Сурфактантная заместительная...

Сурфактантная заместительная терапия

Dr Jubara Alallah Consultant Neonatologist

Assistant Professor of pediatrics Director Of Saudi Neonatal Resuscitation Program Director of Perinatal -Neonatal fellowship Program

King Abdulaziz Medical City, WR Ministry of National Guard Kingdom Of Saudi Arabia

Содержание

Введение Функции сурфактанта

Клинические исследования

Сравнения сурфактантов

Минимально инвазивное введение сурфактанта

Выступающий

Заметки для презентации

current evidence for interventions applied during neonatal transition (delivery room and first postnatal hours of life) to prevent BPD in extremely preterm infants: continuous positive airway pressure (CPAP), sustained lung inflation, supplemental oxygen use during neonatal resuscitation, and surfactant therapy including less-invasive surfactant administration.

РДС



Respiratory failure secondary to surfactant deficiency is a major cause of morbidity and mortality in preterm infants. Surfactant therapy substantially reduces mortality and respiratory morbidity for this population. Respiratory distress syndrome (RDS) remains a significant problem for preterm babies although its management improved survival for the smallest infants but with possible increasing rates of bronchopulmonary dysplasia (BPD) at least in part due to the reduced use of postnatal steroids [ current evidence for interventions applied during neonatal transition (delivery room and first postnatal hours of life) to prevent BPD in extremely preterm infants: continuous positive airway pressure (CPAP), sustained lung inflation, supplemental oxygen use during neonatal resuscitation, and surfactant therapy including less-invasive surfactant administration.

Осложнения РДС

• Внутрижелудочкое кровотечения

• Перивентрикулярная лейкомаляция

• Бронхолегочная дисплазия

• Открытый артериальный проток

• Легочное кровотечение

• Возможности улучшения исходов РДС:

Антенатальные кортикостероиды

Постнатальная сурфактантная терапия

Щадящая респираторная поддержка



Surfactant replacement in preterm infants with respiratory distress syndrome (RDS) has been a major therapeutic breakthrough and the most intensively studied intervention in neonatal medicine.

Дефицит сурфактанта

• Дефицит сурфактанта= увеличение поверхностного натяжения

• Увеличение поверхностного натяжения = альвеолярный коллапс и потеря ЖЕЛ

• потеря ЖЕЛ = V/Q несоответствие • V/Q несоответствие = десатурация и респираторный

дистресс

Сурфактантная терапия РДС Значительное снижение:

• Тяжести РДС

• Смертности

• Синдрома утечки воздуха

а также: Бронхолегочной дисплазии

Интравентрикулярного кровоизлияния

Сепсиса

Открытого артериального протока

• Огромные преимущества применения АКС



Decreases mortality Greatest benefit when used with antenatal steroids Improvement in compliance, functional residual capacity, and oxygenation Reduces incidence of air leaks urfactant whether given prophylactically in the delivery room or in babies with established RDS reduces the severity of RDS, the incidence of air leaks and pneumothorax and, most importantly, neonatal death. Many randomized controlled trials have explored different strategies to optimize the effect of surfactant administration and have further improved neonatal outcome. Whenever indicated, surfactant should be administered as early as possible in the course of the RDS.

• More than 30 randomized controlled trials have shown that administration of natural or synthetic surfactant results in : reduction in the incidence of pneumothorax

Reduction in neonatal mortality. – N.B Most of these studies were performed in an era of low

antenatal corticosteroid use



After this sensational report more than 30 randomized controlled trials have shown that administration of natural or synthetic surfactant results in pronounced reduction in the incidence of pneumothorax and neonatal mortality. Most of these studies were performed in an era of low antenatal corticosteroid use

История эффективности:

• Эффективность при лечении и профилактике РДС.

• Доказано временем- более 4 000 000 детей, получивших Сюрванту с 1991 *

*In United States of America launch to 2014 YTD

История Сюрванты



Surfactant is the first drug developed only for the treatment of neonates.

• История безопасности:

• Доказанный профиль безопасности, основанный более чем на 4 миллионах доз, введенных с 1991

• Препарат был зарегистрирован в Саудовской Аравии в 1993 & его применение началось в университетских больницах, а затем распространилось на все государственные учреждения, военные госпитали и частные больницы

*In United States of America launch to 2014 YTD

История Сюрванты

Сравнение натуральных сурфактантов Surfactant

Preparation/

Phosphol

Plasma

SP- B

SP- C mg/ Composition

ipids,

logens*m

mg/ml

ml mg/ml

ol % Beractant

[BE]

Minced Bovine Lung Extract/ 25 1.5

Total 1mg/ml 0 - 1.3 (µg/

(Survanta)

DPPC, Palmitic Acid, Tripalmitin

µmol PL)

1 - 20 (µg/µmol PL)

Calfactant [CA] (Infasurf) SF-RI 1 (Alveofact)

Bovine Lung Lavage/DPPC, Cholesterol Bovine Lung Lavage

33.3 NA

41.7 0.9

0.26 0.44

Total 2mg/ml 40% 60%

BLES Bovine Lung Lavage

27 NA

~1% SP-B & C

* High Plasmalogen content is associated with lower BPD rate. Rudiger et al. AJP 2005

Surfactant


• Сравнение эффективности применения 3-х препаратов сурфактанта: берактант, кальфактант и порактант альфа у недоношенных детей на риск возникновения 3 осложнений РДС:

• синдром утечки воздуха;

• летальный исход;

• бронхолёгочная дисплазия или летальный исход (комбинированное осложнение)


• В исследовании участвовало 51 282 ребенка, 322 отделения интенсивной терапии в США, с 2005 по 2010 гг.

• Критерии включения: Все новорожденные дети (GA) <37 недель гестации которые

получили берактант, кальфактант или порактант альфа.

• Критерии исключения: Дети, наблюдавшиеся в NICUs которые получили более 1

сурфактанта на момент включения в исследование


• Всего 51 282 детей получили сурфактант - 40% (20 383) детей получали Берактант; 30% (15 748) – Кальфактант; 30% (15 151) – Порактант альфа.

СИНДРОМ УТЕЧКИ ВОЗДУХА:

не наблюдалось статистических отличий между 3-мя сурфактантами.

• кальфактант-берактант OR=1,17 [95%, CI:0.95, 1.43]

• кальфактант-порактант OR=1,23 [0.98, 1.56]

• берактант-порактант OR=1,06 [0.87, 1.29]


ЛЕТАЛЬНЫЙ ИСХОД:


кальфактант-берактант OR=1,14 [0.93, 1.39]

кальфактант-порактант OR=0,98 [0.78, 1.23]

берактант-порактант OR=0,86 [0.72, 1.04]

КОМБИНИРОВАННОЕ ОСЛОЖНЕНИЕ (БЛД или ЛЕТАЛЬНЫЙ ИСХОД):


кальфактант-берактант OR=1,08 [0.93, 1.26]

кальфактант-порактант OR=1,19 [1.00, 1.41]

берактант-порактант OR=1,10 [0.96, 1.27]

Заключение

• не наблюдалось статистических отличий между 3-мя сурфактантами

-Синдром утечки воздуха, -Смерть, -БЛД или смерть

• Ранее описанная разница в показателях смертности между группами применения разных сурфактантов, возможно, не отражает реальной разницы в эффективности, но,может быть, связана с разницей оценки показателей в центрах исследования.

• “Решение о том, какой сурфактант предпочесть, должно базироваться на факторах, не связанных с эффективностью”

• Ограничения

17 1. Trembath A. et al. The Journal of Pediatrics. 2013; 163: 955-60.



Trembath et al. (2013): Author’s Conclusions We found no significant differences in the outcomes of air leak syndromes, death, and BPD or death between infants treated with beractant, calfactant, and poractant alfa” “Previously described differences in mortality between surfactants likely do not represent true differences in effectiveness but are accounted for by unmeasured site variation in outcomes” “The decision regarding which surfactant preparation to use should be based on factors other than effectiveness” Limitation : Retrospective analyses are subject to significant bias and potential error There is no quality check of the data and there were several restrictions of the database, most significantly, the lack of information on the precise cause of death The method of administration and number of surfactant doses given, ICU & hospital LOS were not available Results suggest that a substantial portion of surfactants is used off-label

Сурфактантная терапия высоко эффективна

18 1. Speer CP, et al. Early Human Development. 2013 2. Respiratory Distress Syndrome of the Newborn. American Thoracic Society Web site. 3. Fanaroff AA, et al. Am J Obstet Gynecol. 2007. 4. Sweet DG, et al. Neonatology. 2013. 5. Engle WA. Pediatrics.2008. 6. Soll R, et al. Cochrane Database of Systematic Reviews.2009. 7. Horbar JD, et al. Pediatrics. 1993.

Mortality rates at eight neonatal intensive care units for low-birth weight (601 to 1300g) infants born 1987–1989 (N=2870) or 1989–1991 (N=1413) 7

Odds ratio: 0.64; 95% CI: 0.55–0.75

Mor

talit

y ra

te

(%)



Surfactant therapy for RDS has been a major therapeutic breakthrough, improving survival in premature babies1,2,3 Surfactant therapy reduces initial inspired oxygen and ventilation requirements, along with the incidence of RDS, death, pneumothorax, and pulmonary interstitial emphysema4,5,6 An observational study, across eight neonatal intensive care units, found that the introduction of surfactant therapy was associated with a reduction of mortality from 27.8% to 19.9%7

Применение сурфактантов совместно с nCPAP

• Ретроспективное «случай-контроль» исследование недоношенных детей с РДС по сравнению применения INSURE (INtubation, SURfactant, Extubation) и nCPAP c (n=25) с введением сурфактанта детям на ИВЛ (n=50) в течении 2007–2009

• Совместное применение INSURE и nCPAP продемонстрировало высокую эффективность в улучшении оксигенации и снижении осложнений РДС1

1. Leone F, et al. Minerva Pediatrica. 2013



Combination therapy of nCPAP and surfactant by transient intubation (INSURE) results in improved outcomes

Применение CPAP и сурфактантов единовременно

1. Leone F, et al. Minerva Pediatrica. 2013

BPD, bronchopulmonary dysplasia; nCPAP, nasal continuous positive airway pressure

Com

orbi

ditie

s (%

) P=0.2 P=0.08 P=0.04

Comorbidities associated with surfactant plus mechanical ventilation versus surfactant plus nCPAP1



Combination therapy of nCPAP and surfactant by transient intubation (INSURE) results in improved outcomes

Сюрванта&Кальфактант

• В РКИ , проведенных в 13 ОРИТ, 608 недоношенных детей с РДС

• Препарат Сюрванта ® применяли у детей <600 g, что приводило к значительному снижению смерти от РДС и большему % выживания по сравнению с группой детей, получивших кальфактант 1

• Все РКИ демонстрируют высокую эффективность препарата Сюрванта®, Более крупные нерандомизированные ретроспективные исследования баз данных не смогли показать никакой разницы между сурфактантами

21 1. Bloom BT, et al. Pediatrics. 1997. 2. Trembath A, et al. J Pediatr. 2013

Event reports for infants with RDS treated with Survanta® or calfactant 1

Survanta® (n=194)

Calfactant (n=180) P-value

Alive at discharge 92% 86% 0.06

Birth weight <600 g – alive at discharge 74% 37% 0.007

RDS deaths 2% 7% 0.01

Alive at 36 weeks, no oxygenation 69% 67% 0.66

RCT, randomised controlled trial



Survanta is associ An RCT across13 NICU compared the efficacy of Survanta® and calfactant in 608 premature infants with RDS1 Survanta® treated infants weighing <600 g, had significantly fewer RDS deaths and greater survival compared to infants treated with calfactant1 Although this RCT demonstrates superior efficacy of Survanta®, larger non-randomized retrospective database studies have not been able to show any difference between surfactants2 ated with improved outcomes in very low birth weight babies when compared to calfactant in a RCT

P=0.06

Сюрванта и порактант альфа демонстрируют сходную эффективность

22 1. Paul S, et al. J Paediatr Child Health. 2013

Исходы у детей с РДС ,получивших Сюрванту ® или порактант альфа1

CLD, chronic lung disease; PDA, patent ductus arteriosus; M-S, moderate-to-severe

P=0.28

P=0.24

% p

atie

nts



A retrospective study compared the effects of poractant alfa versus Survanta® in 415 premature infants (< 32 weeks gestation) to determine which surfactant has superior efficacy1 Results show no significant differences between Survanta® and poractant alfa for all primary and secondary analyses (see graph)1 Subgroup analyses show that there were no significant differences in the outcomes between Survanta® and poractant-alfa treated infants with <28 weeks gestation at birth. However, poractant alfa was associated with higher mortality (six deaths vs. none in the Survanta® group) for infants who were ≥28 weeks gestation

Берактант vs. Порактант альфа

24 Singh N et al Cochrane Library 2015

=> Нет статистически значимой разницы в смертности



The outcome differences are limited to studies using a higher initial dose of porcine minced lung surfactant extract: Significant differences in clinical outcome noted in the comparison trials of modified bovine minced lung surfactant extract (beractant) compared with porcine minced lung surfactant extract (poractant alfa) including a significant increase in the risk of mortality prior to discharge, death or oxygen requirement at 36 weeks’ postmenstrual age, PDA requiring treatment and “receiving > 1 dose of surfactant” is uncertain whether the observed differences are from differences in dose or from source of extraction (porcine vs. bovine) because of the lack of dose-equivalent comparison groups with “appropriate sample size”. No differences in clinical outcomes were observed in comparative trials between bovine lung lavage surfactant and modified bovine minced lung surfactants.


25

=> Нет статистически значимой разницы в потребности в кислороде к 28–30 дням после рождения

Singh N et al Cochrane Library 2015


26

=> Нет статистически значимой разницы в потребности в кислороде к 36 дням после рождения



=> Нет статистически значимой разницы в частоте пневмоторакса Singh N et al Cochrane Library 2015


... исследование Trembath‘s с участием 51,282 пациентов не выявило разницы в синдроме утечки воздуха(OR=1.06 [0.87, 1.29])

Singh N et al Cochrane Library 2015 Trembath A et al: NIH Public Access, JPediatr 2014


29

⇒ ретроспективное когортное исследование S. Paul et al не выявило разницы в смерти до выписки у 664 пациентов (OR=0.87 [0.32, 2.33])!

Singh N et al Cochrane Library 2015 Paul S. et al. J of Ped&Child Health 2013


30

⇒ В критических условиях данный параметр имеет низкую клиническую значимость


Подведение итогов & заключение

31

• Данные реальной клинической практики не принимались во внимание • Три масштабных, многоцентровых ретроспективных исследования не были

включены: Polin 2014 (метаанализ, включая предыдущие Кокрановские обзоры) Paul 2013 (ретроспективный анализ , n=664 паицентов) Trembath 2013: Ретроспективное когортное исследование с 51,282

пациентами не продемонстрировало различий!

• Никакой разницы при сравнении доз 100 мг / кг • Несколько исследований показали различия в некоторых конечных точках,

однако их клиническая значимость может быть подвергнута сомнению

• При рассмотрении всех имеющихся данных разные сурфактанты имеют в основном одинаковые профили эффективности и безопасности. Поэтому предпочтения должны быть сделаны по другим критериям, таким как вид животных и / или стоимость продукта.



Study selection is limited: Only 9 prospective studies directly compared of beractant vs. poractant alpha Only randomized, controlled or „semi-controlled“ studies were chosen (no definition of „semi-controlled“)

Неонатальная смертность < 29 недель

Barbara J. Stoll; JAMA. 2015;314(10):1039-1051.

33

Когда назначать Сурфактант при РДС (USA)

34 Polin RA, Carlo WA. AAP Pediatrics 2014; 133 (1): 156-63.

Когда назначать Сурфактант при РДС (Europe)

• Раннее назначение сурфактанта детям с РДС

• предлагаемый протокол

• <26 нед’ гестации при потребности FiO2 >0.30

>26 нед’гестации при потребности FiO2 >0.40 (уровень рекомендаций B).

European Consensus Guidelines. Neonatology, 2017



1 Babies with RDS should be given a natural surfactant preparation (A1). 2 A policy of early rescue surfactant should be standard (A1) but there are occasions when surfactant should be administered in the delivery suite, such as those who require intubation for stabilization (B1). 3 Babies with RDS should be given rescue surfactant early in the course of the disease. A suggested protocol would be to treat babies ≤26 weeks' gestation when FiO2 requirements >0.30 and babies >26 weeks' when FiO2requirements >0.40 (B2). 4 Poractant alfa in an initial dose of 200 mg/kg is better than 100 mg/kg of poractant alfa or beractant for rescue therapy (A1). 5 INSURE should be considered for infants who are failing on CPAP (A2). 6 LISA or MIST may be used as alternatives to INSURE for spontaneously breathing infants (B2). 7 A second and sometimes a third dose of surfactant should be administered if there is evidence of ongoing RDS such as persistent oxygen requirement and need for MV (A1).

Сравнение натуральных сурфактантов

• “…неясно, существуют ли значимые различия в клинических исходах при назначении доступных сурфактантов животного происхождения”.

36 Polin RA, Carlo WA. AAP Pediatrics 2014; 133 (1): 156-63.

Continuous Positive Airway Pressure (CPAP)



Use of non-invasive CPAP immediately after birth facilitates lung recruitment and formation of a functional residual capacity. Noninvasive CPAP mitigates lung injury by avoiding barotrauma– volutrauma from mechanical ventilation or atelecto-trauma that can result from repeated collapse and expansion of the alveoli during room air breathing. Early observational data from 1987 suggested that aggressive early use of CPAP reduced BPD.25 Protocols describing the successful use of CPAP for delivery room

Неинвазивная vs инвазивная респираторная поддержка у недоношенных новорожденных

British Medical Journal Publishing Group BMJ 2014;348:bmj.g58

©2014 by British Medical Journal Publishing Group



he CPAP or Intubation (COIN), Surfactant, Positive Pressure, and Oxygenation Randomized Trial (SUPPORT) and Vermont Oxford Network Delivery Room Manage- ment (VON-DRM) randomized controlled trials (RCTs) [4 – 6] demonstrated that provision of CPAP to spontaneous breathing very-low-birth-weight (VLBW) infants is at least as effective as intubation and surfactant. However, the failure rate of CPAP was high and bronchopulmonary dysplasia (BPD) rate was only marginally reduced in those studies

• «раннее использование СРАР с последующим селективным применением сурфактанта у глубоко недоношенных новорожденных приводит к снижению частоты БЛД / смерти по сравнению с лечением, профилактикой или ранней терапии сурфактантом»

• (Level of Evidence: 1, Strong Recommendation).

• Committee on fetus and newborn. Respiratory support in preterm infants at birth. Pediatrics 2014; 133: 171–174.



the American Academy of Pediatrics Committee on Fetus and Newborn subsequently published a policy statement concluding that, ‘the early use of CPAP with subsequent selective surfactant administration in extremely preterm infants results in lower rates of BPD/death when compared with treatment with prophylactic or early surfactant therapy’

Введение сурфактанта

- Интубация и профилактическое введение сурфактанта по

сравнению с ранней неинвазивной терапией СРАР не уменьшают риск БЛД у недоношенных новорожденных.

Subramaniam, Cochrane Database Syst Rev 2016



SURFACTANT ADMINISTRATION AFTER STANDARD ENDOTRACHEAL INTUBATION Early RCTs demonstrated that administration of surfactant to preterms with established respiratory distress syndrome (RDS) reduced pulmonary air leak and lowered the risk of death or supplemental oxygen use at 28 days of age (the standard definition of BPD at that time). However, most of these RCTs were conducted prior to the routine use of antenatal corticosteroids and aggressive use of non-invasive CPAP.

Респираторная поддержка прсле рождения

Peter A. Dargaville et al. Pediatrics 2016;138:e20153985

©2016 by American Academy of Pediatrics

n = 19 103



Initial respiratory support by gestation. Cumulative histograms showing respiratory support initiated at each gestational age (completed weeks) for the entire ANZNN cohort (n = 19 103). A, Raw values. B, Proportions in relation to total number receiving respiratory support, with the rate of CPAP failure in those commencing on CPAP indicated above each column. Black bars: intubated primarily; white bars: initial CPAP, successful; gray bars: initial CPAP, but failed and required intubation before 72 hours. Results of large clinical trials favor continuous positive airway pressure (CPAP) for initial respiratory management in preterm infants. However, for infants with significant respiratory distress syndrome, intubation is sometimes required secondarily because of CPAP failure, and adverse outcomes may follow. What This Study Adds: In a population-based study of preterm infants of gestational age 25 to 32 weeks, failure of initial CPAP was relatively frequent, especially at <29 weeks. CPAP failure was associated with adverse outcomes, including death, bronchopulmonary dysplasia, other major morbidities, and prolonged hospitalization.

Применение сурфактанта

• Раннее селективное применение сурфактанта. • Раннее применение сурфактанта (в течение первых 2

часов жизни) в сравнении с отсроченным применением (позднее 2-х часов жизни):

-Снижает риск БЛД (RR 0.69, 95% CI 0.55 to 0.86) -Снижает комбинированный показатель- смерть и БЛД (RR 0.83, 95% CI 0.75 to 0.91). Bahadue, Cochrane Database Syst Rev 2012



Unfortunately, stabilization with non-invasive respiratory support is not possible in all preterm infants. Up to 65% of spontaneously breathing extremely preterm babies require intubation and mechanical ventilation despite early CPAP therapy.31 In these instances, early rescue surfactant therapy is appropriate. Providing early rescue surfactant (within the first 2 h of life) to mechanically ventilated preterm infants, as compared with delayed surfactant administration (after second hour of life), reduces the risk of BPD (RR 0.69, 95% CI 0.55 to 0.86) and the composite of death or BPD (RR 0.83, 95% CI 0.75 to 0.91).64

• Если требуется инвазивная респираторная поддержка, то раннее введение сурфактанта с последующей быстрой экстубацией является предпочтительным

• (Level of Evidence: 1, Strong Recommendation).

• Committee on fetus and newborn. Respiratory support in preterm infants at birth. Pediatrics 2014; 133: 171–174.



the American Academy of Pediatrics Committee on Fetus and Newborn subsequently published a policy statement concluding that, ‘the early use of CPAP with subsequent selective surfactant administration in extremely preterm infants results in lower rates of BPD/death when compared with treatment with prophylactic or early surfactant therapy’

• Родильный зал: Для детей на спонтанном дыхании рекомендована

стабилизация с CPAP с давлением не менее 6 cm H 2 O маской или назальными канюлями (A1).

При апноэ , нерегулярном дыхании и гаспинг -продленное раздувание на вдохе PIP 20–25 cm, H 2 O 15-20 сек (B1).

Интубация и ИВЛ через маску при отсутствии дыхания на CPAP (A1).

Детям, которым требуется интубация для стабилизации, следует дать сурфактант (B1).

Sweet DG, et al Neonatology 2016; 111 (2): 107-125.

.

• Сурфактантная терапия:

• Стратегия раннего введения сурфактанта должна быть стандартной, но есть случаи, когда сурфактант необходимо вводить в родильной палате, например, глубоко недоношенным детям, если мать не принимала антенатальные стероиды, или детям, требующим интубации для стабилизации (B1).

• Новорожденным с РДС должна быть назначена вспомогательная сурфактантная терапия на ранних сроках заболевания.

• Гестационный возраст <26 недель при FiO 2 >0,30 ; ГВ >26 недель при FiO 2 >0,40

• Порактант альфа в начальной дозе 200 мг/кг эффективнее для лечения РДС, чем порактант альфа или берактант в дозе 100 мг/кг

Sweet DG, et al Neonatology 2016; 111 (2): 107-125.

INSURE

• INtubation, SURfactant введение при короткой механической вентиляции, последующая Extubation

• Исходные РКИ : Снижает необходимость ИВЛ

Снижает применение дополнительного кислорода в первые 28 дней жизни

Однако, при сравнении ранней стабилизации с помощью CPAP , INSURE не снижает частоту БЛД

влияет на риск смерти или БЛД(RR 0.88, 95% CI 0.76 to 1.02).

Isayama , JAMA Pediatr 2015;



To maximize the potential benefits of early surfactant administration without undergoing prolonged mechanical ventilation, Victorin et al.69 introduced the technique of INtubation, SURfactant administration during brief mechanical ventilation, followed by Extubation (INSURE approach). Initial RCTs found that the INSURE approach compared with selective administration of surfactant to infants with established RDS reduced the need for mechanical ventilation and use of supplemental oxygen at 28 days of life.70 However, when compared with early stabilization with CPAP alone, INSURE does not reduce BPD. In a meta-analysis of 9 RCTs that included a total of 1551 preterm infants, Isayama et al.71 reported that INSURE compared with CPAP did not significantly affect the risk for death or BPD (RR 0.88, 95% CI 0.76 to 1.02).

Surfactant = Intubation



It is quite possible that the periviable infant will need effective positive pressure ventilation and intubation for stabilization. although about half of 24-wks GA infants can be stabilized on CPAP in the delivery room, very few infants of less than 24-wks GA avoided delivery room intubation. Finer et al. N Engl J Med. 2010

Thin Cather Administration

Thin Cather Admiration

LISA-less invasive surfactant administration

Ramos-Navarro C, Sanchez Luna M, et al Clinics. 2016;71(3):128-134

Берактант в дозировке 4 мл/кг Спонтанное дыхание на nCPAP Две фракции Специальная канюля для введения сурфактанта Нейтриальная позиция

- Фарингеальная инстилляция - Ларингеальная маска - Аэрозольный сурфактант, - Тонкий катетер(LISA, MIST)

Малоинвазивное введение сурфактанта



LESS-INVASIVE SURFACTANT ADMINISTRATION In an effort to avoid standard endotracheal intubation, several less invasive techniques of surfactant administration have been developed. These include intratracheal instillation of surfactant with a thin catheter (for example, nasogastric tube), aerosolized administration, intrapartum pharyngeal instillation and delivery via a laryngeal mask airway.72Of these strategies, surfactant instillation via thin catheter, often referred to as LISA or minimally

CPAP с LISA (Less-invasive Surfactant Administration)



LESS-INVASIVE SURFACTANT ADMINISTRATION In an effort to avoid standard endotracheal intubation, several less invasive techniques of surfactant administration have been developed. These include intratracheal instillation of surfactant with a thin catheter (for example, nasogastric tube), aerosolized administration, intrapartum pharyngeal instillation and delivery via a laryngeal mask airway.72Of these strategies, surfactant instillation via thin catheter, often referred to as LISA or minimally

Минимально инвазивное введение сурфактанта у недоношенных детей : мета-обзор

More K et al JAMA Pediatr. 2014 Oct;168(10):901-8

- Частота механической вентиляции через 72 часа после введения сурфактанта методом LISA vs стандартным

Малоинвазивное введение сурфактанта vs стандартное введение у глубоконедоношенных детей

54

Kribs A, JAMA Pediatrics Published online June 8, 2015

55

Kribs A, JAMA Pediatrics Published online June 8, 2015

Малоинвазивное введение сурфактанта vs стандартное введение у глубоконедоношенных детей



LISA is applicable to a gestational age of 23 weeks to 26 weeks 6 days. LISA failed to improve “survival without bronchopulmonary dysplasia.” LISA improved “survival without maior complications.” Further investigation of the LISA approach is mandatory

LISA vs стандартное введение, систематическое ревью и мета-анализ.

Aldana-Aguirre JC, et al Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2016; (): . PMID: 27852668DOI: 10.1136/archdischild-2015-310299

56


57



58


CPAP и LISA(Less-invasive Surfactant Administration) GNN, 2206 детей GA <32 недель Мультицентровое исследование 46 NICU

Göpel et al, Acta Paediatr 2015; 104: 241–246.

Matched controls n=1103

LISA treated infants n=1103

P- Value

Mechanical ventilation (%, n/n)

62 % 684/1,103

41 % 453/1103

P <0.001

Death or BPD

21% 232/1,103

14% 157/1,103

P <0.001



First published their experience with LISA in the early 1990s. In a large, multicenter observational study (n = 2206) of preterm infants treated with LISA vs matched controls, LISA was associated with lower rates of mechanical ventilation (41% vs 62%, Po0.001) and death or BPD (14% vs 21%, Po0.001).74 German Neonatal Network (GNN)

Результаты

60


INSURE LISA

Результаты

LISA, less invasive surfactant administration INSURE, Intubation, SURfactant, Extubation

iMV, invasive mechanical ventilation 61


Lisa (n30) Insure (n30) GA (median)CI 28.4w 29.1w NS

Age (at procedure) 11.4h (+-14,7) 11h(+-14.7) NS 2 or more attempts 16.7% (n5) -

Bradycardia (>10seg) 10% (n3) -

IPPV 10% (n3) 100% P<0,002

Surfactant reflux 6.7%(n2) - FiO2 (before procedure) 42% 40% NS FiO2 reduction (>20%) 73.3% (n22) 86.6% (n 26) NS

iMV (>1h) first 3 days 43% (n13) 73%(n22) P<0.002

Death or BPD 26,6% (n8) 30% (n9) NS Second dose of surfactant 33,3%(n10) 30%(n9) NS

PDA 36,7% (n11) 40%(n12) NS Total iMV (hs) 84,12 82,22 NS

BPD 20%(n6) 23,3%(n7) NS

LISA vs INSURE

62

(OR 0,278 CI: 95% 0.094, 0,0823).

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

INTUBATION eMV >1hs eMV> 2hs eMV>48hs

44% 44% 44% 44%

100%

73%

63,30%

40,00%

LISA

INSURE


Заключение

• Метод LISA эффективен и безопасен

• Любой натуральный сурфактант может быть введен методом LISA

• Основные принципы введения сурфактантов при РДС недоношенных:

-LISA

-FiO2 > 30%

• Критерии интубации : Другие, чем критерии назначения сурфактанта

63

CPAP и LISA(Less-invasive Surfactant Administration)

Foglia , Journal of Perinatology (2017)

NNT 19

LISA reduced the risk for BPD among survivors to at 36 weeks



Four RCTs conducted in extremely preterm infants compared LISA with surfactant administration via endotracheal tube (three vs INSURE, one vs continued mechanical ventilation after surfactant therapy) 75–78 and one compared LISA to ongoing nasal CPAP therapy.79 Here we report a meta-analysis of data combined from these five RCTs (total n = 857). Using data combined from all 5 trials, LISA vs control therapy reduced the risk for BPD among survivors to at least 36 weeks PMA (RR 0.70, 95% CI 0.50 to 0.97; typical risk difference − 0.05, 95% CI − 0.10 to − 0.01; NNT 19; 95% CI 10 to 189) (Figure 1)

CPAP и LISA(Less-invasive Surfactant Administration)

Foglia , Journal of Perinatology (2017)

LISA also reduced the risk for death or BPD

NNT 12



composite of death or BPD (RR 0.74, 95% CI 0.58 to 0.94; typical risk difference − 0.07; 95% CI − 0.12 to − 0.01; NNT 15; 95% CI 8 to 70) (Figure 2). When compared with INSURE therapy alone (3 trials, n = 426), LISA also reduced the risk for death or BPD (RR 0.63, 95% CI 0.42 to 0.93; typical risk difference − 0.09, 95% CI − 0.16 to − 0.015; NNT 12, 95% CI 6 to 66) but not BPD among survivors (RR 0.65, 95% CI 0.35 to 1.19, typical risk difference − 0.04; 95% CI − 0.10 to 0.02). Of note, one published RCT comparing LISA to INSURE (n = 38) was excluded from this analysis owing to enrollment of moderate and extremely preterm infants (GAo35 weeks).80Two meta-analyses inclusive of this RCT were recently reported.

Bayesian random-effects network meta-analysis (5598 infants)

Isayamaet al . JAMA 2016; 316: 611–624.

LISA was associated with the largest reduction in the risk for death or BPD (odds ratio 0.49; 95% credible interval 0.30 to 0.79) of any of the evaluated interventions



Isayama et al.83 recently reported a Bayesian random-effects network meta-analysis evaluating the efficacy of six early ventilation strategies (mechanical ventilation, nasal CPAP, noninvasive positive pressure ventilation, INSURE, LISA and nebulized surfactant administered via laryngeal mask airway) for prevention of BPD in infants born o33 weeks gestation. This approach allowed for simultaneous estimation of the relative effects of multiple interventions regardless of whether they were directly compared in individual trials. The study results indicated that LISA was associated with the largest reduction in the risk for death or BPD (odds ratio 0.49; 95% credible interval 0.30 to 0.79) of any of the evaluated interventions.83 However, the authors noted the findings were limited by the overall low quality of the available evidence. An ongoing trial (anticipated n = 606 for a primary composite outcome of death or physiological BPD) comparing LISA to sham treatment in extremely preterm infants without a history of prior intubation will provide additional important data on this topi

Сурфактант с помощью небулайзера-текущие исследования

Стабилизация детей 24-30 недель в родильном зале

Заключение • Повреждение легких, полученное в перинатальный

период, способствует развитию БЛД у недоношенных детей.

• Стабилизация детей в родильном зале должна начинаться с CPAP

• Интубация и инвазивное введение сурфактанта показаны детям, у которых неэффективна CPAP.

• В настоящее время ведутся исследования перспективных вмешательств, которые могут еще больше снизить риск БЛД

-Неинвазивное введение сурфактанта.

-Новое поколение сурфактантов



Give antenatal steroids Stabilize lung volume at delivery without intubation CPAP Try to not intubate Use noninvasive ventilation if respiratory support is needed Give Surfactant by a less invasive method If intubation is needed, then give surfactant early and try to extubate to non invasive support as soon as possible If you can’t extubate or you need to re-intubate then probably you are facing a high risk BPD patient

Будущее От инвазивной респираторной поддержки в родильном

зале

К неинвазивной респираторной поддержке

Будущее

• новое поколение синтетических сурфактантов, содержащих белковые аналоги, которые более устойчивы к инактивации, может стать интересной альтернативой натуральным препаратам сурфактантов.

Будущее

В чем мы нуждаемся Новые неинвазивные способы введения сурфактанта

Более простые методы введения ,не требующие специального сложного обучения

.. Оптимизация менее инвазивного метода введения сурфактанта будет одним из наиболее важных вопросов для исследований в области терапии РДС в течение ближайших лет…

Thank YOU

Знать недостаточно ... Мы должны применять Желания, которые мы должны воплощать... Goethe 1906

Сурфактантная заместительная...

Documents