farmacocinética aula 21-03-2011
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Profa. Dra. Carolina Baraldi A. Restini
BENVINDOS À LIGA DE FARMACOLOGIA
LIFATE
INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA
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BENVINDOS À LIGA DE FARMACOLOGIA
LIFATE
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BIBLIOGRAFIA
FUCKS,FD. Farmacologia Clínica.
-GOODMAN & GILMAN. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. Ed. Guanabara Koogan ,
-KOROLKOVAS, A. Dicionário Terapêutico Guanabara.
-RANG-DALE. Farmacologia.
-SILVA, PENILDON. Farmacologia.
- KATSUNG,
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O QUE É REMÉDIO
O QUE É MEDICAMENTO
O QUE É FARMACOLOGIA
FARMACOLOGIA DOS SISTEMAS BIOLÓGICOS :
CINÉTICA
Farmacologia Clínica - Aula 02 5
OBJETIVO DA AULA DIFERENCIAR REMÉDIO DE MEDICAMENTO
APRESENTAR OS FÁRMACOS E SEUS RESPECTIVOS SISTEMAS BIOLÓGICOS ALVO
CONSEQÜÊNCIA DA FALTA DE SELETIVIDADE DOS MEDICAMENTOS AOS SISTEMAS BIOLÓGICOS
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REMÉDIO X MEDICAMENTO
REMÉDIO
TODOS OS RECURSOS TERAPÊUTICOS USADOS NO COMBATE À DOENÇA OU AO SINTOMA:
REPOUSO
PSICOTERAPIA
FISIOTERAPIA
SORO CASEIRO, CHÁS
CIRURGIA, ETC
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- PRODUTOS MANUFATURADOS COM A FINALIDADE DE DIAGNÓSTICO, CURA E ALÍVIO DE DOENÇAS.
REMÉDIO X MEDICAMENTO
MEDICAMENTO
•ANTIHIPERTENSIVOS
•ANTIMICROBIANOS
•QUIMIOTERÁPICOS
•ANSIOLÍTICOS
•ANTICONVULSIVANTES
•MEIOS DE CONTRASTES
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COMO ESTUDAMOS A AÇÃO DOS MEDICAMENTOS ?
FARMACOLOGIA
• ESTUDA-SE O EFEITO DOS FÁRMACOS E COMO ELES AGEM NOS SISTEMAS BIOLÓGICOS
• DO GREGO: pharmakos = droga; e logos = estudo
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FARMACOLOGIA APLICADA AOS SISTEMAS BIOLÓGICOS
SISTEMA CIRCULATÓRIO
SISTEMA CARDIOVASCULAR
FARMACOLOGIA
SNPSISTEMA HEMATÓPOIÉTICO
SISTEMA DIGESTÓRIO
SISTEMA URINÁRIO
SISTEMA ENDÓCRINO
SNC
SISTEMA RESPIRATÓRIO
Conceitos Básicos deFarmacocinética
DROGA
FARMACOCINÉTICA•Vias de administração•Absorção•Distribuição•Biotransformação•Eliminação
ORGANISMO
FARMACODINÂMICA•Local de ação•Mecanismo de ação•Efeitos
Concentração no local do receptor
RELAÇÕES ENTRE FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA
Absorção –
Biodisponibilidade –
Bioequivalência –
Distribuição –
Biotransformação ou metabolismo -
Indução enzimática –
Inibição enzimática –
Metabólito –
Excreção ou eliminação –
Meia-vida –
Efeito de primeira passagem –
Clearance ou depuração –
Steady state ou estado de
equilíbrio estável –
Terapia de dose única –
Terapia de dose múltipla –
Dose de ataque ou inicial –
Dose de manutenção –
Pico de concentração plasmática
Curva de concentração plasmática
Compartimento central –
Compartimento periférico –
Farmacocinéticadinâmica da absorção, distribuição e eliminação dos fármacos
Fármaco Livre
circulação sistêmica
BIOTRANSFORMAÇÃO
EXCREÇÃO ABSORÇÃO
local de ação
LIGADO LIVRE
reservatórios teciduais
LIVRE LIGADO
Fármaco ligadoMetabólitos
membrana plasmática = barreira comum
No estudo da absorção das drogas, itens que devem ser analisados:
a) membranas biológicas;
b) propriedades físico-químicas das moléculas das drogas;
c) forças responsáveis pela passagem das drogas através das membranas;
d) modalidade de absorção das drogas;
e) locais de absorção das drogas e vias de administração.
Etapas limitantes da absorção:
-permeabilidade das drogas nas membranas biológicas;
- taxa de desintegração e dissolução da forma farmacêutica;
- esvaziamento gástrico (trânsito do conteúdo no TGI);
- efeito de primeira passagem (biotransformação da droga na mucosa intestinal ou no fígado).
a) membranas biológicas;
b) propriedades físico-químicas das moléculas das drogas;
c) forças responsáveis pela passagem das drogas através das membranas;
d) modalidade de absorção das drogas;
e) locais de absorção das drogas e
vias de administração.
Intravenosa;Subcutânea;Intramuscular;Oral;Parenteral;Intra-arterial;Intratecal;Intraperitoneal;Absorção pulmonar;Cutânea;Sub-lingual;Retal
No estudo da absorção das drogas, itens que devem ser analisados:
Absorção;
Vias de administração;
Distribuição dos fármacos.
ABSORÇÃO:
• passagem da droga do seu local de aplicação até a corrente
sangüínea
Absorção e distribuição das drogas
A absorção é a passagem de um fármaco de seu local de administração para o plasma.
A absorção deve ser considerada para todas as vias de administração exceto para a endovenosa.
Há casos, como a inalação de um aerossol, ou para aplicação tópica, em que a absorção não é necessária para a ação do fármaco, mas para grande maioria, só ocorre ação farmacológica se houver absorção.
Dessa forma, a via de administração é um fator importante na ação terapêutica do fármaco.
Intravenosa;Subcutânea;Intramuscular;Oral;Parenteral;Intra-arterial;Intratecal;Intraperitoneal;Inalacão (Absorção pulmonar);Cutânea;Sub-lingual;Retal
Principais Vias de Administração
ABSORÇÃO:ABSORÇÃO:
Refere-se ao movimento da droga de seu local de administração à circulação.
Locais: mucosa oral
intestino
músculos
pele
Dependentes da via de administração:
Ingestão oral
Adminstração sublingual (ex. nitroglicerina)
Adminstração parenteral (i.v., intramuscular, subcut)
Administração transdérmica (adesivos estrogênicos,de nitroglicerina, insulina)
FATORES ENVOLVIDOS NA ABSORÇÃO
LIGADOS AO MEDICAMENTO•Lipossolubilidade
•Peso molecular•Grau de ionização
•Concentração
LIGADOS AO ORGANISMO•Vascularização do local•Superfície de absorção•Permeabilidade capilar
pH e passagem dos fármacos pelas membranas celulares
Efeito do pH sobre a ionização de drogas ácidas e drogas básicas.
Um fármaco nunca não ultrapassa as membranas das células, se estiver na forma ionizada. Portanto é importante conhecer o
pH do meio (de absorção, por exemplo) e o pH do fármaco.
Esse conceito é válido SEMPRE que um fármaco for atravessar a membrana celular,seja, durante a fase de absorção, distribuição, excreção.
IONIZAÇÃO DE ÁCIDOS FRACOS E BASES FRACAS
C12H11CIN3NH3+
C12H11CIN3NH2 + H+
Cátion de Pirimetamina PrótonPirimetamina neutra
C8H7O2COOH C8H7O2COO- + H+
Aspirina Ânion de Prótonneutra aspirina
Moléculastransportadas
Difusão simples Difusão facilitada
Transporte passivo
Canal
Molécula carreadora
Vias de Administração e sua relação com a Absorção de
Fármacos
a-) Administração sublingual
É necessária uma resposta rápida, uma vez que a região sublingual é extremamente irrigada e conectada aos vasos de bom calibre, especialmente se o fármaco é instável ao pH gástrico ou é metabolizado rapidamente pelo fígado.
b-) Administração retal
A administração retal é utilizada para fármacos que têm, necessariamente, produzir um efeito local, ou para a produção de efeitos sistêmicos.
A absorção por via retal muitas vezes não é confiável, mas esta via pode ser útil em pacientes incapazes de tomar medicações pela boca (apresentando vômitos, crianças, idosos, portadores de transtornos psiquiátricos ou em estado de coma).
c-) Administração cutânea
*Esta é utilizada principalmente quando se quer um efeito local sobre a pele.
*Pode levar aos efeitos sistêmicos.
*Muitas drogas são mal absorvidas pela pele devido à baixa solubilidade das mesmas.
c-) Administração cutânea (continuação)
*Administração transdérmica, (fármaco é incorporado a uma embalagem presa com fita adesiva a uma área de pele fina). Essas embalagens adesivas produzem um estado de equilíbrio estável e têm vantagens como: facilidade de aplicação; facilidade de retirada no caso de efeitos indesejáveis. As desvantagens são: só é adequado para certos fármacos relativamente lipossolúveis; alto custo
*Muitos fármacos podem ser aplicados como gotas oculares, baseando-se na produção de seus efeitos pela absorção através do epitélio do saco conjuntival.
d-) Administração por inalação
A inalação é a via usada para anestésicos voláteis e gasosos.
Para esses agentes o pulmão serve como via de
administração e eliminação, e as trocas rápidas que são
possíveis em conseqüência da grande área de superfície e do
grande fluxo sangüíneo permitem a obtenção de ajustes
rápidos na concentração plasmática.
e-) Administração oral
•Na grande maioria, os fármacos são tomados pela boca e engolidos.
•75% de um fármaco oralmente administrado são absorvidos em 1-3 h.
•Deve-se considerar:a motilidade gastrintestinal, o fluxo sanguíneo esplâncnico, o tamanho das partículas, a formulação e fatores físico-químicos;alteração na função da mucosa; flora bacteriana;
Os processos de absorção podem ser influenciados pelas seguintes interações:
Os mecanismos deste tipo de interação podem ser divididos em duas categorias principais: interações físico-químicas envolvendo mudanças na estabilidade, solubilidade e difusão e interações fisiológicas ou bioquímicas.
O pH do local no qual a droga desintegra-se e dissolve-se, determina a
fração da mesma na forma não ionizada que pode se difundir através das
membranas celulares.
As substâncias tendem a existir na forma ionizada quando expostos a
ambientes que apresentam pH oposto ao seu. Portanto as drogas ácidas
são crescentemente ionizadas com o aumento do pH, ou seja, em locais
básicos; enquanto as drogas básicas tornam-se crescentemente ionizadas
com a diminuição do pH, em locais ácidos.
A interação de drogas com alimentos, outras drogas e mesmo com os excipientes da formulação farmacêuticas podem alterar a função fisiológica TGI e influenciar na absorção.
RegiãopH Tempo de permanência
Estômago 1.5-2 0-3 horas
Duodeno 4.9-6.4 3-4 horas
Jejuno 4.4-6.4 3-4 horas
Íleo 6.5-7.4 3-4 horas
Cólon 7.4 mais que 18 horas
Fonte: FLEISHER D et al (1999)
Propriedades Fisiológicas do TGI em estado de jejum
Fonte: FLEISHER D et al (1999)
A idade e algumas doenças podem alterar a fisiologia TGI e intensificarem as conseqüências das interações medicamentosas na absorção.
SituaçãoMudanças na fisiologia GI
Idade avançada diminuição da taxa de secreção ácida e aumento do pH gástrico
Irritação ou doenças intestinais inflamatórias
aumento do transporte paracelular e diminuição de transporte mediado por transportadores específicos
Remoção cirúrgica do trato TGI
Diminuição da área de absorção
Fibrose cística Diminuição do pH intestinal
AIDS Diminuição da secreção ácida e aumento no pH gástrico
Alterações na fisiologia TGI devido à idade ou a doenças
b-) Administração oral (continuação)
As formas de administração por via oral, como comprimidos, drágeas, cápsulas, xaropes são simples e práticos, conferindo comodidade ao usuário.
Devido às necessidades terapêuticas, as preparações farmacêuticas são formuladas normalmente de modo a produzir as características de absorção desejadas. Assim, as cápsulas podem ser elaboradas de modo a permanecerem intactas por algumas horas após a ingestão, para retardar sua absorção ou os comprimidos podem ter um revestimento resistente com a mesma finalidade.
Pode-se ter incluído numa cápsula uma mistura de partículas de liberação lenta e rápida , para produzir absorção prolongada.
Essas preparações podem reduzir a freqüência de administração necessária, e diminuir os efeitos adversos relacionados com elevadas concentrações plasmáticas logo após a administração.
f-) Administração por injeção
A injeção endovenosa é a via mais rápida e mais precisa para administração de um fármaco. A concentração máxima eficaz que chega aos tecidos depende fundamentalmente da rapidez da injeção.
Na administração endovenosa não ocorre absorção, apenas distribuição.
A injeção subcutânea ou intramuscular de fármacos produz geralmente um efeito mais rápido que a administração oral, mas a taxa de absorção depende muito do local de injeção e de fatores fisiológicos, especialmente do fluxo sangüíneo local.
O entendimento de alguns detalhes da via de administração por injeção (principalmente endovenosa), depende do entendimento de termos usados no estudo da DISTRIBUIÇÃO dos fármacos.
Absorção
Distribuição;
Metabolização e
Eliminação
farm
acoc
inét
ica
DISTRIBUIÇÃO :DISTRIBUIÇÃO :Proporção de distribuição da droga pelo
organismo, após haver alcançado a circulação sistêmica
Fatores dependentes:
• Lipossolubilidade e do grau de ionização da droga
• Tamanho da molécula ou complexo droga-proteína • pH local • vascularização do tecido
Ex: * Coração, fígado, t. digestivo, rins, cérebro e órgãos com ↑ perfusão (> 0.5 L/Kg/min) ** Músculos, algumas vísceras e tegumentos com média perfusão (0.5 L/Kg/min)
*** Tecido adiposo com ↓ perfusão (0.02 L/Kg/min)
Fatores que influenciam na absorção e distribuição das drogas
Existem propriedades químicas do fármaco e variações fisiológicas do organismo que interferem na sua absorção.
Lembrando que as drogas são absorvidas na sua forma íntegra, não ionizada, uma vez que as membranas celulares são essencialmente bicamadas lipídicas contendo várias moléculas protéicas que regulam a homeostasia celular.
LIGAÇÃO PROTÉICA LIGAÇÃO PROTÉICA ::
Somente a droga livre é capaz de cruzar as membranas celulares ou ligar-se aos sítios receptores e, consequentemente, elicitar efeitos farmacológicos.
LEMBRAR:
“ a redução da ligação protéica de uma droga em consequência de
doenças (hipoalbuminemia) ou de deslocamento por outra droga,
aumenta sua fração livre (quantidade da droga acessível aos locais de ação)
Ex: Se a ligação protéica de uma droga é 98% e sofre uma redução para 96%, então sua fração livre duplicará de 2% para 4%.
A existência, na albumina plasmática, de sítios de
ligação para os quais muitos fármacos diferentes têm
afinidade significa que pode haver competição entre
eles, de modo que a administração de um fármaco B
pode reduzir a ligação a proteínas de um fármaco A e
aumentar, então sua concentração plasmática na
forma livre. Para fazer isto, o fármaco B necessita
ocupar uma fração considerável dos sítios de ligação
(HANG et al ,1997).
Alguns fármacos que se ligam à albumina plasmática.
Fármaco
% ligada na concentração terapêutica
% dos sítios de ligação ocupados
Diclofenaco 99,5 < 1
Diazepam 95-99 < 1
Varfarina 95-99 < 1
Amitriptilina 95-99 < 1
Nortriptilina 95-99 < 1
Clorpromazina 95-99 < 1
Imipramina 95-99 < 1
Desmetilimipranina 95-99 < 1
Indometacina 95-99 < 1
Sulfisoxazol 95-99 50-60
Tolbutamida 95-99 50-60
Ácido valpróico 95-99 50-60
Fenitoína 90 3
Hidralazina 85-90 < 1
Quinina 70-90 < 1
Lidocaína 50 < 1
Ácido acetilsalicílico (ASS) 50 50
Fonte: HANG et al (1997)
Vocês se lembram que “O entendimento de alguns detalhes da via de administração por injeção (principalmente endovenosa), depende do entendimento de termos usados no estudo da DISTRIBUIÇÃO dos fármacos.”
f-) Administração por injeção (continuação)
f-) Administração por injeção (continuação)
Os fatores que limitam a velocidade na absorção a partir do local de injeção são: difusão através do tecido, remoção pelo fluxo sangüíneo local, formação de complexos entre fármacos (ex: insulina + protamina, benzilpenicilina) ou injeções oleosas (para hormônios).
As drogas comumente utilizadas apresentam um tamanho molecular pequeno e portanto essas drogas deixam facilmente a circulação por filtração capilar, embora isso possa ser modificado pela extensão de ligação da droga às proteínas plasmáticas como a albumina.
Após absorção o fármaco se distribui nos líquidos corporais podendo ser armazenado nos tecidos, metabolizado ou excretado diretamente.
O volume de distribuição é um volume aparente, pois a distribuição não se dá de forma homogênea nos líquidos corporais, e este parâmetro é definido como o volume de líquido necessário para conter a quantidade total do fármaco no corpo na mesma concentração presente no plasma.
Distribuição – é a passagem de um fármaco da corrente sangüínea para os tecidos.
A distribuição é afetada por fatores fisiológicos e pelas propriedades
físico-químicas da substância. Os fármacos pouco lipossolúveis, por
exemplo, possuem baixa capacidade de permear membranas biológicas,
sofrendo assim restrições em sua distribuição.
Já as substâncias muito lipossolúveis podem se acumular em
regiões de tecido adiposo, prolongando a permanência do fármaco no
organismo. Além disso, a ligação às proteínas plasmáticas pode alterar a
distribuição do fármaco, pois pode limitar o acesso a locais de ação
intracelular.
Revisando...
Principais fatores que afetam a distribuição dos fármacos pelos distintos compartimentos corporais.
* peso molecular (tamanho);
* carga elétrica;
* pH;
* Solubilidade (partição óleo-água),
* capacidade de ligação a proteínas
Ligação das drogas às proteínas plasmáticas em concentrações terapêuticas no plasma:
*A maior parte das drogas permanecem ligadas às proteínas. Fração livre da droga: somente1% (lembrar que, apenas estando livre, a droga pode atravessar as membranas) *Principais proteínas plasmáticas às quais se ligam os fármacos:
- albumina (preferencialmente fármacos que são ácidos fracos), - -globulina (preferencialmente fármacos que são bases fracas), ,- glicoproteína ácida (preferencialmente fármacos que são bases fracas),
O que faz um fármaco se desligar das proteínas plasmáticas e se difundir para o tecidos???
A interação do fármaco com a proteína plasmática é um processo
rapidamente reversível e, à medida que o fármaco não ligado difunde-se dos
capilares para os tecidos, mais fármaco ligado dissocia-se da proteína até que
seja alcançado um equilíbrio, onde há concentrações relativamente constantes
de forma ligada e não ligada. É uma interação dinâmica, em que complexos
continuamente se formam e se desfazem. Valores de ambas as formas podem
variar de 0,0 a 1,0 (0 a 100%), dependendo da extensão da ligação.
pH
O pH do local no qual a droga desintegra-se e dissolve-se, determina a
fração da mesma na forma não ionizada que pode se difundir através das
membranas celulares.
As substâncias tendem a existir na forma ionizada quando expostos a
ambientes que apresentam pH oposto ao seu. Portanto as drogas ácidas são
crescentemente ionizadas com o aumento do pH, ou seja, em locais básicos;
enquanto as drogas básicas tornam-se crescentemente ionizadas com a diminuição
do pH, em locais ácidos.
LEMBRARA interação de drogas com alimentos, outras drogas e mesmo com os excipientes da formulação farmacêuticas podem alterar a função fisiológica TGI e influenciar na absorção.
Substância pH
Ácido de bateria <1.0
Suco gástrico 2.0
Sumo de limão 2.4
refrigerante tipo Cola 2.5
Vinagre 2.9
Sumo de laranja ou maçã 3.5
Cerveja 4.5
Café 5.0
Chá 5.5
Saliva pacientes com câncer (cancro) 4.5-5.7
Leite 6.5
Água pura 7.0
Saliva humana 6.5-7.4
Sangue 7.34 - 7.45
Amônia caseira 11.5
"Água sanitária" 12.5
Conheça o pH de alguns líquidos corporais e algumas substâncias que ingerimos ou usamos em nosso dia-a-dia
Meia-vida biológica (t1/2)
A meia-vida é um conceito cronológico e indica o tempo em que uma
grandeza considerada reduz à metade de seu valor.
Em farmacocinética ela representa o tempo gasto para que a
concentração plasmática ou a quantidade original de um fármaco no organismo
se reduza à metade. A cada intervalo de tempo correspondente a uma meia-
vida, a concentração decresce em 50% do valor que tinha no início do período.
Esse conceito é operacionalizado pela observação da concentração no plasma .
Para a maioria dos fármacos, a meia vida é constante em uma larga faixa de
concentrações. Já o termo vida-média exprime a duração média da
concentração e não sua meia-vida.
Meia-vida biológica (t1/2)
Porque o T1/2 é importante parâmetro farmacocinético?.
O que é concentração plasmática média de fármacos no equilíbrio (Css =
Concentration in the steady state)?
Por que o conhecimento do t1/2 de um determinado fármaco é de grande
utilidade para se conseguir alcançar a concentração plasmática média no
equilíbrio (Css = Concentration in the steady state)?
Farmacocinéticadinâmica da absorção, distribuição e eliminação dos fármacos
Fármaco Livre
circulação sistêmica
BIOTRANSFORMAÇÃO
EXCREÇÃO ABSORÇÃO
local de ação
LIGADO LIVRE
reservatórios teciduais
LIVRE LIGADO
Fármaco ligadoMetabólitos
membrana plasmática = barreira comum
Fármaco Livre
circulação sistêmica
BIOTRANSFORMAÇÃO
EXCREÇÃO ABSORÇÃO
local de ação
LIGADO LIVRE
reservatórios teciduais
LIVRE LIGADO
Fármaco ligadoMetabólitos
membrana plasmática = barreira comum
Em presença de ligação às proteínas, a concentração de droga livre é menor, a atividade farmacológica diminui, e a depuração da droga por filtração glomerular e por processos ativos também está diminuída. A proteína ligada serve como reservatório de fármaco. Uma droga extensamente ligada às proteínas plasmáticas pode ser deslocada de forma competitiva por outra droga que também apresente ligação extensa.
Fármaco Livre
circulação sistêmica
BIOTRANSFORMAÇÃO
EXCREÇÃO ABSORÇÃO
local de ação
LIGADO LIVRE
reservatórios teciduais
LIVRE LIGADO
Fármaco ligadoMetabólitos
membrana plasmática = barreira comum
Em presença de ligação às proteínas, a concentração de droga livre é menor, a atividade farmacológica diminui, e a depuração da droga por filtração glomerular e por processos ativos também está diminuída. A proteína ligada serve como reservatório de fármaco. Uma droga extensamente ligada às proteínas plasmáticas pode ser deslocada de forma competitiva por outra droga que também apresente ligação extensa.
Biodisponibilidade – indica a quantidade de drogas que atinge seu
local de ação ou um fluido biológico de onde tem acesso ao local de
ação. É uma fração da droga que chega à circulação sistêmica.
Bioequivalência – é a equivalência farmacêutica entre dois produtos,
ou seja, dois produtos são bioequivalentes quando possuem os
mesmos princípios ativos, dose e via de administração, e apresentam
estatisticamente a mesma potência.
CONCEITOS BÁSICOS IMPORTANTES NO ESTUDO DA FARMACOCINÉTICA
Revisando...
Via de administração Absorção e distribuição
Glândulas mamárias, glândulas sudoríparas
RimFígado
Intestino
Sistema Porta
Pele
Músculo
Cérebro
líquor
Pulmão
Feto
Placenta
Metabólitos
Metabolização
e
Eliminação dos fármacos.
Metabolização (biotransformação) dos fármacos
Metabolismo ou Biotransformação - Muitos fármacos são
transformados no organismo por ação enzimática.
Essa transformação pode consistir em degradação (oxidação,
redução, hidrólise), ou em síntese de novas substâncias como parte de
uma nova molécula (conjugação).
Metabolização (biotransformação) dos fármacosMetabolismo ou Biotransformação
O resultado do metabolismo pode ser a inativação completa ou
parcial dos efeitos do fármaco ou seu aumento e ainda mudanças nos
efeitos dependendo da substância sintetizada.
Alguns fatores alteram a velocidade da biotransformação, tais
como, inibição enzimática, indução enzimática, tolerância
farmacológica, idade, patologias, diferenças de idade, sexo e espécie.
Via de administração Absorção e distribuição
Glândulas mamárias, glândulas
sudoríparas
RimFígado
Intestino
Sistema Porta
Pele
Músculo
Cérebro
líquor
Pulmão
Feto
Placenta
MetabólitosURINA
FEZES
LEITE,SUOR
AR EXPIRADO
Eliminação
= principais órgãos envolvidos na biotransformação
Metabolismo de fármacos
•Fígado (principal local de metabolismo das drogas)...e também: plasma, pulmão, intestino
•Envolve dois tipos de reação bioquímica:–Reação de fase I–Reação de fase II
Princípio das reações de metabolização de fármacos: reduzir a lipossolubilidade favorecendo a eliminação da droga
–Reação de fase I (Fase 1). Principais reações são:
Oxidação Hidroxilação Desalquilação
DesaminaçãoHidrólise
–Reação de fase II (Fase 2). Principal reação é:
Conjugação
As reações de fase 1 são catabólicas, e
podem levar à síntese de produtos mais
reativos e ás vezes mais tóxicos ou
carcinogênicos do que o fármaco original.
Mas estas reações agregam moléculas
que servem de ponto de ataque para as
reações de conjugação
As reações de fase 2 são anabólicas, e
envolvem a conjugação dos fármacos, os
quais sofreram reações de fase 1, com
moléculas específicas resultando em
produtos inativos
A fase 1 não é um processo obrigatório, variando de droga para droga e diferente da fase 2, obrigatória a todas as drogas.
Citocromo P450 (abreviado CYP, P450, com menos freqüência CYP450) é uma superfamília muito ampla e diversificada de hemeproteínas encontradas nas bactérias e nos eucariotos.
Citocromos P450 usam uma cadeia de compostos exógenos e endógenos como substratos nas reações enzimáticas. Geralmente elas formam parte de multicomponentes das cadeias de transferência de elétrons, chamado de sistemas contendo P450.
A reação mais comum catalisada pelo citocromo P450 é uma reação monooxigenase, isto é, inserção de um átomo de oxigênio em um substrato orgânico (RH) enquanto o outro átomo oxigênio é reduzido à água:
RH + O2 + 2H+ + 2e– → ROH + H2O
Citocromo P450 e metabolização
O ácido glicurônico é semelhante a glicose, porem
no sexto átomo de carbono ele possui um grupo carboxila
e não uma hidroxila. Ele é particularmente importante no
mecanismo de desintoxicação das células. Moléculas
lipossolúveis, que não podem ser eliminadas na urina ou
bile (soluções aquosas), devem reagir com ácido
glicurônico, para que a excreção ocorra.
Este processo que ocorre no fígado é conhecido
como conjugação com o ácido glicurônico
Citocromo P450, metabolização e conjugação
BIOTRANSFORMAÇÃO
2 fases
Fase I = reações de oxidação, redução e hidrólise, ocasionando sempre
uma modificação estrutural do fármaco, inativação. No caso
de administração de pró-fármacos, a fase I vai ser fundamental para gerar
a substância farmacologicamente ativa.
Fase II = conjugação, ocorrem reações de conjugação do fármaco com
substâncias endógenas, visando a facilitar sua excreção.
Os processos das fases I e II são independentes, ou seja, o fármaco pode
sofrer apenas reações de fase I ou de fase II, ou as duas,
seqüencialmente.
BIOTRANSFORMAÇÃO
Pró-Fármaco importantes:
Pró-fármaco Fármaco
Levodopa Dopamina
Valaciclovir Aciclovir
Fanciclovir Penciclovir
Sistemas de Liberação de Fármacos
Já que estamos falando de pró-fármacos, convém abrirmos parênteses para falar de sistemas de liberação de fármacos, pois o próprio pró-fármaco foi elaborado para melhorar a chegada do fármaco ao seu local de ação.
Além de pró-fármaco temos:
•Microesferas: (polímeros que melhoram a aderência; carreiam fármacos de alto
peso molecular...)
•Conjugados anticorpo+fármaco: (principalmente usado em quimioterapia para
garantir a seletividade de fármacos...)
•Lipossomas: (vesículas que garantem lipossolubilidade a fármacos pouco
solúveis em lipídeos)
•Dispositivos Revestidos Implantáveis: (liberação de hormônios, revestir
stents,...).
O sistema transportador de elétrons, envolvido na
biotransformação das drogas, se processa da seguinte
maneira: O NADPH ao se oxidar reduz uma flavoproteína -
a NADPH citocromo P450 redutase. Esta ao oxidar-se
reduz uma proteína Fe++ não-heme, que por sua, ao se
oxidar, reduz o CYP, que reage com o oxigênio molecular
para formar o complexo ativo oxigênio-CYP e o transporta
para a molécula da droga, oxidando-a.
Sistema transportador de elétrons envolvido na hidroxilação de drogas via CYP.Adaptado de MELLO, 1998.
Estrutura do grupamento heme unido covalentemente ao citocromo. O anel porfirínico está indicado em azul.
Fonte: ALBERTS et al, 1997.
Aspirina Ácido salícílico Glicuronídeo
Conceito de pró-fármaco
Indução enzimática – é uma elevação dos níveis de enzimas (como o
complexo Citocromo P450) ou da velocidade dos processos enzimáticos, resultantes
em um metabolismo acelerado do fármaco.
Alguns fármacos têm a capacidade de aumentar a produção de enzimas ou
de aumentar a velocidade de reação das enzimas. Como exemplo, o Fenobarbital, um
potente indutor que acelera o metabolismo de outro fármacos quanto estes são administrados
concomitantemente.
Inibição enzimática – caracteriza-se por uma queda na velocidade de
biotransformação, resultando em efeitos farmacológicos prolongados e maior
incidência de efeitos tóxicos do fármaco. Esta inibição em geral é competitiva.
Pode ocorrer, por exemplo, entre duas ou mais drogas competindo pelo
sítio ativo de uma mesma enzima.
Metabolismo de 1ª passagem
Metabolismo de primeira passagem: Diminui a quantidade de fármaco biodisponível para ação.
•Fígado e também na parede intestinal
–Extrai e metaboliza drogas com alta eficiência.
–Quantidade na circulação é muito menor que a absorvida.
–Necessária dose muito maior por via oral.
FATORES QUE AFETAM A BIOTRANSFORMAÇÃO
Indução
Inibição
Polimorfismos genéticos
Estado fisiopatológico;Idade;Sexo;Interações (medicamento / alimentos)
EXCREÇÃO
Renal
Biliar
Fecal
Outras vias: suor , saliva, lágrimas.
Eliminação de fármacos
•Os fármacos são reconhecidos como substâncias estranhas ao organismo, devendo
ser eliminados após exercer sues seus efeitos terapêuticos.
•Os principais processos que determinam o fim de efeito dos fármacos são
biotransformação hepática e excreção renal.
•Excluindo-se o pulmão, os órgãos excretores eliminam os compostos polarizados
mais eficientemente que as substâncias com alta lipossolubilidade.
•Poucas substâncias ativas são eliminadas quase totalmente inalteradas pelos rins.
•Alguns fármacos são excretados via bile; outros, particularmente substâncias
voláteis, são excretados com a expiração. Contudo, para maioria dos fármacos a
excreção é feita via renal.
Excreção dos fármacos
Excreção - Finalmente, o fármaco é eliminado do organismo por meio
de algum órgão excretor.
Os principais são rins e fígado, mas também são importantes a
pele, as glândulas salivares e lacrimais, ocorre também a excreção
pelas fezes.
Vias de Eliminação de fármacos
•Urina–Maior parte das drogas
•Bile–Algumas drogas, mas são reabsorvidas no intestino
•Fezes–Algumas drogas em indivíduos normais–Insuficiência renal: eliminação de drogas que normalmente seriam eliminadas pela urina.
•Pulmões–Agentes altamente voláteis ou gasosos
•Secreções (leite, suor)–Quantitativamente desprezível–Leite: efeitos sobre o lactente
Excreção renal
•Drogas diferem na velocidade de excreção–Penicilina: mais rápido–Diazepam: depuração muito lenta
•Produtos do metabolismo de fase I e II–Depuração mais rápida que a do composto original
Processos responsáveis pela diferença de excreção
•Filtração glomerular•Secreção ou reabsorção tubulares ativas•Difusão passiva pelo epitélio tubular
EXCREÇÃO
Estrutura funcional básica do rim
Os rins são os órgãos responsáveis pela manutenção do volume e da composição do fluido extracelular do indivíduo dentro dos limites fisiológicos compatíveis com a vida.
a) regulação do volume de água do organismo;
b) controle do balanço eletrolítico;
c) regulação do equilíbrio ácido-base;
d) excreção de resíduos metabólicos endógenos como a uréia, proveniente das proteínas, o ácido úrico dos ácidos nucléicos e a creatinina da creatina muscular.
Função dos Rins
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O sangue é filtrado no glomérulo, que compreende os capilares glomerulares e a cápsula de Bowman. O fluido
que atravessa a membranas glomerular e entra no espaço de Bowman é um ultrafiltrado do plasma; contém
quase todas as substâncias que existem no plasma, exceto a maioria das proteínas e substâncias que se
encontram ligadas a estas. Este ultrafiltrado vai em direção ao glomérulo onde cerca de 80% do seu conteúdo é
reabsorvido. A alça de Henle conecta o túbulo proximal ao túbulo distal, que por sua vez se conecta aos ductos
coletores, que então levam o filtrado renal para a bexiga.
.Adaptado de
BONATE et al, 1998.
Estrutura do néfron
Efeito do pH sobre a ionização de drogas ácidas e drogas básicas.R
egul
ação
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equi
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