1

BAB I

PENDAHULUAN

Latar Belakang

Digitalis merupakan salah satu obat tertua, dipakai sejak tahun 1200 hingga kini. Digitalis berasal dari tanaman Digitalis Purpurea. Ada dua macam digitalis yang sering digunakan yaitu digoksin dan digitoksin. Digitalis memiliki banyak efek kardiovaskuler baik secara langsung dan tidak langsung, dengan konsekuensi efek terapeutik dan toksik ( aritmogenik ). Sebagai tambahan, terdapat efek yang tidak diinginkan pada sistem saraf pusat dan usus. Telah dibuktikan terdapat suatu efek kecil secara langsung pada ginjal ( diuretik ). Efek digitalis pada fungsi mekanis dan listrik dibahas secara terpisah, tetapi sebaiknya disadari bahwa perubahan tersebut terjadi secara bersamaan.

Digoksin lebih sering digunakan karena masa kerjanya lebih pendek dan dosis lebih mudah diatur serta ikatannya dengan protein lebih kecil. Sehingga secara umum digoksin lebih aman dibanding dengan digitoksin, mengingat kedua obat tersebut mempunyai indek terapi yang sempit.

Rumusan Masalah

1. Farmakodinamik Digoksin

2. Farmakokinetik Digoksin

3. Interaksi digoksin

4. Efek samping Digoksin

Tujuan

1. Mengetahui Farmakodinamik Digoksin

2. Mengetahui Farmakokinetik Digoksin

3. Mengetahui Mengetahui Interaksi digoksin

4. Mengetahui Efek samping Digoksin

2

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Digoksin

Digoksin merupakan glikosida jantung yang berasal dari digitalis lanata yang memiliki efek inotropik positif (meningkatkan kekuatan kontraksi otot jantung). Selain itu, digoksin juga mempunyai efek tak langsung terhadap aktivitas syaraf otonom dan sensitivitas jantung terhadap neurotransmiter.

2.2 Nama dan Struktur Kimia

Digoksin (digoxin) adalah salah satu jenis glikosida jantung yang diekstraksi dari tanaman foxglove, Digitalis lanata. Digoksin memiliki rumus molekul C41H64O14 dengan bobot molekul 780,938 g/mol.

Rumus bangun Digoksin

2.3 Farmakodinamik

Sifat farmakodinamik utama digitalis adalah inotropik positif, yaitu meningkatkan kontraksi miokardium. Pada penderita yang mengalami gangguan fungsi sistolik, efek inotropik positif ini akan menyebabkan peningkatan curah jantung sehingga tekanan vena berkurang, ukuranjantung mengecil dan reflek takikardi karena respon jantung diperlambat.

Mekanisme kompleks dari efek inotropik positif glikosida jantung terdiri atas efek langsung glikosida jantung terhadap jantung dengan cara merubah pola kelistrikan dan aktivitas mekanik jantung, serta efek tidak langsung yang dibangkitkan oleh perubahan refleks aktivitas sistem saraf otonom.

3

Efek Langsung

Kontraktilitas Miokardium

Mekanisme kerja efek inotropik positif didasarkan atas 2 hal, yaitu (1) penghambatan enzim Na +,

K+ adenotrifosfatase (Na+, K+- ATPase) yang terikat di membran sel miokard (sarkolema) dan berperan dalam mekanisme pompa Na+ dan (2) peningkatan arus masuk lambat (slow inward current) Ca+ ke intrasel pada potensial aksi.

Gambar mekanisme kerja digitalis

Aktivitas Listrik

Efek langsung paling banyak diselidiki pada serabut purkinye. Efek-efeknya meliputi: (1) menurunnya potensial istiharat atau potensial diastolik maksimal (MDP) yang akan memperlambat laju depolarisasi cepat (fase 0) dan mengurangi kecepatan konduksi konduksi; (2) memperpendek masa potensial aksi yang menyebabkan serabut otot lebih mudah terangsang dan (3) meningkatnya automatisitas karena meningkatnya laju depolarisasi fase 4. Makin tinggi kadar obat, perlambatan laju depolarisasi makin nyata, dan masa potensial aksi makin pendek.

Serabut khusus lain yaitu efek pada serabut yang ada di nodus sinoatrium, nodus atrioventrikel, dan pada serabut khusus atrium. Efek langsung pada atrium berupa penghentian pembentukan implus nodus SA, hanya terjadi pada dosis toksik.

Serabut otot atrium dan ventrikel terhadap lama aksi potensial yang serupa dengan efek pada serabut purkinye. Perpendekan yang terjadi tidak mencolok tapi mungkin trlihat pada EKG. Pengaruh lain meningkatnya kecuraman fase 2 dan menurunya kecuraman fase 3 yang terlihat sebagai perubahan segmen ST dan gelombang T. Digitalis tidak mempengaruhi depolarisasi fase 4 srabut otot atrium atau ventrikel.

4

Efek Tidak Langsung

Berbagai efek digitalis terhadap jantung didasarkan atas pengaruhnya terhadap aktivitas saraf autonom dan sensitivitas jantung terhadap neurotransmiter saraf tersebut. Penurunan frekuensi sinus oleh digitalis pada gagal jantung sebagian besar disebabkan oleh peningkatan efek vagal dan sebagian lagi karena penurunan tonus simpatis secara reflek.

Efek tak langsung digitalis terutama diperantarai oleh vagus, menyebabkan perubahan aktivitas nodus SA, atrium, dan nodus AV. Dalam kadar terapi efek tak langssung terhadap fungsi sistem hantaran ventrikel dan otot ventrikel tidak berarti.

2.4 Farmakokinetik

Absorpsi

Penyerapan digoksin pada pemberian per oral bervariasi dan sangat ditentukan oleh jenis sediaan yang digunakan, adanya makan, serta wakru pengosongan lambung. Penyerapan digoksin dihambat oleh adanya makanan dalam saluan cerna, melambatnya pengosongan lambung dan sindrom malabsorpsi. Pemberian bersama obat-obatan seperti kolestiramin, kolestipol, kaolin, pektin karbon aktif juga mengurangi absorpsi. Demikian pula pemberian neomisin, siklofosfamid, vinkristin, dan laksans. Pada 10% penderita, digoksin diubah dalam jumlah yang cukup banyak menjadi dihidrodigoksin oleh mikroorganisme usus dan resin pengikat syeroid. Kadar puncak digoksin dalam plasma 2-3 jam setelah pemberian per oral dengan efek maksimal 4-6 jam. Bila digoksin tidak diberikan dalam loading dose, diperlukan waktu sampai 1 minggu untuk mencapai kadar steady state dalam plasma, karena waktu paruh dalam obat antara 1 sampai 2 hari.

Pada jam pertama setelah pemberian oral, digoxin dapat diserap sekitar 75% oleh tubuh, dan konsentrasi puncaknya dalam plasma dapat tercapai dalam 1 hingga 2 jam. Pemberian digoxin secara intramuskuler (IM) dapat menimbulkan rasa nyeri serta absorpsinya tidak bisa diperkirakan. Konsentrasi plasma terapeutik digoxin dapat tercapai dengan cepat apabila kita memberikannya secara intavena (sekitar 10 μg/kg selama 30 menit), dan efeknya dapat timbul dalam 5 hingga 30 menit. Setelah mencapai konsentrasi plasma terapeutik digoxin, baik itu melalui rute oral ataupun intravena, maka proses maintenance dosis oral dapat disesuaikan berdasarkan respon individual pasien, gambaran EKG, dan konsentrasi plasma digoxin. Dosis maintenance harus disesuaikan dengan jumlah bersihan (clearance) obat dalam sehari.

Distribusi

Distribusi glikosida dalam tubuh berlangsung lambat, sebagian karena volume distribusinya yang besar (sekitar 6 L/kg). Kira-kira 25% digoksin terikat pada protein plasma. Digitalis disebarkan hampir semua jaringan, termasuk ke eritrosit, otot skelet dan jantung. Pada keadaan seimbang, kadar dalam jaringan jantung 15-30 kali lebih tinggi daripada kadar plama,

5

sementara kadar dalam otot skelet setengah kadar jantung. Ikatan glikosida jantung menurun apabila kadar K+ ekstrasel meningkat. Efek maksimal baru timbul 1 jam atau lebih setelah kadar maksimal jantung tercapai.

Metabolisme

Umumnya hanya sedikit digoksin yang akan mengalami metabolisme, namun tingkat metabolisme ini dapat bervariasi dan berakibat fatal pada beberapa pasien. Sebagian kecil metabolisme terjadi dihati, dan metabolisme juga dapat terjadi oleh bakteri dilumen usus setelah pemberian oral atau setelah eliminasi empedu pada pemberian IV. Digoksin mengalami reaksi pembelahan bertahap dari gugus gula untuk membentuk digoksigenin-bisdigitoxosida, digoksigenin-monodigitoxosida, dan digoksigenin, metabolit tersebut bersifat menurunkan kardioaktivitas digoksin. Digoksin juga mengalami pengurangan cincin lakton membentuk dihidrodigoksin yang kemudian juga mengalami pembelahan bertahap pada gugus gulanya.

Ekskresi

Pembersihan digoxin dari plasma lebih banyak dilakukan oleh ginjal. Sekitar 35% obat ini, dieksresikan tiap hari oleh ginjal. Pada pasien yang mengalami disfungsi ginjal, waktu paruh eliminasi digoxin dapat mengalami penurunan yang sesuai dengan proporsi penurunan pembersihan (clearance) creatinine. Sebagai contoh, waktu paruh eliminasi digoxin pada pasien dengan ginjal normal adalah sekitar 31 hingga 33 jam , dan waktu paruh tersebut dapat memanjang hingga 4,4 hari pada pasien yang mengalami gangguan fungsi ginjal. Adapun aturan praktis penggunaan digoxin adalah kita harus menurunkan dosis digoxin hingga 50% dari dosis normal jika konsentrasi kreatinin dalam serum mencapai 3 sampai 5 mg/dl dan kita harus menurunkan dosis digoxin hingga 75% jika pasien telah mengalami gagal ginjal.

Tempat akumulasi digoxin yang inaktif adalah pada otot rangka. Penurunan massa otot, terutama pada orang tua, akan menyebabkan peningkatan kadar digoxin dalam plasma serta miokardial. Tempat akumulasi digoxin inaktif lainnya adalah pada jaringan lemak. Sekitar 25% digoxin berikatan dengan protein. Terkadang, pasien bisa membentuk antibodi terhadap digoxin, sehingga hal tersebut akan mencegah timbulnya efek terapeutik. Digoxin dimetabolisme secara minimal, beberapa pasien dapat membentuk metabolit dihydrodigoxin yang inaktif.

2.5 Interaksi

Meningkatkan efek/toksisitas : senyawa beta-blocking (propanolol), verapamil dan diltiazem mempunyai efek aditif pada denyut jantung. Karvedilol mempunyai efek tambahan pada denyut jantung dan menghambat metabolisme digoksin. Kadar digoksin ditingkatkan oleh amiodaron (dosis digoksin diturunkan 50 %), bepridil, siklosporin, diltiazem, indometasin, itrakonazol, beberapa makrolida (eritromisin, klaritromisin), metimazol, nitrendipin, propafenon, propiltiourasil, kuinidin dosis digoksin diturunkan 33 % hingga 50 % pada pengobatan awal),

6

tetrasiklin dan verapamil. Moricizine dapat meningkatkan toksisitas digoksin . Spironolakton dapat mempengaruhi pemeriksaan digoksin, namun juga dapat meningkatkan kadar digoksin secara langsung. Pemberian suksinilkolin pada pasien bersamaan dengan digoksin dihubungkan dengan peningkatan risiko aritmia. Jarang terjadi kasus toksisitas akut digoksin yang berhubungan dengan pemberian kalsium secara parenteral (bolus). Obat-obat berikut dihubungkan dengan peningkatan kadar darah digoksin yang menunjukkan signifikansi klinik : famciclovir, flecainid, ibuprofen, fluoxetin, nefazodone, simetidein, famotidin, ranitidin, omeprazoe, trimethoprim.

Menurunkan efek : Amilorid dan spironolakton dapat menurunkan respon inotropik digoksin. Kolestiramin, kolestipol, kaolin-pektin, dan metoklopramid dapat menurunkan absorpsi digoksin. Levothyroxine (dan suplemen tiroid yang lain) dapat menurunkan kadar digoksin dalam darah. Penicillamine dihubungkan dengan penurunan kadar digoksin dalam darah. Penggunaan Digoksin dapat menurunkan Mg intraseluler dan meningkatkan pengeluaran Mg dari tubuh melalui urin

Interaksi dengan Makanan

Kadar serum puncak digoksin dapt diturunkan jika digunakan bersama dengan makanan. Makanan yang mengandung serat (fiber) atau makanan yang kaya akan pektin menurunkan absorpsi oral digoksin.

Penggunaan Digoksin dapat menurunkan Mg intraseluler dan meningkatkan pengeluaran Mg dari tubuh melalui urin. Pemberian suplemen Mg akan sangat menguntungkan. Dianjurkan konsumsi Mg adalah 30-500 mg per hari. Dari makanan, juga dapat ditingkatkan konsumsinya (tanpa melalui suplemen Mg). Sumber utama Mg adalah sayuran hijau, serealia tumbuk, biji-bijian dan kacang-kacangan, daging, coklat, susu dan hasil olahannya.

Digoksin mengganggu transport potassium dari darah menuju sel sehingga Digoksin pada dosis yang cukup tinggi dapat menyebabkan hiperkalemia fatal. Oleh karenanya pada saat mengkonsumsi / menggunakan Digoksin, hindari konsumsi suplemen potassium atau makanan yang mengandung potassium dalam jumlah besar seperti buah (pisang). Sumber utama potassium adalah buah, sayuran dan kacang-kacangan. Namun banyak orang mengkonsumsi digoksin menyebabkan diuretic. Pada kasus tersaebut, peningkatan intake potassium dibutuhkan. Oleh karenanya harus dikomunikasikan dengan tim kesehatan yang lain.

Peningkatan Ca dalam plasma dapat meningkatakan toksisitas digoksin. Oleh karenanya, hindari konsumsi makanan tinggi Ca terutama 2 jam sebelum/sesudah minum obat ini. Sumber utama Ca adalah susu dan hasil olahannya seperti keju.

2.6 Intoksikasi dan Efek Samping

7

Rasio terapi digitalis sangat sempit sehingga 5-20% penderita umumnya memperlihatkan gejala toksik sehingga sulit dibedakan dengan gejala tanda-tanda gagal jantung.

Gejala umum intoksikasi digitalis tampak pada saluran cerna dan susunan saraf pusat tetapi gejala yang gejala yang paling berbahaya adalah gangguan irama denyut dan konduksi jantung (perlambatan dari blok AV total).

Efek samping digoxin pada saluran cerna seperti anoreksia, mual dan muntah, yang merupakan tanda keracunan digitalis paling dini. Dan hilang beberapa hari bila pemberian obat dihentikan. Mual muntah karena efek langsung di batang otak, efek langsung saluran cerna yaitu oleh pulvus folia digitalis. Gejala neurologik seperti sakit kepala, letih, lesu dan pusing. Pada penglihatan sering ada efek kabur, maupun keluhan gangguan warna terutama kuning dan hijau, efek samping lain berupa ginekomastia pada pria yang diduga mempunyai efek estrogenik karena struktur kimia mirip hormon kelamin.

DAFTAR PUSTAKA

8

Gunawan, S.G. 2009. Farmakologi dan Terapi. Edisi 5. Departemen Farmakologi danTerapeutik FK UI. Jakarta

Laurence L.B., John S.L., Keith L.P. 2006. Goodman Gilman’s The Pharmacological Basis Of Therapeutics Eleventh Edition. New York. McGraw-Hill Companies.

Mufidasari 2008. Interaksi Makanan Dengan Digoksin. http://mufidasari.multiply.com/journal/item/10/interaksi_makanan_dan_obat_digoksin, Diakses 15 November 2013