ホ薬理作用 · kss 0.1 0.2 0.4 0.8 0.2 mg/kg以上で有意な分泌量の増加及び...

- 171 -

ホホホホ. 薬理作用薬理作用薬理作用薬理作用頁

1. 効力を裏付ける試験 .................................................................................................................175

総括 ........................................................................................................................................175

1.1 正常動物における作用........................................................................................................184 1.1.1 正常ラットにおける耳下腺からの唾液分泌促進作用 ...............................................184 1.1.2 正常ラットにおける顎下・舌下腺からの唾液分泌促進作用 ....................................185 1.1.3 正常ラットにおける唾液中へのアミラーゼ，タンパク，ナトリウム及び

カリウム分泌促進作用...............................................................................................186 1.1.4 正常イヌにおける耳下腺からの唾液分泌促進作用 ...................................................188

1.2 病態モデル動物における作用.............................................................................................189 1.2.1 口腔乾燥症モデルラットにおける耳下腺からの唾液分泌促進作用 .........................189 1.2.2 口腔乾燥症モデルラットにおける顎下・舌下腺からの唾液分泌促進作用 ..............190 1.2.3 口腔乾燥症モデルラットにおける唾液中へのアミラーゼ及びタンパク分

泌促進作用 .................................................................................................................191 1.2.4 口腔乾燥症モデルラットの耳下腺唾液分泌能に及ぼす反復経口投与の影

響................................................................................................................................193

1.3 ムスカリン受容体への作用 ................................................................................................195 1.3.1 摘出ラット顎下・舌下腺灌流標本における唾液分泌促進作用.................................195 1.3.2 正常ラットにおける耳下腺からの唾液分泌作用に対するムスカリン受容

体遮断薬の作用..........................................................................................................196 1.3.3 正常ラットの耳下腺における各種ムスカリン受容体遮断薬の親和性......................198 1.3.4 口腔乾燥症モデルラットにおける耳下腺からの唾液分泌作用に対するム

スカリン受容体遮断薬の作用....................................................................................200 1.3.5 口腔乾燥症モデルラットの耳下腺における各種ムスカリン受容体遮断薬

の親和性.....................................................................................................................202 1.3.6 ムスカリン受容体サブタイプ及びニコチン受容体への親和性.................................204 1.3.7 正常及び口腔乾燥症モデルラットの耳下腺単離細胞における細胞内カル

シウム濃度上昇作用 ..................................................................................................205 1.3.8 作用機作.....................................................................................................................206

1.4 類薬（塩酸セビメリン）との比較 .....................................................................................207

1.5 臨床との関連性...................................................................................................................209

1.6 代謝物の薬理作用 ...............................................................................................................210 1.6.1 摘出モルモット回腸における収縮作用 .....................................................................210 1.6.2 ムスカリン受容体への親和性....................................................................................211

1.7 考察.....................................................................................................................................212

2. 一般薬理作用 ............................................................................................................................213

- 172 -

総括 ........................................................................................................................................213

- 173 -

ホホホホ. 薬理作用の項の略号一覧表薬理作用の項の略号一覧表薬理作用の項の略号一覧表薬理作用の項の略号一覧表略号・一般名化学名・略称構造式由来

KSS-694

塩酸ピロカルピン

(3S,4R)-3-Ethyldihydro-4- (1-methyl-1H -imidazol-5- ylmethyl)furan-2(3H)-one

monohydrochloride

原薬

PLA ピロカルピン酸

代謝物

PLANa ピロカルピン酸ナトリウム

代謝物のナ

トリウム塩

SS097 3α-ヒドロキシ体

代謝物

O

N

NO

CH3 H CH

3H

・HCl

OH

N

N

CH3 H CH

3H

CO2H

O

N

NO

CH3 OH CH

3H

CO2

OH

N

N

CH3 H CH

3H

Na- +

- 174 -

薬理試験略号一覧表

略号（略称）内容

KSS KSS-694

CV 塩酸セビメリン

ACh アセチルコリン

Carb カルバコール

ATR アトロピン

Gy 吸収線量

PIP2 ホスファチジルイノシトール－4, 5－二リン酸

DG ジアシルグリセロール

IP3 イノシトール－1, 4, 5－三リン酸

PKC タンパク質リン酸化酵素 C

IC50 50%阻害濃度

EC50 50%有効濃度

ED150 µL 唾液を 150 µL/g wet tissue分泌させるのに必要な薬物投与量（投与量に対する唾液分泌量の一次近似式から算出）

Cmax 最高血漿中濃度

Tmax 最高血漿中濃度到達時間

AUC0-inf 時間 0から無限大時間までの血漿中濃度－時間曲線下面積

使用した比較薬

薬物名作用様式適応症・用法用量

塩酸セビメリン 1) ムスカリン受容体作動薬唾液分泌促進作用

シェーグレン症候群患者の口腔乾燥症状改善 1回 30 mgを 1日 3回食後投与

使用薬物

薬物名作用様式

カルバコール非選択的ムスカリン受容体作動薬

ピレンゼピン選択的ムスカリンM1受容体遮断薬 AF-DX-384 選択的ムスカリンM2受容体遮断薬

AF-DX 116 選択的ムスカリンM2受容体遮断薬

4-DAMP 選択的ムスカリンM3受容体遮断薬

メチルスコポラミン非選択的ムスカリン受容体遮断薬

- 175 -

ホホホホ. 薬理作用薬理作用薬理作用薬理作用

1. 効力を裏付ける試験添付資料ホ - 1~14, 30, 31

総総総総括括括括表ホ - 1 正常動物における試験成績一覧表

唾液分泌促進作用

試験項目動物種（性別）投与経路薬物

用量 (mg/kg) 試験成績資料番号

KSS

0.1 0.2 0.4 0.8

0.2 mg/kg 以上で有意な分泌量の増加及び分泌速度の上昇

ラット（雄）十二指腸内投与

CV 3 10 30

10 mg/kg 以上で有意な分泌量の増加及び分泌速度の上昇

ホ-1

KSS

0.1 0.2 0.4 0.8

0.2 mg/kg 以上で明らかな分泌量の増加及び分泌速度の上昇

耳下腺唾液分泌作用

イヌ（雄）十二指腸内投与

CV 3 10 30

3 mg/kg以上で明らかな分泌量の増加及び分泌速度の上昇

ホ-2

KSS

0.1 0.2 0.4 0.8


顎下・舌下腺唾液分泌

作用ラット

（雄）十二指腸内投与

CV 3 10 30


ホ-3

唾液中アミラーゼ，タンパク及び電解質分泌促進作用



KSS

0.1 0.2 0.4 0.8

0.2 mg/kg以上で有意な分泌量の増加耳下腺アミラーゼ分泌

量ラット


CV 3 10 30

10 mg/kg以上で有意な分泌量の増加

ホ-1

KSS

0.1 0.2 0.4 0.8

0.2mg/kg以上で有意な分泌量の増加

耳下腺タンパク分泌量ラット（雄）十二指腸内投与

CV 3 10 30


ホ-1

KSS

0.1 0.2 0.4 0.8

0.4 mg/kg 以上で有意なナトリウム及びカリウム分泌量の増加耳下腺ナトリウム及び

カリウム分泌量ラット


CV 3 10 30

3 mg/kg以上でナトリウム，10 mg/kg以上でカリウム分泌量の有意な増加

ホ-1

KSS

0.1 0.2 0.4 0.8

0.4 mg/kg以上で有意な分泌量の増加顎下・舌下腺タンパク

分泌量ラット（雄）十二指腸内投与

CV 3 10 30


ホ-3

KSS：KSS-694，CV：塩酸セビメリン

- 176 -

表ホ - 2 口腔乾燥症モデルラット（X線照射ラット）における試験成績一覧表

唾液分泌促進作用



KSS

0.1 0.2 0.4 0.8

0.4 mg/kg以上で有意な分泌量の増加 0.2 mg/kg以上で有意な分泌速度の上昇

耳下腺唾液分泌作用


CV 3

10 30


ホ-4

KSS

0.1 0.2 0.4 0.8


顎下・舌下腺唾液分泌

作用ラット（雄）十二指腸内投与

CV 3

10 30


ホ-5

KSS 0.4 mg/kg×2回/日単回投与群に比べ反復投与群では有意

な分泌量の増加及び分泌速度の上昇 28 日間反復投与後の耳下腺唾液分泌作用

ラット（雄）

経口及び十二指腸

内投与a)

CV 10 mg/kg×2回/日単回投与群と反復投与群間の分泌量及

び分泌速度に有意な変化なし

ホ-6

アミラーゼ及びタンパク分泌促進作用



KSS

0.1 0.2 0.4 0.8

0.4 mg/kg以上で有意な分泌量の増加耳下腺アミラーゼ分泌

量ラット（雄）十二指腸内投与

CV 3

10 30


ホ-4

KSS

0.1 0.2 0.4 0.8

0.4 mg/kg以上で有意な分泌量の増加耳下腺タンパク分泌量


CV 3

10 30


ホ-4

KSS

0.1 0.2 0.4 0.8

0.2 mg/kg以上で有意な分泌量の増加顎下・舌下腺タンパク

分泌量ラット（雄）十二指腸内投与

CV 3

10 30


ホ-5

KSS 0.4 mg/kg×2回/日単回投与群と反復投与群間の分泌量に

有意な変化なし 28 日間反復投与後の耳下腺アミラーゼ分泌

量

ラット（雄）


内投与a)

CV 10 mg/kg×2回/日単回投与群と反復投与群間の分泌量に

有意な変化なし

ホ-6

KSS 0.4 mg/kg×2回/日単回投与群に比べ反復投与群の分泌量

は有意に増加 28 日間反復投与後の耳下腺タンパク分泌量

ラット（雄）


内投与a)

CV 10 mg/kg×2回/日単回投与群と反復投与群間の分泌量に

有意な変化なし

ホ-6

KSS：KSS-694，CV：塩酸セビメリン a)：各薬物を 28 日間反復経口投与し，29 日目に麻酔下でそれぞれの薬物を十二指腸内投与して唾液分泌量及び分泌速度を測定した。

- 177 -

表ホ - 3 KSS-694及び塩酸セビメリンの唾液分泌作用時間の比較

唾液腺動物（性別）投与経路薬物用量

(mg/kg) 最大分泌速度の発現時間作用持続時間 a) 資料番号

KSS

0.1 0.2 0.4 0.8

15~30分（0.2 mg/kg以上）

30分（0.2 mg/kg） 105分（0.4 mg/kg） 120分（0.8 mg/kg）正常ラット

（雄）十二指腸内

CV 3 10 30

15分 (10 mg/kg以上)

75分（10 mg/kg） 120分（30 mg/kg）

ホ-1

KSS

0.1 0.2 0.4 0.8

15~30分（0.2 mg/kg以上）

45分（0.2 mg/kg） 90分（0.4 mg/kg） 120分（0.8 mg/kg） X線照射ラット


CV 3 10 30


105分（10 mg/kg） 120分（30 mg/kg）

ホ-4

KSS

0.1 0.2 0.4 0.8

60分（0.2 mg/kg以上）

120分（0.4 mg/kg） 210分（0.8 mg/kg）

耳下腺

正常イヌ（雄）十二指腸内

CV 3 10 30


150分（10 mg/kg） 240分（30 mg/kg）

ホ-2

KSS

0.1 0.2 0.4 0.8

15~30分（0.2 mg/kg以上）

75分（0.2, 0.4 mg/kg） 90分（0.8 mg/kg）正常ラット


CV 3 10 30

15~30分 (10 mg/kg以上)

75分（10 mg/kg） 120分（30 mg/kg）

ホ-3

KSS

0.1 0.2 0.4 0.8


45分（0.2 mg/kg） 120分（0.4, 0.8 mg/kg）

顎下・舌下腺

X線照射ラット（雄）十二指腸内

CV 3 10 30

15~30分 (10 mg/kg以上)

75分（10 mg/kg） 120分（30 mg/kg）

ホ-5

KSS：KSS-694，CV：塩酸セビメリン a)：唾液分泌作用の持続時間は薬物投与時から有意差が認められた最後の測定時点までとした。

- 178 -

表ホ - 4 ムスカリン受容体への作用に関する試験成績一覧表

試験項目試験材料投与経路薬物濃度 (mol/L) 試験成績資料番号

KSS 1×10-7~1×10-3 濃度依存的な唾液分泌促進作用 1×10-5 mol/L の作用はアトロピン（1×10-7 mol/L）により著明に抑制

CV 1×10-5~1×10-3 濃度依存的な唾液分泌促進作用 3×10-4 mol/L の作用はアトロピン（1×10-7 mol/L）により著明に抑制

摘出ラット顎

下・舌下腺灌流

標本 in vitro

ACh 1×10-8~1×10-4 濃度依存的な唾液分泌促進作用 1×10-6 mol/L の作用はアトロピン（1×10-7 mol/L）により著明に抑制

ホ-7

正常ラット静脈内 DAMP PZP

0.1~10 µg/kg 1~100 µg/kg

KSS（0.4 mg/kg, i.d.)誘発の唾液分泌を用量依存的に抑制 DAMP; ID50 = 1.54 µg/kg PZP; ID50 >100 µg/kg

ホ-32

唾液分泌量

X線照射ラット静脈内 DAMP PZP

0.1~10 µg/kg 1~100 µg/kg

KSS（0.4 mg/kg, i.d.)誘発の唾液分泌を用量依存的に抑制 DAMP; ID50 = 0.3 µg/kg PZP; ID50 = 16.34 µg/kg

ホ-30

正常ラットの耳

下腺 in vitro

PZP AF-DXDAMP

1×10-8~1×10-3

3×10-8~3×10-4

1×10-10~1×10-6

M1; Ki = 4.24×10-7 mol/L M2; Ki = 3.13×10-5 mol/L

M3; Ki = 2.58×10-9 mol/L ホ-31

X 線照射ラットの耳下腺

in vitro PZP

AF-DXDAMP

1×10-8~1×10-3

3×10-8~3×10-4

1×10-10~1×10-4

M1; Ki = 2.93×10-7 mol/L M2; Ki = 1.09×10-5 mol/L

M3; Ki = 1.69×10-9 mol/L ホ-31

KSS 1×10-7~1×10-3 M1; IC50 = 6.60×10-7 mol/L M2; IC50 = 6.41×10-7 mol/L M3; IC50 = 4.01×10-6 mol/L

CV 1×10-7~1×10-3 M1; IC50 = 1.48×10-6 mol/L M2; IC50 = 1.55×10-6 mol/L M3; IC50 = 5.18×10-6 mol/L

ラット大脳皮質

（M1, M2）又は下

顎腺（M3）の膜

分画

in vitro

Carb 1×10-7~1×10-2 M1; IC50 = 2.66×10-5 mol/L M2; IC50 = 5.03×10-6 mol/L M3; IC50 = 1.67×10-5 mol/L

ホ-8

KSS

1×10-7~1×10-3 (M1, M2, M3)

1×10-7~1×10-2

(M4, M5)

M1; IC50 = 8.14×10-6 mol/L M2; IC50 = 6.93×10-6 mol/L M3; IC50 = 5.23×10-6 mol/L M4; IC50 = 5.44×10-5 mol/L M5; IC50 = 4.00×10-5 mol/L

CV

1×10-7~1×10-3

(M1, M2, M3)

1×10-7~1×10-2

(M4, M5)


ムスカリン受容体

サブタイプ親和性

ヒト受容体を発

現させた CHO-K1 （ M1, M4, M5）及び Sf9 細胞（M2, M3）の

膜分画

in vitro

Carb

1×10-7~1×10-2

(M1, M2, M4, M5)

1×10-7~1×10-3

(M3)


ホ-8, 9

KSS 1×10-7~1×10-3 IC50 = 2.62×10-4 mol/L ニコチン受容体親和性

ラット大脳皮質

膜分画 in vitro

Carb 1×10-7~1×10-3 IC50 = 1.40×10-6 mol/L

ホ-10

耳下腺細胞内カル

シウム濃度変化

正常及び X 線照射ラットの耳下

腺単離細胞 in vitro KSS 1×10-5 細胞内カルシウム濃度上昇作用ホ-11

KSS：KSS-694，CV：塩酸セビメリン，ACh：アセチルコリン，PZP：ピレンゼピン，DAMP：4-DAMP，AF-DX：AF-DX 116，Carb：カルバコール

- 179 -

表ホ - 5 類薬（塩酸セビメリン）との比較（正常ラット及び病態モデルラットにおける効力の比較）

ラット耳下腺ラット顎下・舌下腺

ED150 µL（mg/kg） ED150 µL（mg/kg）投与方法薬物

正常 X線照射用量比

正常 X線照射用量比

資料番号

KSS-694 0.20 0.38 1.9 0.29 0.43 1.5 単回十二指腸内投与

塩酸セビメリン 6.4 27.7 4.3 13.0 24.0 1.8 ホ-1, 3, 4, 5

ED150 µL：唾液を 150 µL/g wet tissue分泌させるのに必要な薬物投与量（投与量に対する唾液分泌量の一次近似式から算出）

用量比：（X線照射ラットの ED150 µL）/（正常ラットの ED150 µL）により算出

表ホ - 6 代謝物の薬理作用

試験項目標品・動物種（性別）投与経路薬物濃度

(mol/L) 試験成績資料番号

KSS 1×10-9~3×10-4 EC50 = 2×10-6 mol/L ホ-12

PLANa 1×10-9~1×10-3 作用なしホ-13 摘出回腸収縮作用モルモット（雄） in vitro

SS097 1×10-9~1×10-3 EC50 = 3.9×10-4 mol/L ホ-14


ラット大脳皮質（M1, M2）又は下顎腺

（M3）の膜分画 in vitro

SS097 1.09×10-7~1.09×10-2M1; IC50 = 2.25×10-4 mol/L M2; IC50 = 1.52×10-4 mol/L M3; IC50 = 9.89×10-4 mol/L


ムスカリン受容体サ

ブタイプ親和性

ヒト受容体を発現さ

せた CHO-K1（M1）

及び Sf9 細胞（M2, M3）の膜分画

in vitro

SS097 1.09×10-7~1.09×10-2M1; IC50 = 1.07×10-3 mol/L M2; IC50 = 1.70×10-3 mol/L M3; IC50 = 7.19×10-4 mol/L

ホ-8

KSS：KSS-694，PLANa：ピロカルピン酸ナトリウム，SS097：3α-ヒドロキシ体 EC50 ：収縮率が 50%となる薬物濃度（アセチルコリンの最大収縮を 100%として算出）

1.1 正常動物における作用

1.1.1 正常ラットにおける耳下腺からの唾液分泌促進作用正常ラットにおいて，KSS-694 及び塩酸セビメリンの十二指腸内投与は耳下腺からの唾液分

泌量を用量依存的に増加させた。KSS-694 の投与は唾液分泌速度を有意に上昇させ，その作用

は投与後 15~30 分に最大値を示し，低・中用量群（0.2 及び 0.4 mg/kg）では投与後 30~105 分

まで，高用量群（0.8 mg/kg）では投与後 120分持続した。塩酸セビメリンの投与は唾液分泌速

度を有意に上昇させ，その作用は投与後 15 分に最大値を示し，中用量群（10 mg/kg）では投

与後 75分まで，高用量群（30 mg/kg）では投与後 120分持続した。

- 180 -

1.1.2 正常ラットにおける顎下・舌下腺からの唾液分泌促進作用正常ラットにおいて，KSS-694 及び塩酸セビメリンの十二指腸内投与は顎下・舌下腺からの

唾液分泌量を用量依存的に増加させた。KSS-694 の投与は唾液分泌速度を有意に上昇させ，そ

の作用は投与後 15~30 分に最大値を示し，低・中用量群（0.2 及び 0.4 mg/kg）では投与後 75

分まで，高用量群（0.8 mg/kg）では投与後 90 分まで持続した。塩酸セビメリンの投与は唾液

分泌速度を有意に上昇させ，その作用は投与後 15~30 分に最大値を示し，中用量群（10

mg/kg）では投与後 75分まで，高用量群（30 mg/kg）では投与後 120分持続した。

1.1.3 正常ラットにおける唾液中アミラーゼ，タンパク及び電解質分泌促進作用正常ラットにおける KSS-694及び塩酸セビメリンの十二指腸内投与は，耳下腺唾液中へのア

ミラーゼ，タンパク，ナトリウム及びカリウム分泌量を用量依存的に増加させた。また，顎

下・舌下腺唾液中へのタンパク分泌量も KSS-694及び塩酸セビメリンの投与により用量依存的

に増加した。

1.1.4 正常イヌにおける耳下腺からの唾液分泌促進作用正常イヌにおいて，KSS-694 及び塩酸セビメリンの十二指腸内投与は耳下腺からの唾液分泌

量を用量依存的に増加させた。KSS-694 の投与は唾液分泌速度を有意に増加させ，その作用は

投与後 60 分に最大値を示し，中用量群（0.4 mg/kg）では投与後 120 分まで，高用量群（0.8

mg/kg）では投与後 210 分まで持続した。塩酸セビメリンの投与は唾液分泌速度を有意に増加

させ，その作用は投与後 60 分に最大値を示し，中用量群（10 mg/kg）では投与後 150 分まで，

高用量群（30 mg/kg）では投与後 240分持続した。

1.2 病態モデル動物における作用

1.2.1 口腔乾燥症モデルラットにおける耳下腺からの唾液分泌促進作用 15 Gyの X線を頭頸部に単回照射して作製した口腔乾燥症モデルラット（X線照射ラット）

において，KSS-694 及び塩酸セビメリンの十二指腸内投与は耳下腺からの唾液分泌量を用量依

存的に増加させた。KSS-694 の投与は唾液分泌速度を有意に上昇させ，その作用は投与後

15~30分に最大値を示し，低・中用量群（0.2及び 0.4 mg/kg）では投与後 45~90 分まで，高用

量群（0.8 mg/kg）では投与後 120分持続した。塩酸セビメリンの投与は唾液分泌速度を有意に

上昇させ，その作用は投与後 15 分に最大値を示し，中用量群（10 mg/kg）では投与後 105 分

まで，高用量群（30 mg/kg）では投与後 120分持続した。

- 181 -

1.2.2 口腔乾燥症モデルラットにおける顎下・舌下腺からの唾液分泌促進作用口腔乾燥症モデルラットにおいて，KSS-694 及び塩酸セビメリンの十二指腸内投与は顎下・

舌下腺からの唾液分泌量を用量依存的に増加させた。KSS-694 の投与は唾液分泌速度を有意に

上昇させ，その作用は投与後 30分に最大値を示し，低用量群（0.2 mg/kg）では投与後 45分ま

で，中・高用量群（0.4及び 0.8 mg/kg）では投与後 120分持続した。塩酸セビメリンの投与は

唾液分泌速度を有意に上昇させ，その作用は投与後 15~30 分に最大値を示し，中用量群（10

mg/kg）では投与後 75分まで，高用量群（30 mg/kg）では投与後 120分持続した。

1.2.3 口腔乾燥症モデルラットにおける唾液中アミラーゼ及びタンパク分泌促進作用口腔乾燥症モデルラットにおける KSS-694及び塩酸セビメリンの十二指腸内投与は，耳下腺

唾液中へのアミラーゼ及びタンパク分泌量を用量依存的に増加させた。また，顎下・舌下腺唾

液中へのタンパク分泌量も KSS-694及び塩酸セビメリンの投与により用量依存的に増加した。

1.2.4 口腔乾燥症モデルラットの耳下腺唾液分泌に及ぼす反復経口投与の影響口腔乾燥症モデルラットにおいて，KSS-694（0.4 mg/kg×2回/日, 28日間）の反復経口投与に

より耳下腺唾液分泌量及び唾液中へのタンパク分泌量は単回投与群に比べ有意に増加したが，

アミラーゼ分泌量に差は認められなかった。

塩酸セビメリン（10 mg/kg×2回/日, 28日間）の反復経口投与における耳下腺唾液，アミラー

ゼ及びタンパク分泌量は単回投与群のそれと比べ有意な変化を示さなかった。

したがって，両薬物において反復投与による効力の減弱は認められなかった。

1.3 ムスカリン受容体への作用

1.3.1 摘出ラット顎下・舌下腺灌流標本における唾液分泌促進作用摘出ラット顎下・舌下腺の灌流標本において，KSS-694 及び塩酸セビメリンは濃度依存的な

唾液分泌促進作用を示し，その作用はアトロピンにより著明に抑制されたことより，両薬物の

唾液分泌促進作用はムスカリン受容体を介する反応であることが示唆された。

1.3.2 正常ラットにおける耳下腺からの唾液分泌作用に対するムスカリン受容体遮断薬の作用正常ラットの耳下腺における本薬の唾液分泌作用は，ムスカリン M1 受容体遮断薬であるピ

レンゼピンに比し，ムスカリンM3受容体遮断薬である 4-DAMPでより強く抑制された。

1.3.3 正常ラットの耳下腺における各種ムスカリン受容体遮断薬の親和性正常ラットの耳下腺膜分画を用いた放射性リガンド結合試験において，ムスカリン受容体に

- 182 -

対する親和性はムスカリン M1 受容体遮断薬であるピレンゼピン及びムスカリン M2 受容体遮

断薬である AF-DX 116に比し，ムスカリンM3受容体遮断薬である 4-DAMPで最も高かった。

1.3.4 口腔乾燥症モデルラットにおける耳下腺からの唾液分泌作用に対するムスカリン受容体遮断薬の作用口腔乾燥症モデルラットの耳下腺における本薬の唾液分泌作用は，ムスカリン M1 受容体遮

断薬であるピレンゼピンに比し，ムスカリン M3受容体遮断薬である 4-DAMP でより強く抑制

された。

1.3.5 口腔乾燥症モデルラットの耳下腺における各種ムスカリン受容体遮断薬の親和性口腔乾燥症モデルラットの耳下腺膜分画を用いた放射性リガンド結合試験において，ムスカ

リン受容体に対する親和性はムスカリン M1 受容体遮断薬であるピレンゼピン及びムスカリン

M2受容体遮断薬である AF-DX 116 に比し，ムスカリン M3受容体遮断薬である 4-DAMP で最

も高かった。

1.3.6 ムスカリン受容体サブタイプ及びニコチン受容体への親和性ラット組織又はヒト受容体を発現させた CHO-K1及び Sf9細胞の各膜分画を用いた放射性リ

ガンド結合試験において，KSS-694及び塩酸セビメリンは各ムスカリン受容体サブタイプ（M1,

M2, M3, M4 及び M5）に親和性を示し，両薬物の受容体サブタイプに対する作用選択性は類似

していた。また，KSS-694 のラット組織ニコチン受容体における IC50値は，ラット組織ムスカ

リン受容体におけるそれと比較し 65倍以上大きく，ニコチン受容体への親和性は低かった。

1.3.7 耳下腺単離細胞における細胞内カルシウム濃度上昇作用正常ラット及び口腔乾燥症モデルラットの耳下腺単離細胞において，KSS-694（1×10-5

mol/L）の添加は細胞内カルシウム濃度を上昇させた。

1.3.8 作用機作 KSS-694 は正常動物及び口腔乾燥症モデルラットにおいて唾液分泌促進作用を示した。その

作用は，本薬が唾液腺腺房細胞の基底・側面膜上に存在するムスカリン M3 受容体に結合する

ことにより，Gタンパクを介してホスホリパーゼ Cの活性化を引き起こし，イノシトール三リ

ン酸及びジアシルグリセロールを生成させ，引き続き起こる細胞内カルシウム濃度上昇及びタ

ンパク質リン酸化酵素 Cの活性化による腺腔内への水分及び顆粒タンパクの分泌亢進に基づく

ものと考えられた。

- 183 -

1.4 類薬（塩酸セビメリン）との比較 KSS-694 の口腔乾燥症モデルラットにおける唾液分泌促進作用を示す有効用量を正常ラット

におけるそれと比較した場合大きな差は認められず，本薬は唾液分泌障害を示す病態において

も効力を減ずることなく唾液分泌促進作用を発現する可能性が示された。一方，口腔乾燥症モ

デルラット耳下腺における塩酸セビメリンの唾液分泌促進作用は正常ラットのそれと比較し明

らかに減弱した。

また，口腔乾燥症モデルラットに KSS-694及び塩酸セビメリンを反復経口投与した結果，単

回投与と比較して，両薬物の唾液分泌促進作用に減弱は認められなかった。

1.5 臨床との関連性正常動物及び口腔乾燥症モデルラットの唾液腺において，KSS-694 の唾液分泌促進作用は

0.2 mg/kg 以上で認められた。この用量は口腔乾燥症患者において有意な口腔乾燥感の改善効

果を示す用量である 5 mg 錠経口投与時（約 0.08 mg/kg，ヒトの体重を 60 kg として換算）の

2.5 倍であり，大きな差異は認められなかった。さらに，ラット及びイヌに KSS-694 の 0.2

mg/kgを経口投与した時の最高血漿中濃度（Cmax）は推定値でそれぞれ 66及び 28 ng/mLであ

り，ヒトへの 5 mg錠経口投与後の Cmax（25 ng/mL）との比較においても大きな差異は認めら

れず，本薬の薬効発現に関し，ヒトと動物との感受性の差は少ないものと考えられた。

1.6 代謝物の薬理作用摘出モルモット回腸標本を用い，KSS-694 のヒトでの主要な代謝物であるピロカルピン酸及

び 3α-ヒドロキシ体である SS097の収縮作用を KSS-694と比較検討した。ピロカルピン酸ナト

リウムは回腸収縮作用を示さなかった。SS097 は回腸収縮作用を示したが，その EC50 値は

KSS-694 に比べ約 200 倍大きかった。また，ラット組織ムスカリン受容体（M1, M2及び M3）

を用いた放射性リガンド結合試験において，SS097の IC50値は KSS-694の 237~341倍の高濃度

であり，ヒトムスカリン受容体を発現させた細胞を用いた試験では 131~245 倍の高濃度であっ

た。したがって，ピロカルピン酸にはムスカリン様作用は認められず，SS097 のそれは非常に

弱いことから，これら代謝物が本薬の効力発現に寄与する可能性は低いものと推測された。

1.7 考察 KSS-694 は唾液腺腺房細胞膜上のムスカリン M3 受容体を刺激し唾液分泌を促進することが

推察された。また，KSS-694 による唾液分泌促進作用は正常動物のみならず口腔乾燥症モデル

ラットにおいても同様に認められ，さらに反復投与においてもその効力の減弱は認められなか

った。以上より，本薬は放射線治療に伴う口腔乾燥症状の改善に有効であることが示唆された。

- 184 -

1.1 正常動物における作用添付資料ホ - 1~3

1.1.1 正常ラットにおける耳下腺からの唾液分泌促進作用添付資料ホ - 1

方法：ウレタン麻酔下に，絶食した雄性 SD 系ラット（8 週齢）の耳下腺管にポリエチレン

チューブを挿入後，KSS-694 又は塩酸セビメリンを十二指腸内投与し，耳下腺からの唾液分泌

量を 15分毎に投与後 120分まで測定した。

成績：KSS-694 及び塩酸セビメリンは用量依存的に総唾液分泌を促進させ，KSS-694 投与群

では 0.2 mg/kg以上の用量から，塩酸セビメリン投与群では 10 mg/kg以上の用量から有意な作

用を示した（図ホ - 1A）。KSS-694 の投与は 0.2 mg/kg 以上の用量から唾液分泌速度を有意に

上昇させ，その作用は投与後 15~30分に最大値を示し，低・中用量群（0.2及び 0.4 mg/kg）で

は投与後 30~105 分まで，高用量群（0.8 mg/kg）では投与後 120 分持続した。塩酸セビメリン

の投与は 10 mg/kg以上の用量から唾液分泌速度を有意に上昇させ，その作用は投与後 15分に

最大値を示し，中用量群（10 mg/kg）では投与後 75分まで，高用量群（30 mg/kg）では投与後

120分持続した（図ホ - 1B）。

結論：KSS-694 及び塩酸セビメリンは正常ラット耳下腺において唾液分泌促進作用を示した。

図ホ - 1 正常ラットの耳下腺唾液分泌に対する KSS-694及び塩酸セビメリンの作用

A：総唾液分泌量に対する作用総唾液量は耳下腺 1 g当たりの 120分間の唾液量を示す。 B：唾液分泌速度に対する作用分泌速度は 15分間の唾液量から算出した。各値は 8 例の平均値±標準誤差を示し，B の（）内は有意差の認められた各薬物の用量を示

す。 *p<0.05, 対照群と薬物投与群間の Dunnettの多重比較検定

対照群 0.1 0.2 0.4 0.8 3 10 30KSS-694 (mg/kg, i.d.) 塩酸セビメリン (mg/kg, i.d.)

総唾液分泌量（

µL/g

wet

t iss

ue)

*

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

*

*

*

*

A　　　　総唾液分泌量総唾液分泌量総唾液分泌量総唾液分泌量　　　　

投与後の時間（分）

*

*

0

5

10

15

20

25

30

35

40

0 15 30 45 60 75 90 105 120

* (30)* (0.8)

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

* (0.4)

* (30)* (10)* (0.8)

* (0.4)

* (30)* (0.8)

対照群

KSS-694 0.1 mg/kgKSS-694 0.2 mg/kgKSS-694 0.4 mg/kgKSS-694 0.8 mg/kg塩酸セビメリン 3 mg/kg塩酸セビメリン 10 mg/kg塩酸セビメリン 30 mg/kg

唾液分泌速度（µ

L/g

wet

tiss

ue/m

in)

B　　　　唾液分泌速度唾液分泌速度唾液分泌速度唾液分泌速度

* (0.4)

* (30)* (10)* (0.8)

* (0.4)

* (30)* (0.8)



µL/g

wet

t iss

ue)

*

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

*

*

*

*

A　　　　総唾液分泌量総唾液分泌量総唾液分泌量総唾液分泌量　　　　


*

*

0

5

10

15

20

25

30

35

40

0 15 30 45 60 75 90 105 120

* (30)* (0.8)* (30)* (0.8)

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

* (0.4)

* (30)* (10)* (0.8)* (0.4)

* (30)* (10)* (0.8)

* (0.4)

* (30)* (0.8)* (0.4)

* (30)* (0.8)

対照群



L/g

wet

tiss

ue/m

in)


* (0.4)

* (30)* (10)* (0.8)* (0.4)

* (30)* (10)* (0.8)

* (0.4)

* (30)* (0.8)* (0.4)

* (30)* (0.8)

- 185 -

1.1.2 正常ラットにおける顎下・舌下腺からの唾液分泌促進作用添付資料ホ - 3

方法：ウレタン麻酔下に，絶食した雄性 SD 系ラット（8 週齢）の顎下・舌下腺管にポリエ

チレンチューブを挿入後，KSS-694 又は塩酸セビメリンを十二指腸内投与し，顎下・舌下腺か

らの唾液分泌量を 15分毎に投与後 120分まで測定した。

成績：KSS-694 及び塩酸セビメリンは用量依存的に総唾液分泌を促進させ，KSS-694 投与群

では 0.2 mg/kg以上の用量から，塩酸セビメリン投与群では 10 mg/kg以上の用量から有意な作


上昇させ，その作用は投与後 15~30分に最大値を示し，低・中用量群（0.2及び 0.4 mg/kg）で

は投与後 75分まで，高用量群（0.8 mg/kg）では投与後 90分まで持続した。塩酸セビメリンの

投与は 10 mg/kg 以上の用量から唾液分泌速度を有意に上昇させ，その作用は投与後 15~30 分

に最大値を示し，中用量群（10 mg/kg）では投与後 75分まで，高用量群（30 mg/kg）では投与

後 120分持続した（図ホ - 2B）。

結論：KSS-694 及び塩酸セビメリンは正常ラット顎下・舌下腺において唾液分泌促進作用を

示した。

図ホ - 2 正常ラットの顎下・舌下腺唾液分泌に対する KSS-694及び塩酸セビメリンの作用

A：総唾液分泌量に対する作用総唾液量は顎下・舌下腺 1 g 当たりの 120 分間の唾液量を示す。 B：唾液分泌速度に対する作用分泌速度は 15分間の唾液量から算出した。各値は平均値±標準誤差を示し，A の（）内は例数を，B の（）内は有意差の認められた

各薬物の用量を示す。 *p<0.05, 対照群と薬物投与群間の Dunnettの多重比較検定


総唾液分泌量（µ

L/g

wet

t iss

ue)

A　　　　総唾液分泌量総唾液分泌量総唾液分泌量総唾液分泌量

0

100

200

300

400

500

600

700

800

* *

*

*

*

(7) (7)

(7)

(7)

(7)

(8)

(8)

(8)

唾液分泌速度（

µ L/g

wet

tiss

ue/m

in)

対照群KSS-694 0.1 mg/kgKSS-694 0.2 mg/kgKSS-694 0.4 mg/kgKSS-694 0.8 mg/kg塩酸セビメリン 3 mg/kg塩酸セビメリン 10 mg/kg塩酸セビメリン 30 mg/kg

* (0.4)

* (30)* (10)* (0.8)

* (0.2)

* (30)* (0.8)

0

5

10

15

20

25

30


0 15 30 45 60 75 90 105 120

*(10)

**

*

*

*

*

* (0.4)

* (30)* (10)* (0.8)

* (0.4)

* (30)* (10)* (0.8)

* (0.2)


* (0.2)* (10) * (30) * (30)



L/g

wet

t iss

ue)


0

100

200

300

400

500

600

700

800

* *

*

*

*

(7) (7)

(7)

(7)

(7)

(8)

(8)

(8)


µ L/g

wet

tiss

ue/m

in)



* (0.4)

* (30)* (10)* (0.8)

* (0.2)

* (30)* (0.8)* (30)* (0.8)

0

5

10

15

20

25

30


0 15 30 45 60 75 90 105 120

*(10)

**

*

*

*

*

* (0.4)

* (30)* (10)* (0.8)* (0.4)

* (30)* (10)* (0.8)

* (0.4)

* (30)* (10)* (0.8)

* (0.2)* (0.4)

* (30)* (10)* (0.8)

* (0.2)


* (0.2)* (10)* (0.2)* (10) * (30)* (30) * (30)

- 186 -

1.1.3 正常ラットにおける唾液中へのアミラーゼ，タンパク，ナトリウム及びカリウム分泌促進作用

添付資料ホ - 1, 3 方法：ウレタン麻酔下に，絶食した雄性 SD 系ラット（8 週齢）の耳下腺及び顎下・舌下腺

管にそれぞれポリエチレンチューブを挿入し，KSS-694 又は塩酸セビメリンを十二指腸内投与

した後，120 分間の分泌唾液を採取し，耳下腺唾液においてはアミラーゼ，タンパク，ナトリ

ウム及びカリウム分泌量を，顎下・舌下腺唾液においてはタンパク分泌量を測定した。

成績：KSS-694 及び塩酸セビメリンは耳下腺唾液中へのアミラーゼ及びタンパク分泌を用量

依存的に促進させ，KSS-694 投与群では 0.2 mg/kg 以上の用量から，塩酸セビメリン投与群で

は 10 mg/kg 以上の用量から対照群に対し有意な作用を示した（図ホ - 3A 及び B）。また，両

薬物はナトリウム及びカリウム分泌も用量依存的に促進させ，KSS-694 投与群では 0.4 mg/kg

以上の用量から対照群と比較し有意な作用を示した（図ホ - 4A及び B）。塩酸セビメリン投与

群ではナトリウム分泌を 3 mg/kg以上の用量から，またカリウム分泌を 10 mg/kg以上の用量か

ら有意に促進した。

両薬物は顎下・舌下腺唾液中へのタンパク分泌量を用量依存的に増加させ，KSS-694 投与群

では 0.4 mg/kg以上の用量から，塩酸セビメリン投与群では 10 mg/kg以上の用量から対照群に

対し有意な作用を示した（図ホ - 5）。

結論：KSS-694 及び塩酸セビメリンは正常ラットにおいて唾液成分（アミラーゼ，タンパク

及び電解質）の分泌促進作用を示した。

図ホ - 3 正常ラットにおける耳下腺唾液中アミラーゼ及びタンパク分泌量に対する KSS-694及び塩酸セビメリンの作用

A：アミラーゼ分泌量に対する作用 B：タンパク分泌量に対する作用アミラーゼ及びタンパク分泌量は 120分間の唾液中の量を耳下腺 1 g当たりで示す。各値は平均値±標準誤差を示し，（）内は例数を示す。

*p<0.05, 対照群と薬物投与群間の Dunnettの多重比較検定

アミラーゼ分泌量　（I

U/g

wet

tiss

ue)


0

500

1000

1500

2000

2500

*

*

**

*

A　　　　アミラーゼ分泌量アミラーゼ分泌量アミラーゼ分泌量アミラーゼ分泌量

対照群 0.1 0.2 0.4 0.8 3 10 30KSS-694 (mg/kg, i.d.) 塩酸セビメリン(mg/kg, i.d.)

タンパク分泌量

(µg/

g w

et ti

ssue

)

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

*

*

*

**

B　　　　タンパク分泌量タンパク分泌量タンパク分泌量タンパク分泌量

(8) (8) (8)

(8)

(8)

(8)

(8)

(8)

(8)

(8)

(8)

(8)

(8)

(8)

(8)

(8)

アミラーゼ分泌量　（I

U/g

wet

tiss

ue)


0

500

1000

1500

2000

2500

*

*

**

*



タンパク分泌量

(µg/

g w

et ti

ssue

)

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

*

*

*

**


(8) (8) (8)

(8)

(8)

(8)

(8)

(8)

(8)

(8)

(8)

(8)

(8)

(8)

(8)

(8)

- 187 -

図ホ - 4 正常ラットにおける耳下腺唾液中ナトリウム及びカリウム分泌量に対する KSS-694及び塩酸セビメリンの作用

A：ナトリウム分泌量に対する作用 B：カリウム分泌量に対する作用ナトリウム及びカリウム分泌量は 120分間の唾液中の量を耳下腺 1 g当たりで示す。各値は平均値±標準誤差を示し，（）内は例数を示す。


図ホ - 5 正常ラットにおける顎下・舌下腺唾液中タンパク分泌量に対する KSS-694 及び塩酸セビメリンの作用

タンパク分泌量は 120分間の唾液中の量を顎下・舌下腺 1 g当たりで示す。各値は平均値±標準誤差を示し，（）内は例数を示す。


塩酸セビメリン (mg/kg, i.d.)KSS-694 (mg/kg, i.d.)

カリウム分泌量（

mg/

g w

et ti

ssue

)

対照群 0.1 0.2 0.4 0.8 3 10 300

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

1.4

*

*

*

*

(8)

(8)

(8)

(8)

(8)

(8)

(8)(7)

B　　　　カリウム分泌量カリウム分泌量カリウム分泌量カリウム分泌量

対照群 0.1 0.2 0.4 0.8 3 10 30

ナトリウム分泌量（

mg/

g w

et ti

ssue

)

KSS-694 (mg/kg, i.d.) 塩酸セビメリン (mg/kg, i.d.)

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

*

*

*

**

A　　　　ナトリウム分泌量ナトリウム分泌量ナトリウム分泌量ナトリウム分泌量

(8)

(8)(8)(8)

(8)

(8)(8)

(8)

塩酸セビメリン (mg/kg, i.d.)KSS-694 (mg/kg, i.d.)

カリウム分泌量（

mg/

g w

et ti

ssue

)

対照群 0.1 0.2 0.4 0.8 3 10 300

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

1.4

*

*

*

*

(8)

(8)

(8)

(8)

(8)

(8)

(8)(7)

B　　　　カリウム分泌量カリウム分泌量カリウム分泌量カリウム分泌量

対照群 0.1 0.2 0.4 0.8 3 10 30

ナトリウム分泌量（

mg/

g w

et ti

ssue

)

KSS-694 (mg/kg, i.d.) 塩酸セビメリン (mg/kg, i.d.)

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

*

*

*

**

A　　　　ナトリウム分泌量ナトリウム分泌量ナトリウム分泌量ナトリウム分泌量

(8)

(8)(8)(8)

(8)

(8)(8)

(8)

塩酸セビメリン (mg/kg, i.d.)0

500

1000

1500

2000

2500

タンパク分泌量（

µg/g

wet

tiss

ue)

0.2対照群 0.1 0.4 0.8 3 10 30KSS-694 (mg/kg, i.d.)

*(7)

(5)(7)

(8)

(8)

*(7)

*(7)

*(8)

タンパク分泌量タンパク分泌量タンパク分泌量タンパク分泌量


500

1000

1500

2000

2500


µg/g

wet

tiss

ue)

0.2対照群 0.1 0.4 0.8 3 10 30KSS-694 (mg/kg, i.d.)

*(7)

(5)(7)

(8)

(8)

*(7)

*(7)

*(8)


500

1000

1500

2000

2500


µg/g

wet

tiss

ue)

0.2対照群 0.1 0.4 0.8 3 10 30KSS-694 (mg/kg, i.d.)

*(7)

(5)(7)

(8)

(8)

*(7)

*(7)

*(8)


- 188 -

1.1.4 正常イヌにおける耳下腺からの唾液分泌促進作用添付資料ホ - 2

方法：ペントバルビタール麻酔下に，絶食した雄性ビーグル犬の耳下腺管にポリエチレンチ

ューブを挿入後，KSS-694 及び塩酸セビメリンを十二指腸内投与し，唾液分泌量を 30 分毎に

投与後 4時間まで測定した。

成績：KSS-694 及び塩酸セビメリンは用量依存的に総唾液分泌を促進させた。対照群の総唾

液分泌量は体重 1 kg当たり 0.4 mgであるのに対し，KSS-694の 0.2 mg/kg及び塩酸セビメリン

の 3 mg/kg投与により総唾液分泌量はそれぞれ 344及び 677 mg/kg body weightに増加し，明ら

かな分泌促進作用が認められた（図ホ - 6A）。KSS-694 の投与は 0.2 mg/kg 以上の用量から唾

液分泌速度を上昇させ，その作用は投与後 60 分に最大値を示し，中用量群（0.4 mg/kg）では

投与後 120分まで，高用量群（0.8 mg/kg）では投与後 210分まで持続した。塩酸セビメリンの

投与は 3 mg/kg 以上の用量から唾液分泌速度を上昇させ，その作用は投与後 60 分に最大値を

示し，中用量群（10 mg/kg）では投与後 150分まで，高用量群（30 mg/kg）では投与後 240分

持続した（図ホ - 6B）。

結論：KSS-694 及び塩酸セビメリンは正常イヌ耳下腺において用量依存的な唾液分泌促進作

用を示した。

図ホ - 6 正常イヌの耳下腺唾液分泌に対する KSS-694及び塩酸セビメリンの作用

A：総唾液分泌量に対する作用総唾液量は体重 1 kg当たりの 240分間の唾液重量を示す。 B：唾液分泌速度に対する作用分泌速度は 30分間の唾液量から算出した。各値は 4 例の平均値±標準誤差を示し，B の（）内は有意差の認められた各薬物の用量を示

す。 *p<0.05, 対照群と薬物投与群間の Dunnettの多重比較検定

KSS-694 及び塩酸セビメリンは正常動物において用量依存的な唾液分泌促進作用を示し，唾

液量とともに唾液成分の分泌量も増加させた。

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000


mg/

kg b

ody

wei

ght)



mg/

kg b

ody

wei

ght/m

in)

＊

＊

＊

＊

0

10

20

30

40

50

60

70

0 30 60 90 120 150 180 210 240投与後の時間（分）

＊

＊

＊(0.4)＊(0.8)＊(10)＊(30)

＊

＊(0.4)＊(0.8)＊(30)

＊(0.8)＊(10)＊(30) ＊(0.8)

＊(30)

＊(30)

＊(0.8)＊(30)

＊(0.4)＊(0.8)＊(10)＊(30)


A　　　　総唾液分泌量総唾液分泌量総唾液分泌量総唾液分泌量 B　　　　唾液分泌速度唾液分泌速度唾液分泌速度唾液分泌速度

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000


mg/

kg b

ody

wei

ght)



mg/

kg b

ody

wei

ght/m

in)

＊

＊

＊

＊

0

10

20

30

40

50

60

70

0 30 60 90 120 150 180 210 240投与後の時間（分）

＊

＊

＊(0.4)＊(0.8)＊(10)＊(30)

＊

＊(0.4)＊(0.8)＊(30)

＊(0.8)＊(10)＊(30) ＊(0.8)

＊(30)

＊(30)

＊(0.8)＊(30)

＊(0.4)＊(0.8)＊(10)＊(30)



A　　　　総唾液分泌量総唾液分泌量総唾液分泌量総唾液分泌量 B　　　　唾液分泌速度唾液分泌速度唾液分泌速度唾液分泌速度

- 189 -

1.2 病態モデル動物における作用添付資料ホ - 4~6

1.2.1 口腔乾燥症モデルラットにおける耳下腺からの唾液分泌促進作用添付資料ホ - 4

方法：ペントバルビタール麻酔下にて，7週齢の雄性 SD系ラットの頭頸部に 15 Gyの X線

を単回照射し，口腔乾燥症モデルラットを作製した（X 線照射ラット）。X 線照射 7 日後にウ

レタン麻酔下にて絶食下のラット耳下腺管にポリエチレンチューブを挿入後，KSS-694 及び塩

酸セビメリンを十二指腸内投与し，唾液分泌量を 15分毎に投与後 120分まで測定した。

成績：X線照射により，対照群における 120分間の総唾液分泌量は 1.18 µL/g wet tissueとな

り，正常群（非照射群）の 6.55 µL/g wet tissueに対し有意に減少した（約 82%の減少）。KSS-

694及び塩酸セビメリンは用量依存的に総唾液分泌を促進させ，KSS-694投与群では 0.4 mg/kg

以上の用量から，塩酸セビメリン投与群では 10 mg/kg 以上の用量から対照群に対し有意な作

用を示した（図ホ - 7A）。KSS-694の投与は 0.2mg/kg以上の用量から唾液分泌速度を有意に上

昇させ，その作用は投与後 15~30分に最大値を示し，低・中用量群（0.2及び 0.4 mg/kg）では

投与後 45~90分まで，高用量群（0.8 mg/kg）では投与後 120分持続した。塩酸セビメリンの投

与は 10 mg/kg以上の用量から唾液分泌速度を有意に上昇させ，その作用は投与後 15分に最大

値を示し，中用量群（10 mg/kg）では投与後 105 分まで，高用量群（30 mg/kg）では投与後

120分持続した（図ホ - 7B）。

結論：KSS-694 及び塩酸セビメリンは口腔乾燥症モデルラットの耳下腺において唾液分泌促

進作用を示した。

図ホ - 7 X線照射ラットの耳下腺唾液分泌に対する KSS-694及び塩酸セビメリンの作用

A：総唾液分泌量に対する作用総唾液分泌量は耳下腺 1 g 当たりの 120 分間の唾液量を示す。 B：唾液分泌速度に対する作用分泌速度は 15分間の唾液量から算出した。各値は平均値±標準誤差を示す。また A の（）内は例数を示し，B の（）内は有意差の認

められた各薬物の用量を示す。 *p<0.05, 対照群と各薬物投与群間の Dunnettの多重比較検定 # p<0.05, 対照群と正常群間の Aspin-Welchの t検定

0

100

200

300

400

500



µL/g

wet

tiss

u e)

正常群

(10)

(10)(10)(9)

(10)

(9)

(10)

(10)

(10)

*

#

*

* *



µL/g

we t

tiss

ue/m

in)

0

2

4

6

8

10


0 15 30 45 60 75 90 105 120


*

*

*

*

*

**

*

* (0.4)

* (30)* (10)* (0.8)

* (0.2)

* (0.4)

* (30)* (10)* (0.8)

* (10)* (30)

* (0.8)

* (30)* (0.8)


* (0.4)

* (30)* (10)* (0.8) * (0.4)

* (30)* (10)* (0.8)

0

100

200

300

400

500



µL/g

wet

tiss

u e)

正常群

(10)

(10)(10)(9)

(10)

(9)

(10)

(10)

(10)

*

#

*

* *



µL/g

we t

tiss

ue/m

in)

0

2

4

6

8

10


0 15 30 45 60 75 90 105 120


*

*

*

*

*

**

*

* (0.4)

* (30)* (10)* (0.8)

* (0.2)

* (0.4)

* (30)* (10)* (0.8)

* (10)* (30)

* (0.8)

* (30)* (0.8)


* (0.4)

* (30)* (10)* (0.8) * (0.4)

* (30)* (10)* (0.8)


µL/g

we t

tiss

ue/m

in)

0

2

4

6

8

10


0 15 30 45 60 75 90 105 120


*

*

*

*

*

**

*

* (0.4)

* (30)* (10)* (0.8)

* (0.2)

* (0.4)

* (30)* (10)* (0.8)

* (10)* (30)

* (0.8)

* (30)* (0.8)


* (0.4)

* (30)* (10)* (0.8) * (0.4)

* (30)* (10)* (0.8)

- 190 -

1.2.2 口腔乾燥症モデルラットにおける顎下・舌下腺からの唾液分泌促進作用添付資料ホ - 5



レタン麻酔下にて絶食下のラット顎下・舌下腺管にポリエチレンチューブを挿入後，KSS-694

及び塩酸セビメリンを十二指腸内投与し，唾液分泌量を 15 分毎に投与後 120 分まで測定した。

成績：X線照射により，対照群における 120分間の総唾液分泌量は 4.85 µL/g wet tissueとな

り，正常群（非照射群）の 10.06 µL/g wet tissueに対し有意に減少した（約 52%の減少）。KSS-

694及び塩酸セビメリンは用量依存的に総唾液分泌を促進させ，KSS-694投与群では 0.2 mg/kg

以上の用量から，塩酸セビメリン投与群では 10 mg/kg 以上の用量から対照群に対し有意な作


上昇させ，その作用は投与後 30分に最大値を示し，低用量群（0.2 mg/kg）では投与後 45分ま

で，中・高用量群（0.4及び 0.8 mg/kg）では投与後 120分持続した。塩酸セビメリンの投与は

10 mg/kg以上の用量から唾液分泌速度を有意に上昇させ，その作用は投与後 15~30分に最大値

を示し，中用量群（10 mg/kg）では投与後 75分まで，高用量群（30 mg/kg）では投与後 120分

持続した（図ホ - 8B）。

結論：KSS-694 及び塩酸セビメリンは口腔乾燥症モデルラットの顎下・舌下腺において唾液

分泌促進作用を示した。

図ホ - 8 X 線照射ラットの顎下・舌下腺唾液分泌に対する KSS-694 及び塩酸セビメリンの作用

A：総唾液分泌量に対する作用総唾液分泌量は顎下・舌下腺 1 g 当たりの 120 分間の唾液量を示す。 B：唾液分泌速度に対する作用分泌速度は 15分間の唾液量から算出した。各値は平均値±標準誤差を示す。また A の（）内は例数を示し，B の（）内は有意差の認

められた各薬物の用量を示す。 *p<0.05, 対照群と各薬物投与群間の Dunnettの多重比較検定 # p<0.05, 対照群と正常群間の Studentの t検定

0

50

100

150

200

250

300

350

400


L/g

wet

tiss

u e)


正常群

(9)

(8)

(9)(8)(9)

(8)

(7)

(7)

(9)

*

*

*

*

*

#


0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

0 15 30 45 60 75 90 105 120


L/g

wet

tiss

ue/m

in)


対照群

KSS-694 0.1 mg/kgKSS-694 0.2 mg/kgKSS-694 0.4 mg/kgKSS-694 0.8 mg/kg塩酸セビメリン 3 mg/kg塩酸セビメリン 10 mg/kg塩酸セビメリン 30 mg/kg* (0.4)

* (30)* (10)* (0.8)

* (0.2)

* (0.4)

* (30)* (0.8)

* (0.4)

* (30)* (10)* (0.8)

* (30)* (0.8)

*

*

*

*

**

**

* (0.4)

* (30)* (10)* (0.8)

* (0.4)

* (30)* (0.8)

*


0

50

100

150

200

250

300

350

400


L/g

wet

tiss

u e)


正常群

(9)

(8)

(9)(8)(9)

(8)

(7)

(7)

(9)

*

*

*

*

*

#


0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

0 15 30 45 60 75 90 105 120


L/g

wet

tiss

ue/m

in)


対照群


対照群

KSS-694 0.1 mg/kgKSS-694 0.2 mg/kgKSS-694 0.4 mg/kgKSS-694 0.8 mg/kg塩酸セビメリン 3 mg/kg塩酸セビメリン 10 mg/kg塩酸セビメリン 30 mg/kg* (0.4)

* (30)* (10)* (0.8)

* (0.2)* (0.4)

* (30)* (10)* (0.8)

* (0.2)

* (0.4)

* (30)* (0.8)* (0.4)

* (30)* (0.8)

* (0.4)

* (30)* (10)* (0.8)* (0.4)

* (30)* (10)* (0.8)

* (30)* (0.8)* (30)* (0.8)

*

*

*

*

**

**

* (0.4)

* (30)* (10)* (0.8)* (0.4)

* (30)* (10)* (0.8)

* (0.4)

* (30)* (0.8)* (0.4)

* (30)* (0.8)

*


- 191 -

1.2.3 口腔乾燥症モデルラットにおける唾液中へのアミラーゼ及びタンパク分泌促進作用添付資料ホ - 4, 5



レタン麻酔下にて絶食下のラットの耳下腺及び顎下・舌下腺管にそれぞれポリエチレンチュー

ブを挿入し，KSS-694 又は塩酸セビメリンを十二指腸内投与した後，120 分間の分泌唾液を採

取して耳下腺唾液においてはアミラーゼ及びタンパク分泌量を，顎下・舌下腺唾液においては

タンパク分泌量を測定した。

成績：耳下腺において，X 線照射により対照群の唾液中へのアミラーゼ及びタンパク分泌量

は正常群に比べ有意に減少した。KSS-694 及び塩酸セビメリンは耳下腺唾液中へのアミラーゼ

及びタンパク分泌を用量依存的に促進させ，KSS-694 投与群では 0.4 mg/kg 以上の用量から，

塩酸セビメリン投与群では 10 mg/kg以上の用量から対照群に対し有意な作用を示した（図ホ -

9A及び B）。

顎下・舌下腺においても，X 線照射により対照群の唾液中へのタンパク分泌量は正常群に比

べ有意に減少した。KSS-694 及び塩酸セビメリンは顎下・舌下腺唾液中へのタンパク分泌を促

進させ，KSS-694投与群では 0.2 mg/kg以上の用量から，塩酸セビメリン投与群では 10 mg/kg

以上の用量から対照群に対し有意な作用を示した（図ホ - 10）。

結論：KSS-694 及び塩酸セビメリンは口腔乾燥症モデルラットにおいて唾液成分（アミラー

ゼ及びタンパク）の分泌促進作用を示した。

図ホ - 9 X 線照射ラットにおける耳下腺唾液中アミラーゼ及びタンパク分泌量対する KSS-694及び塩酸セビメリンの作用

A：アミラーゼ分泌量に対する作用

B：タンパク分泌量に対する作用アミラーゼ及びタンパク分泌量は 120分間の唾液中の量を耳下腺 1 g当たりで示す。各値は平均値±標準誤差を示し，（）内は例数を示す。

*p<0.05, 対照群と薬物投与群間の Dunnettの多重比較検定 # p<0.05, 対照群と正常群間の Aspin-Welchの t検定

アミラーゼ分泌量（

IU/g

wet

tiss

ue)

0

100

200

300

400

500

600

700


正常群

*

*

*

*

(10)

(10)(10)(9)

(10)

(9)

(10)

(10)

# (9)


0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

8000

9000

10000

0.1 0.2 0.4 0.8 3 10 30KSS-694 (mg/kg, i.d.) 塩酸セビメリン (mg/kg, i.d.)

タンパク分泌量（µg

/g w

et ti

ssue

)

(10)

(9)(7)

(10)

(9)

(10)

(10)

#(10)

*

*

*

*

(10)


対照群正常群


IU/g

wet

tiss

ue)

0

100

200

300

400

500

600

700


正常群

*

*

*

*

(10)

(10)(10)(9)

(10)

(9)

(10)

(10)

# (9)


0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

8000

9000

10000


タンパク分泌量（µg

/g w

et ti

ssue

)

(10)

(9)(7)

(10)

(9)

(10)

(10)

#(10)

*

*

*

*

(10)


対照群正常群

- 192 -

図ホ - 10 X 線照射ラットにおける顎下・舌下腺唾液中タンパク分泌量に対する KSS-694 及び塩酸セビメリンの作用

タンパク分泌量は 120分間の唾液中の量を顎下・舌下腺 1 g当たりで示す。各値は平均値±標準誤差を示し，（）内は例数を示す。

*p<0.05, 対照群と薬物投与群間の Dunnettの多重比較検定 # p<0.05, 対照群と正常群間の Studentの t検定

0

500

1000

1500

2000

2500


µg/g

wet

tiss

ue)

(9)

*

**

(7)(7)

(8)

(7)

(7)

(8)

(7)(8)

*

#

*


対照群正常群


0

500

1000

1500

2000

2500


µg/g

wet

tiss

ue)

(9)

*

**

(7)(7)

(8)

(7)

(7)

(8)

(7)(8)

*

#

*


対照群正常群0

500

1000

1500

2000

2500


µg/g

wet

tiss

ue)

(9)

*

**

(7)(7)

(8)

(7)

(7)

(8)

(7)(8)

*

#

*


対照群正常群


- 193 -

1.2.4 口腔乾燥症モデルラットの耳下腺唾液分泌能に及ぼす反復経口投与の影響添付資料ホ - 6


を単回照射し，口腔乾燥症モデルラットを作製した（X 線照射ラット）。X 線照射日の翌日か

ら KSS-694（0.4 mg/kg），塩酸セビメリン（10 mg/kg）又は溶媒（蒸留水）を 1日 2回，28日

間反復経口投与した。最終投与の翌日（X 線照射後 29 日目）に，ウレタン麻酔下にて絶食下

のラット耳下腺管にポリエチレンチューブを挿入後，KSS-694（0.4 mg/kg）及び塩酸セビメリ

ン（10 mg/kg）を十二指腸内投与し，投与後 120 分までの唾液分泌量を 30 分毎に測定し，単

回投与群（溶媒の反復経口投与＋各薬物の十二指腸内投与）と反復投与群（各薬物の反復経口

投与＋各薬物の十二指腸内投与）における唾液分泌速度の推移並びに 120 分間の唾液量，アミ

ラーゼ及びタンパク分泌量を比較検討した。正常群及び対照群においては溶媒を反復投与後に

十二指腸内投与し，同様の方法にて唾液量及びその成分を測定した（図ホ - 11）。

成績：X 線照射後 29 日目においても対照群における 120 分間の総唾液分泌量は正常群（非

照射群）に比べ有意に減少し，明らかな唾液分泌不全状態が確認された。KSS-694 の反復投与

により耳下腺からの総唾液分泌量は単回投与に比べ有意に増加した（図ホ - 12A）。KSS-694

の最大唾液分泌速度は両群ともに投与後 30 分に認められたが，その分泌速度は単回投与に比

べ反復投与により有意に上昇した（図ホ - 12B）。一方，塩酸セビメリンの反復投与後の総唾

液分泌量及び最大唾液分泌速度は単回投与群のそれとほぼ同程度であった。

唾液中へのアミラーゼ及びタンパク分泌量は正常群と対照群間で有意な差は認められなかっ

た。KSS-694 及び塩酸セビメリンの反復投与群におけるアミラーゼ分泌量は単回投与群におけ

るそれと比べ有意な差は示さなかった。タンパク分泌量は KSS-694の反復投与により単回投与

に対して有意な増加を示したが，塩酸セビメリンの反復投与群では単回投与群と比較して有意

な差は認められなかった（図ホ - 12C及び D）。

結論：口腔乾燥症モデルラットにおいて，KSS-694 及び塩酸セビメリンは反復投与による効

力の減弱を示さなかった。

0 1 2 ~ 27 28 29（日） X線反復経口投与十二指腸内投与正常群非照射溶媒溶媒

対照群照射溶媒溶媒

KSS単回投与群照射溶媒 KSS（0.4 mg/kg）

KSS反復投与群照射 KSS（0.4 mg/kg×2回/日） KSS（0.4 mg/kg）

CV単回投与群照射溶媒 CV（10 mg/kg）

CV反復投与群照射 CV（10 mg/kg×2回/日） CV（10 mg/kg）

図ホ - 11 反復投与試験の実験プロトコール

KSS：KSS-694，CV：塩酸セビメリン

- 194 -

図ホ - 12 X 線照射ラットの耳下腺唾液分泌能に及ぼす KSS-694 及び塩酸セビメリンの反復経口投与の影響

A：総唾液分泌量に対する作用総唾液分泌量は耳下腺 1 g 当たりの 120 分間の唾液量を示す。B：唾液分泌速度に対する作用分泌速度は 30分間の唾液量から算出した。 C：アミラーゼ分泌量に対する作用 D：タンパク分泌量に対する作用アミラーゼ及びタンパク分泌量は 120分間の唾液中の量を耳下腺 1 g当たりで示す。各値は平均値±標準誤差を示す。また（）内は例数を示す。 KSS：KSS-694，CV：塩酸セビメリン *p<0.05, 対照群と正常群又は各薬物投与群間の t検定（Student又は Aspin-Welchの検定） # p<0.05, 薬物の単回投与群と反復投与群間の Aspin-Welchの t検定

X 線照射により作製した口腔乾燥症モデルラットにおいて，KSS-694 及び塩酸セビメリ

ンは用量依存的な唾液及び唾液成分の分泌促進作用を示し，両薬物とも反復投与によるそ

の効力の減弱は認められなかった。

KSS投与群 CV投与群

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

単回正常群対照群単回反復反復

(12)

(9)

(11)(10)

(11)

(13)

**


µL/g

wet

tiss

ue)


0

1

2

3

4

5

6

0 30 60 90 120投与後の時間（分）

#


µL/g

wet

tiss

ue/m

in) KSS　単回投与

CV　単回投与KSS　反復投与

CV　反復投与


*

#

*

*

KSS投与群 CV投与群

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

単回正常群対照群単回反復反復

(12)

(9)

(11)(10)

(11)

(13)

**


µL/g

wet

tiss

ue)


0

1

2

3

4

5

6

0 30 60 90 120投与後の時間（分）

#


µL/g

wet

tiss

ue/m

in) KSS　単回投与

CV　単回投与KSS　反復投与

CV　反復投与

KSS　単回投与KSS　単回投与

CV　単回投与CV　単回投与KSS　反復投与KSS　反復投与

CV　反復投与CV　反復投与


*

##

*

*

0

200

400

600

800

1000

1200


IU/g

wet

tiss

ue)

(10)

(9)

(11)

(9)

(13)

(10)*

*

*

*

C　　　　アミラーゼ分泌量アミラーゼ分泌量アミラーゼ分泌量アミラーゼ分泌量

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000タンパク分泌量（µ

g/g

wet

tiss

ue)

(11)

(9)

(11)

(11)

(13)(10)

*

*

*

*

D　　　　タンパク分泌量タンパク分泌量タンパク分泌量タンパク分泌量

KSS投与群 CV投与群単回正常群対照群単回反復反復


#

0

200

400

600

800

1000

1200


IU/g

wet

tiss

ue)

(10)

(9)

(11)

(9)

(13)

(10)*

*

*

*

C　　　　アミラーゼ分泌量アミラーゼ分泌量アミラーゼ分泌量アミラーゼ分泌量

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000タンパク分泌量（µ

g/g

wet

tiss

ue)

(11)

(9)

(11)

(11)

(13)(10)

*

*

*

*

D　　　　タンパク分泌量タンパク分泌量タンパク分泌量タンパク分泌量



##

- 195 -

1.3 ムスカリン受容体への作用添付資料ホ - 7~11, 30, 31

1.3.1 摘出ラット顎下・舌下腺灌流標本における唾液分泌促進作用添付資料ホ - 7

方法：15~19 週齢の雄性ラットの顎下・舌下腺を摘出し灌流標本を作製した。唾液量測定用

として顎下・舌下腺管に，薬物灌流用として顔面動脈の顎下腺枝部にポリエチレンチューブを

それぞれ挿入した。KSS-694 及びアセチルコリンを顔面動脈の顎下腺枝部より 1 分間灌流し，

薬物灌流開始から 8分間の唾液分泌量を測定した。

成績：KSS-694（1×10-7~1×10-3 mol/L），塩酸セビメリン（1×10-5~1×10-3 mol/L）及びアセチル

コリン（1×10-8~1×10-4 mol/L）は濃度依存的な唾液分泌促進作用を示し，KSS-694 においては

1×10-4 mol/Lの濃度で最大反応を示した（図ホ - 13A）。また，KSS-694 （1×10-5 mol/L），塩酸

セビメリン（3×10-4 mol/L）及びアセチルコリン（1×10-6 mol/L）による作用はアトロピン

（1×10-7 mol/L）の前処置により著明に抑制された（図ホ - 13B）。

結論：KSS-694の唾液分泌作用はムスカリン受容体を介する反応であることが示された。

図ホ - 13 摘出ラット顎下・舌下腺灌流標本における KSS-694，アセチルコリン（ACh）及び塩酸セビメリンの総唾液分泌量に及ぼす作用

A：総唾液分泌量に対する作用総唾液分泌量は 8分間の唾液分泌量を示す。 B：ACh，KSS-694及び塩酸セビメリンの唾液分泌量に及ぼすアトロピン（ATR）の影響総唾液分泌量は 8 分間の唾液分泌量を示す。ACh, KSS-694 及び塩酸セビメリンの濃度は，それぞれ 1×10-6, 1×10-5 及び 3×10-4 mol/L ATRの濃度は 1×10-7 mol/L 各値は平均値±標準誤差を示す。また，（）内は例数を示す。 * p<0.05, 各薬物の ATR処置前と ATR処置後間の Aspin-Welchの t検定

KSS-694ACh 塩酸セビメリン塩酸セビメリン　　 +

ATR

ACh+

ATR

KSS-694+

ATR

0

10

20

30

40

50

60

70

80

* *

B　　　　各薬物の総唾液分泌量に対する各薬物の総唾液分泌量に対する各薬物の総唾液分泌量に対する各薬物の総唾液分泌量に対するATRの影響の影響の影響の影響

*

(4)

(4) (4) (4)

(4)(4)


総唾液分泌量

(µL/

8min

)

薬物濃度（log mol/L)

0

20

40

60

80

100

120

-8 -7 -6 -5 -4 -3

ACh (4)KSS-694 (5)塩酸セビメリン (4)

総唾液分泌量

(µL/

8min

)

KSS-694KSS-694ACh 塩酸セビメリン塩酸セビメリン　　 +

ATR

ACh+

ATR

KSS-694+

ATR

0

10

20

30

40

50

60

70

80

* *

B　　　　各薬物の総唾液分泌量に対する各薬物の総唾液分泌量に対する各薬物の総唾液分泌量に対する各薬物の総唾液分泌量に対するATRの影響の影響の影響の影響

*

(4)

(4) (4) (4)

(4)(4)


総唾液分泌量

(µL/

8min

)

薬物濃度（log mol/L)

0

20

40

60

80

100

120

-8 -7 -6 -5 -4 -3



総唾液分泌量

(µL/

8min

)

- 196 -

1.3.2 正常ラットにおける耳下腺からの唾液分泌作用に対するムスカリン受容体遮断薬の作用

添付資料ホ � 32 方法：ウレタン麻酔下にて 8 週齢の雄性 SD 系ラットの耳下腺管にポリエチレンチューブを

挿入後，ムスカリン M3受容体遮断薬である 4-DAMP 又は M1受容体遮断薬であるピレンゼピ

ンを静脈内投与し，その 10分後に KSS-694（0.4 mg/kg）を十二指腸内投与して 30分間の分泌

唾液量を測定した。

成績：4-DAMP及びピレンゼピンの前処置により KSS-694の耳下腺唾液分泌作用は用量依存

的に抑制された（図ホ - 14）。対照群（生理食塩水前処置群）の唾液分泌量を 50%抑制する遮

断薬の用量（ID50）は 4-DAMPにおいて 1.54 µg/kg，ピレンゼピンにおいては 100 µg/kg以上で

あり，4-DAMP の ID50値に比べピレンゼピンのそれは約 65 倍以上の高用量であった（表ホ -

7）。

結論：正常ラットの耳下腺における KSS-694 の唾液分泌作用は，ピレンゼピンに比し 4-

DAMP でより強く抑制され，両遮断薬による抑制の効力比は約 65 倍以上であった。この効力

比は両遮断薬のムスカリン M1受容体に対する効力比（10 倍以下）よりもムスカリン M3受容

体に対する効力比（約 100 倍）2) に近似していたことから，正常ラットにおける KSS-694 の

唾液分泌作用にはM3受容体の関与が示唆された。

- 197 -

図ホ - 14 正常ラットにおける KSS-694 の耳下腺唾液分泌に対するムスカリン受容体遮断薬の作用

A：唾液分泌量に対する作用 B：ムスカリン受容体遮断薬の用量－抑制反応直線各値は 7例の平均値±標準誤差を示す。各遮断薬は KSS-694投与 10分前に静脈内投与した。唾液分泌量は耳下腺 1 g 当たりの 30 分間の唾液量を示す。また，唾液分泌抑制率は対照群（生理食塩水前処置群）の唾液分泌量に対する各遮断薬の抑制率（%）を示す。

R2：相関係数 4-DAMP：4-diphenylacetoxy-N-methylpiperidine methiodide

表ホ - 7 正常ラット耳下腺における KSS-694 の唾液分泌に対する 4-DAMP 及びピレンゼピンの抑制作用

遮断薬 4-DAMP ピレンゼピン

ID50 (µg/kg) 1.54 >100

ID50：対照群（生理食塩水処置群）の唾液分泌量を 50%抑制する用量 4-DAMP：4-diphenylacetoxy-N-methylpiperidine methiodide

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

総唾液分泌量

(µL/

g w

et ti

ssue

)

0.1 1 10 1 10 1004-DAMP (µg/kg, i.v.) ピレンゼピン (µg/kg, i.v.)

KSS-694 0.4 (mg/kg, i.d.)

Saline(1 mL/kg, i.v.)

A

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

総唾液分泌量

(µL/

g w

et ti

ssue

)


KSS-694 0.4 (mg/kg, i.d.)



KSS-694 0.4 (mg/kg, i.d.)


A

遮断薬の用量 (µg/kg, i.v.)

R2 = 0.9796

0

20

40

60

80

100

120

140

0.1 1 10 100

4-DAMPピレンゼピン

B

R2 = 0.9395

唾液分泌抑制率

(%)


R2 = 0.9796

0

20

40

60

80

100

120

140

0.1 1 10 100


B

R2 = 0.9395


(%)

- 198 -

1.3.3 正常ラットの耳下腺における各種ムスカリン受容体遮断薬の親和性添付資料ホ � 31

方法：正常ラット耳下腺の膜分画を調製後，放射性リガンドとして各ムスカリン受容体サブ

タイプに結合する[3H]-QNB を用い，各種ムスカリン受容体遮断薬（M1；ピレンゼピン，M2；

AF-DX 116，M3；4-DAMP）による放射性リガンドの受容体への結合阻害を検討した。

成績：ピレンゼピン，AF-DX 116 及び 4-DAMP は[3H]-QNB の結合を濃度依存的に阻害した

が，ピレンゼピン及び AF-DX 116 の Ki 値は 4-DAMP のそれと比較してそれぞれ 164 及び

12132倍の高値であった（図ホ - 15及び表ホ - 8）。

結論：正常ラット耳下腺のムスカリン受容体に対する親和性はピレンゼピン及び AF-DX116

に比し 4-DAMPで最も高かった。

図ホ - 15 正常ラット耳下腺における[3H]-QNB の結合に対するムスカリン受容体遮断薬の阻害曲線

各値は 3例の平均値±標準誤差を示す。 QNB：quinuclidinyl benzilate AF-DX 116：11-[2-[(diethylamino)methyl]-1 piperidinyl]acetyl)-5,11-dihydro-6-H-pyrido-[2,3-b][1,4]- benzodiazepine-6-one 4-DAMP：4-diphenylacetoxy-N-methylpiperidine methiodide

-11 -10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -30

25

50

75

100

125 4-DAMPピレンゼピン

AF-DX116

[3 H]Q

NB特異的結合

(%)

遮断薬 [log (mol/L)]-11 -10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3

0

25

50

75

100

125 4-DAMPピレンゼピン

AF-DX116

4-DAMP4-DAMPピレンゼピンピレンゼピン

AF-DX116AF-DX116

[3 H]Q

NB特異的結合

(%)

遮断薬 [log (mol/L)]

- 199 -

表ホ - 8 正常ラット耳下腺におけるムスカリン受容体遮断薬の親和性

遮断薬 Ki値（mol/L）

ピレンゼピン 4.24×10-7

AF-DX 116 3.13×10-5

4-DAMP 2.58×10-9

AF-DX116：11-[2-[(diethylamino)methyl]-1 piperidinyl]acetyl)-5,11-dihydro-6-H-pyrido-[2,3-b][1,4]-

benzodiazepine-6-one

4-DAMP：4-diphenylacetoxy-N-methylpiperidine methiodide

- 200 -

1.3.4 口腔乾燥症モデルラットにおける耳下腺からの唾液分泌作用に対するムスカリン受容体遮断薬の作用

添付資料ホ - 30 方法：ペントバルビタール麻酔下にて，7週齢の雄性 SD系ラットに 15 Gyの X線を単回照

射し，口腔乾燥症モデルラットを作製した（X 線照射ラット）。X 線照射 7 日後にウレタン麻

酔下にて絶食下のラットの耳下腺管にポリエチレンチューブを挿入後，ムスカリン M3 受容体

遮断薬である 4-DAMP 又は M1受容体遮断薬であるピレンゼピンを静脈内投与し，その 10 分

後に KSS-694（0.4 mg/kg）を十二指腸内投与して 30分間の分泌唾液量を測定した。

成績：4-DAMP及びピレンゼピンの前処置により KSS-694の耳下腺唾液分泌作用は用量依存

的に抑制された（図ホ - 16）。対照群（生理食塩水前処置群）の唾液分泌量を 50%抑制する用

量（ID50）は 4-DAMP において 0.3 µg/kg，ピレンゼピンにおいては 16.34 µg/kg であり，4-

DAMPの ID50値に比べピレンゼピンのそれは約 54倍の高用量であった（表ホ - 9）。

結論：口腔乾燥症モデルラットの耳下腺における KSS-694の唾液分泌作用は，ピレンゼピン

に比し 4-DAMP でより強く抑制され，両遮断薬による抑制の効力比は 54 倍であった。この効

力比は両遮断薬のムスカリン M1受容体に対する効力比（10 倍以下）よりもムスカリン M3受

容体に対する効力比（約 100 倍）2) に近似していたことから，口腔乾燥症モデルラットにおけ

る KSS-694の唾液分泌作用にはM3受容体の関与が示唆された。

- 201 -

図ホ - 16 X 線照射ラットにおける KSS-694 の耳下腺唾液分泌に対するムスカリン受容体遮断薬の作用

A：唾液分泌量に対する作用 B：ムスカリン受容体遮断薬の用量－抑制反応直線各値は 7例の平均値±標準誤差を示す。各遮断薬は KSS-694投与 10分前に静脈内投与した。唾液分泌量は耳下腺 1 g 当たりの 30 分間の唾液量を示す。また，唾液分泌抑制率は対照群（生理食塩水前処置群）の唾液分泌量に対する各遮断薬の抑制率（%）を示す。

R2：相関係数 4-DAMP：4-diphenylacetoxy-N-methylpiperidine methiodide

表ホ - 9 X 線照射ラット耳下腺における KSS-694 の唾液分泌に対する 4-DAMP 及びピレンゼピンの抑制作用

遮断薬 4-DAMP ピレンゼピン

ID50 (µg/kg) 0.3 16.34 ID50：対照群（生理食塩水前処置群）の唾液分泌量を 50%抑制する用量 4-DAMP：4-diphenylacetoxy-N-methylpiperidine methiodide

総唾液分泌量

(µL/

g w

et ti

ssue

)


KSS-694 0.4 (mg/kg, i.d.)


A

0

20

40

60

80

100

120

総唾液分泌量

(µL/

g w

et ti

ssue

)


KSS-694 0.4 (mg/kg, i.d.)


A

0

20

40

60

80

100

120

110

130

150

R2 = 0.9933

-10

10

30

50

70

90

0.1 1 10 100



(%)

B

R2 = 0.9908


110

130

150

R2 = 0.9933

-10

10

30

50

70

90

0.1 1 10 100



(%)

B

R2 = 0.9908


- 202 -

1.3.5 口腔乾燥症モデルラットの耳下腺における各種ムスカリン受容体遮断薬の親和性添付資料ホ � 31

方法：ペントバルビタール麻酔下にて，7週齢の雄性 SD系ラットに 15 Gyの X線を単回照

射し，口腔乾燥症モデルラットを作製した（X 線照射ラット）。X 線照射 7 日後に耳下腺を摘

出し膜分画を調製後，放射性リガンドとして各ムスカリン受容体サブタイプに結合する[3H]-

QNB を用いて，各種ムスカリン受容体遮断薬（M1；ピレンゼピン，M2；AF-DX 116，M3；4-

DAMP）による放射性リガンドの受容体への結合阻害を検討した。

成績：ピレンゼピン，AF-DX 116 及び 4-DAMP は[3H]-QNB の結合を濃度依存的に阻害した

が，ピレンゼピン及び AF-DX 116 の Ki 値は 4-DAMP のそれと比較してそれぞれ 173 及び

6450倍の高値であった（図ホ - 17及び表ホ - 10）。

結論：口腔乾燥症モデルラットにおける耳下腺のムスカリン受容体に対する親和性はピレン

ゼピン及び AF-DX 116に比し 4-DAMPで最も高かった。

図ホ - 17 X 線照射ラット耳下腺における[3H]-QNB の結合に対するムスカリン受容体遮断薬の阻害曲線

各値は 3例の平均値±標準誤差を示す。 QNB：quinuclidinyl benzilate AF-DX 116：11-[2-[(diethylamino)methyl]-1 piperidinyl]acetyl)-5,11-dihydro-6-H-pyrido-[2,3-b][1,4]-

benzodiazepine-6-one 4-DAMP：4-diphenylacetoxy-N-methylpiperidine methiodide

[3 H]Q

NB特異的結合

(%)

-11 -10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -30

25

50

75

100

125



AF-DX116

[3 H]Q

NB特異的結合

(%)

-11 -10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -30

25

50

75

100

125



AF-DX116

-11 -10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -30

25

50

75

100

125



AF-DX116

4-DAMP4-DAMPピレンゼピンピレンゼピン

AF-DX116AF-DX116

- 203 -

表ホ - 10 X線照射ラット耳下腺におけるムスカリン受容体遮断薬の親和性

薬物 Ki値（mol/L）

ピレンゼピン 2.93×10-7

AF-DX 116 1.09×10-5

4-DAMP 1.69×10-9

AF-DX 116：11-[2-[(diethylamino)methyl]-1 piperidinyl]acetyl)-5,11-dihydro-6-H-pyrido-[2,3-b][1,4]-

benzodiazepine-6-one

4-DAMP：4-diphenylacetoxy-N-methylpiperidine methiodide

- 204 -

1.3.6 ムスカリン受容体サブタイプ及びニコチン受容体への親和性添付資料ホ - 8~10

方法：ラット大脳皮質又は下顎腺の膜分画を調製し，各種放射性リガンドの結合阻害を指標

として，ラットムスカリン受容体サブタイプ（M1, M2 及び M3）及びニコチン受容体に対する

親和性を検討した。また，ヒトムスカリン受容体サブタイプ（M1, M2, M3, M4及びM5）を発現

させた CHO-K1又は Sf9細胞の膜分画を調製し，同様な方法を用いて受容体への親和性を検討

した。

成績：KSS-694 及び塩酸セビメリンのラット組織又はヒトにおけるムスカリン受容体に対す

る IC50値はカルバコールと比較して小さく，ムスカリン受容体に対し高い親和性を示した（表

ホ - 9）。また，KSS-694及び塩酸セビメリンの各ヒトムスカリン受容体サブタイプ（M1~M5）

に対する IC50値には大きな差は認められず，ほぼ同等の親和性を示した。

KSS-694 のラット組織ニコチン受容体における IC50値は，ラット組織ムスカリン受容体にお

けるそれと比較し 65倍以上大きかった（表ホ - 11）。

結論：KSS-694 は各ムスカリン受容体に高い親和性を示した。KSS-694 のムスカリン受容体

サブタイプ（M1, M2, M3, M4及びM5）に対する作用選択性は塩酸セビメリンと類似していた。

また，KSS-694のニコチン受容体への親和性は明らかに低かった。

表ホ - 11 ムスカリン受容体サブタイプ及びニコチン受容体への親和性 IC50 (mol/L) 受容体

（組織又は細胞）放射性リガンド

KSS-694 CV Carb ラット

M1（大脳皮質） [3H]ピレンゼピン 6.60×10-7 1.48×10-6 2.66×10-5

M2（大脳皮質） [3H]AF-DX-384 6.41×10-7 1.55×10-6 5.03×10-6

M3（下顎腺） [3H]4-DAMP 4.01×10-6 5.18×10-6 1.67×10-5

ヒト M1（CHO-K1細胞に発現） 8.14×10-6 1.38×10-5 3.10×10-4

M2（Sf9細胞に発現） 6.93×10-6 1.16×10-5 5.68×10-5

M3（Sf9細胞に発現） 5.23×10-6 7.98×10-6 2.37×10-4

M4（CHO-K1細胞に発現） 5.44×10-5 2.33×10-5 9.58×10-5 M5（CHO-K1細胞に発現）

[3H]N-メチルスコポラミン

4.00×10-5 3.32×10-5 2.20×10-4 ラットニコチン（大脳皮質） [3H]L-ニコチン 2.62×10-4 ---- 1.40×10-6

KSS-694及び塩酸セビメリン（CV）の添加濃度：1×10-7~1×10-3 mol/L（ヒト及びラットM1, M2, M3）

：1×10-7~1×10-2 mol/L（ヒトM4, M5）カルバコール（Carb）の添加濃度：1×10-7~1×10-2 mol/L（ラットM1, M2, M3, ヒトM1, M2, M4, M5）

：1×10-7~1×10-3 mol/L（ヒトM3, ラットニコチン） IC50は各放射性リガンド結合に対する 50%阻害濃度を示す。 ----：未実施 AF-DX-384：(±)-5,11-dihydro-11-{[(2-{2-[(dipropylamino)methyl]-1-piperidinyl}

ethyl)amino]carbonyl}-6H-pyrido(2,3-b) (1,4)-benzodiazepine-6-one 4-DAMP：4-diphenylacetoxy-N-methylpiperidine methiodide

- 205 -

1.3.7 正常及び口腔乾燥症モデルラットの耳下腺単離細胞における細胞内カルシウム濃度上昇作用

添付資料ホ - 11 方法：ペントバルビタール麻酔下に，8週齢の雄性 SD系ラットの頭頸部に 15 Gyの X線を

単回照射し，口腔乾燥症モデルラットを作製した（X 線照射ラット）。ペントバルビタール麻

酔下にて正常ラット及び X 線照射ラット（照射 7 日後）より耳下腺を摘出し，コラゲナーゼ

処置により耳下腺細胞を単離した。単離した耳下腺細胞にカルシウム蛍光指示薬である Fura 2

を取り込ませ，KSS-694刺激による細胞内カルシウム濃度変化を測定した。

成績：正常ラット及び X 線照射ラットの耳下腺細胞に KSS-694（1×10-5 mol/L）を添加する

ことにより，細胞内カルシウム濃度の上昇が認められた（図ホ - 18）。

結論：KSS-694 の唾液分泌促進作用には細胞内カルシウムの動員機構を介した機序の関与が

示唆された。

図ホ - 18 正常ラット及び X 線照射ラットにおける KSS-694 誘発耳下腺細胞内カルシウム濃度上昇作用

各カラムは KSS-694添加時の細胞内カルシウム濃度の変化値を示す。カルシウム濃度変化値は，（KSS-694 添加約 3 分後のカルシウム濃度値）－（添加前のカルシウム濃度値）により求めた値を各サンプルのタンパク濃度で補正し算出した。各値は平均値±標準誤差を示し,（）内は例数を示す。各群間に有意な差は認められなかった（Aspin-Welchの t検定を実施）。

KSS-694 の唾液分泌促進作用には唾液腺のムスカリン M3 受容体刺激による細胞内カルシ

ウムの動員機構を介する機序の関与が示唆された。

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

5.0

6.0

7.0

正常群照射群

カルシウム濃度変化

(pm

ol/m

g pr

otei

n)

(8)

(8)

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

5.0

6.0

7.0

正常群照射群

カルシウム濃度変化

(pm

ol/m

g pr

otei

n)

(8)

(8)

- 206 -

1.3.8 作用機作ラット耳下腺又は顎下腺において，カルバコール刺激による細胞内情報伝達系であるイノシ

トールリン脂質代謝系の亢進はムスカリン M3 受容体の選択的遮断薬である 4-DAMP（4-

diphenylacetoxy-N-methylpiperidine methiodide）により最も強く阻害される。一方，M1 及び M2

受容体の選択的遮断薬による阻害は非常に弱く，唾液腺のムスカリン受容体は主に M3 サブタ

イプであることが報告されている 3, 4)。

放射性リガンドを用いた結合実験において KSS-694はムスカリン受容体に対し親和性を示し，

摘出ラット顎下・舌下腺灌流標本における本薬の唾液分泌促進作用がアトロピンにより抑制さ

れたことから，ムスカリン受容体を介する反応であることが明らかとなった。さらに，正常ラ

ットの舌下腺 5)及び口腔乾燥症モデルラットの耳下腺において，本薬による唾液分泌促進作用

は 4-DAMP により著明に抑制された。したがって，KSS-694 は主に唾液腺腺房細胞の M3受容

体を介し，唾液分泌を促進することが推察された。また，ラット耳下腺単離細胞に KSS-694を

添加することにより細胞内カルシウム濃度が上昇したことから，本薬の唾液分泌促進作用には

細胞内カルシウムの動員機構を介した細胞外カルシウム流入による機序が示唆された。

以上の結果より，KSS-694 はムスカリン M3受容体に結合し，G タンパクを介したホスホリ

パーゼ C の活性化によりイノシトール-1,4,5-三リン酸（IP3）及びジアシルグリセロール

（DG）を生成させ，次いで細胞内カルシウム濃度の上昇及びタンパク質リン酸化酵素 C

（PKC）の活性化を介して，腺腔内への水及び顆粒タンパクの分泌を促進させるものと推察さ

れた 6, 7)（図ホ - 19）。

「Biology of the salivary glands」より引用改変 7)

図ホ - 19 KSS-694の唾液腺腺房細胞における唾液分泌機作

PIP2：ホスファチジルイノシトール-4, 5-二リン酸，DG：ジアシルグリセロール IP3：イノシトール-1, 4, 5-三リン酸，PKC：タンパク質リン酸化酵素 C

細胞内細胞内細胞内細胞内Ca2+増加増加増加増加

IP3

Gタンパクタンパクタンパクタンパク

ホスホリパーゼホスホリパーゼホスホリパーゼホスホリパーゼCPIP2 DG

PKC

水分泌亢進水分泌亢進水分泌亢進水分泌亢進顆粒タンパクの分泌亢進顆粒タンパクの分泌亢進顆粒タンパクの分泌亢進顆粒タンパクの分泌亢進

唾液分泌唾液分泌唾液分泌唾液分泌

M3受容体受容体受容体受容体

KSS-694

基底・側面細胞膜

腺腔面細胞膜

Cl-

K+K+

Na+Cl-

Na+

Na+/K+/2Cl-共役輸送系共役輸送系共役輸送系共役輸送系

Ca2+依存性依存性依存性依存性K+チャネルチャネルチャネルチャネル

Ca2+依存性依存性依存性依存性Cl-チャネルチャネルチャネルチャネル

タイトジャンクションタイトジャンクションタイトジャンクションタイトジャンクション

活性化活性化活性化活性化

促進促進促進促進

腺房細胞腺房細胞腺房細胞腺房細胞

細胞外細胞外細胞外細胞外Ca2+

細胞内細胞内細胞内細胞内Ca2+増加増加増加増加

IP3

Gタンパクタンパクタンパクタンパク

ホスホリパーゼホスホリパーゼホスホリパーゼホスホリパーゼCPIP2 DG

PKC

水分泌亢進水分泌亢進水分泌亢進水分泌亢進顆粒タンパクの分泌亢進顆粒タンパクの分泌亢進顆粒タンパクの分泌亢進顆粒タンパクの分泌亢進

唾液分泌唾液分泌唾液分泌唾液分泌

M3受容体受容体受容体受容体

KSS-694

基底・側面細胞膜

腺腔面細胞膜

Cl-

K+K+

Na+Cl-

Na+

Na+/K+/2Cl-共役輸送系共役輸送系共役輸送系共役輸送系

Ca2+依存性依存性依存性依存性K+チャネルチャネルチャネルチャネル

Ca2+依存性依存性依存性依存性Cl-チャネルチャネルチャネルチャネル

タイトジャンクションタイトジャンクションタイトジャンクションタイトジャンクション

活性化活性化活性化活性化

促進促進促進促進

腺房細胞腺房細胞腺房細胞腺房細胞

細胞外細胞外細胞外細胞外Ca2+

- 207 -

1.4 類薬（塩酸セビメリン）との比較添付資料ホ - 1~9

塩酸セビメリンは本邦及び海外において KSS-694の効能・効果となる「頭頸部の放射線治療

に伴う口腔乾燥症状の改善」としての適応承認は得ていないが，KSS-694 と同様に口腔乾燥症

の改善を目的とした唾液分泌促進作用を有するムスカリン作動薬である 1)。したがって，KSS-

694 の同種同効薬ではないが，両薬物の作用機作及びその標的臓器が同じであることから類薬

として選択し比較検討した。

ラット組織又はヒトムスカリン受容体を発現させた細胞の膜分画を用いた放射性リガンドに

対する結合阻害試験において，KSS-694 及び塩酸セビメリンの各ムスカリン受容体サブタイプ

への作用選択性は類似していた。唾液腺細胞上の M3 受容体は唾液分泌に関与することが報告

されており 3-5)，両薬物とも唾液腺細胞上に分布するムスカリン M3受容体を介して唾液分泌促

進作用を示すものと考えられた。

正常動物及び頭頸部への X 線照射により作製した口腔乾燥症モデルラット（X 線照射ラッ

ト）において KSS-694及び塩酸セビメリンは用量依存的な唾液分泌の促進及び分泌作用持続時

間の延長を示し，最大分泌速度の発現時間はほぼ同じであった（表ホ - 12）。

正常ラット及び X線照射ラットにおいて，KSS-694及び塩酸セビメリンの ED150 µL値（唾液

を 150 µL/g wet tissue分泌させるのに必要な投与量）をそれぞれ算出し，正常及び病態モデル

ラットの唾液分泌促進作用に対する効力の差を比較検討した（表ホ - 13）。KSS-694 の X 線照

射ラットにおける ED150 µL値は正常ラットのそれと比較すると大きな差は認められず，耳下腺

及び顎下・舌下腺に対する効力の減弱は 2 倍以内であった。一方，塩酸セビメリンの X 線照

射ラットにおける顎下・舌下腺に対する効力の減弱は約 2 倍であったが，耳下腺に対する効力

は 4倍以上低下し，病態モデルラットの耳下腺における効力の減弱程度は KSS-694に比べ明ら

かに大きかった。耳下腺は顎下・舌下腺に比べて放射線感受性が高いことが報告されており 8,

9)，実際に X 線照射ラットにおいて，照射による耳下腺唾液分泌量の減少（約 82%）（ホ 1.2.1

項を参照）は顎下・舌下腺における減少（約 52%）（ホ 1.2.2 項を参照）に比べて明らかに大

きく，放射線障害が耳下腺で強く出現することが確認された。KSS-694 の耳下腺及び顎下・舌

下腺に対する有効用量は正常ラット及び口腔乾燥症モデルラットの間で大きな差はなかったこ

とから，本薬が唾液分泌能に障害を受けた患者においてもその効力を減ずることなく唾液分泌

促進作用を示す可能性が示唆された。一方，塩酸セビメリンは重度な唾液分泌不全を示す患者

ではその効力が低下する可能性が考えられた。

さらに，X線照射ラットに KSS-694及び塩酸セビメリンを反復経口投与した結果，単回投与

群と比較してその唾液分泌促進作用に減弱が認められなかったことから，本薬及び塩酸セビメ

リンが長期投与において効力の耐性を引き起こす可能性は少ないものと考えられた（ホ 1.2.4

項を参照）。

- 208 -

表ホ - 12 唾液分泌作用時間の比較

唾液腺動物

（性別）投与経路薬物用量 (mg/kg)

最大分泌速度の発現時間作用持続時間 a)

KSS-694

0.1 0.2 0.4 0.8

15~30分（0.2 mg/kg以上）

30分（0.2 mg/kg） 105分（0.4 mg/kg） 120分（0.8 mg/kg）正常ラット


塩酸セビメリン3 10 30


75分（10 mg/kg） 120分（30 mg/kg）

KSS-694

0.1 0.2 0.4 0.8

15~30分（0.2 mg/kg以上）

45分（0.2 mg/kg） 90分（0.4 mg/kg） 120分（0.8 mg/kg） X線照射ラット




105分（10 mg/kg） 120分（30 mg/kg）

KSS-694

0.1 0.2 0.4 0.8


120分（0.4 mg/kg） 210分（0.8 mg/kg）

耳下腺

正常イヌ（雄）

十二指腸内



150分（10 mg/kg） 240分（30 mg/kg）

KSS-694

0.1 0.2 0.4 0.8

15~30分（0.2 mg/kg以上）

75分（0.2, 0.4 mg/kg） 90分（0.8 mg/kg）正常ラット



15~30分 (10 mg/kg以上)

75分（10 mg/kg） 120分（30 mg/kg）

KSS-694

0.1 0.2 0.4 0.8


45分（0.2 mg/kg） 120分（0.4, 0.8 mg/kg）

顎下・舌下腺

X線照射ラット（雄）十二指腸内


15~30分 (10 mg/kg以上)

75分（10 mg/kg） 120分（30 mg/kg）

a)：唾液分泌作用の持続時間は薬物投与時から有意差が認められる最後の測定時点までとした。

表ホ - 13 正常ラット及び口腔乾燥症モデルラットにおける効力の比較

ラット耳下腺ラット顎下・舌下腺 ED150 µL（mg/kg） ED150 µL（mg/kg）投与方法薬物正常 X線照射

用量比正常 X線照射

用量比

KSS-694 0.20 0.38 1.9 0.29 0.43 1.5 単回十二指腸内投与

塩酸セビメリン 6.4 27.7 4.3 13.0 24.0 1.8

ED150 µL：唾液を 150 µL/g wet tissue分泌させるのに必要な薬物投与量（投与量に対する唾液分泌量の一次近似式から算出）

用量比：（X線照射ラットの ED150 µL）/（正常ラットの ED150 µL）により算出

KSS-694 の口腔乾燥症モデルラットにおける唾液分泌作用の有効用量は正常ラットにおける

それと比較した場合大きな差は認められず，本薬は唾液分泌障害を示す病態においても効力を

減ずることなくその有効性を発現する可能性が示唆された。また，本薬及び塩酸セビメリンは

反復投与においてもその効力の耐性を発現する可能性は少ないものと考えられた。

- 209 -

1.5 臨床との関連性添付資料ホ - 1~5

臨床試験において，KSS-694 の 5 mg 錠を経口投与すると，健康成人男性では投与前と比較

して約 4 倍の安静時唾液量の増加が認められた（ト 2.2.11.2.3.3 項を参照）。また，口腔乾燥症

患者においても（5 mg 錠×3 回/日），プラセボ群と比較し有意な口腔乾燥感の改善効果が認め

られた（ト 1.3.2.2.3 項を参照）。正常動物及び口腔乾燥症モデルラットにおいて，KSS-694 の

唾液分泌促進作用は 0.2 mg/kg 以上で認められ，その分泌量は対照群の約 9 倍以上であった。

これら動物試験における有効用量（0.2 mg/kg）は，臨床試験での有効用量である 5 mg錠（約

0.08 mg/kg, ヒト体重を 60 kgとして換算）の 2.5倍程度の差であった。さらに，最高血漿中濃

度（Cmax）で比較した場合，ラット及びイヌに有効用量である 0.2 mg/kgを経口投与した時，

Cmax は推定値でそれぞれ 66 及び 28 ng/mLであり（へ 2.1.1.1 項の値を用いて算出した），健

康成人男性に 5 mg錠を投与した時の Cmaxは 25 ng/mLとなり（へ 3.1.2.1.3項を参照）大きな

差異は認められなかった。

以上の結果より，本薬の薬効発現に関し，ヒトと動物との感受性の差は少ないものと考えら

れた。

- 210 -

1.6 代謝物の薬理作用添付資料ホ - 8, 12~14

1.6.1 摘出モルモット回腸における収縮作用添付資料ホ - 12~14

方法：8週齢の雄性 Hartley系モルモットより摘出回腸標本を作製し，KSS-694のヒト血中に

おける主要な代謝物であるピロカルピン酸及び KSS-694の 3α-ヒドロキシ体である SS097の回

腸収縮作用を KSS-694と比較検討した。

成績：ピロカルピン酸ナトリウム（1×10-9~1×10-3 mol/L）は回腸収縮作用を示さなかった

（表ホ - 14）。KSS-694（1×10-9~3×10-4 mol/L）及び SS097（1×10-9~1×10-3 mol/L）は濃度依存的

な回腸収縮作用を示し，その EC50値はそれぞれ 2.0×10-6及び 3.9×10-4 mol/L であり，SS097 の

値は KSS-694に比較し約 200倍の高値を示した。

結論：ピロカルピン酸はムスカリン様作用を示さなかった。また，SS097 のムスカリン様作

用は KSS-694に比べ非常に弱いものと考えられた。

表ホ - 14 KSS-694及び代謝物の回腸収縮作用

薬物動物（例数）濃度（mol/L）収縮作用 EC50（mol/L）

KSS-694 モルモット（5） 1×10-9~3×10-4 作用あり 2.0×10-6

ピロカルピン酸

ナトリウムモルモット（4） 1×10-9~1×10-3 作用なし ―

SS097 モルモット（4） 1×10-9~1×10-3 作用あり 3.9×10-4

EC50 ：収縮率が 50%となる薬物濃度（アセチルコリンの最大収縮を 100%として算出）

- 211 -

1.6.2 ムスカリン受容体への親和性添付資料ホ - 8

方法：ラット大脳皮質又は下顎腺の膜分画を調製し，各種放射性リガンドに対する結合阻害

を指標として，ラットムスカリン受容体サブタイプ（M1, M2及び M3）に対する KSS-694 及び

SS097 の親和性を検討した。また，ヒトムスカリン受容体サブタイプ（M1, M2及び M3）を発

現させた CHO-K1又は Sf9細胞の膜分画を調製し，同様な方法を用いて受容体への親和性を検

討した。

成績：ラット組織ムスカリン受容体において，SS097の M1, M2及び M3受容体に対する IC50

値は KSS-694のそれと比較して，それぞれ 341, 237及び 247倍の高濃度であった。また，ヒト

ムスカリン受容体に対する値は，それぞれ 131, 245及び 137倍の高濃度であった（表ホ - 15）。

結論：SS097の各ムスカリン受容体サブタイプにおける IC50値は KSS-694と比較し 100倍以

上大きく，ムスカリン受容体への親和性は明らかに低かった。

表ホ - 15 KSS-694及び代謝物のムスカリン受容体サブタイプへの親和性

IC50 (mol/L) 受容体（組織又は細胞）放射性リガンド

KSS-694 SS097 ラット

M1（大脳皮質） [3H]ピレンゼピン 6.60×10-7 2.25×10-4

M2（大脳皮質） [3H]AF-DX-384 6.41×10-7 1.52×10-4

M3（下顎腺） [3H]4-DAMP 4.01×10-6 9.89×10-4

ヒト

M1（CHO-K1細胞に発現） 8.14×10-6 1.07×10-3

M2（Sf9細胞に発現） 6.93×10-6 1.70×10-3

M3（Sf9細胞に発現）

[3H]N-メチルスコポラミン

5.23×10-6 7.19×10-4

KSS-694の添加濃度：1×10-7~1×10-3 mol/L SS097の添加濃度：1.09×10-7~1.09×10-2 mol/L IC50：各放射性リガンド結合に対する 50%阻害濃度を示す。 AF-DX-384：(±)-5,11-dihydro-11-{[(2-{2-[(dipropylamino)methyl]-1-piperidinyl}ethyl)amino]carbonyl}

-6H-pyrido(2,3-b) (1,4)-benzodiazepine-6-one 4-DAMP：4-diphenylacetoxy-N-methylpiperidine methiodide

ピロカルピン酸にはムスカリン様作用は認められず，SS097 のムスカリン様作用は KSS-694に

比べ非常に弱かった。したがって，これら代謝物が薬効発現に寄与する可能性は低いものと推察

された。

- 212 -

1.7 考察唾液分泌は副交感及び交感神経の活動によって調節されており，これらの自律神経終末から

放出されるアセチルコリン及びノルエピネフリンが唾液腺腺房細胞上に存在するムスカリンあ

るいはアドレナリン受容体を刺激して水分及び顆粒タンパクの分泌を促進する 6, 7)。

KSS-694 は正常ラット及びイヌにおける耳下腺又は顎下・舌下腺からの唾液分泌を用量依存

的に促進し，その作用機作は唾液腺細胞に分布するムスカリン M3 受容体の刺激を介した反応

であることが示唆された。

ラット頭頸部に X 線を単回照射すると，唾液腺の機能障害による唾液分泌の減少が観察さ

れ，放射線療法により惹起される口腔乾燥症の病態モデルが作製できた。また，耳下腺は顎

下・舌下腺に比べて放射線に対する感受性が高いことが報告されており 8, 9)，本モデルラット

においても，X 線による耳下腺唾液分泌量の減少（約 82%）は顎下・舌下腺における減少（約

52%）に比べて明らかに大きく（ホ 1.2.1 及び 1.2.2 項を参照），放射線障害が耳下腺で強く出

現することが確認された。このような病態モデルラットにおいても KSS-694は唾液分泌促進作

用を示し，その作用の経時変化は未変化体の血中動態とほぼ同様であった（ヘ 2.1.1.1 項を参

照）。KSS-694 の病態モデルにおける唾液分泌促進作用の有効用量を正常ラットのそれと比較

した場合に耳下腺及び顎下・舌下腺ともに大きな差は認められず，本薬は唾液分泌障害を有す

る患者においてもその効力を示す可能性が示唆された。さらに，本モデルラットを用いて反復

投与試験を行った結果，単回投与時に比しその唾液分泌促進作用に減弱が認められなかったこ

とから，本薬が長期投与により効力の耐性を引き起こす可能性は少ないものと考えられた。

KSS-694 は唾液量の増加とともに，その成分であるアミラーゼ及びタンパク分泌量も増加さ

せた。これらの成分は，水分分泌によりもたらされる唾液の滑液作用とともに，食物消化や口

腔内粘膜の保護作用及び抗菌作用等に重要な役割を担っており 10)，口腔乾燥感の症状改善には

これら唾液成分の保持も重要であると考えられる。したがって，口腔乾燥症患者での本薬によ

る VAS スコアの改善は，唾液量の増加とともにその成分分泌を促進した結果に起因するもの

と考えられた。

以上の結果より，KSS-694 は放射線治療に伴う口腔乾燥症における新たな治療薬として，そ

の症状を改善する効果が期待できるものと考えられた。

- 213 -

2. 一般薬理作用添付資料ホ - 12, 15~29

総総総総括括括括

2.1 一般症状及び中枢神経系に対する作用ウサギへの経口投与は 10 mg/kg 以上の用量において，中枢性アセチルコリン作動神経の刺

激作用と考えられる海馬覚醒波を出現させた。ラットへの経口投与は 10 mg/kg 以上の用量に

おいて睡眠延長作用及び鎮痛作用を，100 mg/kg では痙攣誘発作用，体温低下作用及び協調運

動抑制作用等の中枢作用を示した。ラットの自発運動量に対しては 10 mg/kg の用量で増加を，

100 mg/kg の用量で一過性の低下を伴う増加を示した。ラットの一般症状観察においても，10

mg/kg 以上の用量で中枢性及び末梢性の副交感神経刺激様作用に起因すると考えられる立毛，

流涙，流涎，体温低下，下痢，自発運動量の変化等の諸症状が観察された。

2.2 呼吸・循環器系に対する作用呼吸器系において，ラットへの経口投与は 10 mg/kg 以上の用量で呼吸数及び分時換気量を

増加させ，100 mg/kg では一回換気量の増加も示した。麻酔イヌにおいても 1 mg/kg の静脈内

投与により持続的な呼吸数の増加が認められた。

麻酔イヌの循環器系に対しては 0.001~0.1 mg/kg の静脈内投与時に一過性の血圧低下が観察

された。それに加えて 0.001 mg/kg では左心室内圧の一過性の低下が，0.01 mg/kg では心拍数

の一過性の増加，左心室収縮速度の一過性上昇及び左心室内圧の一過性の低下を伴う上昇が観

察された。0.1 mg/kg では心拍数の一過性の減少を伴う増加，左心室収縮速度の一過性上昇及

び左心室内圧の一過性の低下を伴う上昇が観察された。0.01~0.1 mg/kg まで頸動脈血流では一

過性の増加が，大腿動脈血流では一過性の減少を伴う増加が観察された。これらの作用はいず

れも一過性であり，KSS-694 がアセチルコリン受容体を刺激し誘発する血管拡張とそれに対応

する生体の反射反応により発生したものと推察された。1 mg/kg では血圧の一過性の低下を伴

う上昇が認められ，続いて持続的な血圧低下が観察された。さらに左心室収縮速度の一過性の

減少を伴う増加，左心室内圧の一過性の低下を伴う上昇，頸動脈及び大腿動脈血流の一過性の

減少を伴う増加が観察され，持続的な心拍数の減少も観察された。心電図において，QTc 間隔

の短縮及び心拍数の低下による RR 間隔の延長が認められ，PQ 間隔においては房室伝導遅延

と房室ブロックが観察された。覚醒イヌへの経口投与では，10 mg/kgの用量において血圧の上

昇と PR 間隔の短縮が認められた。高用量の塩酸ピロカルピンが交感神経節のムスカリン受容

体を介してカテコールアミンを分泌させることにより間接的に末梢血管の α1 受容体及び心臓

の β1 受容体を刺激して昇圧作用及び頻拍を起こすことが報告されている11)。したがって，覚

醒イヌにおいて認められた本薬の高用量による昇圧反応及び PR 間隔の短縮作用は交感神経の

刺激に基づく間接的な末梢血管収縮及び房室伝導時間促進の結果であると考えられた。循環器

- 214 -

系において覚醒イヌと麻酔イヌとでは本薬の作用に違いが認められたが，この結果の差は本薬

による交感神経節への刺激作用が麻酔状態下では抑制されているために生じた可能性が考えら

れた。

摘出モルモット心房筋標本においては 1×10-6 mol/L 以上で陰性変時変力作用が観察され，

1×10-5 mol/Lでは心停止が認められた。

2.3 消化器系に対する作用 KSS-694 は摘出ラット胃条片及び摘出モルモット回腸を濃度依存的に収縮させ，その EC50

値はそれぞれ 4.9×10-6及び 2.0×10-6 mol/Lであった。ラットへの経口投与は 10 mg/kg以上で胃

運動を促進させた。

2.4 泌尿器系に対する作用 KSS-694は摘出ウサギ膀胱を濃度依存的に収縮させ，その EC50値は 1.1×10-4 mol/Lであった。

また，摘出ウサギ尿道においても収縮作用を示したが，その EC50値は 1.0×10-3 mol/L以上であ

った。ラットへの経口投与は 10 mg/kg 以上で尿中電解質排泄を増加させたが，尿の総排泄量

に対しては 100 mg/kgまで影響を及ぼさなかった。

2.5 考察 KSS-694 は中枢神経系，呼吸・循環器系，消化器系及び泌尿器系に対して作用を示すが，そ

の作用のほとんどは本薬の副交感神経刺激様作用に基づくものと考えられた。

ムスカリン受容体は生体内の組織に幅広く分布しており，さらに本薬の各ムスカリン受容体

サブタイプへの親和性がほぼ同等であることから，臨床使用時において唾液腺以外の組織にお

けるムスカリン受容体を介した副作用発現の可能性が考えられる。しかしながら，一般薬理試

験においてラット及びイヌに経口投与した際に影響が観察される用量は，薬効用量（0.2

mg/kg）のほぼ 50 倍に相当する 10 mg/kg 以上であった。さらに，ラットに対して KSS-694 を

10 mg/kg経口投与した場合の Cmaxは推定値で 3033 ng/mL（へ 2.1.1.1項の値を用いて外挿し

た）となり，5 mg錠を健康成人男性に経口投与した時の Cmax（25 ng/mL）（へ 3.1.2.1.3項を

参照）とは 121 倍の乖離が認められた。AUC0-inf の比較においてはラットの推定値は 2989

ng⋅hr/mL（へ 2.1.1.1 項の値を用いて外挿した）になり，ヒトでの値（88 ng⋅hr/mL）（へ

3.1.2.1.3 項を参照）とは 34 倍の乖離が認められた。また，イヌに 10 mg/kg を経口投与した場

合の Cmax 及び AUC0-infはそれぞれ 1954 ng/mL 及び 3463 ng⋅hr/mL に達すると推定され（へ

2.1.1.1項の値を用いて外挿した），これらの値をヒトへの 5 mg錠投与時の Cmax（25 ng/mL）

及び AUC0-inf（88 ng⋅hr/mL）と比較すると，乖離はそれぞれ 78及び 39倍であった。

したがって，一般薬理作用の発現用量と薬効用量との間に明らかな乖離が認められることか

ら，本薬をヒトに経口投与した場合，臨床投与量の範囲ではその副交感神経刺激様作用に起因

- 215 -

する重篤な副作用発現の可能性は少ないものと考えられた。

- 216 -

表ホ - 16 一般薬理作用

試験項目動物（性別）例数投与経路投与量（mg/kg）試験成績資料番号

一般症状・行動及び中枢神経系 1. 一般症状及び行動（Irwin法）ラット 6 経口 0.1, 1 影響なし（雄）

10 不安性亢進，自発運動量の低下又は

増加，皮膚色変化，呼吸低下，触反

応低下，流涎，流涙，下痢，散瞳

（いずれの作用も投与後 4 時間には全例回復）

100 不安性亢進，自発運動量の低下又は

増加，体姿勢変化，立毛，皮膚色変

化，呼吸低下，触反応の低下又は亢

進，痛覚反応低下，腹筋緊張低下，

流涎，流涙，体温低下，下痢，反応

性低下，痙攣，震顫，散瞳

（いずれの作用も投与後 24 時間には全例回復）

ホ-15

2. 脳波ウサギ 3 経口 1 影響なし

（雄）

10 海馬：theta 帯域の増加，delta 及び

alpha帯域の減少前頭葉：beta-2帯域の減少

100 海馬：theta 帯域の増加，delta 及びalpha帯域の減少前頭葉：beta-2帯域の増加 1/3例死亡

ホ-16

3. 自発運動ラット 6 経口 0.1 影響なし

（雄） 1 運動量低下時の一過性の抑制（投与

後 1時間） 10 増加 100 一過性の低下後に増加

ホ-17

4. 睡眠時間ラット 8 経口 0.1, 1 影響なし（ペントバルビタール誘発）（雄） 10, 100 延長，各用量とも 5/8例死亡ホ-18

5. 痙攣作用（電撃誘発痙攣）ラット 10 経口 0.1~10 影響なし（雄） 100 痙攣誘発閾値の低下

ホ-19

6. 鎮痛作用（tail flick法）ラット 8 経口 0.1, 1 影響なし（雄） 10, 100 痛覚閾値の上昇

ホ-20

7 体温ラット 6 経口 0.1, 1 影響なし（雄） 10 一過性の上昇（投与後 2時間） 100 低下後軽度上昇

ホ-21

8. 協調運動（回転棒法）ラット 8 経口 0.1~10 影響なし（雄） 100 抑制

ホ-22

- 217 -

表ホ - 16 一般薬理作用（つづき）試験項目

動物（性別）

例数投与経路投与量（mg/kg）試験成績資料番号

呼吸・循環器系 1. 呼吸ラット 8 経口 0.1, 1 影響なしホ-23 （雄） 10 呼吸数及び分時換気量の増加

100 呼吸数，一回換気量及び分時換気量の

増加

麻酔イヌ 3~4 静脈内 0.0001~0.1 影響なしホ-16 （雄） 1 呼吸数の持続的な増加 2. 血圧麻酔イヌ 3~4 静脈内 0.0001 影響なしホ-16 （雄） 0.001~0.1 一過性低下

1 一過性の低下を伴う上昇，その後持続

的な低下

覚醒イヌ 4 経口 0.1 影響なしホ-24 （雄） 1 一過性の軽度な上昇（平均血圧） 10 収縮期，拡張期及び平均血圧の上昇 3. 心拍数麻酔イヌ 3~4 静脈内 0.0001, 0.001 影響なしホ-16 （雄） 0.01 一過性増加 0.1 一過性の減少を伴う増加 1 持続的な減少覚醒イヌ 4 経口 0.1~10 影響なしホ-24 （雄） 4. 左心室内圧麻酔イヌ 3~4 静脈内 0.0001 影響なし（雄） 0.001 一過性低下 0.01~1 一過性の低下を伴う上昇

ホ-16

5. 左心室最大収縮速度麻酔イヌ 3~4 静脈内 0.0001, 0.001 影響なし（雄） 0.01, 0.1 一過性増加 1 一過性の減少を伴う増加

ホ-16

6. 頸動脈血流麻酔イヌ 3~4 静脈内 0.0001, 0.001 影響なし（雄） 0.01, 0.1 一過性増加 1 一過性の減少を伴う増加

ホ-16

7. 大腿動脈血流麻酔イヌ 3~4 静脈内 0.0001, 0.001 影響なし（雄） 0.01~1 一過性の減少を伴う増加

ホ-16

8. 心電図麻酔イヌ 3~4 静脈内 0.0001~0.1 影響なしホ-16

（雄）

1 PQ 及び RR 間隔の延長（2/4 例に房室

ブロック） QTc間隔の短縮

覚醒イヌ 4 経口 0.1, 1 影響なしホ-24 （雄） 10 PR間隔の短縮（投与後 4時間） 9. 摘出心房標本モルモット 5 in vitro 1×10-8, 1×10-7 mol/L 影響なし

（雄）

1×10-6, 1×10-5 mol/L 陰性変力作用（EC50; 5.50×10-7 mol/L）

陰性変時作用（EC50; 1.87×10-6 mol/L） 3/5例において心停止（1×10-5 mol/L）

1×10-4 mol/L 全例心停止

ホ-16

消化器系 1. 摘出胃条片収縮ラット 5 in vitro 1×10-9~1×10-4 mol/L 収縮作用（EC50; 4.9×10-6 mol/L）（雄）

ホ-25

2. 胃運動ラット 10~12 経口 0.01~3 影響なし（雄） 10, 30 促進

ホ-26

3. 胃酸分泌 5~8 分泌量ラット十二指腸内 0.01~30 影響なし（雄）分泌速度ラット十二指腸内 0.01~30 影響なし（雄）

ホ-27

4. 摘出回腸収縮モルモット 5 in vitro 1×10-9~3×10-4 mol/L 収縮作用（EC50; 2.0×10-6 mol/L）（雄）

ホ-12

泌尿器系 1. 尿排泄 9~10

尿量ラット経口 0.1~100 影響なし（雄）

電解質濃度ラット経口 0.1, 1 影響なし（雄） 10 Na 排泄量の増加 100 Na, K及び Cl 排泄量の増加

ホ-28

2. 摘出膀胱収縮ウサギ 4 in vitro 1×10-9~1×10-3 mol/L 収縮作用（EC50; 1.1×10-4 mol/L）（雄） 3. 摘出尿道収縮ウサギ 3 in vitro 1×10-9~1×10-3 mol/L 収縮作用（EC50 > 1×10-3 mol/L）（雄）

ホ-29

- 218 -

引用文献一覧 1) 「塩酸セビメリン水和物製剤の添付文書」より引用

2) Dhein S, Koppen CJV, Brodde OE. Muscarinic receptors in the mammalian heart. Pharmacol Res 2001; 44: 161-82.

3) Dai Y, Ambudkar IS, Horn VJ, Yeh C, Kousvelari EE, Wall SJ, et al. Evidence that M3 muscarinic receptors in rat parotid gland couple to two second messenger systems. Am J Physiol 1991; 261: C1063-73.

4) Laniyonu A, Sliwinski-Lis E, Fleming N. Muscarinic M3 receptors are coupled to two signal transduction pathways in rat submandibular cells. Eur J Pharmacol 1990; 188: 171-4.

5) Iwabuchi Y, Masuhara T. Subtypes of the muscarine receptors that are involved in pilocarpine-induced secretion of saliva from rat sublingual glands. Asia Pac J Pharmacol 1992; 7: 271-76.

6) Baum BJ. Principles of saliva secretion. Annals New York Academy of Sciences 1993; 694: 17-23.

7) Baum BJ, Ambudkar IS, Horn VJ. Neurotransmitter control of calcium mobilization. In: Dobrosielski-Vergona K, editor. Biology of the salivary glands: Florida: CRC press; 1993. p.153-80

8) El-Mofty SK, Kahn AJ. Early membrane injury in lethally irradiated salivary gland cells. Int J Radiat Biol 1981; 39: 55-62

9) 三好慶信 X 線照射したラット顎下腺の機能および形態の変化に関する実験的研究歯科医

学 1973; 36: 606-30

10) Tenovuo JO. 唾液の科学（監訳石川達也・高江洲義矩）, 一世出版株式会社 1998; p.96-101.

11) Wilffert B, Davidesko D, De Jonge A, Thoolen MJ, Timmermans PB, Van Zwieten PA. Role of ganglionic M-1 and M-2 receptors in the neuronal control of the cardiovascular system of the normotensive rat as determined with pilocarpine. Eur J Pharmacol 1983; 95: 109-16.

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