farmacoterapia en dislipidemias. metabolismo de lipoproteínas
TRANSCRIPT
Farmacoterapia en dislipidemias
Metabolismo de lipoproteínas
Dislipidemia
• Importancia
• Objetivos generales de tratamiento
• Foco: LDL
Fármacos hipolipemiantes
Secuestradores de ácidos biliareso Colestiraminao Colestipolo Colesevelam
• Gran tamaño – cargas positivas
• Mec acción
pool ac biliares (FXR)
Expresión receptores
LDL LDL Prod y
pool colest
Efecto sobre perfil lipídico
LDL TG HDL
- 18-25% +3-4%
2 semanas
Secuestradores de ácidos biliares• Seguros
Desventajas:• Hipertrigliceridemia
• Tolerabilidad: GI– Recomendaciones
• Interacciones: fármacos y vit liposolubles– Recomendaciones*
Secuestradores de ácidos biliares• Colestiramina 8 – 12 g (24 g)• Colestipol 10 – 15 g (30 g)• Colesevelam 3 – 3.75 g
• Presentación
• Usos clínicos*
Estatinas• Derivados fúngicos• Sintéticas
Estatinas• Mec acción
pool colesterol
Expresión receptores
LDL LDL
SREBP escindidos y van a núcleo
Estatinas• Forma activa – Prodroga
• 1er paso (metabolitos)
• VM variable
• Excreción: predominio hepático
Efecto sobre perfil lipídico
• Regla de los 6
TG: 10-35%HDL: + 5-15%
EstatinasEfectos no lipídicos
EstatinasEfectos no lipídicos
Atheroesclerosis
MMPs
Citotoxicity
Endothelial dysfunctionDifferentiation
Platelet aggregation
Quimiotaxis
Foam cells
Monocyte
Adhesion
Macrophage
LDL oxidized
Smooth muscle cells activation
EstatinasEfectos adversos
• Más frecuentes: GI
Interacciones medicamentosasIncidencia de DM
EstatinasConsideraciones clínicas
• Administración• Monitoreo• Embarazo• Dislipidemia
– Tx combinada
• Prevención primaria• Prevención secundaria
Fibratos
Derivados del ácido fíbrico
• Clofibrato• Gemfibrozil• Fenofibrato• Ciprofibrato• Bezafibrato
Fibratos• Mec acción
Fibrato+ PPAR-α
LPL + Oxid ac grasos Apo C III Apo A I Apo A II
Efecto antitrombótico?
Fibratos
Fibratos
Efecto sobre perfil lipídico
LDL TG HDL
- 10-20%* - 30-50% +10-20%
Fibratos• Bien absorbidos (comidas)• VM variable: de 1 hr a 20 hrs• Excreción renal predominantemente• Alta unión a proteínas
• Buena tolerabilidad• Efectos adversos:
– GI– Enzimas hepáticas– Rash– Mialgias– Litiasis biliar
• Combinación con estatinas– Gemfibrozil vs fenofibrato
Fibratos
• Consideraciones clínicas
• HiperTG
• Reducción de riesgo CV?– HDL bajo-TG altos
Ezetimibe• Mec acción
EzetimibeColesterol
de QM
Expresión receptores
LDL LDL
SREBP escindidos y van a núcleo
Inhibición dual
Ezetimibe
• Absorbido rápidamente y metabolizado a forma activa en un 80% por glucoronidación.
• Circulación enterohepática lo devuelve a lumen así que no hay gran exposición sistémica
• 80% eliminado en heces, 20% orina• VM 22hrs Efecto sobre perfil lipídico
LDL TG HDL
- 20% - 10 a 15% +2 a 4%
EzetimibeConsideraciones clínicas
• Monoterapia?
• Evidencia de beneficio?
• En quiénes?
Ácido nicotínico• Vitamina hidrosoluble
• Década 1950: efecto hipolipemiante
• Dosis farmacológicas– Reduce LDL, TGs, VLDL, lipoproteína-a– Aumenta HDL
• Intervención farmacológica más potente para incrementar HDL
• 1er hipolipemiante con datos de reducción de eventos
Niacina: mecanismo de acción Reducción de lipoproteínas asociadas a Apo-B
Modulación síntesis hepática TGs /secreción VLDL–LDL
– Procesamiento Apo-B y lípidos fundamental– Inhibición no competitiva DGAT2– Aumenta degradación Apo-B– Menor secreción VLDL
Modulación lipólisis TG en tej graso• Receptor acoplado a Proteína G ( PUMA-G, “protein
upregulated in macrophage by interferon Ɣ”; en modelos animales)– Movilización ác grasos de adipocito a hígado inhibida
• Inhibición de remoción HDLs por receptor catabólico putativo a nivel hepático
• Inhibición de ATP sintasa de cadena beta (endocitosis)
• No afectación de mecanismo SR-B1
• Estimulación ABC-A1
Niacina: mecanismo de acción Incremento Apo-A1 y HDL
Efecto antioxidante y antiinflamatorioEstudios in vitro:• Reducción ROS derivadas de AII
• Reducción expresión moléculas adhesión
• Menor oxidación LDL
Niacina: mecanismo de acción Efectos no lipídicos
Niacina
Efecto sobre perfil lipídico
LDL TG HDL
- 10 a 15% - 20 a 30% +30 a 40%
Niacina puntos básicos farmacología
• Metabolizada por hígado• Excretada por riñón
• IR: efecto adverso• SR: hepatotoxicidad• ER: intermedio
• Perfil de efectos adversos:• Miopatía: asociación con estatinas• Elevación enzimas hepáticas• Aumento glicemia• Aumento ácido úrico• Flushing
• Producción cutánea de Pg D2 y Pg E2• Célula blanco: cel Langerhans (D2)
Niacina: y flushing
Se estima que entre un 25 y un 40% de los pacientes descontinuan tx por flushing
Vasodilatación cutánea Inicio cara Sensación intensa de calor y picazón Extensión a tronco y extremidades De minutos a 1 hora Duración hasta de 1 hora
Niacina: y flushing
• Taquifilaxis para efecto PgD2• Tolerancia desarrollada luego de 1 semana
• Disminuye al dar con comidas• Disminuye con presentaciones de E.R.
• AINEs• Receptor Pg D2: DP1
– Antagonista: laropiprant– Aprox 70% presenta flushing
Niacina
• Consideraciones clínicas• Dislipidemia mixta• Hdl bajo• Varias tomas
• Evidencia no del todo consistente
Otros• Orlistat
• Ácidos grasos omega 3
• Inhibidores CETP