN sayısı 2,4 olup

en az 1 en fazla 3 adet SLN çıkartıldı(tablo 9).

Tablo 9. Çıkartılan SLN sayılarının gruplardaki hasta sayısına göre dağılımı

Çıkartılan SLN sayısı

Grup I n,%

Grup II n,%

Toplam n,%

1 8 (27,5) 4 (23,5) 12 (26,1)

2 9 (31,1) 11(64,8) 20 (43,4)

3 12 (41,4) 2 (11,7) 14 (30,5)

Toplam 29 (100) 17 (100) 46 (100)

65

Grup I’de ortalama 2,2 , grup II’de ortalama 1,8 SLN çıkartıldı. Çıkartılan toplam

metastatik SLN sayısı 20, ortalama metastatik SLN sayısı 1,4 adet idi. Aksiller

diseksiyon sonucu çıkartılan ortalama non-SLN sayısı 29,4 olup, bu sayı Grup I’de

ortalama 29,1 , grup II’de ortalama 29,9 olarak hesaplandı( Tablo 10).

Tablo 10. Çıkartılan ortalama sentinel ve non-sentinel lenf nodlarının sayısı

Grup I’de SLN’nın tümü mavi boya ile boyandı. Grup II’de çıkartılan 36 adet

SLN’dan 27 tanesi hem mavi boya hem de radyokolloid madde tuttu. Sekiz tanesi

yalnız radyokolloid madde tuttu. Bir tanesi ise yalnız mavi boya ile boyandı. Sadece

radyokolloid madde tutan 8 SLN’nun 4 tanesinde metastaz saptandı (Tablo 11).

Tablo 11. Grup II’de boya ve/veya radyoizotop madde ile tutulan SLN’larının sayısı

SLN işaretlenmesi Nod (+) SLN

sayısı

Nod (-) SLN

sayısı

Toplam

Radyokolloid + mavi 9 18 27

Yalnız radyokolloid 4 4 8

Yalnız mavi 1 - 1

Toplam 14 22 36

Grup I

n=29

Grup II

n=17

Toplam

n=46

SLN sayısı

Ortalama

(min-max)

2,2

(1-3)

1,8

(1-3)

2,1

(1-3)

Non-SLN sayısı

Ortalama

(min-max)

29,1

(16-52)

29,9

(13-52)

29,4

(13-52)

66

4.2. SLN’nun Patolojik Değerlendirmesi

Çıkartılan tüm sentinel lenf nodları ameliyat sırasında frozen incelemeye verildi.

Grup I ve Grup II’de 7’şer hasta olmak üzere toplam 14 (% 30.5) hastada SLN’nda

metastaz tespit edildi. SLN’da metastaz görülmeyen 32 (% 69.5) hastanın 5

(% 10,8)’inde aksiller diseksiyon ile çıkartılan non-sentinel lenf nodlarında metastaz

görüldü (yanlış negatif olgular). Kalan 27 hastanın hem SLN’larında ve hem de non-

SLN’larında metastaz görülmedi (Tablo 12).

Tablo 12. SLN ve non-SLN’unda metastaz dağılımı

SLN’de metastaz Non-SLN’da metastaz

Yok/Var Var Yok

Grup I

n=29

Yok 2 20

Var 3 4

Grup II

n=17

Yok 3 7

Var 6 1

Toplam

n=46

Yok 5 27

Var 9 5

Frozen inceleme sonucu sentinel lenf nodu/nodlarının durumu hakkında yapılan

yorum parafin inceleme sonunda da aynen doğrulandı. Frozen incelemede yada parafin

kesitlerde HE ile boyanan sentinel lenf nodüllerinde metastaz saptanan olgulara

immünhistokimyasal boyama yapılmadı. Metastaz saptanmayan diğer tüm sentinel lenf

nodlarına pankeratin boya ile immünohistokimyasal inceleme yapıldı. Sentinel nod (-)

olgulardan yalnızca 2 tanesinde SLN’nda pankeratin ile boyanma belirlendi (Şekil 19).

67

Şekil 19. SLN’nda pankeratin boya ile mikrometastazın gösterilmesi(x400)

4.3. SLN’nun Prediktiv (Tahmin) Değeri

Kırkaltı hastanın 14’ünde (% 30,5) SLN’da metastaz saptandı. Hastaların 32’si

negatif sentinel lenf noduna sahipti. Bu hastaların 27 (% 58,7)’sinde hem SLN hem de

non-SLN’nda metastaz yoktu. Beş (% 10,9) hastada SLN’nda metastaz bulunmamasına

karşın non-SLN’larında metastaz saptandı (Tablo 13).

Tablo 13. SLN ve non-SLN’larının gerçek durumu

SLN Non-SLN Toplam

n (%)

Pozitif

Negatif

Negatif

Pozitif

Negatif

Pozitif

14 (30,5)

27 (58,7)

5 (10,8)

TOPLAM 46 (100)

SLN bulma oranı % 94,7 olup, bu oran Grup I’de % 94,2 , Grup II’de % 95,4 idi.

Duyarlılık Grup I’de % 77,7 , Grup II’de % 70, tüm grupta % 73,6 idi. Yanlış negatiflik

oranı % 26,3 olup, Grup I’de % 22,2 , Grup II’de % 30 idi. Negatif prediktif(tahmin)

değeri Grup I’de % 90,9 , Grup II’de % 70, tüm hastalarda ise % 84,3 olarak bulundu.

68

Doğruluk ise % 89,1 olup, Grup I’de % 93,1 , Grup II’de % 82,3 idi (Tablo 14). Farklı

çalışmalardan elde edilen veriler SLNB için bir öğrenme eğrisinin olduğunu ve yeterli

deneyimin ortalama 10 ile 20 olgu arasında kazanıldığını gösterir.204 Bu çalışmada 10.

hasta sonunda SLN bulma oranımız % 80 iken, 15. hastaya ulaşıldığında bu oran % 87

idi. İlk 10 hasta çıkartıldığında SLN bulma oranı % 97,2 iken, ilk 15 hasta

çıkartıldığında ise % 96,8 olarak bulundu. Yanlış negatiflik oranı ilk 10 hasta

çıkartıldığında % 12,5, ilk 15 hasta çıkartıldığında ise % 0’a geriledi. İlk 15 hasta

çıkartıldığında yöntemin duyarlılığı, negatif prediktif (tahmin) ve doğruluk oranları

% 100 olarak hesaplandı (Tablo 15).

Tablo 14. SLNB yönteminin duyarlılık ve doğruluk oranları

Tablo 15. Öğrenme dönemi sonrasında yöntemin duyarlılık ve doğruluk oranları

Toplam

n=46

İlk 10 hasta

çıkarıldığında

n=36

İlk 15 hasta

çıkarıldığında

n=31

SLN bulma oranı (%) 94,7 97,2 96,8

Duyarlılık (%) 73,6 87,5 100,0

Yanlış negatiflik oranı (%) 26,3 12,5 0

Negatif tahmin değeri (%) 84,3 91,6 100,0

Doğruluk (%) 93,1 94,7 100,0

Grup I

(n=29)

Grup II

(n=17)

Toplam

(n=46)

SLN bulma oranı (%) 94,2 95,4 94,7

Duyarlılık (%) 77,7 70 73,6

Yanlış negatiflik oranı (%) 22,2 30 26,3

Negatif tahmin değeri (%) 90,9 70 84,3

Doğruluk (%) 93,1 82,3 89,1

69

4.4. Tümör Özellikleri ve Aksiller Metastaz İlişkisi

Primer tümöre ait değişkenler ile aksiller lenf nodlarındaki metastaz arasındaki

ilişki incelendi. ER’nün pozitifliği ile aksiller lenf nodlarındaki metastaz arasında ilişki

saptanmaz iken PR’ü negatif olanlarda daha düşük oranda aksiller metastaz riskinin

arttığı belirlendi (p<0,05). Tümör boyutunun artması ile aksiller metastaz riski

artırmakta idi (p<0,05). Tümörde multifokalite varlığı, aksiller metastaz riskini arttırdığı

gözlendi (p<0,05). Lenfovasküler invazyonun varlığı aksiller metastaz riskini arttıran en

önemli neden olarak bulundu (p=0,0001) (Tablo 16).

Tablo 16. Hasta ve tümöre ait özellikler ile aksiller metastaz arasındaki ilişki

Çalışmaya alınan SLNB yapılıp daha sonra ALND yapılan tüm hastalar,

uygulanan SLNB yöntemi, SLN ve non-SLN’ndaki metastaz durumu ve yapılan

ameliyat tekniği Tablo 17’de gösterildi.

Aksilla’da metastaz Yok n(%) Var n(%) P Yaş Yaş <40 40< yaş ≤50 Yaş >50

1(3,7)

11(40,7) 15(55,6)

2(10,5) 10(47,6) 7(36,8)

0,376

Tümör Lokalizasyonu Üst dış kadran Alt dış kadran Alt iç kadran Üst iç kadran Retroareolar

15(55,6) 1(3,7) 2(7,4)

7(25,9) 2(7,4)

7(36,8) 6(31,6) 3(15,8) 1(5,3)

2(10,5)

0,039

Östrojen Reseptör (ER) Negatif Pozitif

4(14,8) 23(85,2)

2(10,5) 17(89,5)

0,141

Progestron Reseptör (PR) Negatif Pozitif

9(33,3) 18(66,7)

1(5,3)

18(94,7)

0,023

Grade 2 3

18(66,7) 9(33,3)

15(78,9) 4(21,1)

0,362

Tümör Fokalitesi Unifokal Multifokal

24(88,9) 3(11,1)

11(57,9) 8(42,1)

0,015

Tümör Boyutu ≤ 2 cm >2 cm

22(81,5) 5(18,5)

9(47,4) 10(52,6)

0,006

Lenfovasküler İnvazyon (LVI) yok var

27(100,0)

0(0,0)

4(21,1) 15(78,9)

0,0001

70

Tablo 17. SLNB+ALND yapılan tüm hastalar, SLNB yöntemi, SLN ve non-SLN’ndaki metastaz durumu ve yapılan ameliyat tekniği

No Hasta Grup

I Grup

II SLN/non-

SLN SLN’nda metastaz

non-SLN’nda metastaz

Metastatik Non-SNL sayısı

Ameliyat tekniği

1 N. T. + 1/28 - - 0 MRM

2 Ş. Ş. + 2/25 - - 0 MRM

3 S. A. + 2/26 - + 3/26 MRM

4 Y. Ö + 3/43 - + 4/43 MRM

5 S. A. + Bulunama

dı

6 H. K + 3/37 - - 0 MRM

7 E. S. + 3/32 - + 7/32 MRM

8 S. K. + 1/16 - - 0 MRM

9 L.A + Bulunama

dı

10 H. S. + 2/34 - - 0 MRM

11 Y. U + 2/52 - + 2/52 MRM

12 N. O + 2/33 - + 1/33 MRM

13 Z. S. + 2/35 + + 1/35 MRM

14 S. T. + 3/22 - - 0 MRM

15 M. B + 3/22 - - 0 MRM

16 M.A + Bulunama

dı

17 S. B. + 2/31 + + 1/31 MRM

18 E. K. + 2/37 - - 0 MRM

19 Ç. Y. + 2/21 - - 0 MRM

20 F. T. + 2/28 + + 1/28 MRM

21 A. U + 3/20 - - 0 MRM

22 E. A. + 2/23 - - 0 MRM

23 T. Y. + 1/20 + + 1/20 MRM

24 E. K. + 1/45 - - 0 MKC

25 H. Ö. + 1/32 - - 0 MRM

26 R. Ç. + 1/29 + - 0 MRM

71

Tablo 17’in Devamı

No

Hasta Grup

I

Grup

II

SLN/non-

SLN

SLN’nda

metastaz

non-SLN’nda

metastaz

Metastatik

Non-SNL sayısı

Ameliyat

tekniği

27 Y. A. + 1/52 + - 0 MRM

28 R. Y. + 2/35 + + 2/35 MRM

29 G. G. + 3/35 + - 0 MRM

30 N. K. + 1/21 - - 0 MRM

31 H. U. + 2/28 + + 1/28 MRM

32 T. U. + 2/25 - - 0 MRM

33 A. D. + 2/30 + - 0 MRM

34 T. E. + 2/23 - - 0 MRM

35 G. Y. + 3/13 - - 0 MKC

36 A. D. + 1/31 + + 17/31 MRM

37 A. K. + 3/30 + + 3/30 MRM

38 Ş. Ö. + 2/16 + - 0 MRM

39 G. Y. + 3/25 - - 0 MRM

40 Ş. M + 2/30 + + 1/30 MRM

41 G. K. + 2/24 - - 0 MRM

42 G. S. + 3/39 - - 0 MRM

43 S. Ç. + 3/27 - - 0 MRM

44 A. E. + 3/36 - - 0 MKC

45 P. İ. + 1/24 - - 0 MRM

46 R. Y. + 1/24 - - 0 MRM

47 N.A. + 1/21 - - 0 MKC

48 H. A. + 3/35 - - 0 MRM

49 E. K. + 2/28 - - 0 MRM

72

5. TARTIŞMA

Meme kanserinin prognozunun belirlenmesinde ve uygulanacak tedavi

protokolünün seçiminde en önemli faktör aksiller lenf nodlarının durumudur. Bu

nedenle aksilla diseksiyonu, meme kanserinin doğru olarak evrelendirilmesinde ve

uygulanacak adjuvan tedavinin belirlenmesinde önemlidir.119,207 Aksiller lenf nodlarında

histolojik incelemede saptanan metastatik tutulum primer meme kanserli hastalarda en

güçlü prognostik faktördür.119 Bu nedenle uzun süredir aksilla disseksiyonu meme

kanserinin cerrahi tedavisinin ayrılmaz bir parçası olmuştur. Aksillanın meme

kanserinin tedavisindeki yerinin ilk savunucuları Lorenz Heister ile Richard Von

Volkmann’dır.208,209 Aynı dönemde Meyer ve Halsted eş zamanlı olarak radikal

mastektomiyi tarif ederek daha iyi lokal ve bölgesel kontrolle daha uzun yaşam süresi

sonuçlarını bildirdi.210,105 Bu agresif yaklaşım lokal nüks oranını % 51-82’lerden % 6’ya

düşürdü. Murphy ve arkadaşları 1912’de pektoral kaslarda kanser nüksünün çok düşük

olduğunu gösterdi ve ameliyatlarında pektoral kasları korudu. Bunun üzerine Patey ve

Dyson da 1948’de daha az agresif yaklaşım olan modifiye radikal mastektomiyi

tanımladı.110 Kadranektomi ve lumpektomi ameliyatlarının yapılmasıyla meme

kanserinde meme koruyucu cerrahi kendini gösterdi. Günümüzde meme anatomisini

korumaya yönelik olan bu yöntemler aksilla için de uygulanmaya başladı ve daha az

invaziv yöntemler araştırıldı. ALND’na göre daha az invaziv işlem olan SLNB’nin

aksillanın durumunu göstermedeki güvenirliliğini belirleyen randomize-prospektif

çalışmalar sayesinde SLNB’nin önemi arttı.156

Aksillanın değerlendirilmesinde klinik muayenenin güvenilirliği düşük olup

yanlış negatif oranı % 21-38 arasında değişir.211 Bu nedenle aksiller disseksiyon,

hastaların gerçek evrelendirmesi, tedavi seçimi ve lokal kontrolü sağlamak için

gereklidir. Ancak ALND meme cerrahisindeki morbiditenin de en önemli nedenidir.

Ayrıca aksilladan çıkartılan lenf nodu sayısı ile prognoz arasında ilişki olmaması da

geniş aksiller disseksiyonun önemini azaltmaktadır.212 Aksilla diseksiyonu sonrası

hastaların % 50-70’inde yakınmalar olmaktadır.144 Lin ve ark.’nın yaptığı çalışmada

aksilla diseksiyonu yapılan hastaların % 40’ında akut lenfödem görülürken hastaların

yaklaşık % 5’inde ise kronik lenfödem geliştiği gözlendi.213 Çeşitli tedavi modellerinin

lenfödem oluşumuna etkisini araştıran çalışmalarda ALND sonrası lenfödem görülme

73

sıklığı % 6-30 arasında değişirken, radyoterapi alan hastalarda bu oranın daha da arttığı

gösterildi.214,215 Mastektomi sonrası aksilla diseksiyonunda travmaya uğrayan

interkostabrakiyal sinirlerin hasarına bağlı gelişen ağrı sendromu, aksilla bölgesinde,

kolda ve göğüste ağrı ile karakterizedir ve bu durum mastektomi ile beraber aksilla

diseksiyonu yapılan hastaların yaklaşık % 5’inde görülmektedir. Yapılan aksiller

cerrahinin genişliği bu komplikasyonları arttırmaktadır.216 Aksilla tutulumu olduğu

düşünülmeyen hastalarda bu komplikasyonlardan kaçınmak için ALND’na alternatif

yöntemler araştırıldı. Bu arayışın nedeni küçük tümörlerde aksiller lenf bezlerine

metastaz riskinin düşük olması ve meme kanserli hastaların çoğunluğunda aksilladan

elde edilen bilginin adjuvan tedavi kararını değiştirmemesinden kaynaklandı.217

Surveillance Epidemiology and End Results Program (SEER), 1973-1987 yılları

arasında meme kanseri sıklığında görülen % 36’lık artışın tarama mamografisi

sayesinde erken tanıya bağlı olduğunu açıkladı.218,219 Meme kanserinin erken tanısı ise

tümör çapının küçülmesi böylece aksilla pozitifliğinin azalması anlamına gelmektedir.

Yapılan çok sayıdaki klinik çalışmada, mamografi ile saptanan, palpe edilemeyen

invaziv meme kanserinde aksilla pozitifliği oranı % 10-15 arasında değişmektedir.220 Bu

oran Tla kanserlerde ise % 5’den daha azdır.123

Bu çalışmada tümör boyutu 2 cm’den küçük 31 hastada aksilla pozitifliği % 29,1

iken 2 cm’in üzerindeki 15 hastada bu oran % 66,6 olarak bulunmuştur. Bu sonuçlar

yayınlanan birçok çalışma ile benzer bulundu.

Aksillada ortalama 35-40 civarında lenf nodunu bulunur.211 Aksilla diseksiyonu

sonucunda aksillanın tutulumu hakkında sağlıklı yorum yapabilmek için en az 10 adet

lenf nodu çıkartılmış olması gerekmektedir.132,133 Bu çalışmada ALND ile ortalama 29,4

adet lenf nodu çıkartılmış olup bu oran Grup I’de 29,1 , Grup II’de 29,9 olarak bulundu.

ALND ile en az çıkartılan lenf nodu sayısı 13, en fazla çıkartılan 52 idi. Çıkartılan lenf

nodu sayısı aksillanın durumunu değerlendirmek için literatür ile uyumlu bulundu.

Aksiller lenf nodu diseksiyonu aksiller lokal kontrolü sağlamak, adjuvant tedavi

gerekliliğini belirlemek, doğru evrelendirme ve prognostik bilgi sağlamak için yapılır.

Aksilla diseksiyonunun meme kanseri tedavisindeki rolünü araştıran NSABP’nin

(National Surgical Adjuvant Breast Project) B-04 çalışmasında aksilla diseksiyonunun

meme kanseri tedavisinde uzun dönem yaşam beklentisine etkisinin olmadığı sonucuna

varılmıştır.221 Bunun yanında bazı yayınlar aksilla diseksiyonunun % 2’lik lokal nüksle

74

hastalığın bölgesel kontrolünü uygun bir şekilde sağlandığını göstermiştir.222,223 Greco

ve ark. tarafından yapılan prospektif randomize olmayan bir çalışmada, T1 tümörlü 401

hastada aksiller nüks ve uzak metastaz araştırıldı.224 Beş yıllık izlem sonunda Tla ve Tlb

tümörlerde aksilla ve uzak bölgelerde düşük nüks oranları saptandı. Bu çalışma Tla

tümörlerde aksilla diseksiyonu yapmamanın oluşabilecek nüksler açısından ihmal

edilebilir bir etkisi olduğunu gösterirken, T2 tümörlerde ise daha yüksek nüks oranları

saptadı ve aksilla diseksiyonunun T2 tümörlerde uygulanmasının zorunlu olduğunu

gösterdi. Bu sonuçlar karşımıza klinik olarak aksillasında lenf nodu saptanmayan

hastalarda aksilla diseksiyonunun gerekli olup olmadığı sorusunu ortaya çıkardı. Bu da

aksillaya yaklaşımda yeni tekniklerin uygulanmasına neden oldu ve 1990’lı yıllarda

Giuliano ve Krag tarafından SLNB uygulanmaya başlandı.114,151

Anatomik olarak sentinel lenf nodu memenin lenfatikerinin ilk drene olduğu lenf

nodudur.148 Bu yöntemle sentinel lenf nodu biyopsi sonucu aksilladaki nonsentinel lenf

nodları hakkında ön bilgi verir. Sentinel lenf nodu pozitif olan olgularda diğer lenf

nodlarının da pozitif olma olasılığı doğar. Sentinel lenf nodlarının negatif olması

halinde diğer lenf nodlarının da negatif olduğu düşünülür ve aksilla diseksiyonundan

kaçınılmış olunur.225 SLNB’si aksillanın evrelemesinde düşük morbidite, % 90’nın

üzerinde doğruluk ve % 5-10 yanlış negatif sonuçla etkili ve kolay uygulanabilir bir

yöntem olduğu düşünülmektedir.226 SLN’nu belirlemek için farklı yöntemler vardır.

Mavi boya tekniği, radyoizotop madde veya her iki tekniğin beraber kullanıldığı

kombine teknik olarak bilinmektedir. Giuliano ve arkadaşları mavi boya, Krag ve

arkadaşları radyoizotop madde, Albertini ve arkadaşları ise her ikisini birden kullanan

ilk araştırmacılardır. Bu çalışmada bir gruba yalnız mavi boya tekniği uygulanırken

diğer gruba ise kombine teknik kullanıldı ve iki ayrı SLNB tekniği karşılaştırıldı.

Giuliano ve ark. 1994’te yayınladıkları ilk seride %1’lik izosülfan mavisi

kullanarak 174 hastaya SLNB uyguladı ve 114 hastada SLN’nu buldu. SLN bulma

oranları % 65,5 idi.114 1997’de yayınladıkları diğer serilerinde ise 107 hastanın

100’ünde SLN’nu bularak SLN bulma oranlarını % 94 olarak bildirdiler.227 Morgan ve

arkadaşları ise isosülfan mavisi kullanarak yaptıkları bir çalışmada 44 hastanın 32’sinde

SLN’nu saptadı ve SLN bulma oranlarını % 73 olarak bildirdi.228 Morrow ve

arkadaşlarının her iki yöntemi karşılaştırdığı çalışmasında ise yalnızca mavi boya

uygulanan grupta SLN bulma oranı % 88 olarak bildirdi.229

75

Bu çalışmada yalnızca mavi boya tekniği uygulanan 35 olgunun 33’ünde SLN

bulundu. SLN bulma oranımız % 94 idi.

Mavi boya ve radyoizotop maddenin birlikte kullanımı ilk kez Albertini tarafından

uygulandı. Altmışiki olgunun dahil olduğu çalışmada SLN bulma oranını % 92 olarak

bildirdi.225 Hill ve arkadaşları tarafından 500 olgu üzerinde yapılan çalışmada SLN

bulma oranını % 93 olarak bulundu.230

Bu çalışmada kombine teknik uygulanan Grup II’deki 22 hastanın 21‘inde SLN

bulundu, SLN bulma oranı % 95,4 olarak hesaplandı. Literatürdeki diğer sonuçlar Tablo

18’de gösterildi.

Tablo 18. SLNB’ndeki teknikler, SLN bulma oranları ve yanlış negatiflik oranları263

SLNB Tekniği Yıl Hasta Sayısı

(n)

SLN

Bulma Oranı(%)

Yanlış

Negatiflik

Oranı

Mavi boya

Giuliano ve ark. 1994 174 66 12

Guenther ve ark. 1997 145 71 10

Giuliano ve ark. 1997 107 94 0

Morgan ve ark. 1999 44 73 6

Cserni ve ark. 2002 76 92 10

Mavi boya + Radyokolloid madde

Albertini ve ark. 1996 62 92 0

O’Hea ve ark. 1998 59 93 15

Linehan ve ark. 1999 200 93 4

Hill ve ark. 1999 500 93 11*

Reitsamer ve ark. 2002 333 98 7

Cserni ve ark. 2002 72 100 3

*yalnızca 104 hastaya SLNB sonrası ALND yapılmıştır.

Mavi boya ve radyokolloid maddenin beraber kullanılması SLN’nu bulmada daha

etkilidir. İki yöntemin birlikte kullanılması SLN bulma oranını % 70’lerden % 98’lere

yükseltmiştir.231 Bu çalışmada bir gruba yalnız mavi boya tekniği, diğer gruba ise

76

kombine teknik uygulandı. SLN bulma oranı kombine tekniğin uygulandığı grupta

(% 95,4) yalnızca mavi boya tekniğinin uygulandığı gruptan (% 94,2) daha yüksek

bulundu. Ancak oranlar arasında anlamlı fark yoktu. Kombine tekniğin uygulandığı

grupta SLN (+) olan hastalar içinde 2 hastada sadece radyokolloid madde ile tutulum

tespit edilirken mavi boya ile boyanma görülmedi. Bu nedenle kombine tekniğin

yalnızca mavi boya tekniğine göre daha avantajlı olduğu düşünüldü.

SLNB tekniğinde yanlış negatiflik, sentinel lenf nodlarının histopatolojik

incelemesinde hastalık yayılımı saptanmazken, ALND ile çıkartılan non-sentinel lenf

nodlarında hastalık yayılımı bulunması ile tanımlanır. Çalışmalarda farklılık

göstermekle birlikte % 0-14 arasında değişir.232,233 Yanlış negatiflik oranının yüksek

saptanmasının nedenleri arasında SLN’na gelen lenf yollarının metastazdan dolayı

tıkanması, daha önce yapılan eksizyonel biyopsi ile lenf yollarının etkilenmesi,

SLN’nun primer tümöre çok yakın olup tümördeki yüksek aktivite tutulumu nedeniyle

saptanamaması, tekniği uygulayan cerrahın öğrenme eğrisi içinde olması, SLNB

yapılırken uygulanan cerrahi tekniğin farklı oluşu ve cerrahın konu ile ilgili eğitiminin

yeterli olmaması gibi nedenler sayılabilir.234,206 Bu çalışmada yanlış negatiflik oranımız

% 26,3 olup bu oran Grup I’de % 22,2 , Grup II’de % 30 olarak hesaplandı. Sonuçlar

literatür ile karşılaştırıldığında belirtilen oranlardan yüksek olduğu görüldü. Yanlış

negatiflik saptanan olgular tekrar değerlendirildiğinde olguların 3 tanesinin (olgu 3-4-7)

birinci 10 kişilik grupta, kalan 2 tanesinin (olgu 11-12) ikinci on kişilik grupta olduğu

görüldü. Yanlış negatiflik oranımızın yüksek çıkması bu 5 olgunun SLNB tekniğini

öğrenme aşamasında yapılan olgular olması ile açıklandı.

Yapılan çalışmalardan elde edilen veriler SLNB tekniği için bir öğrenme eğrisi

olduğunu göstermektedir. Bu konuda birçok çalışma yapılmıştır. Giuliano ve arkadaşları

1994’te yaptıkları çalışmada SLN bulma oranı % 66, yanlış negatiflik oranı % 12

buldu.114 Kazandıkları deneyim ile SLN bulma oranlarını % 94’e yükseltirken, yanlış

negatiflik oranlarını % 0’a düşürdü.227 Morrow ve ark. 139 hastada mavi boya ve

radyokolloid maddenin SLN’nu saptamadaki başarısını ve cerrahların deneyimini

inceledi. Çalışmadaki cerrahların SLN bulma oranlarını ilk 10, 20 ve 30. olgu sonunda

% 73, % 85 ve % 91 olarak buldu ve olgu sayısı arttıkça başarı oranının da arttığını

vurguladı.229 Cody ve arkadaşları yaptıkları 492 olgudan oluşan bir çalışmada sekiz

cerrahı izledi. Kombine tekniğin uygulandığı bu çalışmada olguların % 84’ü 3 cerrah

77

tarafından yapıldı ve SLN bulma oranları % 94 idi. Daha az olgu yapan cerrahların SLN

bulma oranları ise % 86 olarak bulundu. Aynı çalışmada 104 hastaya SLNB sonrası

ALND yapıldı ve yanlış negatiflik oranları hesaplandı. Bu oran % 10,6 olarak bulundu

ve yanlış negatif vakaların büyük bir bölümünün erken öğrenme döneminde ortaya

çıktığı belirlendi. ALND yapan cerrahların ilk 6 olgusu istatiksel hesaplamada

değerlendirmeye alınmadığında yanlış negatiflik oranının % 5,2’ye, ilk 15 olgusu

değerlendirme dışı bırakıldığında ise % 2’ye gerilediği görüldü.206 Cerrahların bu teknik

üzerinde yeterli deneyim sahibi olabilmeleri için % 85’lik SLN bulma oranı ile % 5’ten

daha düşük yanlış negatiflik oranına sahip olmaları gerekir ve bu oran ortalama 10 ile

20 olguda sağlanabilmektedir. Amerikan Meme Cerrahları Derneği, yapılan

çalışmaların sonuçlarını değerlendirerek, SLNB yapacak cerrahların tekniği öğrendikten

sonra ilk 20 olgusunu ALND ile birlikte yapmasını önerdi.204

Bu çalışmada SLN bulma oranı 10. hasta sonunda % 80 iken, 15. hasta sonunda

% 87’ye yükseldi. Literatürde belirtilen % 85’lik SLN bulma oranına 15. olgu sonunda

ulaşıldı. Bu 15 olgu tekniği öğrenme sürecindeki olgular olarak değerlendirldi. İstatiksel

hesaplamalarda bu olgular değerlendirme dışı bırakıldığında SLN bulma oranı % 96,8’e

yükselirken, yanlış negatiflik oranı ise % 0’a geriledi. Yöntemin duyarlılığı, negatif

tahmin değeri ve doğruluk oranları % 100 olarak hesaplandı ve sonuçlar literatür ile

uyumlu bulundu.

Yapılan birçok çalışmada çıkartılan SLN sayıları değişik olmakla beraber

ortalama 2,5’dur. Schrenk ve ark. yaptıkları çalışmada iki veya daha fazla SLN

çıkartılanlarda yanlış negatiflik oranını, yalnızca bir adet çıkartılanlardan daha düşük

bulurken, 3’ten fazla SLN çıkartmanın doğruluk oranını artırmadığı buldu.174 Coyal ve

ark. ise yanlış negatiflik oranı tek lenf nodu çıkartılanlarda % 10,3 , daha fazla lenf

nodu çıkartılanlarda ise % 1 olarak saptadı.235 Bu çalışmada çıkartılan ortalama SLN

sayısı 2,4 idi. En az çıkartılan SLN sayısı 1, en fazla çıkartılan SLN sayısı 3 olup

literatür ile uyumlu bulundu.

Çıkartılan sentinel lenf nodlarının intraoperatif incelenmesi aynı seansta aksiller

diseksiyonu tamamlamak açısından sık kullanılmaktadır. Bu nedenle gereksiz aksiller

diseksiyon yapılmaması için intraoperatif incelemenin doğruluk oranının yüksek olması

gerekir. SLN’nin intraoperatif incelemesinde halen ortak bir görüş olmasada imprint ve

kazıma sitolojisi, frozen kesit ve hızlı immünohistokimyasal incelemeler en çok

78

kullanılan yöntemlerdir. Her yöntemin kendine özgü avantaj ve dezavantajları vardır.

SLN’nin intraoperatif değerlendirmesinde, frozen kesit ve sitolojik incelemenin

doğruluk oranları birbirine yakın olup % 80 ile % 99 arasında değişmektedir. Yanlış

negatiflik frozen kesit için % 9-52, sitolojik inceleme için % 5-70 olarak

bildirilmektedir.192,194 Weaver ve arkadaşları 74 olguluk bir seride intraoperatif frozen

incelemenin duyarlılığını % 87 ve özgüllüğünü % 100 olarak buldu. İmprint sitoloji için

ise bu oranlar % 62 ve % 100 olarak bulundu.236 Yapılan başka çalışmalarda ise frozen

kesit ya da imprint sitoloji ile metastaz olmadığı bildirilen olguların % 15-30 kadarında

normal patolojik incelemeler sonunda metastaz saptandı.237,238 Bu çalışmada frozen

incelemeye verilen tüm sentinel lenf nodları kalıcı kesitlerde de incelendi ve frozen

inceleme ile kalıcı kesitlerin histopatolojik sonuçları aynı bulundu.

Frozen incelemede yanlış negatiflik oranlarının yüksek saptanmasının ve bu

olguların aksilla negatif olarak değerlendirilip daha sonra metastatik hastalık

gelişmesinin nedenlerinden biri rutin frozen inceleme yöntemleri ile saptanamayan

mikrometastazlardır.189,237 Bu sorun araştırmacıları mikrometastazların saptanmasında

duyarlılığı yüksek olan immünohistokimyasal ve moleküler incelemelere yöneltti.

Veronesi ve ark. yaptıkları çalışmada çalışmada 107 olgunun 83’ünde frozen inceleme

ve kalıcı kesitlerle değerlendirme sonuçlarını aynı bulurken frozen incelemede yanlış

negatiflik oranı % 17 olarak buldu. Bu oranın yüksek çıkmasının en önemli nedeni rutin

frozen incelemede tanımlanamayan mikrometastazlar olduğunu ancak frozen kesitlerde

sitokeratin ile immün boyama yaptıkları olgularda frozen kesitlerin güvenli bir şekilde

kullanılabileceği vurguladı.239 Benzer bir çok çalışmada daha immünohistokimyasal

incelemenin mikrometastazları göstermedeki yararını gösterdi.240-242 Guiliano ve ark. da

yaptıkları bir çalışmada SLN’na yapılacak ayrıntılı histopatolojik inceleme ile

ALND’nun standart patolojik incelemesine göre daha fazla oranda metastaz

saptanabileceğini gösterdi.243 Aralık 2002’de “American Joint Cancer Committee

(AJCC)” tarafından meme kanserinin yeni evrelendirmesinde mikrometastazlara ayrı bir

yer verilmesi bu uygulamanın önemini daha da arttırdı. Yapılan bir çalışmada Turner ve

ark. mikrometastazların değerlendirmeye alınmasıyla oluşan evre artış oranını % 14,3

olarak saptadı.244 Ancak bu yöntemin zaman alması ve maliyetinin yüksek olması gibi

dezavantajları nedeniyle son yıllarda yapılan konsensus toplantılarında

immünohistokimyasal incelemenin zorunlu olmadığı, sadece H&E kesitlerde şüphe

79

varlığında uygulanması kararı verildi.245,246 Bu çalışmada tüm sentinel lenf nodlarının

frozen incelemesinde hem imprint sitoloji hem de H&E ile boyama yöntemi kullanıldı.

İncelenen tüm sentinel nodları parafin kesitte de değerlendirildi ve frozen kesit ile

parafin kesit sonuçları aynı bulundu. SLN’nda hastalık tespit edilemeyen 27 olgunun

SLN’na daha sonra pankeratin ile immünohistokimyasal inceleme yapıldı ve yalnız 2

(% 7) olguda mikrometastaz saptandı.

SLNB negatif hastalarda aksiller nüks oranlarını araştıran birçok çalışma

yapıldı.152,153 Memorial Sloan-Kettering Kanser Merkezinde SLNB yapılan 4008

hastanın ortalama 31 aylık takibi sonucunda aksillada lokal nüks oranı % 0,25 olarak

bulundu.149 Zavagno ve ark. büyük bölümü erken evre meme kanserli hastaların

oluşturduğu bir çalışmada SLNB’si negatif olan ve ALND yapılmayan,479 olguda

aksiller nüks oranını araştırdı.154 Olguların büyük bir bölümüne meme koruyucu cerrahi

ve radyoterapi uyguladı. Ortalama 35,8 aylık takiplerinde hiçbir olguda aksilla nüks

saptamadı. Farklı bir çalışmada SLNB’si negatif olan 685 olgu ortalama 29 ay izlendi

ve sadece bir olguda aksillada nüks saptandı.155 Veronesi ve ark. da 167 olgu üzerinde

yaptığı çalışmada, 46 aylık ortalama takip sonrasında hiçbir hastada aksiller nüks

saptamadı.156 Bu çalışmalar SLNB’nin oldukça düşük nüks oranlarıyla güvenli bir

şekilde uygulanabileceğini gösterdi.

SLNB uygulanan hastaların büyük bir kısmında sadece SLN metastatik iken

aksiller lenf nodlarında metastaz saptanmamaktadır. Bu nedenle sentinel lenf nodunda

metastaz olan hastalarında bir kısmında aksiller diseksiyon yapmama yönünde

çalışmalar vardır. Sadece SLN metastazı olan vakalarda aksiller diseksiyonun SLNB ile

sınırlı bırakılabilmesi için primer tümör karakteristiklerinin aksiller metastaz ile ilişkisi

çok iyi bilinmelidir. Histolojik tip, tümör boyutu ve lokalizasyonu, histolojik grade,

östrojen ve progestron reseptörü ile proliferasyon ölçümleri ve lenfovasküler invazyon

aksiller lenf nodu yayılımını etkileyen primer tümör özelliklerindendir.Meme kanserinin

en sık rastlanan histolojik tipleri incelendiğinde birinci sırada invaziv duktal karsinom,

ikinci sırada ise invaziv lobüler karsinom gelir. Bu nedenle invaziv duktal kanserlerde

aksiller lenf nodlarının tutulumu daha sık görülür.247 Tümör çapının küçük olması, iyi

diferansiye tümör, düşük grade, metastaz davranışı açısından iyi histoloji grubu kabul

edilen tümörler (kolloid, tübüler, papiller, kribriform, adenoid kistik) gibi bir takım

faktörleri taşıyan hastalarda aksilla tutulum ihtimali azalır. Bu çalışmada incelenen 46

80

olgudan 40 (% 87,0) tanesinin histopatolojik tanısı invaziv duktal karsinom, 3 (% 6,5)

olgununki invaziv lobüler karsinom, 1 (% 2,2) olgu müsinöz karsinom, 1 (% 2,2) olgu

medüller karsinom ve 1 (% 2,2) olgu da tübüler karsinom idi. Aksillada hastalık tespit

edilen olguların histolojik tipleri % 90 invaziv duktal karsinom ve % 10 invaziv lobüler

karsinom idi.

Meme kanserinde tümör boyutu ile aksiller nod tutulumu doğrudan ilişkilidir.

Tümör boyutuna göre aksilla tutulumunun incelendiği çalışmalarda in situ tümörlerde

% 1, Tla tümörlerde % 3-5, Tlb tümörlerde % 10-17, T2 tümörlerde % 23-48, T3

tümörlerde % 29-64 arası aksilla tutulumu olduğu görülmektedir.119,122,123 Yapılan

çalışmalar sonucunda tümör boyutu arttıkça aksiller lenf nodlarının tutulum riskinin

arttığı gözlendi. Bu çalışmada tümör boyutu 2 cm’nin altında olan 31 (% 67,4) olgunun

9’unda (% 29,1) aksillada hastalık yayılımı saptandı. Tümör boyutu 2 cm’nin üzerinde

olan 15 (% 32,6) olgunun ise 10’unda (% 66,6) aksillada hastalık yayılımı vardı

(p<0,05). Bu oranlar literatür ile karşılaşırıldığında benzer sonuçlar olduğu görüldü.

Tümörün meme içerisindeki lokalizasyonu aksiller tutulum riskini belirleyen diğer

bir faktördür. American College of Surgeons (ACS) ’ın 940 olgudan oluşan bir

çalışmasında dış kadran tümörlü hastaların % 43’ünde, iç kadran tümörlerinin ise %

35’inde aksiller nod tutulumu olduğu bulundu.248 Bizim çalışmamızda 22 (% 47,8)

olguda tümör üst dış kadranda, 7 (% 15,2) olguda alt dış kadranda, 5(% 10,9) olguda alt

iç kadranda, 8 (% 17,4) olguda üst iç kadranda ve 4 (% 8,7) olguda retroareolar bölgede

yerleşmiş idi. Tümör lokalizasyonu ile aksillada hastalık yayılımı arasındaki ilişki

incelendiğinde dış kadran tümörlerinin iç kadran tümörlerine göre daha yüksek oranda

aksillada hastalık oluşturma riski bulundu.

Aksiller lenf nodlarında hastalık yayılımını etkileyen diğer bir faktör tümör

grade’dir. Bugün için günümüzde en sık kullanılan sınfılandırmalar Scarff-Bloom-

Richardson ve Fisher’in nükleer grade’leme sistemidir. Ancak çoğu zaman bunlarında

modifiye şekilleri kullanılır.249,250 Yapılan bir çok çalışmalarda tümör grade’i arttıkça

aksiller lenf nodlarında hastalık yayılım riskinin arttığı gösterildi.251,252 Bu çalışmada 33

(% 71,7) olgunun tümör grade’i 2 iken 13 (% 28,3) olgunun ki grade 3 idi. Tümör

grade’i arttıkça aksiller lenf nodlarında hastalık yayılımı arasında bir ilişki saptanmadı

(p>0,05).

81

Meme kanserinde aksiller lenf nodu metastaz riskini yüksek gösteren diğer bir

belirteç lenfovasküler invazyon varlığıdır. Lenfovasküler invazyon varlığının aksiller

nüks ve uzak metastaz riskini arttırdığı bilinmektedir.253,255 Bu çalışmada aksillada

tutulum saptanan hastaların % 79’unun histopatolojik incelemesinde lenfovasküler

invazyon görüldü ve lenfovasküler invazyonun varlığı aksiller metastaz riskini arttıran

en önemli neden olarak bulundu (p=0,0001).

Meme kanserinde reseptör durumu ile aksiller lenf nodları arasındaki ilişkiyi

inceleyen bir çok çalışmada östrojen reseptör (ER) varlığı ile aksiller lenf nodlarının

tutulumu arasında ilişki saptanamadı.256-259 Bunun aksini destekleyen çalışmalar da

vardır. Buna rağmen meme kanserinde reseptör durumunun prognoz açısından önemini

vurgulayan çalışmalarda ER (+) hastalarda hastalıksız sağ kalımın ER (-) hastalara göre

daha uzun olduğunu gösterildi.260 Knight ve arkadaşları yaptığı çalışmada östrojen

reseptör negatifliğini erken nüks açısından bağımsız bir prognostik faktör olarak

bildirdi.261 Nod (-) hastalarda progestron reseptör (PR) ölçümünün sağkalıma etkisi ise

bilinmemektedir. Giani ve arkadaşları yaptıkları bir çalışmada progestron reseptör

varlığı ile aksiller lenf nodlarında tutulum arasında ilişki saptamıştır.262 Bu çalışmada 40

(% 87,0) olgunun östrojen reseptörü pozitif iken progestron reseptörü 36 (% 78,3)

olguda pozitif saptandı. Aksillada hastalık yayılımı ile tümörün reseptör durumu

incelendiğinde östrojen reseptörü ile aksillada tutulum arasında ilişki saptanamaz iken

progestron reseptörü negatif olan olgularda daha düşük oranda aksiller metastaz

saptandı (p<0,05).

82

6. SONUÇ ve ÖNERİLER

Sentinel lenf nodu meme lenfatiklerinin ilk drene olduğu lenf nodudur. Sentinel

lenf nodu bir veya birkaç tane olabilir. Hipotetik olarak sentinel lenf nodunda hastalık

yayılımı varsa diğer lenf nodlarında da hastalık yayılımı olma ihtimali doğar ve ALND

yapmak gerekir. Sentinel lenf nodu negatif ise ALND yapılmayabilir ve ALND’na bağlı

olabilecek morbidite önlenebilir.

1. Çalışmamızda mavi boya uygulanan grupta 2, kombine teknik uygulanan

grupta 1 hasta olmak üzere toplam 3 hastada sentinel lenf nodu saptanamadı. SLN

saptanamayan hastalardan biri obez idi. Bu hastada lenf nodundaki yağ oranının

artışından dolayı mavi boyanın lenf nodunu boyamadığı diğer hastada ise aksiller lenf

nodlarında hastalık yayılımı tespit edilmesinden dolayı lenfatik kanalların tümör

tarafından infiltre olabileceği düşünüldü.

2. SLN bulma oranı kombine tekniğin uygulandığı grupta (%95,4) mavi boya

tekniğinin uygulandığı gruptan (%94,2) daha yüksek bulundu. Ancak oranlar arasında

anlamlı fark olmamasından dolayı nükleer tıp desteğine sahip olmayan cerrahların da

yeterli deneyime ulaştıktan sonra mavi boya tekniğini kullanarak SLNB tekniğini başarı

ile uygulayabilecekleri düşünüldü.

3. Mavi boya tekniği ucuz ve kolay uygulanabilmesinin yanında duyarlılığı

kombine yönteme göre düşüktür. Bunun yanında kombine yöntemin uygulamasında da

bölümler arası kordinasyon sağlanması ve ameliyathane programının etkilenmesi gibi

olumsuz yönleri vardır. Yöntemin seçiminde merkezin deneyiminin ve şartlarının

önemli olduğu düşünüldü.

4. Yöntemin SLN saptama oranı % 94,7 , yanlış negatiflik oranı % 26,3 , doğruluk

oranı ise % 89,1 olarak bulundu. Yanlış negatiflik oranı literatürdeki sonuçlardan daha

yüksek idi. Yanlış negatiflik gösteren olgular tekrar değerlendirildiğinde bu olguların

tamamının erken öğrenme dönemde olduğu saptandı. Öğrenme dönemindeki olgular

değerlendirme dışı bırakıldığında yöntemin yanlış negatiflik oranı % 0 , doğruluk oranı

% 100 olarak bulundu. Sonuçların literatür ile uyumlu olduğu görüldü. Bu nedenle

SLNB tekniğini uygulayacak cerrahların tek başına SLNB uygulamasını, öğrenme

dönemini tamamlandıktan sonra yapmalarının daha uygun olacağı düşünüldü.

83

5. Sentinel lenf nodunun intraoperatif incelemesi, aynı seansta aksiller diseksiyon

yapma kararını verme açışından önemlidir. Sentinel lenf nodlarının tamamı hem frozen

incelemede hem de parafin kesitlerde değerlendirildi ve sonuçları aynı bulundu. Bu

nedenle SLN pozitif olgulara aynı seansta ALND yapma kararının frozen inceleme

sonucuna göre verilebileceği düşünüldü. Ancak her merkezin kendi deneyim ve

şartlarına göre bu kararı vermesi kanaatindeyiz.

6. Sentinel nod negatif olguların tamamına geriye dönük olarak

immünohistokimyasal inceleme yapıldı. Sadece 2 olguda mikrometastaz saptandı.

İmmünohistokimyasal incelemenin mikrometastazları saptamadaki yüksek

duyarlılığının yanı sıra daha uzun zaman alması ve yüksek maliyetli olması nedeniyle,

yalnızca parafin kesitlerde şüpheli görülen sentinel nod negatif olgulara uygulanması

gerektiği düşünüldü.

7. Primer tümöre ait karekteristik özellikler ile aksiller lenf nodlarında tutulum

arasında tümör boyutu, multifokalite ve lenfovasküler invazyon varlığı ile ilişki

saptandı. Burdan yola çıkılarak SLN’nda tutulum saptanan olgularda non-sentinel lenf

nodlarında tutulum ihtimalini tahmin etmede tümöre ait karekteristik özelliklerin önemli

olduğu düşünüldü. Yalnız SLN (+) olan olgularda, ALND yapmama konusundaki

çalışmalar halen devam etmekte olup bu çalışmaların uzun dönem sonuçlarının

beklenmesi gerektiği düşünüldü.

8. Öğrenme dönemi sonrası yapılan değerlendirmede SLN bulma oranı % 96,8,

yanlış negatiflik oranı % 0, duyarlılık, negatif tahmin değeri ve doğruluk oranı % 100

olarak bulundu. SLNB yönteminin erken evre meme kanserli hastaların tedavisinde

doğru ve güvenilir evreleme imkanı sağlayan bir yöntem olduğu düşünüldü.

9. Bu yöntemin uygulanması genel cerrahi, nükleer tıp ve patoloji bilim

dallarından oluşan multidisipliner bir ekip tarafından yapılmalıdır. Yöntemin

doğruluğunun, güvenilirliğinin ve başarısının artması, bu ekibin uyum içinde birlikte

hareket etmesi ile sağlanabilir.

84

KAYNAKLAR

1. Osborne MP. Breast development and anatomy. In: Haris JR, Lippman ME, Morrow M, Hellman S, Eds. Diseases of the breast. New York: Lippincott-Raven, 1996:1-14. 2. Spratt JS, Tobin GR. Gross anatomy of the breast. In: Donegan WL, Spratt JS, Eds. Cancer of the breast. 4th Ed., London: Saunders Co, 1995: 22-42. 3. Ross MH, Romrell LJ. Histology. A text and atlas. Baltimore: Williams and Wilkins,1989 4. Haagensen CD. Anatomy of the mammary glands. In: Haagensen CD, Ed. Diseases of the breast. 3th Ed., London: Saunders Co, 1986:1-46. 5. Fowler PA, Casey CE, Cameron GG, et al. Cyclic changes in composition and volume of the breast during the menstrual cycle, measured by magnetic resonance imaging. Br J Obstet Gynaecol 1991;97:595-602. 6. Cooper Sir AP. The anatomy and diseases of the breast. Philadelphia: Lea and Blanchard, 1845. 7. Haagensen CD. Physician’s role in the detection and diagnosis of breast disease. In: Haagensen CD, Ed. Diseases of the breast. 3th Ed., London: Saunders Co, 1986:516-576. 8. Osborne MP. Breast development and anatomy. In: Harris JR, Hellman S, Henderson IC, Kinne DW, Eds. Breast diseases. 2nd. Philadelphia: Lippincott JB, 1991:1-13. 9. Romrell LI, Bland KI. Anatomy of the breast, axilla, chest wall and related metastatic sites. In: Bland KI, Copeland EM, Eds. The breast-Comprehensive management of benign and malignant diseases. 2nd

Ed. London: Saunders Co, 1998:19-37. 10. Kuhns JG, Ackermann DM. Microscopic anatomy of the breast. In: Donegan WL, Spratt JS, Eds. Cancer of the breast. 4th Ed. London: Saunders Co, 1995:16-21. 11. Sykes PA. The nerve supply of the human nipple. J Anat 1969;105:201. 12. Cunningham L. The anatomy of the arteries and veins of the breast. J Surg Oncol 1977;9:71-85. 13. Massopust LC, Gardner WD. Infared photographic studies of the superficial thoracic veins in the female. Surg Gynec Obst 1950;91:717. 14. Batson OV. The role of the vertebral veins in metastatic processes. Ann Int Med 1942:16-38. 15. Miller MR, Kasahara M. Cutaneous innervation of the human breasts. Anat Rec 1959;135:153-167.

85

16. Vogt-Hoerner G, Contesso G. Localisation anatomique de premier ganglion axillaire metastatique de cancer du sein. J Chir 1963;86:37. 17. Handley WS. Cancer of the breast. London: John Murray, 1906. 18. Fraser JA. A study of the malignant breast by whole section and key block section methods. Surg Gynec Obst 1927;45:266. 19. Turner-Warvick RT. The lymphatics of the breast. Brit J Surg 1959;46:574. 20. Halsell JT. Lymphatic drainage of the breast demonstrated by vital dye staining and radiography. Ann Surg 1965;162:221. 21. Hultborn KA, Larsen KG, Raghnult I. The lymph drainage from the breast to axillary and parasternal lymph nodes studied with the aid of colloidal Au l98. Acta Radiol 1955;43:52. 22. Rouviere H. Anatomic des lymphatigues de l’homme. Paris: Masson, 1932. 23. Bartels P. Das Lymphagefassystern. In: Von Bardeleben K. Handbuch der Anatomie des Menschen. Jena. Fischer G 1909;3:4. 24. Bobbio P, Peracchia G, Pellegrino E. Anatomia radiografica del sistema linfatico ascellare e sopracla-veare. Atenco Parmense 1962;33:5. 25. Greenlee RT, Murray T, Bolden S, et al. Cancer statistics 2000. Cancer J Clin 2000;50:7-33. 26. Boring CC, Squires TS, Tong T. Cancer statistics 1993. Cancer J Clin 1993;43:4-26. 27. Silvenberg E, Lubera J. Cancer statistics 1987. Cancer J Clin 1987;37:19. 28. Burgut R, Tuncer İ, Bozdemir N. Türkiye’de 16 merkezin kanser verilerinin değerlendirilmesi. In: Tuncer İ, Burgut R, Bozdemir N, Eds. TUBİTAK ve Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Yayını, 1994. 29. Hoveer R. Breast cancer: geographic, migrant, and time-trend patterns In: Fortner JSP, ed. Accomplishments in cancer research. New York: Lippincott-Raven, 1996. 30. Muir C, Waterhouse J, Mack T, et al. Cancer incidence in five continents. Internatıonal Agency for Cancer Research, Lyon: Scientific Publication, 1987;5. 31. Seer J. Cancer statistics review 1973-1990. In: Miller B, Gloeckler R, Hankey B, Eds. Breast. Bethesda: NIH publication, 1992.

86

32. Freeman HP. Cancer in the socio-economically disadvantaged. C.A. Caner J Clin 1987;39:267-287. 33. Buell P. Changing incidence of breast cancer in Japanese Amerikan women. JNCI 1974;51:479-487. 34. Locke FB, King H. Cancer mortality risk among Japanese in the United States. JNCI 1980;64:1149-1156. 35. Stanley K, Stjernsward J, Koraltchouk V. Cancer of the stomach, lung and breast. Mortality trends and strategies. World Health Stat Q Rep 1988;41:107-126. 36. Martynova RP. Studies in the genetics of human neoplasms : Cancer of the breast based on 201 family histories. Amer J Cancer 1937;29:530-540. 37. Tulinius H. Famial breast cancer in Iceland. Int J Cancer 1982;29:365-371. 38. Lynch HT, Mulcahy GM, Eynch P, et al. Genetic Factor in breast cancer. A survey. Pathol Ann. 1976;11:77-101. 39. Mocklin MT. Comparison of the number of breast cancer deaths observed in relatives of patients and the numher expected on the basis of mortality rates. JNCI 1959;22:927-940. 40. Anderson DE. Some characteristics of familial breast cancer. Cancer 1971;28:1500-1504 41. Anderson DE, Badzioch MD. Risk of familial breast cancer. Cancer 1985;56:383-387. 42. Anderson DE. Genetic study of breast cancer. Identification of a high risk group. Cancer 1971;34:1090-1097. 43. Ottman R, King M, Pike Mc et al. Practical guide for estimating risk for familial breast cancer. Lancet 1983;11:556-559. 44. Futreal PA, Liu Q, Shattuck-Eidens D, et al. BRCA1 mutations in primary hreast and ovarian carcinomas. Science 1991;266:120-122. 45. Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D, et al. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. Science 1994;266:66-71. 46. Wooster R, Neuhausen SL, Mangion J et al. Localization of a breast cancer susceptibility gene BCRA2, to chromosome 13q. Science 1994;265:2088-2090. 47. Pike MC, Henderson BE, Casagrande JT et al. Oral contraceptives use and early abortion as risk factors for breast cancer in young women. Br J Cancer 1981;43:72-76.

87

48. MacMahon B, Trichopoulos D, Brown J et al. Age at menarche, probability of ovulation and breast cancer. Int J Cancer 1982;29:13-20. 49. Henderson BE, Pick MC, Casagrantle JT. Breast cancer and the estrogen window hypothesis. Lancet 1981;2:263-267. 50. Henderson BE, Pick MC, Ross RK et al. Do regular ovulatory cycles increase breast cancer risk? Cancer 1985;56:1206-1208. 51. Henderson BE, Gerkins V, Rosario I et al. Elevated serum levels of estrogen and prolactin in claughters of patients with breast cancer. N EngI J Med 1975;293:790-794. 52. Trichopoulos D, Brown JB, Garas J. Elevated urine estrogen and pregnanediol levels in daughters of breast cancer patients. JNCI 1981,67:603-608. 53. Trichopoulos D, Mac Mahon B, Cute P. The menapause and breast cancer risk. JNCI 1972,48:605-609. 54. Brinton LA, Hoover R, Fraumeni JF. Reproductive factors in the aetiology of breast cancer. Br J Cancer 1983;47:757-762. 55. Feinleib M. Breast cancer and artifical menapouse. A short study. JNCI 1968;41:315-320. 56. MacMahon B, Cok P, Lin TM et al. Age at first birth and cancer of the breast. A summary of an international study. Bull WHO 1970;43: 203-212. 57. Trichopoulos D, Hsieh C, MacMahon B et al. Age at first birth and breast cancer risk. Int J Cancer 1983;31:701-704. 58. Yuan JM, Yu MC, Ross RK et al. Risk factors for breast cancer in Chinese woman in Shanghai. Cancer Res 1988;48:1949-1952. 59. Mollengaord A, Eweretz M, Lynge E.The association between the risk of breast cancer and age at first pregnancy and parity in Maribo county, Denmark. Acta Oncol 1995;29:705-711. 60. Musey VC, Collins DC, Musey FI et al. Long-term effect of a first pregnancy on the secretion of prolactin. N Eng J Med 1987;316:229-232. 61. Miler WR . Oestrogens and breast cancer. Biological considerations. Br Med Bull 1990;47:470-478,. 62. MacMahon B, Cole P, Brown JB et al. Urine estrogen profiles of Asian and North American Women. Int J Cancer 1974;14:161-168

88

63. Bernstein L, Yuan JM, Ross KK et al. Serum hormone levels in premenopausal Chinese women in Shanghai and white women in Los Angeles. Cancer Causes and Control 1990;1:51-58. 64. Bernstein L, Pike MC, Ross RK et al. Estrogen and sex hormone binding globulin levels in nulliparous and parous women. JNCI 1985;74:741-745. 65. Thomas HV, Reeves GK, Key TJA. Endogenous estrogen and postmenopausal breast Cancer: a quantitative review. Cancer Causes Control 1997;8: 922-928. 66. Key TA, Pike MC: The role of oestrogens and progestagens in the epidemiology and prevention of breast cancer. Eur J Cancer Clin Oncol 1988;24:29-35. 67. ANONİM.Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast Cancer and hormonal contraseptives: collaborative reanalysis of individual data on 53297 women with breast cancer and 100239 women without breast cancer from 54 epidemiological studies. Lancet 1996;47:1713-1727. 68. Pike M, Bernstein L, Spicer D. Exogenous hormones and breast cancer risk. In: Neiderhuber J, ed. Current therapy in oncology, St. Louis: Decker, 1993. 69. Hoover R, Gray LA, Cole P et al. Menopausal estrogens and breast cancer. N Engl J Med 1976;295:401-406. 70. Freedman LS, Clifford C, Messina A. Analysis of dietary fat, calories, body weight and the development of mammary tumors in rats and mice. Cancer Res 1990;50:5710-5715. 71. Armstrong B, Doll R. Environmental factors and cancer incidence and mortality in different countries with special reference to dietary practices. Int J Cancer 1975;617:15-21. 72. Doll R, Peto R. The causes of cancer: Quantitative estimates of avoidable risks of cancer in the United States today. JNCI 1981;1191:66-69. 73. Howe Gr, Hirohata T, Hislop TG et al. Dietary factors and risk of breast cancer combined analysis of 12 case-control studies. JNCI 1990;82:561-568. 74. Willett WC, Stampfer MJ, Colditz GA et al. Dietary fat and the risk of breast cancer, N Engl J Med 1987;22:316-320. 75. Willet WC, Hunter DJ, Stampfer MJ et al. Dietary fat and fiber in relation to risk of breast cancer. JAMA 1992;268:2037-2041. 76. Hunter DJ, Spiegelman D, Adami HO, et al. Cohort studies of fat intake and the risk of breast cancer: a pooled analysis, N Engl J Med 1996;334:356-361.

89

77. Martin-Moreno JM, Willett WC. Gorgojo L, et al. Dietary fat olive oil intake and breast cancer risk. Int J Cancer 1994;58:774-780. 78. Cahen LA, Kendal ME, Zang E et al. Modulation of N-nitrosomethylurca-induced mammary tumor promation by dietary fiber and fat. JNCI 1991;83:496-198. 79. Albames D. Total calories, body weight and tumor incidence in mice Cancer Res 1987;47:1987-1991. 80. Sporn MB, Roberta AB. Role of retinoids in differantiation and carcinogenesis. Cancer Res 1983;43:3034-3038. 81. Graham S, Marshall J, Mettlin C et al. Diet in the epidemiology of breast cancer. Am J Epidemiol 1982;116:68-70. 82. Paganini-Hill A, Chao A, Ross RK et al. Vitamin A and the risk of cancer. A prospeetive study. JNCI 1987;79:443-150. 83. Rohan TE, Howe GR, Friendenrich CM et al. Dietary fiber vitamins A, C and E risk of breast cancer. A cohort study. Cancer Causes Control 1993;4:29-35. 84. Hunter DJ, Manson JE, Colditz GA et al. A prospective study of consumption of vitamins C, E, A and breast cancer risk. N Engl J Med 1993;329:234-239. 85. Knekt P, Aromoa A, Maatela J et al. Serum selenium and subsequent risk of cancer among Finnish men and women. JNCI 1991;82: 864-892. 86. Van den Brandt PA, Goldbohm PA, Mittendorf R et al. A cohort study on alcohol consumption and breast cancer. Am J Epideimiol 1994;139: 269-271. 87. Reichman ME, Judd JT, Lonscope C et al. Effects of alcohol consumption on plasma and urinary hormone concentrations in premenopausal women. J Natl Cancer Inst. 1993;85:722-726. 88. Hildreth NG. Shore RE, Dvoretsky PM . The risk of breast cancer after irradiation of the thymus in infancy. N EngI J Med 1989;321:1281-1284. 89. Boice JD, Harvey E, Blettner M et al. Cancer in the contralateral breast after radiotherapy for breast cancer. N Engl J Med 1992;326:781-787. 90. Bernstein L, Henderson BE, Hanisch R et al. Physical exercise activity reduces the risk of breast cancer in young women. JNCI 1991;86:1103-1107. 91. O’Connell DL, Hulka BS, Chambless LA et al. Cigarette smoking, alcohol consumption and breast cancer risk. JNGI 1987;78:229-234.

90

92. Palmer JR, Rosenberg L. Cigarette smoking and the risk of breast cancer. Epidemiol Rev 1993;15:145-118. 93. Dupont WD, Page DL. Risk factors for breast cancer in women with proliferative breast disease. N Engl J Med 1985;312:146-151. 94. Leis HP. Management of nipple discharge. Worlds Surg 1989;13:736. 95. O’Grady LF, Lindfords KK et al. The palpable Breast mass In: O’Grady LF et al, Eds. Reast Disease Boston: Brown Co, 1995 96. Ünal M. Meme Kanseri. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevi, 1995. 97. Azzopardi JG, Chepick OF, Hastmann WH, et al. The World Health Organization histological typing of breast tumors. 2nd Ed., Am J Clin Pathol 1982;78:806-816. 98. American Joint Committee on Cancer. Breast. In: Bears OH, et al, Eds. Manual for Staging of Cancer, Philadelphia: Lippincott JB, 1992. 99. Dixon YJ, Greco M. Concensus document on staging for breast cancer. Breast 1994;3:238. 100. Harris JR. Staging of breast carcinoma. In: Harris JR, et al. Eds. Breast Diseases. Philadelphia: Lippincott Co, 1996. 101. Harris JR, Handerson IC. Natural history and staging of breast cancer. In: Harris JR, et al, Eds. Breast Diseases Philadelphia: Lippincott Co, 1991 102. Rippon MB, Ryu JK. Invasive breast cancer staging and treatment. In: O’Gradv LF, et al, Eds. Breast Disease Boston: Brown Co. 1995. 103. Singletary E, Allerd C, Ashley P et al. Revision of the American Joint Committee on Cancer Staging System for breast cancer. J Clin Oncol 2002;20:3628-3636. 104. Greene FL, Page DL, Fleming ID et al. AJCC Cancer Staging Manual, 6th Ed., New York: Springer-Verlag, 2002. 105. Halsted WS. The results of operations fort the cure of the cancer of the breast performed at Johns Hopkins Hospital from June 1889 to January 1894. Johns Hopkins Hospital Bull. 1894;4:497-555 106. Halsted WS. The result of radical operation fort he cure of carcinoma of the breast. Ann Surg. 1907;46:1-19

91

107. Fisher B, Redmont C, Fisher ER, et al. The contribution of recent NSABP clinical trials of primary breast cancer therapy to an understanding of tumor biology an over view of findings. Cancer 1980;46:1009-1025. 108. Grubbe EH. X- ray treatment: its origin, birth and early history. St. Paul MN: Bruce Publishing, 1949. 109. Mc Whirter R. The value of simple mastectomy and radiotherapy in the treatment of cancer of the breast. Br J Radiol 1948;21:599-610. 110. Patey DH, Oyson WH. The prognosis of carcinoma of the breast in relation to the type of operation performed. Br J Cancer 1948;2:7-13. 111. Fisher B, Fisher ER. Transmigration of lymph nodes by tumor cells. Science 1966;152:1397-1398. 112. Fisher B, Fisher ER. The interrelationship of hemotogenous and lymhatic tumor cell dissemination. Surg Gynecol Obstet 1966;122:791-798. 113. Morton DL, Wen DR, Wong JH et al. Technical detailes of intraoperative lymphatic mapping for early stage melanoma. Arch Surg 1992;127:392-399. 114. Giuliano AE, Kirgan DM, Guenther JM, et al. Lymphatic mapping and sentinel lvmphadenectomy for breast cancer. Ann Surg 1994;220:391-401 115. Thorek M. Surgery of the breast. In: Modern Surgical Technic, 2nd Ed., Philadelphia: Lippincott JB, 1949 116. Moore C. On the influence of inadequate operations on the theory of cancer. R Med Chir Soc 1867;1:244-280. 117. Banks WM. On free removal of mammary cancer with extirpation of the axillary glands as a necessary accompaniment. BMJ 1882;2:1138-1141. 118. Pijpers R, Meijer S, Hoekstra OS, et al. Impact of lymphoscintigraphy on sentinel node identification with technetium-99m colloidal albumin in breast cancer. J Nucl Med 1997;38:366-368. 119. Carter CL, Allen C, Henson DE. Relation of tumor size, lymph node status and survival in 24740 breast cancer cases. Cancer 1989;63: 181-187. 120. Petrek JA. Axillary dissection: current practice and technique. Curr Probl Surg 1995;32:267-323. 121. Mansour EG, Gray R, Shatila AH, et al. Survival advantage of adjuvant chemotherapy in high risk node-negative breast cancer: ten-year analysis. An intergroup study. J Clin Oncol 1998;16:3486-3492.

92

122. Wong JS, Recht A, Beard CJ, Busse PM, et al. Treatment outcome after tangential radiation therapy without axillary dissection in patients with early stage breast cancer and clinically negative axillary nodes. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 9:119-132. 123. Silverstein MJ, Gierson ED, Waisman JR, Colburn WJ, Gamagami P. Predicting axillary node positivity in patients with invasive carcinoma of the breast by using a combination of T category and palpability. J Am Coll Surg 1995; 180:700-704. 124. Sakorafas GH, Tsiotou AG, Balsiger BM. Axillary lymph node dissection in breast cancer. Current status and controversies, alternative strategies and future perspectives. Acta Oncol 2000;39:455-466. 125. Recht A, Houlihan MJ. Axillary lymph nodes and breast cancer. Cancer 1995;76:1412-1419. 126. Canavese G, Catturich A, Vecchio C, Tomei D, Gipponi M, Bruzzi B, Baddellino F. Prognostic role of lymph-node level involvement in patients undergoing axillary dissection for breast cancer. Eur J Surg Oncol 1998;24:104–109. 127. Siegel BM, Mayzel KA, Love SM. Level I and II dissection in the treatment of early-stage breast cancer. Arch Surg 1990;125:1144–1147. 128. Axelsson CK, Mouridsen HT, Zedeler K. Axillary dissection of level-I and -II lymph nodes is important in breast cancer classification. Eur J Cancer 1992;84:1415-1418. 129. Graversen HP, Blichert-Toft M, Andersen JA, Zedeler K. Breast cancer: risk of axillary recurrence in nodal-negative patients following partial dissection of the axilla. Eur J Surg Oncol 1988;14:407-412. 130. Larson D, Weinstein M, Goldberg I, Silver B, Recht A, Cady B. Edema of the arm as a function of the extent of axillary surgery in patients with stage I/II carcinoma of the breast treated with primary radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1986;12:1575–1582. 131. Kissin MW, Della Rovere GQ, Easton D, Westbury G. Risk of lymphoedema following the treatment of breast cancer. Br J Surg 1986; 73:580-584. 132. Cady B, Sears HF. Usefulness and technique of axillary dissection in primary breast cancer. J Clin Oncol 1986;4:623-624. 133. Kiricuta IC, Tausch JA. A mathematical model of axillary lymph node involvement based on 1446 complete axillary dissections in patients with breast carcinoma. Cancer 1992; 69:2496-2501. 134. Keshtgar MRS, Baum M. Axillary dissection over the years:where to from here? World J Surg 2001;25:761-766.

93

135. Fisher B, Redmond C, Fisher ER, Bauer M, Wolmark N, Wickerham DL. Ten-year results of a randomized trial comparing radical mastectomy and total mastectomy with or without radiation. N Engl J Med 1985; 312:674–681. 136. Sosa JA, Diener-West M, Gusev Y, Choti MA, Lange JR, Dooley WC, Zeiger MA. Association between extent of axillary lymph-node dissection and survival in patients with stage-I breast cancer. Ann Surg Oncol 1998;5:140-149. 137. Weir L, Speers C, D’yachkova Y, Olivotto IA. Prognostic significance of the number of axillary lymph nodes removed in patients with mode negative breast cancer. J Clin Oncol 2002;20:1793-1799. 138. Camp RL, Rimm EB, Rimm DL. A high number of tumor free axillary lymph nodes from patients with lymph node negative breast carcinoma is associated with poor outcome. Cancer 2000;88:108-113. 139. Moorman PG, Hamza A, Marks JR, Olson JA. Prognostic significance of the number of lymph nodes examined in patients with lymph node negative breast carcinoma. Cancer 2001;91:2258-2262. 140. Krag DN, Single RM. Breast cancer survival according to number of nodes removed. Ann Surg Oncol 2003;10:1152–1159. 141. Vinh-Hung V, Burzykowski T, Cserni G, Voordeckers M, Van De Steene J, Storme G. Functional form of the effect of the numbers of axillary nodes on survival in early breast cancer. Int J Oncol 2003;22:697-704. 142. Orr RK. The impact of prophylactic axillary node dissection on breast cancer survival: a Bayesian meta analysis. Ann Surg Oncol 1999;6: 109-116. 143. Swenson KK, Nissen MJ, Ceronsky C, Swenson L, Lee MW, Tuttle TM. Comparison of side effects between sentinel lymph node and axilllary node dissection for breast cancer. Ann Surg Oncol 2002;9:745-753. 144. Foster RS. The biological and clinical significance of lymphatic metastases in breast cancer. Surg Oncol Clin North Am 1996;5:79-104. 145. Velanovich V, Szymanski W. Quality of life of breast cancer patients with lymphedema. Am J Surg 1999;177:184-188. 146. Schrenk P, Rieger R, Shamiyeh A, Wayand W. Morbidity following sentinel lymph node biopsy versus axillary lymph node dissection for patients with breast carcinoma. Cancer 2000;88:608-614. 147. Sener SF, Winchester DJ, Martz CH, Feldman JL, Cavanaugh JA, Winchester DP. Lymphedema after sentinel lymphadenectomy for breast carcinoma. Cancer 2001;-92:748-752. 148. Luini A, Gatti G, Ballardini B, et al. Development of axillary surgery in breast cancer. Ann Oncol. 2005; 16:259-262.

94

149. Naik AM, Fey J, Gemignani M, Heerdt A, Montogomery L, et al. The risk of axillary relapse after sentinel lymph node biopsy for breast cancer is comparable with that of axillary lymph node dissection: A follow-up study of 4008 procedures. Ann Surg. 2004;240:462-68. 150. Cabanas R. An approach for the treatment of penile carcinoma. Cancer. 1977;39:456-66. 151. Krag DN, Weaver DL, Alex JC, et al. Surgical resection and radiolocalisation of the sentinel lymph node in breast cancer using a gamma probe. Surg Oncol 1993;2: 335-340. 152. Giuliano AE, Haigh PI, Brennan MB, et al. Prospective observational study of sentinel lymphadenectomy without further axillary dissection in patients with sentinel node- negative breast cancer. J Clin Oncol 2000;18:2553-9 153. Reitsamer R, Peintinger F, Prokop E, et al. 200 Sentinel lymph node biopsies without axillary lymph node dissection-no axillary recurrences after a 3-year follow-up. Er J Cancer. 2004;90:1551-4. 154. Zavagno G, Carcoforo P, Franchini Z, et al. Axillary recurrence after negative sentinel lymph node biopsy without axillary dissection: a study on 479 breast cancer patients. Eur J Surg Oncol. 2005;31;715-20. 155. Blanchard DK, Donohue JH, Reynolds C, et al. Relapse and morbidity in patients undergoing sentinel lymph node biopsy alone or with axillary dissection for breast cancer. Arch Surg 2003;138:482-7 156. Veronesi U, Paganelli G, Viale G, et al. A randomized comparison of sentinel-node biopsy with routine axillary dissection in breast cancer. NEJM 2003 349:546-53 157. Albo D,Wayne JD, Hunt KK, et al. Anaphylactic reactions to isosulfan bule dye during sentinel lymph node biopsy for breast cancer. Am J Surg 2001;182:393-398 158. Montgomery LL, Thorne AC, Borgen PI, et al. Isosulfan blue dye reactions during sentinel lymph node mapping for breast cancer. Anesth Analg 2002;95:385-388 159. Cimmino VM, Brown AC, Szocik JF, et al. Patients on patent blue:An adverse reaction during four sentinel node procedures. Surg Oncol 2005;14:151-154 160. Masannat Y, Shenoy H, Speirs, et al. Review article: Froperties and characteristics of the dyes injected to assist axillary sentinel node localization in breast surgery. J Cancer Surg 2006; 39:27-32 161. Stradling B, Aranha G, Gabram S. Adverse skin lesions after methylene blue injections for sentinel Iymph node localization. Am J Surg 2002;184:350-352 162. Pinero A, Hlana J, Palenciano CG, et al. Effect on oximetry of dyes used for sentinel lymph node biopsy. Arch Surg 2004;139:1204-1207

95

163. Sherman AI, Ter-Pogossian M, Tocus EC. Lymph node concentration of radioactive colloidal gold following intersitial injection. Cancer 1953;6:1238-1240. 164. Bergqvist L, Strand SE, Persson BR. Particle sizing and biokinetics of intersititial lymphoscintigraphic agents. Seminars in Nucl Med 1983;l3:9-19. 165. Dragotakes SC, Callahan RJ, LaPointe LC, et al. Partide size characterization of a filtered Tc-99m sulfur colloid preparation for lymphoscintigraphy. J Nucl Med 1995;36:80. 166. Eshima D, Fauconnier T, Eshima L, et al. Radiopharmaceuticals for lymphoscintigraphy: Including dosimetry and radiation considerations. Seminars in Nucl Med 2000;30:25-32. 167. Clarke D,Mansel RE. How we do it:Cardiff university approach. In: Cody HS 3rd , Sentinel lymph node biopsy. 1st Ed. London: Martin Dunitz Ltd, 2002. 168. Noguchi M. Current controversies concerning sentinel lymph node biopsy for breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2004;84:261-71 169. Kaleya RN, Heckman JT, Most M, et al. Lymphatic mapping and sentinel node biopsy: A surgical perspective. Semin Nucl Med. 2005;35:129-134 170. Schauer AJ, Becker W, Reiser M, Possinger K. The sentinel lymph node concept. Berlin: Springer, 2005:177-250. 171. Motomura K, Egawa C, Komoike Y,et al. Sentinel node biopsy for breast cancer: Technical aspects and controversies. Breast Cancer 2007;14:25-30 172. Cox CE, Salud C, Reintgen DS. The dye-plus-isotope technique. In: Cody 3th HS, Ed. Sentinel lymph node biopsy, London: Martin Dunitz Ltd, 2002:227-256 173. Cody HS, Borgen PI. State-of-the art approaches to sentinel node biopsy for breast cancer. Study design, patient selection, technique and quality control at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. Surg Oncol 1999;8:85-91 174. Schrenk P, Rehberger W, Shamiyeh A, et al. Sentinel node biopsy for breast cancer: Does the number of sentinel nodes removed have an impact on the accuracy of finding a positive node? J Surg Oncol 2002;80:130-136 175. McMasters KM, Tuttle TM, Carlson DJ, et al. Sentinel lymph node biopsy for breast cancer. A suitable alternative to routine axillary dissection in multi-institutional practice when optimal technique is used. J Clin Oncol 2000;18:2560-2566 176. Singeltary SE. Systemic treatment after sentinel lymph node biopsy in breast cancer. who,what, and why? J Am Coll Surg. 200l;l92:220-230

96

177. McMasters KM, Wong SL, Tuttle TM, et al. Preoperative lymphoscintigraphy for breast cancer does not improve the ability to identify axillary sentinel lymph nodes. Ann Surg 2000;231:724-731 178. Coyal A, Newcombe RG, Mansel RE. Role of routine preoperative lymphoscintigraphy in sentinel node biopsy for breast cancer. Eur J Surg Oncol 2005;41:238-243 179. Fuhrman GM. Sentinel lymph node mapping and biopsy for ductal carcinoma in situ and other controversial indications. Am Surgeon 2004; 70:403-406 180. Noguchi M. Current controversies concerning sentinel lymph node biopsy for breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2004;84:261-71 181. Veronesi P, Intra M, Vento AR, et al. Sentinel lymph node biopsy for localised ductal carcinoma in situ? The Breast 2005; 14:520-22 182. Yen TWF, Hunt KK, Ross MI, et al. Predictors of invasive breast cancer in patients with an initial diagnosis of ductal carcinoma in situ:A guide to selective use of sentinel lymph node biopsy in management of ductal carcinoma in situ. J Am Coll Surg 2005;200:516-526 183. Kaleya RN, Heckman JT, Most M et al. Lymphatic mapping and sentinel node biopsy:A surgical perspective. Semin Nucl Med 2005;35:129-134 184. Lyman GH, Giuliano AE, Somerfield MR, et al. American society of clinical oncology guideline recommendations for sentinel lymph node biopsy in early-stage breast cancer. J Clinical Oncol. 2005;23:7703-7720 185. Flippakis G, Zografos D. Contraindications of sentinel lymph node biopsy: Are there and really? W J Surg Oncol 2007;5:10-21 186. Kuerer HM, Newman LA. Lymphatic mapping and sentinel lymph node biopsy for breast cancer:Developments and resolving controversies. J Clin Oncol 2005;23:1698-1700 187. Chen SL, Iddings DM. Scheri RP, et al. Lympatic mapping and sentinel node analiysis. Cancer J Cin. 2006;56:292-309 188. Breslin TM, Cohen L, Sahin A, et al. Sentinel node biopsy is accurate after neoadjuvant chemotherapy for breast carıcer. J Clin Oncol, 2000;18:3480-3486 189. Tavassoli FA. Pathology of the breast. 2nd Ed. Stamford: Appleton-Lange, 1999:27-74. 190. Lee AHS, Ellis IO, Pinder SE, et al. Pathological assessment of sentinel lymph node biopsies in patients with breast cancer. Virchows Arch 2000;436:97-101.

97

191. Weaver DL. Pathological evaluation of sentinel lyınph nodes in breast cancer: a practical academic perspective from America. Histopathology 2005;46:702-6. 192. Cserni G, Amendoeira I, Apostolikas N, et al. European Working Group for breast Screening Pathology. Pathological work-up of sentinel lymph nodes in breast cancer. Review of current data to be considered for the formulation of guidelines. Eur J Cancer 2003; 39:1654-67. 193. Menes TS, Tartter PI, Mizrachi H, et al. Touch preparation or frozen section for intraoperative detection of sentinel lymph node metastases from breast cancer. Ann Surg Oncol 2003;10:1166-70. 194. Sauer T, Engh V, Holck AM, et al. lmprint cytology of sentinel lymph nodes in breast cancer. Experience with rapid, intraoperative diagnosis and primary screening by cytotecnologists. Acta Cytol 2003;47:768-73. 195. Cserni G. Evaluation of sentinel lymph nodes in breast cancer. Histopathology 2005;46: 697-702. 196. Turner RR, Ransen NM, Stern SL, et al. Intraoperative examination of the sentinel lymph node for breast carcinoma staging. Am J Clin Pathol 1999;112:627-34. 197. Longnecker SM, Guzzardo MM, Van Voris LP. Life-threatening anaphylaxis following subcutaneous administration of isosulfan blue 1%. Clin Pharm 1985;4:219-21 198. Montgomery LL, Thorne AC, Van Zee KJ. et al. Isosulfan blue dye reactions during sentinel lymph node mapping for breast cancer. Anesth Anaig. 2002; 95: 385-8. 199. Stratmann SL, McCarty TM, Kuhn JA. Radiation safety with breast sentinel node biopsy. Am J Surg 1999:178: 454-457. 200. Law M, Chow LW, Kwong A, Lam CK. Sentinel lymph node technique for breast cancer: radiation safety issues. Semin Oncol 2004;31:298-303. 201. Nugent H, Hill AD, Casey M, Kelly L, et al. Safety guidelines for radiolocalised sentinel node resection. Ir J Med Sci. 2001;170(4):236-8. 202. Gentilini O, Cremonesi M, Trifiro G, et al. Safety of sentinel node biopsy in pregnant patients with breast cancer. Ann Oncol 2004;15(9):1348–51. 203. O’Hea BJ, Hill AD, El-Shirbiny AM, et al. Sentinel lymph node biopsy in breast cancer: initial experience at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. J Am Coll Surg 1998;186:423-7. 204. The American Society of Breast Surgeons. Consensus statement on guidelines for performance of sentinel lymphadenectomy for breast cancer. December, 2005.

98

205. Cox CE, Bass SS, Boulware D, et al. Implementation of new surgical technology: outcome measures for lymphatic mapping of breast carcinoma. Ann Surg Onc 1999;6:553-61. 206. Cody HS 3rd, Hill AD, Tran KN, et al. Credentialing for breast lymphatic mapping: how many cases are enough? Ann Surg 1999;229:723-6. 207. McReady DR, Hortobagy GN, Kau SW, et al. The prognostic significance of lymph node metastases after preoperative chemotherapy for locally advanced brest cancer. Arc Surg 1989;124:21-25 208. Meyer KK, Beck WC. Mastectomy performed by Lorenz Heister in the eighteenth centruy. Surg Gynecol Obstet. 1984;159:391-394. 209. Thorek M. Surgery of the breast. In: Modern Surgical Technique. 2nd Ed. Philadephia: Lippincott, 1949. 210. Meyer W. An improved method of the radical operation for carcinoma of the breast. Medical Record 1894:746-748 211. Petrek JA. Axillary dissection: current practice and technique. Curr Prob Surg. 1995;32:267-323 212. Fisher B, Slack NH: Number of lymph nodes examined and prognosis of breast carcinoma. Surg Gynecol Obstet 1970;131:79 213. Lin PP, Allison DC, Wainstock J, et al. Impact of axillary lymph node dissection on the therapy of breast cancer patients. J Clin Oncol. 1993;11:1536-1544 214. Petrek JA, Heelan MC. Incidance of breast carcinoma-related lymphedema. Cancer 1998;83:2776-2781 215. Boyages J, Bosch C, Langlands AO, et al. Breast conversation: long-term Australian data. Int J Radial Oncol Biol Phys 1992;24:253-260 216. Ross MI, Hunt KK Role for lymphatic mapping and sentinel node biopsi in management of early stage breast cancer. In: Singletary SE, Ed., Breast Cancer, Berlin: Springer-Verlag, 1999:171-183 217. Fisher B, Wolmark N, Bauer M, Redmond C, Gebhardt M: The accuracy of clinical nodal stating and of limited axillary dissection as a determinant of histologic nodal status in carcinoma of the breast. Surg Gynecol Obstet 1981;152:765-772 218. Kopans DB. Updated results of the trials of screening mammography. Surg Clin North Am 1997;6:233. 219. Breen N, Kessler L: Changes in the use of screening. Am J Public Health 1994;84:62,

99

220. Cady B.New era in breast cancer. Surg Clin North Am 1997;6:195-202. 221. Fisher B, Anderson S, Braynt J, et al. Twenty-year follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy and lumpectomy plus radiation fort he treatment of invasive breast cancer. NEJM. 2002;347:1233-1241. 222. Veronesi U, Luini A, Galimberti V, et al. Extent of metastatic axillary involvement in 1446 cases of breast cancer. Eur J Surg Oncol 1990;16:127-133. 223. Cabanes PA, Salmon RJ, Vilcoq JR, et al. Value of axillary dissection in addiction to lumpectomy and radiotherapy in early breast cancer. Lancet. 1992;339:1245-1248. 224. Greco M, Agresti R, Cascinelli N, et al. Breast cancer patients treated without axillary surgery: clinical implications and biologic analysis. Ann Surg. 2000;232:1-7. 225. Albertini J, Lyman GH, Cox C et al. Lymphatic mapping and sentinel lymph node biopsy in breast cancer patient. JAMA 1996;276:1818. 226. MacIntosh SA, Purushotham AD. Lymphatic mapping and sentinel node biopsy in breast cancer. Br J Surg. 1998;85:1347-1356. 227. Giuliano AE, Jones RC, Brennan M et al. Sentinel lymphadenectomy in breast cancer. J Clin Oncol 1997;15:2345-50. 228. Morgan A, Howisey RI, Aldape HC et al. Initial experience in a community hospital with sentinel lymph node mapping and biopsy for evaluation of axillary lymph node status in palpable invasive breast cancer. J Surg Oncol 1999;72:24-31. 229. Morrow M, Rademaker AW, Bethke KP et al. Learning sentinel node biopsy: results of a prospective randomized trial of two techniques. Surgery 1999;126:714-22. 230. Hill AD, Tran KN, Akhurst T et al. Lessons learned from 500 cases of lymphatic mapping for breast cancer. Ann Surg 1999;229: 528-35. 231. Kim T, Giuliano AE, Lyman GH. Lymphatic mapping and sentinel lymph node biopsy in early-stage breast carcinoma. Cancer 2006;106:4-16. 232. Guenther JM, Krishnamoorthy M, Tan LR. Sentinel lymphadenectomy of breast cancer in a community managed case setting. Cancer J Sci Am 1997;3:336-40. 233. Flet MM, Going JJ, Stanton PD. Sentinel node localization in patients with breast cancer. Br J Surg 1998;85:991-93.

100

234. Kern KA. Sentinel lymph node mapping in breast cancer using subareolar injection of blue dye, Am Coll Surg 1999;189:539-45. 235. Coyal A, Newcombe RG, Mansel RE. Clinical relavence of multiple sentinel nodes in patients with breast cancer. Br J Surg. 2005;92:438-442. 236. Weaver DL, Krag DN, Ashikaga T, Harlow SP, O’Connell M. Pathologic analysis of sentinel and nonsentinel lymph nodes in breast carcinoma: A Multicenter Study. Cancer 2000;88(5):1099-1107. 237. Wada N, Imoto S, Hasebe T, Ochiai A, Ebihara S, Moriyama N. Evaluation of intraoperative frozen section diagnosis of sentinel lymph nodes in breast cancer, Jpn J Clin Oncol 2004;34(3):113-117. 238. Noguchi M, Bando E, Tsugawa K, Miva K, Yokoyama K, Nakajima K, Michigishi T, Tonami N, Minato H, Nonomura A. Staging efficacy of breast cancer with sentinel lymphadenectomy. Breast Cancer Res Treat 1999;57(2):221-229. 239. Veronesi U, Paganelli G, Galimberti V. Sentinel node biopsy to avoid axillary dissection in breast cancer with clinically negative lymph nodes. Lancet 1997;349: 1864-1867. 240. Cserni G. Metastases in axillary sentinel lymph nodes in breast cancer as detected by intensive histopathological work up. J Clin Pathol 1999;52:922-924. 241. Liu EH, Siziopikou KP, Gabram S, et al. Evaluation of axillary sentinel lymph node biopsy by immunohistochemistry and multilevel sectioning in patients with breast carcinoma. Arch Pathol Lab Med 2000;124:1670-1673. 242. Van Diest PJ, Torrenga H, Meijer S et al. Pathologic analysis of sentinel lymph nodes. Semin Surg Oncol 2001;20:238-245. 243. Giuliano AE, Dale P, Turner RR, et al. Improved axillary staging of breast cancer with sentinel lymphadenectomy. Ann Surg 1995;222:394-401. 244. Turner RR, Ollila DW, Stern S, et al. Optimal histopathologic examination of the sentinel lymph node for breast carcinoma staging. Am J Surg Pathol. 1999;23: 263-267. 245. ANONİM. Association of Directors of Anatomic Surgical Pathology. ADAPS recommentions of processing and reporting lymph node specimens submitted for evaluation of metastatic disease. Am J Surg Pathol 2001;25,961-963. 246. Schwartz GF, Giuliano AE, Veronesi U, et al. Consensus Conference Committee. Proceeding of the consensus conference on the role of sentinel lymph node 2002;33:579-589. 247. Fisher ER, Gregorio RM, Fisher B, et al. The pathology of invasive breast cancer, Cancer 1975;36:1.

101

248. Nemoto T, Natarajan N,Bedwani R, et al: Location of breast cancer in the medial half: results of the 1978: national survey of the American College of Surgeons. Cancer 1983;51;1333. 249. Bloom HJ, Richardson WW: Histological grading and prognosis in breast cancer. Br J Cancer 1957;11:359. 250. Fisher ER, Redmond C, Fisher B. Histologic grading of breast cancer. Pathol Ann 1980;15:239. 251. Henson DE. Histological grading of breast cancer: Significance of grade on recurrence and mortality. Arch Pathol Lab Med 1988;112:1091-1096. 252. Hopton DS, Thorogood J, Clayden AD. Histological grading of breast cancer: significance of grade on recurrence and mortality. Eur J Surg Oncol 1989;15:25-31. 253. Lee AKC, DeLellis RA, Silverman ML, Wolfe HJ. Lymphatic and blood vessel invasion in breast carcinoma. A useful prognostic indicator? Hum Pathol 1986:17:984-987. 254. Degnim AC, Griffith KA, Sabel MS, et al. Clinicopathologic features of metastasis in nonsentinel lymph nodes of breast carcinoma patients: a metaanalysis. Cancer 2003;98:2307-2315. 255. Rahusen FD, Torrenga H, van Diest PJ, et al. Predictive factors for metastatic involvement of nonsentinel nodes in patients with breast cancer. Arch Surg. 2001;136: 1059-1063. 256. Chua DYF, Pang MWY, Rauff A, Aw SE, Chan SH. Correlation of steroid receptors with histologic differentiation in mammary carcinoma: a Singapore experience. Cancer 1985; 56:2228-34. 257. Sismondi P, Aimone V, Genta F, Voglino G, Deltetto F, Giardina AG, et al. Prognostic value of estrogen receptor determined by radiochemical vs. histochemical methods in breast cancer. Breast Cancer Res Treat 1985; 6:67-73. 258. McGuire WL, Carbone PP, Sears ME, Escher GC. Estrogen receptors in human breast cancer: an overview, In: McGuire WL, Carbone PP, Vollmer EP, Eds., Estrogen receptors in human breast cancer. New York: Raven, 1975:l-7. 259. Kern WH. Morphologic and clinical aspects of estrogen receptors in carcinoma of the breast. Surg Gynecol Obsfet 1979; 148:240-2. 260. Clark GM, McGuire WL. Steroid receptors and other prognostic factors in primary breast cancer. Semin Oncol 1988;15:20. 261. Knight WA, Livinston RB, Gregory FJ, et al: Estrogen receptor as an independent prognostic factor for early reccurence in breast cancer. Cancer Res 1977;37:4669.

102

262. Giani C, Campani D, De Negri F, Capotorti E, Savarese MR, Benigni G, Incensati RM, Breccia M, Miccoli P, Evangelista G, et al. Relationship between progesterone receptor, axillary node status and productive fibrosis in ductal infiltrating carcinoma of the breast. Appl Pathol. 1989;7(4):225-32. 263. Cody HS 3rd. Sentinel Lymph Node Biopsy. Londan: Martin Dunitz Ltd, 2002:214

103

ÖZGEÇMİŞ

Adı Soyadı : Orçun YALAV

Doğum Tarihi ve Yeri : 15.05.1978/ADANA

Medeni Durumu : Bekar

Adres : Yurt M. 225 S. Özdoğuş Apt. B-Blok 3/13

Seyhan/ADANA

Telefon : 0 505 899 55 50

Fax : -

E. mail : drorcun2@yahoo.com

Mezun Olduğu Tıp Fakültesi: Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi

Varsa Mezuniyet Derecesi : -

Görev Yeri : Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Genel Cerrahi ABD

Dernek Üyelikleri : Türk Ostomi Derneği / Çukurova Meme Hastalıkları

Derneği

Alınan Burslar : -

Yabancı Dil(ler) : İngilizce