estudio de los costes del desarrollo de inhibidores en pacientes con hemofilia a grave en españa
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Pharmacoecon Span Res Artic (2013) 10:69–78DOI 10.1007/s40277-013-0016-5
A RT Í C U L O D E I N V E S T I G AC I Ó N O R I G I NA L
Estudio de los costes del desarrollo de inhibidores en pacientescon hemofilia A grave en España
José Antonio Romero Garrido ·José Félix Lucía Cuesta · Laia Febrer · Inma Trabal ·Francisco J. Sabater · Leandro Lindner · Alicia Herrero
Published online: 17 May 2013© Springer International Publishing Switzerland 2013
Resumen Objetivo Estimar el coste anual del tratamientode los pacientes con hemofilia A grave que han desarrolladoinhibidores en España.Métodos Se ha diseñado un modelo económico en forma deárbol de decisión que permite analizar el consumo de re-cursos y el coste asociado a la aparición de inhibidores endiferentes grupos de pacientes. Los datos utilizados en elmodelo fueron obtenidos de una revisión de la literatura yvalidados posteriormente por un panel de expertos en hemo-filia. El análisis se ha realizado desde la perspectiva del Sis-tema Nacional de Salud (SNS) español. El horizonte tempo-ral considerado fue de un año. Todos los costes se expresanen euros del año 2012. Se realizó un análisis de sensibilidadunivariante para evaluar el impacto de las asunciones esta-blecidas en los resultados del estudio.Resultados El coste medio anual asociado al desarrollo deinhibidores en pacientes con hemofilia A grave en Españafue de 426.989 € por paciente, suponiendo el coste del tra-tamiento farmacológico hasta un 98 % del coste total. Existe
J.A. Romero Garrido · A. HerreroServicio de Farmacia, Hospital Universitario La Paz, Madrid,España
J.F. Lucía CuestaHospital Miguel Servet, Zaragoza, España
L. FebrerDpto. Acceso al Mercado, Bayer HealthCare, Barcelona, España
I. TrabalDpto. Médico, Bayer HealthCare, Barcelona, España
F.J. Sabater · L. Lindner (B)Health Economics & Outcomes Research, IMS Health, DoctorFerran 25–27 2o, 08034, Barcelona, Españae-mail: [email protected]
una gran variación en el coste total del manejo entre los gru-pos de pacientes, con valores que van desde los 136.238 €para un paciente pediátrico con título bajo de inhibidores entratamiento de demanda hasta los 1.854.973 € para un pa-ciente adulto con título alto en tratamiento de erradicación.El número de episodios de sangrado fue la variable con ma-yor influencia en los resultados obtenidos.Conclusión Este estudio analiza por primera vez en Españael coste para el SNS de los pacientes con hemofilia A graveque han desarrollado inhibidores. Los resultados muestranque el tratamiento de estos pacientes supone un elevado cos-te para el SNS, por lo que deberían establecerse estrategiasde tratamiento que permitieran disminuir la probabilidad dedesarrollar inhibidores en esta población.
Palabras clave Hemofilia A · Inhibidores · Utilización derecursos · Coste
Abstract Aim To estimate annual cost of therapy in pa-tients with severe haemophilia A who developed inhibitorsin Spain.Methods An economic model has been developed, as a deci-sion tree, allowing a resource use and associated cost analy-sis for patients from various groups developing inhibitors.Data were obtained from a literature review and subse-quently validated by a haemophilia experts panel. A Span-ish National Health Service (NHS) perspective was used foranalysis. A one year horizon was used. All costs are in 2012euros. A univariate sensitivity analysis was performed inorder to evaluate impact of assumptions on study results.Results Mean annual costs associated to inhibitors develop-ment in patients with severe haemophilia A in Spain was426,989 € per patient, contributing to 98 % of total costs.A large variation was observed in overall costs of manage-ment among various groups of patients (from 136,238 €
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for a paediatric patient with a low inhibitors titre beingtreated on demand, to 1,854,973 € for an adult with a highinhibitors titre receiving eradication therapy). Number ofbleeding events was the variable having most impact on re-sults.Conclusion This is the first study in which cost for NHSof severe haemophilia A therapy in patients developing in-hibitors is evaluated in Spain. Results show that such ther-apy implies a high cost for NHS. Strategies to reduce theprobability of such patients developing inhibitors should bedeveloped.
Keywords Haemophilia A · Inhibitors · Resource use ·Cost
Introducción
La hemofilia es una enfermedad hereditaria causada por ladeficiencia de factores de la coagulación, específicamentedel factor VIII (FVIII) en la hemofilia A y del factor IX(FIX) en la hemofilia B [1]. Se calcula que la incidenciade hemofilia A es de aproximadamente 1 caso por 10.000habitantes y de 1 por 60.000 para la hemofilia B [2], esti-mándose que un 86,7 % del total de pacientes con hemofiliade España padecen hemofilia A [3].
El tratamiento de la hemofilia A consiste en la adminis-tración del FVIII deficitario [4], sin embargo, la administra-ción continua del concentrado puede dar lugar al desarrollode anticuerpos, comúnmente denominados inhibidores, queinterfieren en la función del FVIII, impidiendo la coagula-ción. En estos pacientes, tras la exposición al FVIII, el títulode anticuerpos aumenta, lo que conlleva que los episodiosde sangrado no puedan ser controlados, aún con dosis altasde factor.
El desarrollo de inhibidores es, por ello, la complicaciónmás grave y que condiciona en mayor medida el tratamientode los pacientes hemofílicos [5]. Los pacientes con inhibi-dores tienen un mayor riesgo de sangrados y su tratamientoes complejo [6]. Este problema es más frecuente en pacien-tes con hemofilia A grave (menos de 1 % de actividad delfactor), en los que se estima una incidencia acumulada deaparición de inhibidores del 15 %–30 % [7, 8].
Aunque el coste anual del tratamiento de pacientes conhemofilia A grave que han desarrollado inhibidores está dis-ponible en la literatura internacional [5], este no ha sido ana-lizado en España hasta la fecha. El presente estudio tienecomo objetivo determinar el coste directo del manejo de lospacientes con aparición de inhibidores tras la administracióndel FVIII en pacientes con hemofilia A grave desde la pers-pectiva del Sistema Nacional de Salud (SNS) español.
Métodos
Modelo
La población evaluada en este estudio incluye pacientesadultos y niños con hemofilia A grave que han desarrolladoinhibidores al FVIII en tratamiento en España. Se ha dise-ñado un modelo de análisis de decisión con el fin de repre-sentar el manejo de dichos pacientes en la práctica clínicahabitual en España. El horizonte temporal establecido ha si-do de un año.
Un modelo de análisis de decisión es una representaciónsimplificada de la realidad, que permite hacer simulacionesde procesos sanitarios complejos, con el fin de facilitar elproceso de toma de decisiones [9]. El modelo simula los cos-tes ocasionados por el manejo de los pacientes, analizandolas distintas alternativas disponibles de tratamiento farmaco-lógico, así como los recursos consumidos en el diagnóstico,seguimiento y tratamiento de las complicaciones derivadasde la aparición de los inhibidores. El modelo se ha diseñadopara estimar el consumo de recursos asociado al tratamientode diferentes grupos de pacientes, en base a las recomenda-ciones de tratamiento establecidas por protocolos de hemo-filia identificados en la literatura nacional [4] e internacio-nal [2] (Fig. 1).
El coste del desarrollo de los inhibidores se ha calculadoconsiderando las diferentes opciones de tratamiento dispo-nibles tanto para pacientes pediátricos (menores de 14 años)como para pacientes adultos, así como en función del títulode inhibidores de estos pacientes. De este modo se han con-siderado dos estrategias de tratamiento principales: el trata-miento de demanda (por episodio de sangrado) y el trata-miento de erradicación del inhibidor; y dos categorías segúnel título de inhibidores: pacientes con título bajo de inhibi-dor (≤5 unidades Bethesda) y pacientes con título alto deinhibidor (>5 unidades Bethesda) [10].
El coste de cada grupo de pacientes se ha calculado me-diante la suma de los costes asociados al tratamiento far-macológico, complicaciones (artropatías), visitas médicas ypruebas diagnósticas y complementarias. En primer lugar seha obtenido el coste anual por grupo de pacientes y pos-teriormente, para estimar el coste medio de un paciente quedesarrolla inhibidores, se ha ponderado considerando la pro-porción de ese grupo de pacientes en la población total.
Los datos epidemiológicos y de manejo de pacientes conhemofilia A grave que han desarrollado inhibidores se hanobtenido mediante una revisión de la literatura. Se ha com-plementado la información ausente en la literatura median-te un cuestionario estructurado administrado a dos expertoscon amplia experiencia clínica en el tratamiento de la hemo-filia, y la estructura del modelo y los valores finales utiliza-dos para el cálculo de los costes han sido validados en unareunión presencial.
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Figura 1 Representacióngráfica del árbol de decisiónutilizado para estimar el costemedio por paciente coninhibidores
Características de los pacientes
Las principales características de los pacientes utilizadas pa-ra el cálculo de los costes han sido el porcentaje de pacientesadultos y pediátricos (mayores/menores de 14 años), el pro-medio de peso en estos pacientes, la proporción de pacientescon título alto y título bajo de inhibidores, y la distribuciónde los tratamientos de demanda y de erradicación en estospacientes, el número medio de episodios de sangrado anualy su distribución en episodios de sangrado leve/moderado ygrave.
Consumo de recursos
El análisis se ha realizado desde la perspectiva del SNS es-pañol, en la cual se consideran los costes directos (trata-miento farmacológico, visitas médicas, ingresos hospitala-rios, tratamiento de complicaciones y pruebas diagnósticasy complementarias). Todos los costes se expresan en eurosdel año 2012.
El coste del tratamiento farmacológico de demanda se hacalculado considerando la distribución de los pacientes adul-tos y pediátricos con alto y bajo título de inhibidores y la fre-cuencia de episodios de sangrado leve/moderado y grave encada uno de los grupos de pacientes. Debido a las diferen-tes opciones de tratamiento para cada grupo de pacientes, seha estimado la proporción de pacientes en cada tratamientofarmacológico, y el coste medio del tratamiento a demandase ha calculado con la ponderación del coste de cada trata-miento de demanda por el porcentaje que este representa enel total de pacientes.
Se han estimado los costes de cada opción de tratamientoconsiderando el coste unitario de cada fármaco, el peso me-dio para pacientes adultos y pediátricos, las dosis emplea-das, el número de inyecciones diarias y el número de díasde tratamiento en un episodio de sangrado. El coste de unepisodio se ha multiplicado por el número de episodios desangrado estimados en un año.
El coste del tratamiento de erradicación de inhibidorespara pacientes pediátricos y adultos se ha estimado conside-rando la distribución de pacientes con alto y bajo título deinhibidores y el porcentaje de pacientes en cada uno de losdiferentes protocolos de tratamiento. El coste de cada proto-colo se ha calculado de acuerdo con el régimen y la duracióndel tratamiento.
Al coste de los protocolos de tratamiento de erradicaciónde inhibidores se ha sumado el coste del tratamiento farma-cológico de los episodios de sangrado en estos pacientes.Se ha asumido que el coste del tratamiento de un episodiode sangrado en pacientes con bajo y con alto título de inhi-bidores son idénticos a los estimados en el tratamiento dedemanda; sin embargo el porcentaje de pacientes con bajo yalto título de inhibidores difiere entre las estrategias, comodifiere también el número de episodios de sangrado anuales.
El coste de los fármacos considerados en el estudio se haobtenido a partir del precio de venta del laboratorio (PVL)de la base de datos Nomenclátor de productos farmacéuti-cos del Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igual-dad, actualizados a enero de 2012 [11]. Se han aplicado lasdeducciones establecidas por el Real Decreto-Ley 8/2010actualizadas a enero de 2012. En el caso de los fármacoscon diferentes presentaciones se utilizó el precio medio delas presentaciones disponibles en España.
El coste de las pruebas y visitas médicas se han calcu-lado multiplicando el coste unitario de cada prueba o visitapor su frecuencia anual. El coste de las hospitalizaciones seha calculado a partir del porcentaje de pacientes con episo-dios de sangrado que necesitan ser hospitalizados multipli-cado por el promedio de días de hospitalización. Los cos-tes unitarios para estos recursos sanitarios consumidos en elmanejo de los pacientes se han extraído de la base de datose-Salud [12]. Todos los valores monetarios de origen ante-rior al año 2012 han sido corregidos por la inflación segúnel índice de precios de consumo.
Para estimar el coste de las complicaciones se ha asumidoque este sería equivalente al coste asociado a las interven-ciones para pacientes con artropatías. Los costes unitarios
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Tabla 1 Características de lospacientes Características de los pacientes Pacientes pediátricos Pacientes adultos
Caso base Análisis desensibilidad
Caso base Análisis desensibilidad
% de pacientes 44 % – 56 % –
Promedio de peso (kg) 27,6 15–33 65 52–78
Título bajo de inhibidor
% de pacientes 42,2 % – 0 % –
Tratamiento de demanda 75 % – 100 % –
Erradicación del inhibidor 25 % – 0 % –
Título alto de inhibidor
% de pacientes 57,8 % – 100 % –
Tratamiento de demanda 17 % – 90 % –
Erradicación del inhibidor 83 % – 10 % –
Número de episodios de sangrados anuales
Tratamiento de demanda 18 6–20 9 4–15
Erradicación del inhibidor 12 4–15 6 2–10
% de episodios leves/moderados 90 % – 90 % –
% de episodios graves 10 % – 10 % –
de las intervenciones se han estimado a partir de los Gru-pos Relacionados con el Diagnóstico (GRD) asociados a losprocedimientos identificados.
Análisis de sensibilidad
Debido a la variabilidad en los valores identificados en laliteratura y a la incertidumbre inherente a las estimacionesasumidas, se ha realizado un análisis de sensibilidad uni-variante para evaluar el impacto en los resultados obtenidos.En este análisis se calculan los resultados finales con una va-riación dentro de un rango de valores mínimo y máximo enlos principales parámetros utilizados. Se han incluido en elanálisis de sensibilidad los siguientes parámetros: el prome-dio de episodios anuales de sangrado, el peso medio de lospacientes adultos y pediátricos (kg) y la duración del episo-dio. Como resultado, se presenta el coste mínimo y máximoobtenido, dependiendo del impacto de los cambios en estosparámetros.
Resultados
Características de los pacientes
Las características de los pacientes pediátricos (edad < 14años) y adultos identificadas en la literatura y validadas porlos expertos se presentan en la Tabla 1. Los valores corres-ponden al caso base con el rango de valores empleados en elanálisis de sensibilidad.
Las características de los pacientes han sido previamenteidentificadas a partir de un estudio epidemiológico transver-sal que incluía 2.568 pacientes hemofílicos de España [3].
De los 77 pacientes hemofílicos con inhibidores identifica-dos en este estudio, 34 (44 %) tenían menos de 14 años.El promedio de peso de los pacientes en este estudio se haindicado para el total de la muestra (sin especificar valorespara pacientes con hemofilia A grave con inhibidores) conun valor de 61,8 kg, siendo el peso medio de los pacientespediátricos de 27,6 kg y el peso medio de los pacientes adul-tos de 72,9 kg. El peso medio utilizado para calcular el costedel tratamiento en pacientes con hemofilia A grave con in-hibidores se ha establecido en 27,6 kg para los pacientes pe-diátricos y en 65 kg para pacientes adultos, de acuerdo conlos expertos consultados. Se ha asumido un rango de pesoun 20 % mayor o menor para el análisis de sensibilidad.
En cuanto al título de inhibidor, el porcentaje de pacientespediátricos con título alto de inhibidores (>5 BU) se ha es-timado en un 57,8 % [3], similar a los valores publicados enotros estudios internacionales [13]. Para los pacientes adul-tos se ha asumido que el 90 % de ellos tienen un título altode inhibidores.
En el estudio epidemiológico español, el tratamiento deerradicación de inhibidores se ha realizado en 34 (44 %) delos 77 pacientes con inhibidores identificados [3]. La pro-porción de pacientes que reciben tratamiento de demanda ode erradicación, estratificados por grupo de edad y nivel detítulo de inhibidores (Tabla 1), ha sido identificada en un es-tudio de costes de pacientes con inhibidores realizado conexpertos en hemofilia en Alemania [14].
El promedio anual de episodios de sangrado en pacientescon hemofilia A grave y con inhibidores no ha sido iden-tificado en la literatura para pacientes españoles. El estudioepidemiológico español indica un promedio de 5,4 episodiosde sangrado anuales en pacientes con hemofilia A grave [3].
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De acuerdo con la literatura internacional consultada, el nú-mero medio de episodios de sangrado anual en pacientes coninhibidores varía considerablemente (5–25 episodios) [14].
Auerswald y cols. estimaron un promedio de 12,5 epi-sodios de sangrado por año para calcular el coste del trata-miento en Alemania [14]. Schramm y cols. [15] observaronen 670 pacientes hemofílicos con tratamiento de demandauna media de 7,7 hemorragias articulares en un período de6 meses. Fischer y cols. han observado en un grupo de 106pacientes con hemofilia grave tratada a demanda durante unperíodo de 1 año un promedio de 11,5 hemorragias articu-lares por paciente [16]. Para el cálculo de los costes en elcaso base se ha asumido un valor medio de 18 episodios desangrado por año en pacientes pediátricos en tratamiento dedemanda, 12 episodios de sangrado anuales para pacientespediátricos en tratamiento de erradicación, 9 episodios desangrado por año para los pacientes adultos en tratamientode demanda y 6 episodios de sangrado por año para los pa-cientes adultos en tratamiento de erradicación. Independien-te del grupo de pacientes, se ha considerado que la mayoríade los episodios (90 %) son episodios leves/moderados.
Consumo de recursos
Los parámetros utilizados para el cálculo de los costes deltratamiento farmacológico de pacientes en tratamiento dedemanda se presentan en la Tabla 2.
Las pautas de tratamiento utilizadas corresponden a lasrecomendadas por las respectivas fichas técnicas de losproductos y en protocolos nacionales e internacionales[2, 4, 17, 18] y son similares a valores utilizados en otrosestudios internacionales de costes del desarrollo de inhibi-dores [14, 19, 20].
La duración del tratamiento considerada fue similar pa-ra pacientes pediátricos y adultos y varía considerablementedependiendo de la gravedad del episodio. Debido a la incer-tidumbre en este supuesto, se han evaluado diversos valoresen el análisis de sensibilidad.
Los valores utilizados para calcular el coste correspon-diente al tratamiento de erradicación se presentan en la Ta-bla 3.
Los protocolos de tratamiento de inducción de inmuno-tolerancia (ITI por sus siglas en inglés) utilizados para laerradicación de los inhibidores fueron identificados por losexpertos consultados y siguen algunas de las pautas indi-cadas en la literatura [21–25]. Respecto a la duración deltratamiento, según el estudio epidemiológico realizado enEspaña, la duración media del tratamiento de ITI es de 605días (20 meses) [3]. Este valor se ha asumido en el cálculode costes para los pacientes con título alto de inhibidores.La duración del tratamiento para pacientes con título bajo sedefinió en 4 meses.
Se asumió que los episodios hemorrágicos leves y mode-rados son tratados en su mayoría (90 %) a domicilio y que
los pacientes con episodios graves son hospitalizados en el100 % de los casos.
De acuerdo con el estudio epidemiológico español, laprevalencia de artropatías en la población estudiada ha si-do del 5,1 % en los pacientes con profilaxis primaria y del31,1 % en pacientes sin profilaxis. En este mismo estudio, seha identificado que el 8,5 % del total de pacientes ha tenidoalgún tipo de intervención quirúrgica [3]. Para el cálculo delos costes de las complicaciones asociadas al desarrollo deinhibidores, se ha asumido, de acuerdo con un estudio rea-lizado en 5 países europeos (Francia, Alemania, Italia Es-paña y Reino Unido), que en un 21,7 % de los pacientesadultos se realizan procedimientos menores (GRD-246—Artropatías no especificas) en el período de un año [26]. Deacuerdo con los expertos consultados, estos procedimientosse realizan en el 10 % de los pacientes pediátricos. Se haasumido que únicamente en un 2,4 % de los pacientes adul-tos se realizan procedimientos quirúrgicos mayores (GRD-209—Sustitución articulación mayor excepto cadera y re-implante miembro inferior, excepto por complicaciones ycomorbilidades—CC-) en el período de un año.
Coste medio por paciente
El coste directo anual asociado al desarrollo de inhibidoresen pacientes con hemofilia A grave se ha estimado en unpromedio de 426.989 € por paciente. Los valores estimadospara cada grupo de pacientes, las partidas de costes utiliza-das y el valor ponderado empleado en el cálculo del costemedio se presentan en la Tabla 4.
De acuerdo con los resultados de esta estimación, la apor-tación al coste medio anual de los pacientes en tratamientofarmacológico de erradicación representa un 67 % del totaldel coste medio por paciente; los pacientes en tratamientofarmacológico de demanda representan un 31 % de este cos-te y las demás partidas de costes analizadas representan un1,6 % del total del coste medio por paciente. Se ha observa-do una gran variación en el coste total del manejo entre losgrupos de pacientes, con valores que van de los 136.238 €para un paciente pediátrico con título bajo en tratamientode demanda a los 1.854.973 € para un paciente adulto contítulo alto en tratamiento de erradicación.
El coste medio por paciente se ha calculado agrupando alos pacientes en grupos de edad y tratamiento. Los resulta-dos obtenidos se presentan en la Tabla 5.
Los resultados del análisis de sensibilidad muestran queel número de episodios de sangrado anuales es la variablecon mayor impacto en el coste medio por paciente.
Los resultados del análisis de sensibilidad se presentanen la Tabla 6.
Finalmente, con el fin de reflejar el impacto presupuesta-rio potencial para el SNS del manejo de los pacientes con he-mofilia A grave que han desarrollado inhibidores del FVIII,
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Tabla 2 Parámetros utilizadospara calcular el coste deltratamiento farmacológico en unepisodio de sangrado
rFVIII—Factor VIIIrecombinante; pdFVIII—FVIIIderivado del plasma;rFVIIa—factor FVIIrecombinante activado;FEIBA—Factor Eight InhibitorBypassing Activity;UI—Unidad Internacional;UF—Unidad FEIBA
Tratamientofarmacológico
Dosis porkilogramode peso
Número dedosis pordía
Total dedías detratamiento
Costeunitariopara SNS
Coste totalpor episodio(€)
% depacientes
Pacientes con título bajo
Episodio de sangrado leve/moderado
Pediátricos
rFVIII 80 UI 2 2 (1–3) 0,63 €/UI 5.562 72,0 %
pdFVIII 80 UI 2 2 (1–3) 0,37 €/UI 3.221 18,0 %
rFVIIa 90 Mcg 3 2 (1–3) 0,53 €/Mcg 7.868 10,0 %
FEIBA 80 UF 2 2 (1–3) 0,64 €/UF 5.637 0,0 %
Adultos
rFVIII 80 UI 2 2 (1–3) 0,63 €/UI 13.100 72,0 %
pdFVIII 80 UI 2 2 (1–3) 0,37 €/UI 7.587 18,0 %
rFVIIa 90 Mcg 3 2 (1–3) 0,53 €/Mcg 18.530 10,0 %
FEIBA 80 UF 2 2 (1–3) 0,64 €/UF 13.276 0,0 %
Episodio de sangrado grave
Pediátricos
rFVIII 80 UI 3 6 (3–8) 0,63 €/UI 25.032 72,0 %
pdFVIII 80 UI 3 6 (3–8) 0,37 €/UI 14.497 18,0 %
rFVIIa 90 Mcg 3 6 (3–8) 0,53 €/Mcg 23.605 10,0 %
FEIBA 80 UF 2 6 (3–8) 0,64 €/UF 16.912 0,0 %
Adultos
rFVIII 80 UI 3 6 (3–8) 0,63 €/UI 58.952 72,0 %
pdFVIII 80 UI 3 6 (3–8) 0,37 €/UI 34.142 18,0 %
rFVIIa 90 Mcg 3 6 (3–8) 0,53 €/Mcg 55.591 10,0 %
FEIBA 80 UF 2 6 (3–8) 0,64 €/UF 39.828 0,0 %
Pacientes con título alto
Episodio de sangrado leve/moderado
Pediátricos
rFVIIa 90 Mcg 3 2 (1–3) 0,53 €/Mcg 7.868 85 %
FEIBA 80 UF 2 2 (1–3) 0,64 €/UF 5.637 15 %
Adultos
rFVIIa 90 Mcg 3 2 (1–3) 0,53 €/Mcg 18.530 85 %
FEIBA 80 UF 2 2 (1–3) 0,64 €/UF 13.276 15 %
Episodio de sangrado grave
Pediátricos
rFVIIa 90 Mcg 3 10 (4–12) 0,53 €/Mcg 39.341 85 %
FEIBA 80 UF 2 10 (4–12) 0,64 €/UF 28.185 15 %
Adultos
rFVIIa 90 Mcg 3 10 (4–12) 0,53 €/Mcg 92.651 85 %
FEIBA 80 UF 2 10 (4–12) 0,64 €/UF 66.380 15 %
hemos usado los datos del estudio realizado por Aznar ycols [3]. Se ha asumido que los 68 pacientes identificadosen este estudio representan un 85 % de la población totalde pacientes con hemofilia A grave e inhibidores en Españaen base a la muestra identificada en dicha publicación. Deeste modo, se ha estimado que la población actual con es-tas características asciende a 80 pacientes. Considerando elcoste promedio por paciente obtenido en el presente estudio,
se estima que el coste total asociado al manejo de pacien-tes con hemofilia A grave con inhibidores en España es de34.159.125 €.
Considerando la incidencia de hemofilia A (1 caso porcada 10.000 nacimientos), el porcentaje de casos de hemofi-lia grave (32,3 %) [3] y la incidencia de inhibidores en estospacientes (10 %) [3] se ha estimado el coste asociado a losnuevos casos de hemofilia anuales. Partiendo del número de
Costes del desarrollo de inhibidores en hemofilia A 75
Tabla 3 Cálculo del coste deltratamiento farmacológico deerradicación
FVIII—Factor VIII;FEIBA—Factor Eight InhibitorBypassing Activity;UI—Unidad Internacional;UF—Unidad FEIBA
* 100 UF 2 veces a la semana;** 1 mg durante 21 días;ζ 100 UI 2 veces a la semana;¥ Tacrolimus 0,15 mg/kg oCiclosporina 4 mg
Tratamientofarmacológico
Dosis porkilogramode peso
Frecuencia dedosis FVIII
Duración detratamiento(meses)
Coste deltratamiento
% depacientes
Pacientes con título bajo
Pediátricos
FVIII + prednisona** 50 UI Diaria 4 81.182 50 %
FVIII 50 UI Cada dos días 4 40.587 50 %
Pacientes con título alto
Pediátricos
FVIII + FEIBA* 150 UI Diaria 20 904.271 8,5 %
FVIII + prednisona** 100 UI Diaria 20 480.377 2,50 %
FVIII 100 UI Diaria 20 480.373 30 %
FVIII + rFVIIaζ 100 UI Diaria 20 632.326 10 %
FVIIIp + FEIBA +Inmunosupresión¥
100 UI Diaria 20 910.081 49 %
Adultos
FVIII + FEIBA* 150 UI Diaria 20 2.129.625 6,5 %
FVIII + prednisona** 100 UI Diaria 20 1.131.323 10 %
FVIII 100 UI Diaria 20 1.131.313 30 %
FVIII + rFVIIaζ 100 UI Diaria 20 1.711.820 5 %
Inmunoadsorción, Alta dosisFVIII + ciclofosfamida
200 UI Diaria 20 1.489.173 1 %
FVIII + FEIBA +Inmunosupresión¥
200 UI Diaria 20 2.143.306 47,5 %
Tabla 4 Cálculo del coste medio de un paciente con hemofilia A grave con inhibidor
Grupo de pacientes Partida de coste (€) Total (€) Porcentajeen relaciónal total depacientes
Costeponderado(€)
Tratamientofarmacológico
Hospitalizaciones Visitas ypruebas
Complicaciones
Pediátrico con título alto entratamiento de demanda
189.846 9.079 1.623 220 200.769 4,32 % 8.680
Pediátrico con título alto entratamiento de erradicación
868.720 4.539 1.623 220 875.104 21,11 % 184.721
Pediátrico con título bajo entratamiento de demanda
128.410 6.001 1.605 220 136.238 13,93 % 18.972
Pediátrico con título bajo entratamiento de erradicación
146.491 3.000 1.623 220 151.336 4,64 % 7.025
Adulto con título alto entratamiento de demanda
223.550 6.052 1.623 690 231.917 45,36 % 105.197
Adulto con título alto entratamiento de erradicación
1.849.632 3.026 1.623 690 1.854.973 5,04 % 93.490
Adulto con título bajo entratamiento de demanda
152.875 3.770 1.605 690 158.941 5,60 % 8.900
Adulto con título bajo entratamiento de erradicación
0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0 % 0,00 €
Coste anual medio por paciente 100 % 426.989
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nacimientos anuales en España (518.967) [27] este coste as-ciende a 997.271 €.
Estas cifras nos indican que, actualmente, una variacióndel 5 % en la probabilidad de desarrollar inhibidores incre-menta en uno el número de casos incidentes con hemofilia Agrave e inhibidores en España y, por tanto, según el presenteestudio, representa un impacto medio anual de aproximada-mente medio millón de euros para el SNS.
Discusión
Los resultados que se presentan en este estudio muestran porprimera vez en España el coste de los pacientes con hemo-filia A que han desarrollado inhibidores, tanto en poblaciónadulta como en población pediátrica, en pacientes con títuloalto y bajo de inhibidores y en tratamiento de demanda o deerradicación.
Los resultados obtenidos muestran una elevada disper-sión de los costes de los pacientes con inhibidores, desdelos 136.000 € de los pacientes pediátricos con título bajo
Tabla 5 Costes medios de los diferentes grupos de pacientes
Grupo de pacientes Coste anualmedio (€)
Paciente con inhibidor
Paciente pediátrico 498.635
Paciente adulto 370.695
Tratamiento de demanda
Paciente en tratamiento de demanda 202.143
Paciente pediátrico en tratamientode demanda
173.537
Paciente adulto en tratamiento dedemanda
224.620
Tratamiento de erradicación
Paciente en tratamiento deerradicación
1.289.442
Paciente pediátrico en tratamientode erradicación
567.629
Paciente adulto en tratamiento deerradicación
1.669.476
de inhibidores en tratamiento de demanda hasta los 1,8 mi-llones de euros de los pacientes adultos en tratamiento deerradicación; y su origen está principalmente en el coste deltratamiento farmacológico responsable de hasta el 98 % delcoste total de estos pacientes.
El tratamiento de erradicación del inhibidor se ha identi-ficado como el mayor responsable del coste medio por pa-ciente y representa aproximadamente el 67 % del coste total.Sin embargo, debido a la tasa de éxito del tratamiento de ITI(70 %–90 %), la mayoría de los pacientes tratados con éxitocon ITI pueden ser tratados con FVIII como pacientes sin in-hibidores en los años de vida siguientes. Por este motivo, losefectos y los costes relacionados a largo plazo deben tener-se en cuenta cuando se analiza el alto coste inicial del tra-tamiento de erradicación de inhibidores. En muchos casosel desarrollo de inhibidores se produce en la infancia tem-prana tras las primeras exposiciones al FVIII [28]. En con-secuencia, la gran mayoría de ITI se lleva a cabo en niños.Colowick y cols. han demostrado que el uso del ITI es coste-efectivo cuando se considera el tratamiento a largo plazo deun paciente. Según los resultados de un modelo de Markov,el coste durante la expectativa de vida para un paciente de 5años de edad que ha desarrollado inhibidores y con un pro-tocolo de tratamiento ITI se ha estimado en 2,5 millones deeuros, en comparación con un coste de 3,9 millones de eurospara un paciente sin tratamiento de erradicación [29].
La comparación directa con los resultados obtenidos enotros países no es posible, debido a que los costes depen-den del peso corporal de los pacientes, del número de episo-dios hemorrágicos, de las alternativas de tratamiento y po-sologías utilizadas, así como de los precios de los agenteshemostáticos. Sin embargo, la dimensión relativamente al-ta de los costes del tratamiento de pacientes con hemofiliagrave e inhibidores estimados para España es equivalente alos resultados estimados en otros países. Un estudio reali-zado en Francia estimó el coste del tratamiento de demandade pacientes con título alto de inhibidores en aproximada-mente 278.000 € por paciente en 1998 [30]. En Italia, seestimó el coste medio mensual del tratamiento de pacienteshemofílicos con inhibidores en 17.900 € (214.800 €/año)por paciente en 2001 [31], la edad media de estos pacien-tes era de 36 años y el 91 % de ellos tenían títulos altos de
Tabla 6 Análisis desensibilidad Parámetro analizado Valores mínimos Valores máximos
Coste total mediopor paciente (€)
Diferencia enrelación al casobase (%)
Coste totalmedio porpaciente (€)
Diferencia enrelación alcaso base (%)
Promedio de peso de los pacientes 287.622 −32,6 % 509.938 +19,4 %
Número de episodios de sangradoanuales
319.540 −25,2 % 517.602 +21,2 %
Duración del tratamiento delepisodio de sangrado
331.646 −22,3 % 498.560 +16,7 %
Costes del desarrollo de inhibidores en hemofilia A 77
inhibidores. Ambos estudios no evaluaron los costes asocia-dos al tratamiento de erradicación. En un estudio realizadoen Alemania se ha estimado el coste anual del tratamientode demanda para pacientes pediátricos en 76.511 €; el pro-medio de peso utilizado para el cálculo de costes ha sidode 15 kg. El coste anual del tratamiento de demanda parapacientes adultos ha sido estimado en 353.794 €. En estemismo estudio, los autores han estimado que el tratamientode erradicación en los pacientes con inhibidores puede va-riar de un mínimo de 70.290 € para pacientes pediátricos endos meses a 17.253.000 € para el tratamiento de 36 mesesde un paciente adulto [14].
A diferencia de otras enfermedades crónicas, en las quela hospitalización y el coste debido a la pérdida de produc-tividad laboral son los principales factores de coste, el costede los agentes hemostáticos es responsable de la mayor par-te de los costes del manejo de la hemofilia [32]. Se estimaque los concentrados de factor representan la práctica tota-lidad del coste de tratamiento de esta enfermedad [33]. Losresultados de un estudio multicéntrico europeo recientemen-te publicado apoyan esta afirmación. Según este estudio, lospacientes con hemofilia con tratamiento de demanda visita-ron el centro de hemofilia únicamente 2,3 veces cada 6 me-ses, y acudieron a un médico 0,6 veces cada 6 meses [32].
Los resultados del presente estudio deben tomarse conla cautela que corresponde a un modelo económico basadoen los datos disponibles en la literatura, si bien éstos fue-ron validados por un panel de expertos, existen limitacionesinherentes a esta metodología. Un modelo representa unasimulación de la práctica clínica y puede presentar sesgospor el número de simplificaciones y supuestos necesariospara su construcción. La utilización de opiniones de exper-tos para validar y complementar información proveniente dela literatura es un método necesario, especialmente en enfer-medades de baja prevalencia y cuando la información de laliteratura es insuficiente y/o se requiere contrastarla.
Gran parte de la incertidumbre de las estimaciones decostes en hemofilia está asociada a la variabilidad clínica delos pacientes. El número de episodios de sangrado anualesha sido el parámetro con mayor influencia en los resultadosfinales.
Debido a la variabilidad de los pacientes tratados, es di-fícil estimar el número real de episodios hemorrágicos y elconsiguiente volumen de agentes hemostáticos utilizados, sibien, esta variable no deja de estar sometida a una eleva-da incertidumbre en los estudios realizados en otros países.Serían necesarios resultados de un estudio prospectivo conpacientes pediátricos y adultos con inhibidores en Españapara reducir la incertidumbre de los supuestos asumidos eneste estudio.
En conclusión, este estudio nos indica que el desarrollode inhibidores en pacientes con hemofilia A grave repre-senta una carga económica importante para el SNS a partir
de la estimación del coste medio anual del manejo de estospacientes. En ese sentido, deberían establecerse estrategiasdestinadas a reducir la probabilidad de desarrollar inhibi-dores con el fin de tratar de disminuir el impacto clínico yeconómico asociado.
Agradecimientos Agradecimientos especiales a la Dra. Carme Alti-sent, Unidad de Hemofilia del Hospital Universitari Vall d’Hebron deBarcelona, por sus aportaciones durante la revisión de este manuscrito.
Financiación y conflicto de intereses La investigación ha sido pa-trocinada por Bayer HealthCare. Los autores tuvieron independenciaen el diseño del estudio, análisis e interpretación de los resultados, asícomo en la decisión de publicación y redacción del presente manuscri-to.
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