examens cytologique, histologique, des tm du snc

Examens cytologique, histologique,immunohistochimique et génétiquedes tumeurs du système nerveux central

C. Bouvier, C. Fernandez, D. Meyronet, D. Figarella-Branger

L’examen anatomopathologique des tumeurs du système nerveux central est crucial pour la prise encharge des patients. Il repose sur la cytologie, l’examen histopathologique standard après inclusion enparaffine et des techniques complémentaires telles que l’immunohistochimie et la microscopieélectronique. Un examen extemporané est souvent réalisé pour s’assurer de la représentativité dumatériel tumoral dans le cas de biopsies stéréotaxiques. Un fragment tumoral pourra également êtrecongelé pour constituer une tumorothèque s’il existe suffisamment de matériel. Le diagnostichistopathologique consiste à déterminer le type de prolifération tumorale et à fournir des élémentspronostiques. La classification de l’OMS 2000 des tumeurs du système nerveux central distingue lestumeurs primitives et secondaires. Parmi les tumeurs primitives, ce sont les tumeurs neuroépithéliales,parmi lesquelles on individualise les gliomes, qui sont les plus fréquentes. Chacune d’entre elles est définiepar des critères histopathologiques précis permettant de fournir un diagnostic et des élémentspronostiques sous la forme d’un grading, parfois controversé notamment pour les gliomes infiltrants.Récemment de nombreux travaux de biologie moléculaire ont mis en évidence des altérations génétiquespermettant de décrire des modèles de progression vers la malignité, notamment pour les gliomesinfiltrants et les méningiomes. Ces données s’ajoutent au diagnostic anatomopathologique.© 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Cytologie ; Histologie ; Immunohistochimie ; Microscopie électronique ;Tumeurs neuroépithéliales ; Biologie moléculaire

Plan

¶ Introduction 1

¶ Examen du LCR et liquide de ponction intratumorale 1

¶ Prélèvements biopsiques 3

¶ Examen histologique d’une pièce opératoire 4Diagnostic et grading des épendymomes 10

¶ Génétique des tumeurs du SNC 18

■ IntroductionL’examen anatomopathologique des tumeurs du système

nerveux central (SNC) est déterminant pour la prise en chargethérapeutique. La nature des prélèvements est fonction descirconstances cliniques.

Il peut s’agir de prélèvements cytologiques essentiellement leliquide céphalorachidien (LCR), de prélèvements biopsiques oude pièces opératoires accompagnés ou non de demande d’exa-men extemporané.

Nous aborderons successivement les aspects techniques de cesdifférents examens, leurs avantages et leurs inconvénients ainsique les principaux critères permettant le diagnostic et laclassification de ces tumeurs. Un paragraphe sera égalementconsacré à la génétique et en particulier aux données récentesde la biologie moléculaire des gliomes.

■ Examen du LCR et liquidede ponction intratumorale

La rapidité d’acheminement de ces liquides est le garant deleur bonne conservation permettant une analyse morphologi-que optimale.

Ces liquides en général paucicellulaires bénéficient d’unecytocentrifugation préalable et sont colorés par le May-Grünwald-Giemsa. En fonction de la quantité de liquideprélevé, des lames supplémentaires pourront être réalisées etcongelées pour immunocytochimie en fonction des donnéesmorphologiques et des renseignements cliniques. Les circons-tances d’examen du LCR sont variables. Il peut s’agir de lasurveillance systématique d’une tumeur connue primitive ousecondaire ou bien d’un examen motivé par l’apparition designes neurologiques chez un patient aux antécédents detumeur maligne ou non.

Le plus souvent, on est confronté à des localisations tumora-les secondaires : envahissement du LCR par un carcinome(Fig. 1A) : placards de cellules d’allure épithéliale cohésives ànucléole bien visible, à cytoplasme plus ou moins abondant« frangé » dans le cas d’un adénocarcinome mammaire, par unlymphome (Fig. 1B) ou une leucémie.

Lorsque la tumeur primitive n’est pas connue, des techniquesimmunocytochimiques peuvent être réalisées : sous-types decytokératines pour préciser l’origine d’une métastase par uncarcinome (Fig. 1C), marqueurs lymphoïdes (L26, CD3) pourtyper une prolifération lymphomateuse (Fig. 1D).

L’examen du LCR peut également mettre en évidence unedissémination d’une tumeur primitive du SNC par exemple

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d’un médulloblastome (Fig. 2A), d’un germinome, d’un carci-nome des plexus choroïdes (Fig. 2B), d’un mélanocytomeméningé (Fig. 2C et 2D). Comme tout examen cytologique, iln’a de valeur que s’il est positif, l’absence de cellule tumoralen’éliminant pas de façon définitive une dissémination. Il faudraparfois répéter les examens.

En revanche, l’examen de liquide de ponction d’une tumeurnécrotique ou kystique permet rarement à lui seul d’affirmer lediagnostic en raison essentiellement de la paucicellularité et dela mauvaise conservation cellulaire.

Figure 1. Liquide céphalorachidien. Aspect cytologique (A : May-Grünwald-Giemsa [MGG] x 100) et immunohistochimique d’une ménin-gite carcinomateuse d’origine bronchique, exprimant l’anticorps anticy-tokératine 7 (B, C : x 25) et d’une dissémination par un lymphome B àgrandes cellules (B : MGG x 40) : CD20 positif (D : x 40).

Figure 2. Liquide céphalorachidien. Dissémination par un médulloblas-tome (A : MGG x 100), par un carcinome des plexus choroïdes (B : MGGx 100), par un mélanocytome méningé (C : MGG x 100 ; D : IHCanti-HMB45 x 40).

17-210-B-10 ¶ Examens cytologique, histologique, immunohistochimique et génétique des tumeurs du système nerveux central

2 Neurologie

■ Prélèvements biopsiquesIl s’agit de prélèvements chirurgicaux partiels : biopsies

chirurgicales ou de biopsies stéréotaxiques. Ces prélèvements depetite taille font, très souvent, l’objet d’un examen extemporanédont le principal objectif est de s’assurer de leur caractèrepathologique et/ou de leur représentativité, et de fourniréventuellement un diagnostic peropératoire. Dans ce cas, uneconfrontation aux données cliniques et d’imagerie est indispen-sable en particulier pour les gliomes étant donné leur structurespatiale et l’hétérogénéité tumorale.

En raison de leur petite taille, les prélèvements biopsiquesdoivent être acheminés rapidement pour éviter la dessiccation,source d’artefacts gênant l’interprétation morphologique.

Pour réaliser l’examen extemporané, on pourra utiliser troistechniques : [1] deux cytologiques : les appositions et/ou lessmears et une histologique : les coupes à congélation à l’aided’un cryostat. Ces techniques sont complémentaires maispeuvent être ciblées en fonction du diagnostic suspecté. Lesappositions et les smears fournissent des détails cytologiquesimportants pour l’identification morphologique des tumeurstout en préservant un certain degré d’architecture tissulaire. Ils’agit d’examens rapides à réaliser, ce qui est indispensable pourun avis extemporané. Les appositions sont particulièrementrentables pour le diagnostic des méningiomes. Elles sontréalisées par dépôts des prélèvements tissulaires sur des lames(empreintes) et colorées par le bleu de toluidine. On visualisedes placards de cellules plus ou moins régulières présentant unaspect cohésif avec la formation d’enroulements cellulaires outourbillons et parfois de psammomes. Les métastases de carci-nomes ou de mélanomes sont reconnues par l’identificationrespectivement de placards de cellules cohésives à noyauxatypiques hyperchromatiques et mitotiques et à cytoplasme plusou moins abondant dans le cas des carcinomes ou de nappes decellules globuleuses, à cytoplasme éosinophile, parfois pigmenté,à noyau fortement nucléolé dans le cas des mélanomes.

Le diagnostic peropératoire de lymphome est égalementréalisé grâce aux appositions ou aux smears qui visualisent desnappes de cellules atypiques isolées les unes des autres. Il s’agitde cellules à haut rapport nucléocytoplasmique, bien nucléolées,évoquant morphologiquement des centroblastes ou des immu-noblastes dans le cas de lymphome primitif du SNC.

Les médulloblastomes montrent sur les appositions une fortecellularité avec la présence de cellules atypiques à haut rapportnucléocytoplasmique, à noyaux anguleux. Parfois des rosettespeuvent être visibles. Les appositions de chordome colorées aubleu de toluidine sont très informatives car elles révèlent lamétachromasie du fond et montrent des placards épais decellules à cytoplasme vacuolisé. Les appositions de germinomemettent en évidence un double contingent cellulaire : fondconstitué de petits lymphocytes matures associés à de volumi-neuses cellules tumorales bien nucléolées, à cytoplasme clair.Dans ce cas particulier, un exemple des différentes techniquesutilisables en examen extemporané est illustré sur la Figure 3.

En revanche, les tumeurs neuroépithéliales sont mieuxanalysées sur des « smears » ou écrasis. [2] Ils sont réalisés à partird’un petit prélèvement tissulaire d’environ 1 mm3 que l’onplace à l’extrémité d’une lame. Avec l’extrémité d’une autrelame, on lui imprime une pression légère et constante adaptéeà la consistance tissulaire permettant l’étalement. Les lamesréalisées sont fixées dans l’alcool absolu puis colorées pardifférents passages dans l’hémalun de Mayer (30 s environ) puisla phloxine (1 min environ).

Les gliomes se caractérisent par des aspects différents selonqu’il s’agisse de tissu tumoral (TT) ou de cellules tumoralesisolées (CTI). Dans le premier cas, les cellules tumorales sontnombreuses associées à une vascularisation anormale. Dans lesecond, les cellules tumorales ont un aspect de noyaux nus. Lescapillaires sont grêles et il existe une gliose réactive. Il existeparfois des calcifications. Les glioblastomes montrent unecytologie pléiomorphe avec des cellules très irrégulières, denombreux noyaux nus et une vascularisation exubérante(vaisseaux glomérulés). Les vaisseaux sont bien visibles sur lessmears réalisant soit un réseau de fins capillaires comme dans

les oligodendrogliomes de bas grade (CTI), soit d’épais bour-geons vasculaires comme dans les glioblastomes. Cependant,l’hyperplasie endothéliale ne peut être évaluée précisément surles smears car l’épaisseur des prélèvements peut fausser l’inter-prétation. En revanche, un épendymome se caractérise par des

Figure 3. Examen extemporané d’un germinome de la glande pinéale.A. Apposition (bleu de toluidine × 40).B. Smears x 40.C. Coupe à congélation x 40.D. Aspect histologique après inclusion en paraffine et coloration parl’hématéine-éosine-safran (HES × 40).

Examens cytologique, histologique, immunohistochimique et génétique des tumeurs du système nerveux central ¶ 17-210-B-10

3Neurologie

nappes de cellules allongées parfois plasmocytoïdes qui se« branchent » sur les vaisseaux. Les smears montrent égalementassez bien l’infiltration du parenchyme cérébral par des cellulestumorales isolées.

Une coupe au cryostat pourra également être réalisée si lacytologie n’est pas suffisamment informative, par exemple pourle diagnostic de métastases où l’architecture sera mieux analy-sée. Elle sera si possible évitée notamment s’il s’agit de biopsiesstéréotaxiques, en raison des artefacts de congélation engendréspouvant gêner ensuite l’interprétation définitive après inclusionen paraffine. Elle est en général inutile dans les gliomes.

■ Examen histologique d’une pièceopératoire

Le diagnostic définitif des tumeurs cérébrales s’effectue surdes prélèvements fixés (en général au formol zinc), inclus enparaffine et colorés à l’hématéine-éosine avec un examen enmicroscopie optique. Idéalement, les coupes histologiques sontexaminées conjointement avec les smears réalisés à partir desprélèvements frais (Tableau 1). La réception des prélèvements àl’état frais permet également la congélation d’un fragmenttumoral en vue de la constitution d’une tumorothèque. Le butde l’examen anatomopathologique est d’identifier le processustumoral (classification histologique) et de fournir des élémentspronostiques (grading) en se référant à la classification interna-tionalement reconnue : OMS 2000. [3] Dans le domaine des

tumeurs gliales, la classification de l’hôpital Sainte-Anne pourraêtre donnée en option. La coloration standard est l’hématéine-éosine (HE) ou l’hématéine-éosine-safran (HES). Elle doit être debonne qualité, de même que les coupes. D’autres colorationsdites spéciales pourront dans certains cas être utilisées encomplément. Par exemple, la réticuline souligne une trameriche dans les médulloblastomes desmoplasiques. Elle estmonocellulaire dans les hémangiopéricytomes. Elle est égale-ment abondante et parfois monocellulaire dans les xanthoastro-cytomes pléiomorphes. Un PAS (periodic-acid-Schiff) ou un bleualcian peuvent être réalisés pour visualiser respectivement uneaccumulation de glycogène comme dans les méningiomes àcellules claires ou de mucines dans les épendymomes myxopa-pillaires. De plus en plus souvent des techniques immunohisto-chimiques sont effectuées en complément dans le but de mettreen évidence des antigènes ayant un intérêt diagnostique oupronostique. Plusieurs anticorps sont couramment utilisés àvisée diagnostique en neuropathologie (Tableau 2). La protéinegliofibrillaire acide (GFAP) est présente dans les astrocytomes etles épendymomes essentiellement. L’antigène épithélial demembrane (EMA) est exprimé par les méningiomes et lesépendymomes. Les marqueurs neuronaux : synaptophysine,neurofilament, chromogranine sont exprimés dans les tumeursneuronales et glioneuronales. Enfin d’autres marqueurs :épithéliaux (pankératine et sous-types de cytokératines),mélaniques (HMB45, mélan A) ou lymphoïdes seront réaliséspour le diagnostic différentiel avec une métastase par uncarcinome, un mélanome ou un lymphome.

Certains marqueurs pourront être utilisés à visée pronostique,notamment une évaluation de la fraction de proliférationavec l’anticorps anti-MIB1. D’autres marqueurs tels que lesanticorps anti-P53 ou EGFR pourront être utilisés à des fins derecherche, leur valeur pronostique restant à ce jour controversée(Tableau 2).

La microscopie électronique est plus rarement utilisée àl’heure actuelle, essentiellement après échec des autres techni-ques. Elle nécessite une fixation particulière lors de la réceptiondes prélèvements. Cette fixation est plus ou moins systématiquepour les tumeurs de l’enfant, domaine où la microscopieélectronique peut parfois seule fournir un diagnostic de certi-tude dans le cas de tumeurs de morphologie inhabituelle ou peudifférenciées. [4] Chez l’adulte, elle est fonction des suspicions

Tableau 1.Conditionnement des prélèvements en neuropathologie tumorale.

Prélèvement tumoral frais

Sans examen extemporané Avec examen extemporané

Smears Smears/appositions/coupes

Prélèvements congelés

(conditionnement pour tumorothèque)

Fixation formol (zinc)

Inclusion en paraffine

HE ± IHC ± colorations spéciales

ME si inhabituel

Tableau 2.Principaux anticorps utilisés en neuropathologie tumorale.

Tumeurs primitives

AC à visée diagnostique (anti-)

GFAP : protéine gliofibrillaire

NF : neurofilaments

Synaptophysine : vésicules synaptiques

Chromogranine : vésicules à cœur dense

EMA : antigène épithélial de membrane

Vimentine : filament intermédiaire ubiquitaire

PS 100 : protéine S100

CD45 : antigène leucocytaire commun

L26, CD20 : marqueur B

CD30, CD3 : marqueur T

AC à visée pronostique (anti-)

MIB 1, anti-Ki67 : marqueur de prolifération

P53 : gène suppresseur, accumulation de la protéine si mutation

EGFR : epidermal growth factor receptor : gène amplifié dans les GBM

Tumeurs positives

Gliomes (astrocytaires), épendymomes

T. glioneuronales (gangliogliome)

T. glioneuronales (neurocytome)

T. glioneuronales (paragangliomes)

épendymomes, médulloblastomes,

méningiomes, ATTR

gliomes, méningiomes

gliomes, méningiomes, schwannomes

lymphomes

lymphomes B

lymphomes T

Tumeurs secondaires

EMA ]Kératine tumeurs épithéliales

PS100 ]HMB45 ] mélanomesCytokératines 7; 20; 5,6 ]TTF1 site d’origine de la tumeur primitive


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diagnostiques. Elle peut notamment permettre le diagnostic deméningiome anaplasique versus sarcome ou gliome malindevant une tumeur maligne présentant en ultrastructure desengrènements membranaires, une membrane basale, des ébau-ches de jonction. Elle peut également permettre de différencierun épendymome anaplasique d’un gliome malin en révélant laprésence de cils ou de microvilli au pôle apical des cellules. Ellen’est en revanche d’aucune utilité pour le typage des gliomes.

L’ensemble des procédures anatomopathologiques nécessairesau diagnostic a été rassemblé dans des SOR (standards, optionset recommandations) [5] résumés dans le Tableau 3.

La classification de l’OMS reconnaît différents types detumeurs primitives du SNC (Tableau 4). Nous détaillerons plusparticulièrement les tumeurs neuroépithéliales et surtout lesgliomes en raison de leur fréquence et des enjeux thérapeuti-ques. Nous aborderons la classification internationalementreconnue qui est celle de l’OMS 2000 ainsi que la classification

de l’hôpital Sainte-Anne après un bref historique. La classifica-tion de l’OMS a toujours intimement mêlé type histologique etgrading. Elle est issue de deux grands concepts contradictoires,la théorie des restes embryonnaires de Bailey et Cushing(1926) [6] selon laquelle les tumeurs dériveraient de cellulesembryonnaires susceptibles de se différencier, et l’hypothèse deKernohan (1949) [7] postulant que les gliomes se développe-raient à partir de cellules adultes susceptibles de se dédifféren-cier. Dans la première classification de l’OMS (1979), leglioblastome appartenait au groupe des tumeurs mal différen-ciées et embryonnaires. En 1993, le glioblastome a intégré legroupe des astrocytomes.

Les tumeurs neuroépithéliales sont les tumeurs primitives duSNC les plus fréquentes. Elles comportent les gliomes, lestumeurs épendymoplexuelles, les tumeurs glioneuronales, lestumeurs embryonnaires et les tumeurs primitives de la pinéale.

On distingue les formes communes de gliomes en fonctionde leur type cellulaire : les astrocytomes, les oligodendrogliomeset les gliomes mixtes ou oligoastrocytomes. On oppose lesgliomes infiltrants aux gliomes circonscrits, majoritairementreprésentés par l’astrocytome pilocytique. Parmi les gliomesinfiltrants, on oppose les gliomes de bas grade aux gliomes dehaut grade. Les gliomes infiltrants de bas grade ont tendance àévoluer vers un haut grade au cours du temps.

La classification de l’OMS distingue parmi les gliomesastrocytaires les grades I, II, III et IV.

Le grade I correspond à l’astrocytome pilocytique, gliome sedéveloppant essentiellement chez l’enfant, siégeant préféren-tiellement au niveau du cervelet, bien limité et bénin (enl’absence de transformation anaplasique qui demeure excep-tionnelle) dont le traitement repose sur l’exérèse chirurgicaleexclusive le plus souvent. Cette catégorie tumorale est exclue dugroupe des astrocytomes infiltrants diffus qui sont uniquementde grade II, III ou IV (Tableau 5). Les astrocytomes pilocytiquessont des tumeurs bien limitées en imagerie, qui prennent lecontraste de façon intense et comportent fréquemment unecomposante kystique (Fig. 4A). Il existe différents sous-typeshistologiques. La forme classique ou biphasique associe une

Tableau 3.Standards, options et recommandations pour le diagnostic histologique.

Standards

• Techniques : obtention d’un fragment représentatif de la lésion

smears (étalements)

fixation et inclusion en paraffine

• Classification et grading histopronostique (OMS 2000)

Options

• Techniques : IHC (à visée diagnostique ou pronostique)

• Classification et grading selon d’autres classifications (ex : Daumas-Duport et al. 2000)

Recommandations

• Techniques : conditionnement pour ME, cytogénétique, congélation

• Corrélations anatomocliniques avant tout traitement

• Relecture des lames par un comité d’experts pour les cas difficiles

ME : microscopie électronique.

Tableau 4.Classification de l’OMS des tumeurs du système nerveux central.

• Tumeurs neuroépithéliales : Tumeurs embryonnaires

Astrocytaires - médulloblastome

- astrocytome diffus (fibrillaire, protoplasmique,gémistocytique)

- PNET supratentorielle

- astrocytome anaplasique - tumeur rhabdoïde et tératoïde atypique

- glioblastome

- astrocytome pilocytique • Tumeurs des méninges :

Oligodendrocytaires Méningiomes

- oligodendrogliome Hémangiopéricytome

- oligodendrogliome anaplasique Tumeur fibreuse solitaire

Gliomes mixtes Tumeurs mélaniques

- oligoastrocytome

- oligoastrocytome anaplasique • Tumeurs des gaines des nerfs périphériques :

Tumeurs épendymaires - schwannomes

Tumeurs des plexus choroïdes

Tumeurs neuronales et glioneuronales • Lymphomes primitifs

- DNT

- gangliogliome • Tumeurs germinales :

- neurocytome - séminome

- parangangliome - carcinome embryonnaire, tumeur du sac vitellin, choriocarcinome

Tumeurs neuroblastiques - tératome

- esthésioneuroblastome

Tumeurs primitives de la glande pinéale • Tumeurs de la région sellaire :

- pinéocytome - adénome hypophysaire

- pinéaloblastome - tumeurs à cellules granuleuses

- tumeur de différenciation intermédiaire - craniopharyngiome

• Métastases

DNT : tumeur épithéliale dysembryoplasique ; PNET : tumeur primitive neuroépithéliale.


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composante cellulaire fusiforme à longs prolongements cyto-plasmiques dits « piloïdes » riche en fibres de Rosenthal et unecomposante microkystique où les cellules apparaissent plusrondes (Fig. 4B et C). La première composante exprime forte-ment la GFAP au contraire de la seconde (Fig. 4D). De raresmitoses, d’occasionnelles atypies cytonucléaires, une proliféra-tion vasculaire ne sont pas synonymes de malignité. D’autresvariantes morphologiques existent, en particulier si une des

deux composantes est absente : forme pseudo-oligodendroglialeconstituée exclusivement de cellules rondes à cytoplasme clairmimant des oligodendrocytes ; forme fibrillaire si composantefusiforme exclusive. Une autre forme a été récemment décrite :la forme pilomyxoïde. [8] Elle consiste en une tumeur faite decellules fusiformes dans un fond lâche fibrillaire et myxoïdedépourvu de fibres de Rosenthal. Elle s’observe essentiellementau niveau du chiasma et comporte une valeur pronostique

Tableau 5.Astrocytomes « diffus » : classification de l’OMS, version 2000.

Différenciation Densité cellulaire Atypies nucléaires Activitémitotique

Nécrose Proliférationvasculaire

Astrocytomes diffus

Grade II

- fibrillaires

- gémistocytiques

- protoplasmiques (rares)

haut degré dedifférenciation

modérée occasionnelles absente ou

1 mitose

absente absente

Astrocytomes anaplasiques

Grade III

anaplasie focaleou dispersée

augmentéediffusémentou focalement

présentes présente absente absente

Glioblastomes faible élevée marquées marquée présente présente

Grade IV

Figure 4. Astrocytome pilocytique.A. IRM (séquence T1 avec injection de gadolinium) : tumeur de l’hémisphère cérébelleux droit kystique avec nodule mural prenant le contraste.B. Smear (x 25) : présence de cellules fusiformes aux longs prolongements.C. Histologie (HES x 25) : astrocytome pilocytique dans sa forme biphasique : présence de zones fibrillaires riches en fibres de Rosenthal alternant avec deszones plus lâches constituées de cellules oligodendrocytes-like (*).D. IHC anti-GFAP (gliofibrillaire acide) (x 25) : forte expression par les cellules tumorales dans les zones fibrillaires.


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péjorative. En effet, une exérèse complète dans cette topogra-phie est impossible or il s’agit du facteur pronostique majeurpour ces tumeurs. [9]

L’astrocytome de grade II ou astrocytome diffus est défini parune cellularité augmentée par rapport à la substance blanchenormale et l’existence d’atypies cytonucléaires. La présenced’une mitose est tolérée.

L’apparition de mitoses en plus grand nombre définit le gradeIII alors que la présence de nécrose et/ou de proliférationendothéliocapillaire fait porter le diagnostic de glioblastome(GBM ou grade IV) (Fig. 5). En ce qui concerne les oligodendro-gliomes, la classification de l’OMS distingue le grade II et legrade III ou oligodendrogliome anaplasique (Tableau 6) (Fig. 6 Aà D). Les oligodendrogliomes sont composés de cellules tumo-rales arrondies à noyau régulier, à cytoplasme clarifié avec unaspect caractéristique dit en « nid d’abeilles ». Ils comportentgénéralement des zones microkystiques, des calcifications et leurvascularisation est représentée par un réseau dense de capillairesfins et branchés. Des atypies cytonucléaires marquées et

d’occasionnelles mitoses restent compatibles avec un grade II.En revanche, une activité mitotique « significative », uneprolifération endothéliocapillaire « marquée » ainsi qu’unenécrose « notable » indiquent une progression vers un gradeIII. [3] Les principaux diagnostics différentiels des oligodendro-gliomes sont proposés dans le Tableau 7.

La classification de l’OMS individualise également le groupedes gliomes mixtes ou oligoastrocytomes dont la définition estimprécise (Fig. 6E et F). Ils sont gradés en II ou III en fonctiondes critères habituels : densité cellulaire, atypies nucléaires,activité mitotique, nécrose, prolifération vasculaire (Tableau 6).

Cependant, des publications récentes font état du manque dereproductibilité de la classification histologique et du gradingdes gliomes de l’OMS. [10-13] Mittler et al. [10] ont montré àpartir de prélèvements biopsiques (stéréotaxie) qu’il existait43 %, 64 % et 38 % de discordance pour respectivement lediagnostic d’astrocytome de grade II, de grade III et de grade IV(GBM). Au-delà de la spécialisation ou non du pathologiste,plusieurs raisons sont évoquées : l’intrication du parenchyme

Figure 5. Glioblastome.A. Smear (x 40) : tumeur richement cellulaire faite de cellules polymorphes atypiques. Prolifération endothéliocapillaire.B. Histologie (HES × 10) : tumeur comportant de nombreuses zones de nécrose serpigineuse (*).C. Histologie (HES × 40) : foyer de nécrose tumorale (*) avec disposition palissadique des éléments cellulaires autour, prolifération cellulaire anaplasique etvaisseaux glomérulés.D. IHC anti-GFAP (x 10) : marquage de nombreuses cellules tumorales.E. IHC anti-Ki67 (AC anti-MIB1 x 25) : nombreux noyaux marqués indiquant un fort indice de prolifération.F. IHC anti-EGFR (× 25) : positivité membranaire diffuse.


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cérébral normal, la longue liste des paramètres histologiques àapprécier et leur caractère contradictoire, la subjectivité decertains critères non définis quantitativement, par exemple la

densité cellulaire ou une « franche » anaplasie, une activitémitotique « élevée ». Une autre difficulté réside dans l’identifi-cation d’une composante oligodendrocytaire dans un gliome. À

Tableau 6.Oligodendrogliomes et gliomes mixtes : classification de l’OMS, version 2000.

Différenciation Densité cellulaire Atypies nucléaires Activité mitotique Nécrose Proliférationvasculaire

Oligodendrogliomes

Grade II bien différencié modérée possiblementmarquées

absente ouoccasionnelle

absente ou peuconséquente

non proéminente

Oligoastrocytomes

Grade II bien différencié faible ou modérée ? absente ou faible absente absente

Oligodendrogliomes

anaplasiques

Grade III

anaplasie focaleou diffuse

éventuellementaugmentée

éventuellementmarquées

éventuellement forte possible possible

Oligoastrocytomes

anaplasiques

Grade III

? éventuellementforte

éventuellementprésentes

éventuellement forte possible possible

Figure 6. Oligodendrogliome et oligoastrocytome (OMS).A. Aspect histologique d’un oligodendrogliome de grade II (HES x 40) : cellules à noyau arrondi à cytoplasme clair, vascularisation par de fins capillaires.B. IHC anti-Ki67 (AC anti-MIB1 x 25) : indice de prolifération modéré d’un oligodendrogliome de grade II.C. Aspect histologique d’un oligodendrogliome anaplasique (HES x 25) : forte densité cellulaire, franches atypies, vaisseaux glomérulés.D. IHC anti-GFAP (x 25) dans un oligodendrogliome anaplasique : rares astrocytes périvasculaires inclus marqués.E. Aspect histologique d’un oligoastrocytome (HES x 25).F. IHC anti-GFAP dans un oligoastrocytome : alternance de cellules GFAP positives (astrocytes) et négatives (oligodendrocytes).


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l’heure actuelle, il n’existe pas de marqueur immunohistochi-mique de l’oligodendrocyte tumoral utilisable en routine sur desprélèvements fixés, et l’identification de ces tumeurs repose surla morphologie.

La classification des gliomes de l’hôpital Sainte-Anne distin-gue trois catégories : [14] les oligodendrogliomes ou oligoastro-cytomes de grade A ou de grade B et les glioblastomes.

Plus récemment, une autre catégorie a été identifiée : lestumeurs glioneuronales malignes (TGNM).

Grâce à l’étude de biopsies stéréotaxiques en corrélation avecl’imagerie, Daumas-Duport et al. ont tout d’abord défini lastructure spatiale des gliomes, [15] schématisée sur la Figure 7.Deux composantes peuvent être observées dans les gliomes :• « le tissu tumoral solide » : celui-ci n’est formé que de cellules

tumorales avec microangiogenèse se traduisant à l’imageriepar une prise de contraste ;

• « les cellules tumorales isolées » : au sein de cette compo-sante, le parenchyme est morphologiquement et fonctionnel-lement intact et il n’existe pas de vaisseaux néoformés. Il n’ya pas de prise de contraste mais du fait de l’œdème fréquem-ment associé, on observe une hypodensité au scanner et àl’IRM un hyposignal en T1 et un hypersignal en T2 ;

• les astrocytomes pilocytiques sont composés uniquement detissu tumoral. Les glioblastomes comportent du tissu tumoralet des cellules tumorales isolées. Les oligodendrogliomes etoligoastrocytomes peuvent également présenter une structuremixte mais sont le plus souvent, au début de leur évolution,composés de cellules tumorales isolées.Grâce à ces données, en 1997 Daumas-Duport et al. [16, 17]

proposent de nouveaux éléments pour la classification histolo-gique des gliomes ainsi qu’un nouveau grading pour les oligo-dendrogliomes. Une nouvelle catégorie d’oligodendrogliomesreprésentée par des cellules tumorales isolées qui infiltrent lasubstance blanche et le cortex a été définie. On y observel’intrication des oligodendrocytes tumoraux avec les astrocytesnormaux ou réactionnels de la substance blanche d’où uneconfusion possible avec l’astrocytome fibrillaire (de grade II) ouavec un astrocytome anaplasique (grade III) en présence d’uneactivité mitotique significative.

Les caractéristiques nucléaires des cellules tumorales oligo-dendrocytaires sont très importantes pour leur identification :

les oligodendrocytes tumoraux comportent des noyaux arrondisavec une membrane nucléaire nette et des amas chromatiniensconférant un aspect en « bouton ». Les oligodendrogliomespourraient être également constitués d’une composante tumo-rale solide associée à une composante à cellules tumoralesisolées avec des aspects de satellitose périneuronale. Ils sontdans ce cas également classés en oligodendrogliomes dans laclassification de l’OMS.

La microangiogenèse est un événement-clé dans l’évolutionvers la malignité de ces tumeurs. Elle est absente dans lacomposante à cellules tumorales isolées et présente dans lacomposante de tissu tumoral solide. De plus, elle est détermi-nante pour le grading.

En effet, le grading des oligodendrogliomes de l’hôpitalSainte-Anne repose sur deux critères, l’hyperplasie des cellulesendothéliales et la prise de contraste en imagerie. On distinguedeux grades de malignité : le grade A caractérisé par l’absenced’hyperplasie endothéliale et de prise de contraste (surviemédiane de 11 ans) et le grade B qui comporte une hyperplasieendothéliale et/ou une prise de contraste (survie médiane de3,5 ans). [17]

La forme purement infiltrante des oligodendrogliomescorrespond au grade A, tandis que les oligodendrogliomes destructure mixte sont généralement de grade B (Fig. 8). L’image-rie de ces deux formes est différente. Les formes purementinfiltrantes ne prennent pas le contraste et ces tumeurs secaractérisent dans les trois quarts des cas par un hypersignal enT2 en imagerie par résonance magnétique (IRM) à limites nettesenglobant le cortex et la substance blanche sous-jacente. Lesoligodendrogliomes de grade B présentent un aspect hétérogèneavec dans la composante tumorale « solide » une prise decontraste d’intensité variable mais volontiers multinodulaire.

La microangiogenèse appréciée en histologie consiste en lamise en évidence d’une hyperplasie endothéliale définie par aumoins la présence dans un champ du microscope (objectif × 10)de vaisseaux dont les cellules endothéliales possèdent desnoyaux qui se touchent. Il est important de souligner que laclassification de l’hôpital Sainte-Anne, qui tient compte desdonnées de l’imagerie, a l’avantage de pallier les problèmes liésà la représentativité des prélèvements, notamment s’il s’agit deprélèvements biopsiques.

Daumas-Duport et al. ont également montré que le gradingdes oligodendrogliomes pouvait s’appliquer aux oligo-astrocytomes. [14]

La troisième catégorie tumorale reconnue par la classificationde Sainte-Anne est celle des glioblastomes (GBM). Leur défini-tion est restrictive et s’applique aux gliomes de haut gradedépourvus de différenciation oligodendrogliale patente. Lescellules tumorales qui les constituent apparaissent plus oumoins bien différenciées et expriment la GFAP avec uneintensité variable. Leur aspect en imagerie et leur présentation

Tableau 7.Diagnostics différentiels des oligodendrogliomes.

Astrocytome infiltrant

Astrocytome pilocytique

Épendymome à cellules claires et cellulaire

Neurocytome

DNET

Méningiome à cellules claires

Cellules tumoralesisolées

Tissu tumoral (TT) et cellules

tumorales isolées

Tissu tumoral (TT)

Structurespatiale

Aspect à l'IRM Prise de gadolinium (TT uniquement )

Prise degadolinium

Pas de prise de gadolinium

hypo-intense en T1hypo-intense en T2

Principauxtypes

tumoraux

Astrocytomepilocytique

GlioblastomeOligodendrogliome et

oligoastrocytome

Oligodendrogliomeet oligoastrocytome

Figure 7. Structure spatiale des gliomes,corrélation avec l’imagerie et correspondanceavec les principales catégories de gliomes(d’après Daumas-Duport et al.).


9Neurologie

clinique sont évocateurs : prise de contraste en anneau, nécrosecentrale et œdème en doigt de gant en périphérie. [14]

Diagnostic et grading des épendymomesLes épendymomes appartiennent à la catégorie des tumeurs

neuroépithéliales et sont constitués de cellules épendymaires. Cesont les tumeurs les plus fréquentes chez l’enfant après l’astro-cytome pilocytique et le médulloblastome. Elles sont localiséesen infratentoriel (fosse cérébrale postérieure), en supratentorielou dans la moelle. Elles siègent en général dans les ventricules,mais des localisations extraventriculaires sont égalementpossibles en particulier pour la topographie supratentorielle. Lesépendymomes médullaires sont en règle générale bénins. Enrevanche, les épendymomes intracrâniens ont un pronosticvariable en fonction de l’histologie, de la topographie, de laqualité de l’exérèse chirurgicale. [18-21] Les épendymomes sont

des tumeurs bien limitées du parenchyme adjacent contraire-ment aux gliomes infiltrants. Leur diagnostic repose sur la miseen évidence de pseudorosettes périvasculaires et de rosettesépendymaires vraies, facilement identifiables dans les formes debas grade, plus rares dans les formes de haut grade moinsdifférenciées (Fig. 9 et 10A et B). Il existe différents sous-typesmorphologiques dont les principaux diagnostics différentielssont rapportés dans le Tableau 8.

L’épendymome cellulaire correspond à une proliférationcompacte avec peu de pseudorosettes périvasculaires et pas devraies rosettes épendymaires. L’épendymome papillaire secaractérise par la présence de vraies papilles : axes vasculairesrecouverts d’une assise de cellules épendymaires. L’épendy-mome à cellules claires est formé de cellules à cytoplasmeclarifié et s’observe préférentiellement chez l’adulte jeune et entopographie supratentorielle (Fig. 10C). En revanche, l’épendy-mome tanicytique est le plus souvent de localisation médullaire

Figure 8. Oligodendrogliome selon l’Hôpital Sainte-Anne.A. Smears (x 40) : nappes de cellules rondes à membrane nucléaire nette et amas chromatiniens : aspect en « bouton ».B. Oligodendrogliome de grade A : histologie (HES x 25) : composante à cellules tumorales isolées.C. Oligodendrogliome de grade B (HES x 40) : hyperplasie endothéliale et composante tumorale solide.D. Infiltration par cellules isolées du cortex cérébral avec aspect de satellitose périneuronale (HES x 40).E. Composante à cellules isolées : IHC anti-GFAP (x 25) : positivité diffuse « résiduelle » de la trame de fond prêtant à confusion avec un astrocytome fibrillaire.F. IHC anti-Ki67 (anti-MIB1x 25) : faible indice de prolifération d’un oligodendrogliome de grade A.


10 Neurologie

et comporte des cellules fusiformes bipolaires aux longs prolon-gements (Fig. 10D). Enfin, l’épendymome myxopapillaireélectivement localisé au niveau du cône médullaire est unetumeur faite de cellules fusiformes agencées autour des vais-seaux. Entre les cellules tumorales et les vaisseaux il existe uneaccumulation de matériel mucoïde mis en évidence par lacoloration par le bleu alcian (Fig. 10E).

Le subépendymome est une tumeur bénigne d’évolutionlente et de découverte volontiers autopsique siégeant dans laparoi du quatrième ventricule ou des ventricules latéraux. Il estconstitué de cellules dont les noyaux se regroupent au seind’une matrice fibrillaire (Fig. 10F). Il peut exister des remanie-ments microkystiques ou hémorragiques.

L’immunohistochimie montre généralement dans les épen-dymomes une positivité focale, volontiers apicale (ou paragol-gienne) et punctiforme avec l’EMA au niveau des cellulesformant les tubes épendymaires présents dans les formes bien

différenciées (Fig. 9E) et une positivité de la GFAP renforcéeautour des vaisseaux au sein des pseudorosettes (Fig. 9F). Laclassification de l’OMS oppose les épendymomes de bas grade(II) à ceux de haut grade (III ou anaplasique). Les formes dehaut grade se caractérisent par la présence d’une activitémitotique ou de prolifération « significative », d’un pléiomor-phisme nucléaire, d’une haute densité cellulaire, de nécrose, devaisseaux proliférants et d’une perte de la différenciation(Fig. 10A et B). La valeur pronostique du grading de l’OMS estcontestée, tantôt significative, [22] tantôt non significative. [23]

Nous avons montré dans une étude rétrospective portant sur 37épendymomes de l’enfant que la qualité d’exérèse, la topogra-phie en distinguant au sein des localisations infratentorielles, lesformes médianes et latérales, la perte de différenciation enhistologie et la combinaison des paramètres suivants : nécrose,prolifération endothéliale et plus de 5 mitoses pour 10 champsà fort grossissement étaient des facteurs pronostiques pour la

Figure 9. Épendymome.A. Smear (x 25) : branchement caractéristique des cellules tumorales sur les vaisseaux.B. HES x 25 : formation de tubes épendymaires (*) dans une forme bien différenciée.C. HES x 10 : pseudorosettes périvasculaires.D. HES x 10 : franche limitation de la tumeur du parenchyme cérébral adjacent.E. IHC anti-EMA (x 25) : positivité en « boule » et au pôle apical des cellules formant les tubes épendymaires.F. IHC anti-GFAP (x 25) : positivité des cellules tumorales périvasculaires.


11Neurologie

survie sans récidive et la survie globale en analyse univariée. Enanalyse multivariée, seule la qualité d’exérèse et la perte dedifférenciation étaient des facteurs pronostiques indépendantspour la survie globale. [24]

Les tumeurs des plexus choroïdes sont rares chez l’adulte,plus fréquemment observées chez l’enfant. Elles comprennentles papillomes, tumeurs bénignes (grade I) faites de structurespapillaires revêtues d’une assise de cellules régulières (Fig. 11A

Figure 10. Épendymome et subépendymome.A, B. Épendymome anaplasique (HES x10 et × 25) : tumeur de forte densité cellulaire avec de nombreuses mitoses.C. HES x 25 : épendymome à cellules claires.D. HES x 25 : épendymome tanicytique médullaire : cellules fusiformes allongées.E. HES x 25 : épendymome myxopapillaire.F. HES x 10 : subépendymome : groupements nucléaires caractéristiques.

Tableau 8.Sous-types histologiques des épendymomes et diagnostics différentiels.

Sous-types histologiques Diagnostics différentiels

Épendymome cellulaire ParagangliomeOligodendrogliome

Épendymome papillaire Tumeur des plexus choroïdesMéningiome papillaireMétastase d’un adénocarcinome papillaireTumeur du sac endolymphatique

Épendymome à cellules claires NeurocytomeOligodendrogliomeMétastase d’un adénocarcinome à cellules claires (rein)Hémangioblastome

Épendymome tanicytique Astrocytome pilocytique


12 Neurologie

et B), les carcinomes, tumeurs malignes (grade III) faites demassifs de cellules présentant de franches atypies et une activitémitotique élevée (Fig. 11D et E). Entre ces deux entités, onobserve des papillomes « atypiques » avec des ébauches depluristratification, des atypies cytonucléaires et quelquesmitoses, de pronostic probablement intermédiaire. Les papillo-mes expriment les marqueurs épithéliaux (EMA, kératine), laPS100 et la transthyrétine ou préalbumine. Ces deux derniersmarqueurs sont généralement absents dans les carcinomes quipeuvent exprimer en revanche la kératine (Fig. 11F).

Les tumeurs neuronales et glioneuronales comprennent lesgangliogliomes, les tumeurs neuroépithéliales dysembryoplasi-ques (DNT) et les neurocytomes. Les gangliogliomes sontconstitués d’une composante tumorale neuronale correspondantà des cellules d’aspect « ganglionnaire » positives pour lasynaptophysine et le neurofilament, et d’une composante glialeastrocytaire ou oligodendrocytaire (Fig. 12A-C). Ce sont destumeurs de bas grade mais une transformation anaplasique auxdépens de la composante gliale est possible.

Les tumeurs neuroépithéliales dysembryoplasiques se caracté-risent par un contexte d’épilepsie partielle révélée dans l’enfanceclassiquement avant l’âge de 20 ans. [25, 26] Il s’agit de tumeurs

de localisation corticale surtout temporale volontiers multino-dulaires d’aspect triangulaire en imagerie sans effet de masse niœdème mais avec parfois une déformation du crâne en regard.La présence de septa en IRM (séquence T1) au sein de la tumeurest évocatrice du diagnostic. [27] En histologie, dans les formesclassiques, on observe la composante glioneuronale spécifiquereprésentée par les prolongements axonaux entourés d’oligo-dendrocytes baignant dans des nappes de substance lâche(Fig. 12D). Entre ces colonnes on visualise les corps neuronauxqui semblent « flotter » (Fig. 12E). Ce sont des lésions bénignesdont le diagnostic différentiel principal est représenté par lesoligodendrogliomes.

Les neurocytomes sont des tumeurs intraventriculaires del’adulte jeune (troisième ventricule et ventricule latéral),constituées de cellules rondes régulières présentant une diffé-renciation neuronale avec expression de la synaptophysine maispas de la chromogranine ni du neurofilament (Fig. 13). Ellessont généralement bénignes. Cependant, certains critèresseraient des facteurs péjoratifs incitant à une surveillance dansl’éventualité d’une récidive : un indice de prolifération > 2 %,une prolifération vasculaire et une infiltration du parenchymecérébral périventriculaire. [28, 29]

Figure 11. Tumeurs des plexus choroïdes.A. Smear d’un papillome des plexus choroïdes (x 25) : présence de « papilles » caractéristiques.B. Aspect histologique d’un papillome des plexus (HES x 40) : formation de papilles faites d’une seule assise de cellules régulières.C. IHC antitransthyrétine (x 40) : positivité diffuse dans un papillome.D, E. Aspect histologique d’un carcinome des plexus choroïdes (HES x 25) : tumeur de forte densité cellulaire, atypies et mitoses, aspect clair des cytoplasmesfocalement.F. IHC anticytokératine (x 25) : positivité marquée des cellules tumorales d’un carcinome des plexus.


13Neurologie

Figure 12. Gangliogliome et DNET.A. Aspect histologique d’un gangliogliome (HES x 25).B. IHC antisynaptophysine (x 40) : expression dans les territoires riches en neurones.C. Réticuline (x 40) : accentuation de la trame réticulinique autour des zones à différenciation neuronale.D. Composante glioneuronale spécifique d’une DNET (HES x 40).

Figure 13. Neurocytome.A, B. Histologie standard : tumeur calcifiée (A : HES x 10) faite de cellules rondes régulières (B: HES × 40).C. IHC antisynaptophysine x 25 : positivité caractéristique des cellules tumorales.D. Microscopie électronique : vésicules synaptiques (*).


14 Neurologie

L’esthésioneuroblastome se localise de façon caractéristiqueau niveau de la lame criblée puis s’étend vers les cavitéssinusiennes, l’oropharynx, la base du crâne, le lobe frontal. Ilpeut disséminer par le LCR, donner des métastases ganglionnai-res, pulmonaires et osseuses. En histologie, on observe desnappes de cellules rondes à haut rapport nucléocytoplasmiquefocalement agencées en rosettes de type Homer-Wright. Il existeune positivité pour les marqueurs suivants : NSE (neuron specificenolase), chromogranine, synaptophysine, neurofilament et unenégativité en général pour les marqueurs épithéliaux permettantle diagnostic différentiel avec les carcinomes neuroendocrines.

Les tumeurs embryonnaires comportent les médulloblasto-mes, les tumeurs rhabdoïdes et tératoïdes atypiques et les PNET(primitive neurectodermic tumor) supratentorielles. Les médullo-blastomes sont des tumeurs de la fosse postérieure de l’enfantayant des capacités de différenciation divergente dans le sensneuronal, astrocytaire, épendymaire, musculaire ou mélanocy-taire. [30] Ils sont constitués de nappes de cellules à haut rapport

nucléocytoplasmique, à noyaux anguleux, hyperchromatiques(Fig. 14A et B) parfois agencés en rosettes neuroblastiques detype Homer-Wright. Il existe fréquemment une forte activitémitotique et de la nécrose. En immunohistochimie, on noteune expression variable avec les anticorps suivants : nestine(filament intermédiaire exprimé par les cellules progénitricesneuroépithéliales), vimentine, la NSE, synaptophysine ou GFAP.Parmi les sous-types de médulloblastome, on distingue lesmédulloblastomes desmoplasiques (Fig. 14 C-F). Ils comportenten morphologie standard un aspect nodulaire avec la présenced’îlots « pâles » peu cellulaires et constitués de cellules réguliè-res, pauvres en réticuline et riches en synaptophysine. Endehors de ces nodules, les cellules apparaissent plus atypiques ànoyaux hyperchromatiques et à forte activité mitotique. À ceniveau, le réseau réticulinique est dense et la fraction deprolifération très élevée. Une forme de bon pronostic estreprésentée par le médulloblastome à nodularité excessive dedéfinition essentiellement neuroradiologique [30] alors que le

Figure 14. Médulloblastome.A. Smear (x 25) : nappes de cellules rondes atypiques à haut rapport nucléocytoplasmique.B. Histologie (HES × 25) : forte densité cellulaire.C, D, E. Médulloblastome desmoplasique (C : présence d’îlots pâles alternant avec des zones plus denses [HES x 10] ; D : réticuline x 10 : accentuation de latrame autour des îlots pâles ; E : aspect de différenciation neuronale dans les îlots pâles [HES x 40]).F. IHC antisynaptophysine : positivité dans les zones de différenciation neuronale.


15Neurologie

médulloblastome anaplasique caractérisé par la présenced’atypies cytonucléaires très marquées est une entité rare demauvais pronostic. [30]

Les tumeurs rhabdoïdes et tératoïdes atypiques sont destumeurs malignes au pronostic sombre qui siègent au niveau dela fosse postérieure de l’enfant : cervelet et angle pontocérébel-leux. Elles disséminent volontiers au niveau du LCR. [31] Ellessont caractérisées par des foyers de cellules rhabdoïdes (Fig. 15Aet B), des territoires de cellules d’aspect indifférencié évoquantune PNET (Fig. 15C), des zones de différenciation épithéliale oumésenchymateuse (Fig. 15D). En immunohistochimie, lescellules rhabdoïdes expriment l’EMA de façon membranaire(Fig. 16A), la vimentine en « boule » (Fig. 16B) et l’a-smooth-actine (Fig. 16C). Les zones indifférenciées expriment de façonvariable la vimentine, le neurofilament, la GFAP tandis que leszones de différenciation épithéliale sont positives pour lesmarqueurs épithéliaux. En microscopie électronique on met enévidence une accumulation d’un matériel filamentaire paranu-cléaire (Fig. 16D). Elles se caractérisent sur le plan génétique parune altération (mutation ou délétion) du gène INI1 ou hSNF5localisé en 22q11.2. [32, 33]

Les tumeurs de la pinéale correspondent aux pinéalocytomes,pinéaloblastomes et aux tumeurs de différenciation intermé-diaire. [34] Dans la région pinéale, on peut également rencontrerdes tumeurs germinales. Les tumeurs germinales du SNC sontplus fréquentes chez l’enfant et l’adolescent et correspondent à

3 % des tumeurs cérébrales à ces âges. [35] Elles siègent préféren-tiellement au niveau de la ligne médiane : région pinéale ettroisième ventricule. Les aspects histologiques sont semblablesaux autres sites. Les germinomes sont les tumeurs les plusfréquentes. Ils sont composés de cellules rondes à noyauvésiculeux, bien nucléolé et à cytoplasme clair (riche englycogène) abondant. Il s’y associe fréquemment un infiltratlymphocytaire et parfois des cellules géantes de type syncytio-trophoblastique isolées (bHCG positives). Les deux composantssont bien visibles sur les appositions et les smears. Les cellulestumorales expriment la PLAP (phosphatase alkaline placentaire)de façon variable et le CD10. Les tératomes sont la deuxièmetumeur germinale par ordre de fréquence. Ils récapitulent ledéveloppement somatique embryonnaire avec la présence destrois feuillets : ectoderme, endoderme et mésoderme. Ils sontmatures ou immatures suivant le degré de différenciation destissus qui les constituent. On peut également observer destumeurs vitellines positives pour l’alpha-fœtoprotéine (aFP), descarcinomes embryonnaires positifs pour la kératine et à unmoindre degré la PLAP ou des choriocarcinomes dont lescellules syncytiotrophoblastiques expriment la bHCG. Lesgerminomes purs sont de bon pronostic en raison de leurradiosensibilité. Les tératomes matures sont également de bonpronostic si l’exérèse chirurgicale est complète.

En dehors des tumeurs neuroépithéliales, les tumeurs primi-tives les plus fréquentes du SNC sont les méningiomes. Ce sont

Figure 15. Tumeur rhabdoïde et tératoïde atypique.A. Smear (x 100) : cellules à noyau clair excentré fortement nucléolé et comportant une inclusion éosinophile intracytoplasmique.B, C, D. Histologie (B : territoire de différenciation rhabdoïde [HES x 25] ; C : territoire de PNET [HES x 25] ; D : composante mésenchymateuse [HES x 25]).


16 Neurologie

des tumeurs de croissance lente développées à partir des cellulesarachnoïdiennes. Il existe différents sous-types histologiques :méningothélial correspondant à des nappes de cellules présen-tant un aspect syncytial, transitionnel avec la présence denombreux enroulements ou tourbillons particulièrement bienvisibles sur les appositions (Fig. 17A), fibroblastique caractérisépar des faisceaux de cellules fusiformes.

L’OMS définit trois grades histologiques : le grade I d’évolu-tion bénigne, le grade II ou atypique dont l’évolution seraémaillée de récidives et le grade III ou anaplasique d’évolutionmaligne. Le grade II se définit par l’augmentation de l’activitémitotique (plus de 4 mitoses pour 10 champs à fort grossisse-ment) et/ou trois au moins des cinq critères suivant : augmen-tation de la densité cellulaire, foyers de cellules indifférenciéesà haut rapport nucléocytoplasmique, nucléoles marqués, perted’architecture et nécrose. Les méningiomes anaplasiques ougrade III se caractérisent par des signes francs de malignité :atypies cytonucléaires et forte activité mitotique. L’invasion duparenchyme cérébral n’est pas synonyme de malignité mais estcorrélée à une probabilité accrue de récidive identique à celledes méningiomes atypiques. Certains sous-types histologiquesont une valeur pronostique : les méningiomes chordoïdes ou àcellules claires sont des grades II tandis que les méningiomespapillaires et rhabdoïdes sont des grades III. [36] Parmi lestumeurs méningées méritent également d’être signalés leshémangiopéricytomes et les tumeurs fibreuses solitaires. Leshémangiopéricytomes sont des sarcomes méningés faits denappes de cellules ovoïdes ou fusiformes régulières ou atypi-ques, accompagnées de nombreuses mitoses et d’une vasculari-sation particulière en « bois de cerf ». Ces tumeurs expriment enimmunohistochimie la vimentine de façon diffuse et leCD34 de façon focale (Fig. 18A-C). Elles sont en revanche

négatives pour l’EMA, ce qui les différencie des méningio-mes. [37] Les tumeurs fibreuses solitaires se caractérisent par laprésence de territoires d’architecture hémangiopéricytaireassociés à des territoires collagéniques denses (Fig. 18D et E). Lescellules tumorales expriment le CD34 de façon diffuse(Fig. 18F). Leur évolution est le plus souvent bénigne. [38]

Les schwannomes sont des tumeurs bénignes constituées decellules de Schwann. Il s’agit de tumeurs fréquentes du systèmenerveux périphérique, pouvant s’observer au niveau des nerfscrâniens ou de l’émergence des racines des nerfs au niveau dela moelle. En histologie, il s’agit de tumeurs faites de cellulesfusiformes agencées en faisceau avec disposition palissadiquedes noyaux (type A d’Antoni). Ces zones alternent avec deszones plus lâches (type B d’Antoni) dans lesquelles on visualisedes cellules inflammatoires (lymphocytes et histiocytes spu-meux). Les cellules tumorales expriment de façon diffuse laprotéine S100. Une forme particulière, le schwannome cellulairese définit par un contingent cellulaire de type A d’Antoniexclusivement avec une augmentation de la densité cellulaire etquelques mitoses. Il peut récidiver localement.

Les lymphomes primitifs du SNC sont à 98 % des lympho-mes B à grandes cellules CD20 positifs. Ils présentent unagencement périvasculaire avec envahissement des espaces deVirchow-Robin et s’accompagnent d’un certain degré de gliose(Fig. 19).

Les métastases cérébrales sont dominées par les localisationssecondaires d’adénocarcinomes essentiellement bronchiques,mammaires, plus rarement de mélanomes. Les métastasescérébrales sont bien limitées du parenchyme cérébral avec uncentre nécrotique. L’histologie peut évoquer dans certains casl’origine. L’immunohistochimie est une aide précieuse pour lediagnostic histologique des métastases par exemple pour

Figure 16. Tumeur rhabdoïde et tératoïde atypique.A. IHC anti-EMA (x 25).B. IHC anti-vimentine (x 40) : positivité en « boule » cytoplasmique.C. IHC anti-a smooth actine (x 25).D. ME : inclusion filamentaire paranucléaire (*).


17Neurologie

différencier un carcinome d’un mélanome. Elle permet égale-ment de déterminer le site probable d’origine grâce à certainsmarqueurs tels que les sous-types de cytokératines : 7, 20 [39]

5-6 et le facteur de transcription TTF1 très utilisés en pratiquecourante (Tableau 9).

■ Génétique des tumeurs du SNCLes gliomes infiltrants de bas grade se caractérisent par une

évolution inéluctable vers la malignité. Cette transformation secaractérise par une augmentation de leur capacité de proliféra-tion et l’apparition d’une néoangiogenèse exubérante. Laconnaissance précise des mécanismes qui sous-tendent cesphénomènes pourrait permettre de prédire l’évolution cliniqueet fournirait des cibles thérapeutiques.

Les études de cytogénétique conventionnelle réalisées dans lesgliomes infiltrants ont montré que les anomalies numériques lesplus fréquentes étaient les suivantes : +7, -10, -13, -14, -17, +19,-22, -Y. Les anomalies de structures les plus fréquentes concer-naient les bras courts des chromosomes : 1, 5, 9 et les bras longsdes chromosomes : 1, 6, 7, 11, 13. [40] En revanche, les astrocy-tomes pilocytiques comportent soit un caryotype normal soitdes gains ou pertes variables concernant les chromosomes 19 et22. Dans les cas d’astrocytomes sporadiques, une perte de larégion 17q contenant le gène NF1 a été observée. [41] Mais, il nesemble pas exister de mutation de ce gène. [42]

Les travaux réalisés plus récemment ont permis d’identifiercertains des gènes impliqués dans la progression des gliomesinfiltrants vers la malignité. Il s’agit d’une part, d’une surex-pression de facteurs de croissance et de leurs récepteurs tels queEGFR ou PDGFRa, molécules capables d’activer des voies detransduction du signal tels que Ras et Akt ; d’autre part, d’unedérégulation du cycle cellulaire conduisant à une augmentationde la prolifération par l’intermédiaire d’anomalies touchantles voies p16/CDK4/RB/cyclineD1 et TP53/p14ARF/MDM2/p21. [43-46]

D’une manière générale, les anomalies génétiques mises enévidence dans les gliomes infiltrants ne sont pas spécifiquesd’un type histologique donné, mais ont permis de décrire ausein des gliomes astrocytaires, oligodendrocytaires ou mixtes,des modèles de progression vers la malignité (Fig. 20 et 21).Malheureusement, toutes les données de génétiques moléculai-res ont été obtenues en classant des gliomes selon l’OMS ; iln’existe pas de corrélation avec la classification de l’hôpitalSainte-Anne. Ainsi, on oppose les glioblastomes primaires etsecondaires sur des critères cliniques : les glioblastomes primai-res se développent chez des sujets âgés de novo et comportentsur le plan moléculaire une fréquente amplification du gèneEGFR tandis que les glioblastomes secondaires se rencontreraientchez des sujets plus jeunes aux antécédents de gliome de basgrade et comporteraient un taux de mutation de TP53 plusélevé (Fig. 20). Les méthodes utilisées pour la mise en évidencede ces anomalies sont multiples. La cytogénétique convention-nelle a progressivement été remplacée par la CGH (comparativegenomic hybridization) qui permet de mettre en évidence desdéséquilibres chromosomiques (régions sous- ou sur-repré-sentées) du génome dans sa totalité. Mais son niveau derésolution est faible (2-3 Mbases). Deux autres techniquespermettent d’étudier des régions chomosomiques ciblées de pluspetite taille : la technique d’hybridation in situ avec sondesfluorescentes ou FISH et la technique de perte d’hétérozygotieou LOH. Cette dernière utilise la présence de microsatellitessitués dans la région d’intérêt et qui sont normalement présentsdans un état hétérozygote. La perte d’hétérozygotie signifie laprésence dans une tumeur d’une délétion. Lorsque les gènesimpliqués sont connus, on peut rechercher au niveau de l’ADNdes mutations (SSCP et séquençage), des délétions, une ampli-fication génique ou la méthylation des îlots CpG au niveau desrégions promotrices ( southern blot ou polymerase chain reaction[PCR]). L’expression en termes d’ARNm peut être étudiée enreverse transcriptase (RT)-PCR, northern blot ou hybridation insitu. L’expression de la protéine est également recherchée parwestern blot et/ou immunohistochimie. Les tentatives de

Figure 17. Méningiomes.A. Apposition (x 40) : enroulements cellulaires caractéristiques.B. Méningiome atypique ou grade II (HES x 40) : présence de foyers de densité cellulaire élevée avec cellules « lymphocytoïdes » et mitoses.C. Histologie (HES x 40) : méningiome transitionnel de grade I.D. Méningiome anaplasique ou grade III (HES × 40) : franches atypies et mitoses nombreuses.


18 Neurologie

corrélations pronostiques effectuées ces dernières années n’ontpas fourni de marqueurs pronostiques utilisables en routine, enpartie en raison de l’hétérogénéité des méthodes utilisées (gène,ARN, protéine).

Parmi les nombreuses anomalies décrites, certaines paraissentplus particulièrement intéressantes en raison de leurs possiblesimplications pronostiques ou thérapeutiques. Parmi celles-cinous détaillerons l’amplification de EGFR et la perte d’hétéro-zygotie 1p/19q.

Il existe une amplification du gène du récepteur à l’EGF dansenviron 40 % des glioblastomes. [47] De plus, les glioblastomesexpriment de façon endogène les ligands EGF et TGFa suggérantdes phénomènes autocrines d’activation des voies de transduc-tion du signal impliquant Ras, PLC-c et Akt. Environ un tiers deces glioblastomes expriment un variant muté : EGFR vIII qui estdépourvu d’une partie du domaine extracellulaire de liaison auligand en raison d’une délétion des exons 2 à 7, [48] ce qui lerend moins sensible aux mécanismes de régulation. Ce variantest phosphorylé de façon constitutive ce qui augmente son

pouvoir de tumorigenèse en favorisant la prolifération cellulaire.Pour certains auteurs, [49] l’amplification d’EGFR ne semble pascomporter de valeur pronostique en termes de survie globale enanalyse uni- et multivariée dans les gliomes astrocytaires. Pourd’autres, [50] l’amplification d’EGFR aurait une valeur pronosti-que notamment en fonction de l’âge : survie réduite pour lespatients de moins de 40 ans et survie prolongée pour lespatients de plus de 60 ans lorsqu’il existe une amplification dece gène. [51] L’amplification d’EGFR serait présente dans unsous-groupe agressif d’oligodendrogliomes anaplasiques. Enfinrécemment, la mise en évidence en western blot entre autres,d’une augmentation de l’expression de la protéine EGFR dansles gliomes, quelle que soit l’histologie, était un facteur péjoratifpour la survie globale. [52]

La perte d’hétérozygotie (LOH) 19q est présente dans 50 à80 % des oligodendrogliomes tandis que la perte d’hétérozygo-tie 1p est présente dans 40 à 92 % des cas. [53, 54]

Cependant, les gliomes astrocytaires possèdent également uneperte d’hétérozygotie assez fréquente (25-40 %) pour le 19q,

Figure 18.A, B, C. Hémangiopéricytome (A. Aspect histologique (HES x 25) : prolifération de forte densité cellulaire, vascularisation en « bois de cerf ».B. IHC anti-CD34 (x 25) : souligne la vascularisation caractéristique, négativité des cellules tumorales.C. Réticuline (x 25) : accentuation de la trame réticulinique volontiers monocellulaire).D, E, F. Tumeur fibreuse solitaire (D : territoire cellulaire d’architecture pseudohémangiopéricytaire (HES x 25).E. territoire fibrocollagénique (HES x 25).F. IHC anti-CD34 x 25 : positivité diffuse des cellules tumorales).


19Neurologie

suggérant l’existence sur ce chromosome d’un possible gènesuppresseur de tumeur spécifique des gliomes pour l’instant nonidentifié. [55, 56] Il existe également environ 10 % de LOH 1pisolée et 30 % de LOH 19q isolée dans le groupe desglioblastomes. [57]

La perte d’hétérozygotie 1p associée à la perte d’hétérozygotie19q est assez spécifique du phénotype oligodendrocytaire [58, 59]

et concernerait jusqu’à 85 % des oligodendrogliomes de gradeII [60, 61] (Fig. 7). La fréquence des délétions 1p et/ou 19q estplus faible dans le groupe des oligodendrogliomes de grade III(50-70 %), suggérant soit une plus grande hétérogénéité molé-culaire de ces tumeurs, soit une « contamination » par d’autressous-types histologiques, notamment des astrocytomes de hautgrade. La perte combinée est un événement rare pour lestumeurs astrocytaires (moins de 10 %).

En général, les délétions observées sont des délétions globalesde tout le bras court du chromosome 1 et du bras long duchromosome 19.

Astrocytes ou cellules précurseurs

Astrocytome grade II

GB PRIMAIRE GB SECONDAIRE

Astrocytome grade III

EGFRAmplification (40 %)Surexpression (60%)

Mutations de TP53 > 65 %

Surexpression de PDGF-Aet PDGFR-α > 65 %MDM2

Amplification < 10 %Surexpression (50 %)

Délétion de p1630-40 %

LOH 10p et 10qMutation de PTEN 30 %Mutation de p53 < 10 %Anomalies de RB

LOH 10qMutation de PTEN (5 %)Perte d'expression de DCC(50 %)Amplification de PDGFR-α(<10 %)

LOH 19q (50 %)Anomalies de RB (25 %)

Figure 20. Altérations génétiques des GBM primaires et secondaires(d’après Kleihues et al. Pathology and Genetics of tumours of the Nervoussystem – Lyon IARC/Press 2000 p. 37).LOH : perte d’hétérozygotie.

Figure 19. Lymphome primitif du SNC.A. Smear x 40 : nappes de cellules rondes comportant 1 à 2 nucléoles, cytoplasme peu abondant et dépourvues de prolongement.B. Histologie (HES x 25) : agencement périvasculaire caractéristique des cellules tumorales.C. IHC anti-CD45 x 25 : positivité des cellules tumorales confirmant leur origine lymphoïde.D. IHC anti-L26 (CD20) x 25 : positivité des cellules tumorales : lymphome à grandes cellules de phénotype B.

Tableau 9.Immunohistochimie des métastases par un carcinome.

Adénocarcinome

Cytokératine 7 +

20 –

Origine bronchique(TTF1+)

Cytokératine 7 –

Cytokératine 20 +

Cytokératine 7 –

Cytokératine 20 – rein

Cytokératine 7+

Cytokératine 20 +

ou thyroïdienne(TTF1+)

ou mammaire (TTF1-)

origine colique origine digestive hauteou urothéliale

Carcinome peu différencié

Cytokératine 5,6 +

C. épidermoïde peudifférencié

NSE +

Synaptophysine +

C. neuroendocrine

Si origine bronchiqueTTF1 +

NSE : neuron specific enolase


20 Neurologie

Les régions fréquemment délétées sur le chromosome 1psont : 1p34-35, 1p36.2 et 1p36.3. Les gènes intéressés par cesdélétions ne sont pas connus. Dans la région 1p32 est localiséle gène de p18, mais très peu de mutations ou de délétions dece gène ont été mises en évidence dans les gliomes (< 5 %). [62]

Néanmoins, quelques délétions interstitielles ou terminales pourcertains microsatellites ont été rapportées. Iuchi et al. [63] ontmis en évidence dans six cas d’oligodendrogliomes des délétionsinterstitielles de la région 1p34 associées à une survie réduite.

La région minimale délétée sur le chromosome 19 est situéedans la sous-bande 19q13.3 entre les microsatellites D19S412 etD19S596 et représente environ 150 Kb. Des délétions de larégion 19q13.2 ont été également rapportées. Des donnéesrécentes ont montré une perte préférentielle de l’allèlepaternel. [64]

Ino et al. [65] ont initialement rapporté la valeur pronostiquefavorable de la LOH 1p isolée pour les gliomes de haut grade.La perte combinée 1p/19q est également un facteur pronostiqueen analyse univariée pour la survie globale, et un facteurprédictif de chimiosensibilité au PCV en termes de taux et dedurée de réponse [66] dans le groupe des oligodendrogliomesanaplasiques.

Des travaux ont montré une association entre LOH 19q etLOH 1p/19q combinée et une hyperméthylation de la MGMT(O6-méthylguanine-ADN méthyltransférase). Cette enzyme estresponsable de la chimiorésistance aux alkylants. Elle estinactivée lorsque son gène localisé en 10q26 est méthylé. Lachimiosensibilité des oligodendrogliomes conférée par lesdélétions 1p et 19q s’expliquerait en partie par la méthylationde cette enzyme. [67] La LOH 1p serait également un facteurprédictif de la réponse à la radiothérapie. [68] Dans les glioblas-tomes, une perte du 19q associée ou non à une perte du 1pserait plus fréquemment observée parmi les longs survivants(> 3 ans). [49]

Parmi les autres types de tumeurs, les méningiomes ontbénéficié de nombreuses études en cytogénétique. L’anomalie laplus fréquemment rencontrée est la délétion 22q12 dans larégion du gène NF2. Des mutations de ce gène sont présentesdans environ 60 % des méningiomes sporadiques indépendam-ment du grade. Les régions chromosomiques impliquées dans laprogression des méningiomes sont les pertes alléliques 1p, 6q,

9q, 10q, 14q, 17p et 18q (Fig. 22). En revanche, les gènesimpliqués n’ont pas pour l’instant été identifiés. [69-71]

Dans les médulloblastomes, l’anomalie la plus fréquente estla présence d’un isochromosome 17q, [72] la perte du matérielgénétique en 17p suggérant la possibilité de l’existence à ceniveau d’un gène suppresseur de tumeur. D’autres anomaliessont rencontrées : pertes du 10q, 1q, du 11 et gain du chromo-some 7. [73] Enfin, on observe une amplification de l’oncogèneMYC dans environ 20 % des cas. [74]

Une seule catégorie tumorale comporte une anomalie généti-que ayant une valeur diagnostique : il s’agit des ATTR caracté-risées par des délétions ou mutations du gène INI 1. [32, 33]

■ Références

[1] Jouvet A, Saint-Pierre G, Perrot X, Gerard A, Fevre-Montange M,Pialat J, et al. Practical recommendations for management of the biopsyin an expansive intra-cerebral process. Ann Pathol 2000;20:507-12.

[2] Beuvon F, Varlet P, Fallet-Bianco C, Daumas-Duport C. The ″smears″technique for the extemporaneous examination: diagnostic contribu-tion to neurosurgical pathology. Ann Pathol 2000;20:499-506.

[3] Kleihues P, Cavanee WK. World Health Organization classification oftumors of the central nervous system. Lyon: IARC; 2000.

[4] Bouvier C, Zattara-Canoni H, Daniel L, Gentet JC, Lena G, Figarella-Branger D. Cerebellar papillary meningioma in a 3-year-old boy. AmJ Surg Pathol 1999;23:844-8.

[5] Frappaz D, Chinot O, Bataillard A, Ben Hassel M, Capelle L,Chanalet S, et al. Summary version of the Standards, Options andRecommendations for the management of adult patients withintracranial glioma (2002). Br J Cancer 2003;89(suppl1):S73-S83.

[6] Bailey PCH. A classification of tumors of the glioma group on ahistogenetic basis with a correlation study of prognosis. Phidadelphia:Lippincott; 1926.

[7] Kernohan JM, Svien HJ, Adson AW. A simplified classification ofgliomas. Mayo; 1949.

[8] Tihan T, Fisher PG, Kepner JL, Godfraind C, McComb RD,Goldthwaite PT, et al. Pediatric astrocytomas with monomorphouspilomyxoid features and a less favorable outcome. J Neuropathol ExpNeurol 1999;58:1061-8.

[9] Fernandez C, Figarella-Branger D, Girard N, Bouvier-Labit C,Gouvernet J, Paz Paredes A, et al. Pilocytic astrocytomas in children:prognostic factors: a retrospective study of 80 cases. Neurosurgery2003;53:544-55.

[10] Mittler MA, Walters BC, Stopa EG. Observer reliability in histologicalgrading of astrocytoma stereotactic biopsies. J Neurosurg 1996;85:1091-4.

Oligodendrogliome anaplasique grade III de l'OMS

Oligodendrogliome grade II de l'OMS

Délétion ou méthylationde CDKN2A/B/P14ARF

Mutation/délétion CDKN2CPerte de 10q/mutation dePTENMutation de TP53 : rare

Amplificateur de CDKA EGFRPDGFRASurexpression de VEGF

Oligodendrocytes ou cellules précurseurs

LOH 1pLOH 19qLOH 4qMéthylation de p14ARF

et de CDKN2A/B

Surexpression de EGFR etPDGF/PDGFR

Figure 21. Altérations génétiques des oligodendrogliomes (d’aprèsReifenberger et al, JNEN 2003 ; 62 : 111-126).

Méningiome grade I Méningiome grade I

Méningiome grade II

Méningiome grade III

Cellules arachnoïdiennes

Inactivation de gènessuppresseurs de tumeur :1p, 14q, 10q, 9p

Amplification d'oncogènes :17qActivation de la télomérase

Del Chr.22(60 %)

Figure 22. Modèle génétique de progression des méningiomes(d’après Dezamis et al, Rev Neurol 2003 ; 159 : 727-733).


21Neurologie

[11] Coons SW, Johnson PC, Scheithauer BW, Yates AJ, Pearl DK.Improving diagnostic accuracy and interobserver concordance in theclassification and grading of primary gliomas. Cancer 1997;79:1381-93.

[12] Giannini C, Scheithauer BW,WeaverAL, Burger PC, Kros JM, Mork S,et al. Oligodendrogliomas: reproducibility and prognostic value ofhistologic diagnosis and grading. J Neuropathol Exp Neurol 2001;60:248-62.

[13] Burger PC. What is an oligodendroglioma? Brain Pathol 2002;12:257-9.

[14] Daumas-Duport C, Beuvon F, Varlet P, Fallet-Bianco C. Gliomas:WHO and Sainte-Anne Hospital classifications. Ann Pathol 2000;20:413-28.

[15] Daumas-Duport C, Monsaingeon V, Szenthe L, Szikla G. Serialstereotaxic biopsies: a double histological code of gliomas according tomalignancy and 3-D configuration, as an aid to therapeutic decision andassessment of results. Appl Neurophysiol 1982;45:431-7.

[16] Daumas-Duport C, Varlet P, Tucker ML, Beuvon F, Cervera P,Chodkiewicz JP. Oligodendrogliomas. Part I: Patterns of growth,histological diagnosis, clinical and imaging correlations: a study of 153cases. J Neurooncol 1997;34:37-59.

[17] Daumas-Duport C,Tucker ML, Kolles H, Cervera P, Beuvon F,Varlet P,et al. Oligodendrogliomas. Part II: A new grading system based onmorphological and imaging criteria. J Neurooncol 1997;34:61-78.

[18] Bouffet E, Perilongo G, Canete A, Massimino M. Intracranialependymomas in children: a critical review of prognostic factors and aplea for cooperation. Med Pediatr Oncol 1998;30:319-31.

[19] Duffner PK, Krischer JP, Sanford RA, Horowitz ME, Burger PC,Cohen ME, et al. Prognostic factors in infants and very young childrenwith intracranial ependymomas. Pediatr Neurosurg 1998;28:215-22.

[20] Ernestus RI, Schroder R, Stutzer H, Klug N. Prognostic relevance oflocalization and grading in intracranial ependymomas of childhood.Childs Nerv Syst 1996;12:522-6.

[21] Gerszten PC, Pollack IF, Martinez AJ, Lo KH, Janosky J, Albright AL.Intracranial ependymomas of childhood. Lack of correlation ofhistopathology and clinical outcome. Pathol Res Pract 1996;192:515-22.

[22] Kovalic JJ, Flaris N, Grigsby PW, Pirkowski M, Simpson JR, Roth KA.Intracranial ependymoma long term outcome, patterns of failure.J Neurooncol 1993;15:125-31.

[23] Schiffer D, Chio A, Giordana MT, Migheli A, Palma L, Pollo B, et al.Histologic prognostic factors in ependymoma. Childs Nerv Syst 1991;7:177-82.

[24] Figarella-Branger D, Civatte M, Bouvier-Labit C, Gouvernet J,Gambarelli D, Gentet JC, et al. Prognostic factors in intracranialependymomas in children. J Neurosurg 2000;93:605-13.

[25] Daumas-Duport C. Dysembryoplastic neuroepithelial tumours. BrainPathol 1993;3:283-95.

[26] Varlet P, Beuvon F, Fallet-Bianco C, Daumas-Duport C. Dysembryo-plastic neuroepithelial tumors. Ann Pathol 2000;20:429-37.

[27] Fernandez C, Girard N, Paz Paredes A, Bouvier-Labit C, Lena G,Figarella-Branger D. The usefulness of MR imaging in the diagnosis ofdysembryoplastic neuroepithelial tumor in children: a study of 14 cases.AJNR Am J Neuroradiol 2003;24:829-34.

[28] Hassoun J, Gambarelli D, Grisoli F, Pellet W, Salamon G, Pellissier JF,et al. Central neurocytoma.An electron-microscopic study of two cases.Acta Neuropathol (Berl) 1982;56:151-6.

[29] Hassoun J, Soylemezoglu F, Gambarelli D, Figarella-Branger D, vonAmmon K, Kleihues P. Central neurocytoma: a synopsis of clinical andhistological features. Brain Pathol 1993;3:297-306.

[30] Giangaspero F, Bignes SH, Kleihues P, Pietsch T, Trojanowski JQ. In:Medulloblastoma in Pathology and Genetics of tumours of the nervoussystem. Lyon: IARC press; 2000. p. 129-37.

[31] Rorke LB, Packer RJ, Biegel JA. Central nervous system atypicalteratoid/rhabdoid tumors of infancy and childhood: definition of anentity. J Neurosurg 1996;85:56-65.

[32] Biegel JA, Rorke LB, Packer RJ, Emanuel BS. Monosomy 22 inrhabdoid or atypical tumors of the brain. J Neurosurg 1990;73:710-4.

[33] Sevenet N, Sheridan E, Amram D, Schneider P, Handgretinger R,Delattre O. Constitutional mutations of the hSNF5/INI1 genepredispose to a variety of cancers. Am J Hum Genet 1999;65:1342-8.

[34] Fauchon F, Jouvet A, Paquis P, Saint-Pierre G, Mottolese C, BenHassel M, et al. Parenchymal pineal tumors: a clinicopathological studyof 76 cases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;46:959-68.

[35] Rosenblum MK, Matsutani M, van Meir EG. CNS germ cell tumours inpathology and genetics of tumours of the nervous system. Lyon: IARCpress; 2000. p. 207-14.

[36] Figarella-Branger D, Bouvier-Labit C, Liprandi A, Pellissier JF.Prognostic factors in meningiomas. Ann Pathol 2000;20:438-47.

[37] Bouvier-Labit C, Liprandi A, Piercecchi MD, Hosseini H, Henin D,Figarella-Branger D. Contribution of immunohistochemistry andelectron microscopy for the diagnosis of meningeal hemangio-pericytomas. 15 case reports. Ann Pathol 2000;20:492-8.

[38] Martin AJ, Fisher C, Igbaseimokumo U, Jarosz JM, Dean AF. Solitaryfibrous tumours of the meninges: case series and literature review.J Neurooncol 2001;54:57-69.

[39] Fernandez C, LiprandiA, Bouvier-Labit C, Figarella-Branger D. Valueof cytokeratin 7 and 20 for the diagnosis of cerebral metastases ofadenocarcinoma: study of 78 cases. Ann Pathol 2001;21:129-35.

[40] Hoang-Xuan K, Li YJ, Hamelin R, Delattre O. Molecular biology incerebral gliomas: recent advances. Rev Neurol 1995;151:608-18.

[41] Von Deimling A, Louis DN, Menon AG, Von Ammon K, Petersen I,Ellison D, et al. Deletions on the long arm of the chromosome 17 inpilocytic astrocytomas. Acta Neuropathol (Berl) 1993;86:81-5.

[42] Platten M, Giordano HJ, Dirven CM, Guttmann DH, Louis DN.Up-regulation of specific NF1 gene transcripts in sporadic pilocyticastrocytomas. Am J Pathol 1996;149:621-7.

[43] Rasheed BK, Wiltshire RN, Bigner SH, Bigner DD. Molecularpathogenesis of malignant gliomas. Curr Opin Oncol 1999;11:162-7.

[44] Maher EA, Furnari FB, Bachoo RM, Rowitch DH, Louis DN,Cavenee WK, et al. Malignant glioma: genetics and biology of a gravematter. Genes Dev 2001;15:1311-33.

[45] Louis DN, Holland EC, Cairncross JG. Glioma classification: amolecular reappraisal. Am J Pathol 2001;159:779-86.

[46] Zhu Y, Parada LF. The molecular and genetic basis of neurologicaltumours. Nat Rev Cancer 2002;2:616-26.

[47] Hurtt MR, Moossy J, Donovan-Peluso M, Locker J. Amplification ofepidermal growth factor receptor gene in gliomas: histopathology andprognosis. J Neuropathol Exp Neurol 1992;51:84-90.

[48] Wong AJ, Ruppert JM, Bigner SH, Grzeschik CH, Humphrey PA,Bigner DS, et al. Structural alterations of the epidermal growth factorreceptor gene in human gliomas. Proc Natl Acad Sci USA 1992;89:2965-9.

[49] Schmidt MC, Antweiler S, Urban N, Mueller W, Kuklik A, Meyer-Puttlitz B, et al. Impact of genotype and morphology on the prognosisof glioblastoma. J Neuropathol Exp Neurol 2002;61:321-8.

[50] Schlegel J, MerdesA, Stumm G,Albert FK, Forsting M, Hynes N, et al.Amplification of the epidermal-growth-factor-receptor gene correlateswith different growth behaviour in human glioblastoma. Int J Cancer1994;56:72-7.

[51] Smith JS, Tachibana I, Passe SM, Huntley BK, Borell TJ, Iturria N,et al. PTEN mutation, EGFR amplification, and outcome in patientswith anaplastic astrocytoma and glioblastoma multiforme. J NatlCancer Inst 2001;93:1246-56.

[52] Chakravarti A, Delaney MA, Noll E, Black PM, Loeffler JS,Muzikansky A, et al. Prognostic and pathologic significance of quan-titative protein expression profiling in human gliomas. Clin Cancer Res2001;7:2387-95.

[53] Perry A, Fuller CE, Banerjee R, Brat DJ, Scheithauer BW. AncillaryFISH analysis for 1p and 19q status: preliminary observations in 287gliomas and oligodendroglioma mimics. Front Biosci 2003;8:a1-a9.

[54] Bello MJ, Vaquero J, de Campos JM, Kusak ME, Sarasa JL, Saez-Castresana J, et al. Molecular analysis of chromosome 1 abnormalitiesin human gliomas reveals frequent loss of 1p in oligodendroglialtumors. Int J Cancer 1994;57:172-5.

[55] von Deimling A, Louis DN, von Ammon K, Petersen I, Ellisson D,Wiestler OD, et al. Evidence for a tumor suppressor gene on chromo-some 19q associated with human astrocytomas, oligodendrogliomas,and mixed gliomas. Cancer Res 1992;52:4277-9.

[56] von Deimling A, Nagel J, Bender B, Lenartz D, Schramm J, Louis DN,et al. Deletion mapping of chromosome 19 in human gliomas. Int J Can-cer 1994;57:676-80.

[57] von Deimling A, Fimmers R, Schmidt MC, Bender B, Fassbender F,Nagel J, et al. Comprehensive allelotype and genetic anaysis of 466human nervous system tumors. J Neuropathol Exp Neurol 2000;59:544-58.

[58] Smith JS, Alderete B, Minn Y, Borell TJ, Perry A, Mohapatra G, et al.Localization of common deletion regions on 1p and 19q in humangliomas and their association with histological subtype. Oncogene1999;18:4144-52.

[59] Perry JR. Oligodendrogliomas: clinical and genetic correlations. CurrOpin Neurol 2001;14:705-10.


22 Neurologie

[60] Sasaki H, Zlatescu MC, Betensky RA, Johnk LB, Cutone AN,Cairncross JG, et al. Histopathological-molecular genetic correlationsin referral pathologist-diagnosed low-grade ″oligodendroglioma″.J Neuropathol Exp Neurol 2002;61:58-63.

[61] Ueki K, Nishikawa R, Nakazato Y, Hirose T, Hirato J, Funada N, et al.Correlation of histology and molecular genetic analysis of 1p, 19q, 10q,TP53, EGFR, CDK4, and CDKN2A in 91 astrocytic and oligoden-droglial tumors. Clin Cancer Res 2002;8:196-201.

[62] He J, Hoang-Xuan K, Marie Y, Leuraud P, Mokhtari K, Kujas M, et al.P18 tumor suppressor gene and progression of oligodendrogliomas toanaplasia. Neurology 2000;55:867-9.

[63] Iuchi T, Namba H, Iwadate Y, Shishikura T, Kageyama H, Nakamura Y,et al. Identification of the small interstitial deletion at chromosome band1p34-p35 and its association with poor outcome in oligodendroglialtumors. Genes Chromosomes Cancer 2002;35:170-5.

[64] Sanson M, Leuraud P, Marie Y, Delattre JY, Hoang-Xuan K.Preferential loss of paternal 19q, but not 1p, alleles in oligo-dendrogliomas. Ann Neurol 2002;52:105-7.

[65] Ino Y, Zlatescu MC, Sasaki H, Macdonald DR, Stemmer-Rachamimov AO, Jhung S, et al. Long survival and therapeuticresponses in patients with histologically disparate high-grade gliomasdemonstrating chromosome 1p loss. J Neurosurg 2000;92:983-90.

[66] InoY, Betensky RA, Zlatescu MC, Sasaki H, Macdonald DR, Stemmer-Rachamimov AO, et al. Molecular subtypes of anaplasticoligodendroglioma: implications for patient management at diagnosis.Clin Cancer Res 2001;7:839-45.

[67] Dong SM, Pang JC, Poon WS, Hu J, To KF, Chang AR. Concurrenthypermethylation of multiple genes is associated with grade ofoligodendroglial tumors. J Neuropathol Exp Neurol 2001;60:808-16.

[68] Bauman GS, Ino Y, Ueki K, Zlatescu MC, Fisher BJ, Macdonald DR,et al. Allelic loss of chromosome 1p and radiotherapy plus chemo-therapy in patients with oligodendrogliomas. Int J Radiat Oncol BiolPhys 2000;48:825-30.

[69] Cai DX, Banerjee R, Scheithauer BW, Lohse CM, Kleinschmidt-Demasters BK, Perry A. Chromosome 1p and 14q FISH analysis inclinicopathologic subsets of meningioma: diagnostic and prognosticimplications. J Neuropathol Exp Neurol 2001;60:628-36.

[70] Ketter R, Henn W, Niedermayer I, Steilen-Gimbel H, Konig J,Zang KD, et al. Predictive value of progression-associated chromo-somal aberrations for the prognosis of meningiomas: a retrospectivestudy of 198 cases. J Neurosurg 2001;95:601-7.

[71] Dezamis E, Sanson M. The molecular genetics of meningiomas andgenotypic/phenotypic correlations. Rev Neurol 2003;159:727-38.

[72] Cogen PH, McDonald JD. Tumor suppressor genes and medullo-blastoma. J Neurooncol 1996;29:103-12.

[73] Reardon DA, Michalkiewicz E, Boyett JM, Sublett JE, Entrekin RE,Ragsdale ST, et al. Extensive genomic abnormalities in childhoodmedulloblastoma by comparative genomic hybridization. Cancer Res1997;57:4042-7.

[74] Scheurlen WG, Schwabe GC, Joos S, Mollenhauer J, Sorensen N,Kuhl J. Molecular analysis of childhood primitive neuroectodermaltumors defines markers associated with poor outcome. J Clin Oncol1998;16:2478-85.

C. Bouvier.C. Fernandez.Laboratoire de biopathologie nerveuse et musculaire EA 3281 – Faculté de Médecine, 27, boulevard Jean-Moulin 13005 Marseille, France.

D. Meyronet.Service d’anatomie et de cytologie pathologiques – Hôpital cardiovasculaire et pneumologique Louis Pradel, 28, avenue du Doyen-Lépine, 69677 Broncedex, France.

D. Figarella-Branger ([email protected]).Laboratoire de biopathologie nerveuse et musculaire EA 3281 – Faculté de Médecine, 27, boulevard Jean-Moulin 13005 Marseille, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Bouvier C., Fernandez C., Meyronet D., Figarella-Branger D. Examens cytologique, histologique,immunohistochimique et génétique des tumeurs du système nerveux central. EMC (Elsevier SAS, Paris), Neurologie, 17-210-B-10, 2005.

Disponibles sur www.emc-consulte.com

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