FETAL

PROGRAMLANMADA

MİKROBİOTANIN

ROLÜ : SAĞLIK VE

HASTALIKLARA

ETKİSİ

Prof.Dr.Ferit Saraçoğlu

• İnsan vücudu başta bağırsaklar olmak üzere bakteri ,

virüs, archea ve eukaryotik mikroorganizmalarla

kolonizedir ( Ley RE ,Cell, 2006)

• Yetişkin bağırsaklarında yaklaşık 10 12 bakteri ve 1000

den fazla sık rastlanan bakteri bulunmaktadır (Marchesi

JR, Adv Appl Microbiol ,2010)

• Mikrobiota insan genomundan 100 kat daha fazla gen

içermektedir (Qin J ve ark, Nature, 2010, Dietert RR

ve Dietert JM, Healthcare, 2015)

Sindirim Sistemi İçerisinde Bakteri

Yoğunluğu

• Bağırsaklarda ilk mikrobial kolonizasyonunun hangi

evrede meydana geldiği ve mikrobiota-konakçı ilişkisi

gelecekteki sağlık ve hastalıkları etkilemektedir

• Anne karnındaki ve erken çocukluktaki çevresel koşullar

bağırsak mikrobiotasının gelişiminde ve normal bakteri

kompozisyonunda bozulmalara (dysbiosis) neden

olabilmektedir (Penders J ve ark.,Pediatrics, 2006,

Azad MB ve ark.,CMAJ, 2013, Arrieta MC ve ark., Front

Immunol 2014)

• Bebeğin bağırsak mikrobiotasının dysbiosisi başta astım,

allerjik hastalıklar ve obezite olmak üzere kronik ve

metabolik hastalıkların gelişiminden sorumludur

(Kalliomaki M ve ark., Am J Clin Nutr ,2008, Candela M

ve ark.,Microbiol, 2012, White RA ve ark.,PLoS Comput

Biol, 2013)

• Mikrobial kolonizasyon önceden fetusun steril bir

ortamda bulunduğu inancının tersine anne karnında

başlamaktadır

• Bebeğin bağırsak mikrobiotasının oluşumu karmaşık bir

gelişme olup, doğum şekline ( spv doğum/sezaryen),

bebeğin aldığı diyete (anne sütü/mama) , antibiyotik ve

probiyotik kullanımından etkilenmektedir

Valles Y ve ark., PLoS Genet, 2012,

Azad MB ve ark.,BJOG, 2013,

Arrieta MC ve ark., Front Immunol, 2014,

Jakobsson HE ve ark.,Gut, 2014

Yaşla Birlikte Bakteriyel Farklılıkların Artması (T.Yatsunenko ve ark. Nature. 2012 ; 486: 222–227)

Fekal Mikrobiotanın Aile Üyeleri Arasında

Farklılık Göstermesi (T.Yatsunenko ve ark. Nature. 2012 ; 486: 222–227)

Fekal Mikropların Değişik Toplumlar

arasında farklılık göstermesi (T.Yatsunenko ve ark. Nature. 2012 ; 486: 222–227)

Doğum Şekli

• Bebek bağırsağında ilk kolonize olan mikroplar

Enterobactericea ların fakultatif anaerop üyeleridir. Yeni

doğan bağırsağındaki aerobik koşulları tolere

edebilmektedirler

• Enterobactericea lar ilk birkaç günde , bağırsak lümeni

içerisinde anaerobik bir ortam yaratırlar

• Gerçek anaeroplar olan Bifidobacterium, Clostridium ve

Bacteroidesler kolonize olmaya başlarlar

Pantejo-Feliciano IG, ISME J, 2013

• Yeni doğan bağırsak mikrobiotası yetişkinlere göre daha

az bakteriyel çeşitlilik gösterirken daha fazla kişisel

farklılıklar vardır (Yatsunenko T ve ark.,Nature, 2012)

• Sezaryenle doğan bebeklerde bağırsak mikrobiotasında

, vajinal doğanlarla karşılaştırıldığında daha az

bifidobacterium ve Bakteroides grubu bakteriler vardır

( Penders J ve ark.,Pediatrics, 2006, Biasucci G ve

ark., J Nutr 2008, Azad MB ve ark.,Clin Exp Allergy,

2013)

Diyet

• Doğum sonrası bebekte bağırsak mikrobiotasını

etkileyen en önemli faktör diyettir ( Morelli, L, J Nutr,

2008, Guaraldi F ve Salvatori, G, Front Cell Infect,

Microbiol, 2012)

• Anne sütü alanlarda fekal örneklerde daha fazla

Bifidobacterium ve Lactobaciller bulunurken , mama

alanlarda daha fazla çeşitlilik olmakta , çoğunlukla C

Difficle , Bacteroidesler, Strptokokklar ve Veilonella

bulunmaktadır ( Fallani M ve ark., J Pediatric

Gastroenterol Nutr, 2010, Bezirtzoglou E ve

ark.,Anaerobe, 2011, Azad MB ve ark., CMAJ, 2013)

Anne Sütü

• Sağlıklı büyüme ve gelişme için gerekli biyoaktif

maddeleri olan anne sütü oligosakkarid polimerlerini

içerir.

• Oligosakkaridler özgül olarak Bifidobacteria ların ve

Laktobasillerin büyümelerini stimule etmektedirLoCascio RG ve ark., J Agric Food Chem, 2007,

Marcobal A ve ark, J Agric Food Chem, 2010,

Ballard O ve MonreoW AL, Pediatr Clin North Am,2013

Anne Sütü

• Kendiside bir bakteri kaynağıdır ve intestinal

mikrobiotanın gelişimini desteklerler (Jeurink PV ve ark.,

Benef Microbes, 2013)

• Kültürlerde çoğunlukla laktik asit bakterileri olan

Laktobasiller, Leuconostoc, Streptokok, Enterokok,

Weisella, Bifidobakterium ve Stafilakoklar bulunmaktadır

(Jeurnik PV ve ark. Benef Microbes , 2013)

• Omic metoduyla gram negatif bakteriler olan Serratia,

Pseudomonas, Veilonella ve Provetalla da

saptanmaktadır (Hunt KM ve ark., PLoS, 2011)

• İnsan sütündeki bakteriler annenin fazla kiloları ve

doğum şekli kadar bağırsak mikrobiotasını

etkilenmektedir ( Caberra Rubio R ve ark., Am J Clin

Nutr, 2012)

• Yaşamın ilk yılında bağırsak mikrobiotası bebeğin

diyetinde önemli oranda etkilenir

• Ek gıdalara başlanması mikrobiotada önemli değişimlere

neden olur. Polisakkaridleri fermente eden Bacteroides,

Clostridium, Ruminococcus ve Fecalibakteriumlar artar

(Valles Y ve ark., PLoS Genet, 2014)

• 1.yılın sonunda bebeğin bağırsak mikrobiotası

yetişkininkine benzemeye başlar, 2-3 yaşına

gelindiğinde yetişkininki gibidir ( Yatsunenko T ve ark.,

Nature, 2012)

• Annenin gebelikteki mikrobiotası Firmicutes ve

Bifidobakteriler den zengindir. Bebektede başlangıçta

bulunan bu mikrobiota anne sütü alanlarda 1. haftadan

itibaren değişmeye başlar

• Yenidoğanların ilk gaitalarında % 100 e yakın bakteri

varlığı gösterilmektedir ( Mshvildadze M ve ark., J

Pediatr, 2010)

• Gestasyonel ve aşikar Diabet Mellitusta yenidoğan

mikrobiotası etkilenmekte, daha az çeşitlilik ve daha

fazla kişisel farklılık vardır (Hu J ve ark.,PLoS One8,

2013)

• Prematürlerde kişisel farklılıklar fazladır ve hakim

bakteriler Stafilakoklar, Laktobasil ve Streptokoklardır

• Serratia varlığı şiddetli immaturiteyi gösterir ( Moles L ve

ark., PLoS One, 2013)

• Kısa süre öncesine kadar uterus içi ortam steril olduğu,

intestinal mikrobiyotanın doğumdan sonra geliştiği

düşünülüyordu.

• Sağlıklı bebeklerde plasentada (Aagard ve ark., 2014),

umblikal kordon kanında (Jimenez ve ark., 2005),

amnion sıvısında ve mekonyumda bakterilerin varlığı

gösterilmektedir (DiGiulio DB ve ark, Semin Fetal

Neonatal Med , 2012)

Plasenta

• Preterm doğumlarda ve intrauterin enfeksiyonlarda

mikroorganizmaların bulunması beklenebilir, ancak

sağlıklı term bebeklerde plasentanın bebeği

mikroorganizmalardan koruduğu düşünülmekteydi

(Pararas Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2006, Stout MJ

ve ark., Am J Obstet Gynecol, 2013)

• Enfeksiyon yokkende plasentada mikroorganizmalar

saptanabilmektedir

• Elektif sezaryenle doğurtulan bebeklerin plasentalarında

da mikroorganizmalar bulunmaktadır (Pettker CM ve

ark., Obstet Gynecol, 2007)

• Plasentalarda çoğunlukla Bifidobacteria ve Laktobasiller

saptanabilmektedir (Satokari R ve ark., Lett Appl

Microbiol 2008)

• Aagaard ve ark. (2014) 320 kadında yaptıkları

16sRibozomal RNA araştırmasında plasentada fazla

değil ama metabolik olarak zengin Firmicutes,

Tenericutes, Protobacteria, Bacteroides ve

Fusobakteriyaları saptamıştır

Amniotik Sıvı

• PCR ile prematurlerde ve İU enfeksiyonlarda

mikroorganizmalar saptanmaktadır

• Çoğunlukla Ureoplasmalar, Streptokoklar,

Mycoplasmalar , Fusobakteriler , Bakteroidesler ve

Provotella tipleri izole edilmektedir

DiGuilio DB ve ark, PLoS One 2012

Amnon Sıvısında Mikroorganizmalar

16s Ribozomal DNA

• Membranların intakt olduğu preterm gebelerde ,

Fusobakteriler (%31), sporsuz gram negatif basiller

bulunmaktadır. (DiGuilio DB, PLoS One , 2012)

• Hücre duvarı olmadığında Tenericutes ler izole

edilmektedir (Marconi C ve ark. Am J Reprod Immunol,

2011)

• Sağlıklı gebelerde Firmicutesler , Bakteroidesler ,

Proteobakteria ve Actinobakteria suşları bulunmaktadır

• Termde spontan spontan eyleme giren kadınlarda

amniotik boşlukta mikrobiota preterm elemdekilere

benzemektedir (Romero R ve ark., Am J Obstet Gynecol

1992, 1993). En sık izole edilenler Ureoplasmalar,

Streptokoklar, Laktobasiller , Bakteroidesler ve

Fusobakterilerdir

• Normal mikrobiotamı ? Doğumu veya preterm eylemi

başlatanlar mı ?

• Uterus içerisindeki bakteriler anne bağırsak

mikrobiotasından kan yoluyla gelmektedir

• Genellikle epitel hücreleri mikroorganizmaların geçişine

engel olmaktadır ( Peterson LW ve Artis D, Nat Rev

Immunol, 2014)

• Muhtemel geçiş yolu bağırsak epiteline penetre olmuş ,

lamina propriadaki dendritik hücreler yoluyla olmaktadır.

Bağırsak lümeninde fagosite olan canlı bakteriler kan ve

lenflere karışarak transloke olmaktadır ( Vasquez Torres

A ve ark ,Nature, 1999, Rescigno M ve ark., Nat

Immunol ,2001)

• Gebe olan ve olmayan ve emziren farelerde yapılan

çalışmalar gebe olanların olmayanlara göre mezenterik

lenf nodlarında % 60 daha fazla mikrop bulunmuştur

Perez PF ve ark., Pediatrics, 2007

• Anne bağırsaklarındaki Enterococcus faecium suşları

işaretlenmiştir

• Termde elektif , steril sezaryen yapılmıştır

• PCR ile gebelerde amnion sıvısında ve yeni doğanın ilk

gaitasında bu suşlar gösterilmiştir

Jimenez E ve ark., Res Microbiol, 2008

• Amnion zarı intakt gebelerde , amnion sıvısında genital

sistemden daha çok oral kavitede bulunan

mikroorganizma bulunmaktadır (Bearfield C ve ark.,

BJOG, 2012, DiGuilio DB ve ark., Semin Fetal Neonatal

Med, 2012, Han YW ve ark., J Clin Microbiol, 2006,

Fardini Y ve ark., Infect Immun ,2010)

• Yeni bir çalışmada insan oral mikrobiotasıyla

plasentanın taksonomik profili benzer bulunmuştur

(Aagaard K ve ark., Scİ TransL Med 2014)

KORDON KANI (Fetal Dokular)

• 23-32 haftalarda doğan bebeklerin kordon kanında

uroplasma Ureayyticum ve Mycoplasma Hominis

bulunmaktadır (% 23)

• Kordon kanında Ureoplasma veya Mycoplasma pozitif

olanlarda plasental kolonizasyon daha fazla

görülmektedir

• Term , sağlıklı , elektif sezaryenle doğurtulan gebelerin

kordon kanında Enterokoklar, Streptokoklar, Stafilakoklar

ve Propionibakteriyumlar izole edilirken gram negatif

bakteri bulunmamaktadır

Jimenez E ve ark. Curr Microbiol , 2005,

Goldenberg RL ve ark.,Lancet, 2008

Plasenta, Amnion ve Fetal Dokulardaki

Mikroorganizmaların Kaynağı

• Mikroplarla ilk temas anne karnında olmaktadır

• Plasenta , amnion ve fetal dokulardaki kolonizasyonun

mekanizması ?

• Mikroplar vajinadan asendan yolla veya oral kavite ve

bağırsaklardan kan yoluyla gelebilirler

• Hem preterm hem de term gebeliklerde, intakt

membranlarda mikroorganizmalar bulunmaktadır

Steel JH ve ark., Pediatr Res, 2005

Jones HE ve ark., PLoS One ,2009

Maternal Stress

• Gebelikte özellikle son trimesterde stress ve

glukokortikoid kullanımı Hipotalamus-hipofiz-adrenal

ekseninin yeniden programlanmasına çocukta

anksiyete, kognitif ve psikolojik gelişim bozukluklarına

(ADHD vb) neden olmaktadır (Bennet HA ve ark., Clin

drug Invest., 2004, Beydoun H ve ark., Pediatr perinatal

Epidemiol 2008, Boersma GJ ve ark. J Neuroendocrinol,

2014)

• Stresli annelerin çocuklarında bağırsak mikrobiotasında

Bifidobakteriler ve laktobasiller azalmakta,

Proteobakterialar ( eschercia, Enterobakter) artmakta,

bazal kortizol seviyesi yükselmektedir ( Bailey MT ve

ark., J Pediatr GastroenterolNutr, 2004, Zijlmans MA ve

ark., Psychoneuroendocrinology, 2015, Maartje AC ve

ark. Pychoneuroendocrinology, 2015 )

• Kortizol fetal organ sistemlerinin maturasyonunusağlarken proliferasyonu önlemektedir. Dolayısıyla gelişmenin uygunsuz bir döneminde, yüksek seviyede glukokortikoide maruz kalmak normal maturasyonaengel olmaktadır

• Strese bağlı olarak bağırsak mikrobiotasındaki bozulma annenin aldığı gıdalardan faydalanması , besinlerin etkin biçimde emilerek kana karışmasına engel olmaktadır

• Annenin kötü beslenmesi durumunda plasental 11β hydroxysteroid dehydrogenase-2 (11β HSD-2) aktivitesi azalmakta, dolayısıyla anne kortüzolünün daha azı inaktive olmakta, bebeğe geçen kortizol artmaktadır

• (Challis ve Connor 2009). Benediktsson R, ve ark. (1993) Glucocorticoid exposure in utero: new model for hypertension. Lancet 341:339–341

Matthews SG, ve ark.(2002) Glucocorticoids, hypothalamo-pituitaryadrenal (HPA) development, and life after birth. EndocrRev 28:709–718

• Yapılan çalışmalar annedeki plasental protein geçişinin azalması leptin, insulin , insulin benzeri growth faktörleri artırmakta, hipertansiyon, glukozintoleransı, vücut yağ oranında yükselmeye neden olmakta , nörolojik adaptasyon için anksiyeteazalırken, iştah artmakta obezite gelişmektedir Vickers MH, ve ark. (2000) Fetal origins of hyperphagia, obesity andhypertension and its post natal amplification by hypercaloric nutrition. Am J Physiol 279:E83–E87

Vickers MH, Cupido C-L, Gluckman PD (2007) Developmental programming of obesity and type 2 diabetes. Fetal Maternal Med Rev 18:1–23

• Yine yavru ratlarda C-peptid seviyesi yükselmektedir, bu artmış plasental inflamasyonu göstermektedir Thompson NM, Norman AM, Donkin SS, Shankar RR, Vickers MH, Miles JL, Breier BH (2007) Prenatal and postnatal pathways to obesity: differentunderlying mechanisms, different metabolic outcomes. Endocrinology148:2345–2354 68

• Plasentadan fetüse amino asit transportu Sistem A

nakledicileri vasıtasıyla olmaktadır. Bu sistem

sinsityotrofoblastlar üzerinde yer alırlar ve üç izoformu

vardır ; SNAT1, SNAT2, SNAT4 . Bu izoformlarda

gebelikte değişiklikler meydana gelmektedir

Desforges M, Mynett KJ, Greenwood SL, Westwood M, Sibley CP, Glazier JD (2009) The SNAT4

isoform of the system A amino acid transporter is functional in human placental microvillous

plasma membrane. J Physiol 587:61–72

• Plasenta ve trofoblastlarda yapılan in vitro çalışmalara

göre SNAT proteinlerini insulin , leptin ve IGF-I

artırırken , hipoksi, nitrik oksid ve serbest oksijen

radikalleri azaltmaktadır (Jones et al. 2007).

• Gebelik sırasında Sistem A inhibe edildiğinde yavru farelerde fetal kilo azalmaktadır

• Besin geçişi bozulan ve büyüme bozukluğu olan fetüslerde plasentada Sistem A aktivitesi azaldığı gösterilmektedir

• Mahendran D, Donnai P, Glazier JD, D’Souza SW, Boyd RD, Sibley CP (2003) Amino acid (system A) transporter activity in microvillous membranevesicles from the placentas of appropriate and small for gestational agebabies. Pediatr Res 34:661–665

Glazier JD, Cetin I, Perugino G, Ronzoni S, Grey AM, Mahendran D, Marconi AM, Pardi G, Sibley CP (1997) Association between the activity of system A amino acid transporter in the microvillous plasma membrane of the human placenta and severity of fetal compromise in intrauterine growthrestriction. Pediatr Res 42:514–519

• Gebeliğin 13.5 ve 14.5 gününde sentetik glukokortikoid

verilen hayvanlarda Sistem A aktivitesinde değişiklik

izlenmezken, 18.5 günle term arasında verildiğinde

Sistem A aktivitesinde % 50 azalma izlenmiştir

• Audette MC, ve ark. (2010) Dexamethasone stimulates placental system A transport and

trophoblast differentiation in term villous explants. Placenta 31:97–105

• Audette MC, ve ark. (2011) Antenatal dexamethasone treatment in midgestation reduces system

A-mediated transport in the late gestation murine placenta. Endocrinology 152:3561–3570

Düşük Doğum Ağırlığında Glukoz İntoleransı

Hales et al. BMJ 303: 1019, 1991

Doğum Kilosu (lbs)

% I

mp

air

ed

Glu

c T

ol o

r D

M

<5.5 6.5 7.5 8.5 9.5 >9.5

40

30

20

10

0

370 men

Age 64 yrsO

dd

s R

atio

/Ad

j for B

MI

8

6

4

2

0

Gestat’l

DM

Doğum Kilosu (gm)

<2500 -2999 -3499 -3999 -4499 >4500

130

128

126

124

122

Sys

BP

(mm

Hg)

Doğum Ağırlığı ve 31 y da Hipertansiyon

1966 Northern Finland Birth Cohort

+/- adjust for current BMI

Jarvelin M et al. Hypertension 2004

Variables:

Birth Weight

Ponderal Index

Sex

Gestational age

Mat’l Ht, Wt

Parity

Socioeconomic

Current BMI

n = 5960 offspring

Yetişkin Kadınlarda Doğum ağırlığı ve Hipertansiyon

Nurses Health Study I

Doğum Kilosu (lbs)

< 5.0 5.0-5.5 5.6-7.0 7.1-8.5 8.6-10.0

HT

N P

rev

ale

nc

e (

%) 40

30

15

10

Age

46-71

8.4%

Age

30-55

3.1%

Age-adjusted Relative Risk of Non- fatal Coronary Heart Disease and Stroke

121,700 American Nurses, self report study BMJ 315:396,1997

5.0 7.5 10.00.50

0.75

1.00

1.25

1.50

Doğum Kilosu (lb)

Rela

tiv

e R

isk

Mean ± 95% CL

Obezite

• Bakteroides/Firmicutes oranı değiştiğinden diyetten enerji

alımı artmaktadır

• İmmün sistemde de TLR5, glukagon benzeri peptid (GLP-

1/2 ) sistemik LPS fonksiyonları bozulmaktadır

• Dolaşımdaki inflamatuar proteinler ve adiponekktin seviyesi

yükselmektedir

• Karaciğer ve beyinde lökosit fonksiyonları bozulmaktadır

• Sezaryen, antibiyotik kullanımı ve mama ile beslenme risk

faktörleridir

• Değişen mikrobiota SCFA ler artmakta, karaciğerde lipid

ve kolesterol metabolizması bozulmakta, adipozite

artmaktadır

• Pek çok çalışma bazı bakterilerin varlığı/yokluğu nun enerji

metabolizmasını uzun yıllar bozduğunu göstermekedir

Obezite, Metabolik Sendrom

• Obezite ve metabolik sendrom düşük düzeyde

inflamasyon doğrudan adipozite, insulin direnci ve tip 2

DM la ilişkilidir ve mikrobiota bunları etkilemektedir

• Normal kilodakilerle obezler karşılaştırıldığında

obezlerde Firmicutes konsantrasyonu artmakta ,

Firmicutes/Bakteroides oranı büyük bir kayma

göstermektedir (normalde 3:1 ken 35:1 e çıkmaktadır)

• Bu mikrobiota değişimi besinlerden daha fazla enerji

toplayarak obeziteye , insulin direnci ve adiposite

artışına yol açar

• Erken yaşamda bakteroides fragilisin arttığı,

Stafilakokların azaldığı çocuklar ileride obez olmaktadır

Malnutrisyon

• İntestinal mikrobiotanın önemli rolü vardır

• Bakterilerin olmadığı farelerde hızla kilo verilmekte ve

tedaviler, özel diyetler vb faydalı olamamaktadır

• Erken yaşamda fekal-oral bakterilerin varlığı diyetteki

besinlerden yararlanılmasını sağlamaktadır

• İntestinal bakterilerde patojenlerin artması diyare ve

kısa boyluluğa neden olmaktadır

• Bazı çalışmalar antibiyotik tedavisinin bu çocuklarda

mikrobiotayı değiştirerek yararlı olabileceğini göstermiştir

• Annedeki stress , diyet ve mikrobiota değişiklikleri de

bebeğe yansıyarak obesite ya da malnutrisyona neden

olabilmektedir

İnsanlarda Gebelik ve Glukokortikoidler

• Preterm doğumlarda akciğer maturasyonu için annelere

tek ya da çoklu doz olarak verilen ve kolayca plasental

11βHSD2 metabolik bariyerini geçen sentetik

glukokortikosteroidler yararları kadar, fetal büyüme,

gelişme, mikrobiotada yarattığı değişiklikler ve doğum

sonu cevaplar açısından potansiyel zararlara da sahiptir

McKinlay CJ,ve ark. (2012) Repeat antenatal corticosteroids for women at risk of preterm birth. Am J

Obstet Gynecol 206:187–194

Murphy KE, ve ark. (2008) Multiple courses of antnatal corticosteroids for preterm birth (MACS): a

randomised controlled trial. Lancet 372:2143–2151

Challis J ve ark. (2012) Endocrine disorders in pregnancy: stress responses in children after maternal

glucocorticoids. Nat Rev Endocrinol 8:629–630

Davis EP, Waffarn F, Uy C, Hobel CJ, Glynn LM, Sandman CA (2009) Effect of prenatal glucocorticoid

on size at birth among infants born at term gestation. J Perinatol 29:731–737

Beyin

• 100 milyar nöron ve aynı miktarda glial hücreden oluşur

• Korteks: 164 trilyon synaps vardır. Motor

fonksiyonlardan ve konuşmak gibi yüksek kognitif

fonksiyonlardan sorumludur

• Beyin vücut ağırlığının % 2 si olmasına rağmen toplam

enerjinin % 20 sini kullanır (gelişim sırasında %66)

• Metabolik ihtiyaçlar için sağlıklı bir bağırsak

mikrobiotasına ihtiyaç vardır (sindirilemeyen gıdaların

fermantasyonu ve açığa SCFA lerin çıkar ( lipogenez,

glukogenez ve kana da karışır)

• Beyin büyümesinin % 80 ilk 2 yıl içerisinde olmaktadır

Dendrit ve aksonlar büyümekte

Yeni sinapslar oluşmakta (synaptogenesis),

Glia hücreleri genişlemekte

Myelinizasyon başlamakta

• 2. yılın sonunda erişkin myelinizasyonu

• Bağırsak mikrobiotası da 2-3. yaşlarda tamamlanır

• Bağırsak mikrobiotası sinaptogenezisi ve korteksin

myelinizasyonunu etkilemektedir

• Beyinde motor ve kognitif fonksiyonlardan sorumlu

bölgelerde bu dönemde gelişmektedir

• .

• SCFA lar dolayısıyla mkrobiota konakçı kromatin

yapılarını ve gen transkripsiyonunu düzenleyerek erken

yaşamda beyinin programlanmasında rol alırlar

• Bağırsak mikrobiotasının beyinin programlanmasındaki

rolü ve davranışlardaki etkisi gösterilmiştir

• SCFA ve benzeri mikrobiota metabolitlerinin etkileriyle

ilgili bilinmeyen pek çok konu vardır

• Bazı çalışmalarda GF farelerde SCFA butyratın BBB

bütünlüğünü koruduğu, mikroglia malformasyonlarını

düzelttiği bulunmuştur. Bağırsak mikrobiotasının beyin

fonksiyonlarını düzelemesindeki ana sinyal SCFA lerdir

• Beyin metabolizmasında 4 metabolik yol bulunmaktadır

– Sitrat siklusu (Krebs Siklusu)

– Sinaptik, uzun süreli potansiyalizasyon

– C21 steroid hormon metabolizması

– cAMP üzerinden gönderilen sinyaller

• En etkin ve metabolik olarak verimli olan Krebs

siklusudur. Bu yoldaki oynamalar plazma glukozu

üzrinden beyin metabolizmasını, serbest radikal

oluşumunu ve beyin fonksiyonlarını ve davranışları

etkiler. Ayrıca mitokondri fonksiyonlarını bozarak

norolojik gelişimsel hastalıklara neden olmaktadır

• Yenidoğan mikrobiotasındaki bozukluklar atipik motor,

sosyal ve kognitif gelişmeye neden olmaktadır

• Maternal stres de vajinal mikrobiotayı bozan ve daha

sonra anneden bebeğe geçen bakterileri etkileyen önemli

bir faktördür

• Plasental mikrobiotanın prenatal beyin gelişimindeki rolü

bilinmemektedir

• İlk 1000 günde beyin gelişiminde ve fetal programlanmada intestinal mikrobiota çok önemlidir

• Eski bilgilerimizde steril kabul edilen uterus içinin

fetüsün de inaktif veya immatür bir immün sisteme sahip

olduğu düşünülüyordu ( Brugmen S ve ark., Arch

Immunol Ther Exp ,2015)

• Bebek anne vasıtasıyla, çevresel antijenlerle

karşılaşmakta , anne immün sisteminden fizyolojik ve

metabolik olarak etkilenmektedir ( Hsu P ve ark., J

Reprod Immunol, 2014, Romano Keeler J ve Weitkamp

JH, Pediatr Res, 2015)

• Plasenta anne ve bebek arasında fiziksel bir bariyer

olsada , anneye ait hormonlar, sitokinler anne bağırsak

bakterileri ve muhtemelen bunların metabolitleri de

intrauterin ortama geçerek fetal immün sistemi

etkilemektedir ( Hsu P ve Nonan R, J Reprod Immunol,

2014, Kollmann TR ve ark.,Immunity , 2012)

• Uterus içinde mikropların fetal immün sistemi etkilemeleri

Toll benzeri reseptörler (TLRs) vasıtasıyla olmaktadır

• TLR ler doğuştaki immün sistemin önemli bir parçası

olup makrofajlar, mast hücreleri ve dendritik hücreler,

dermal ve mukozal epitel hücreleri üzerinde yer

almaktadır (Kawai T ve Akira S, Nat Immunol, 2010)

• Değişik TLR tipleri patojene özgü moleküler yapıyı

tanımakta ve mikroorganizmaya bağlanarak inflamatuar

cevabı oluşturmaktadır

• Yeni doğanda TLR lerin sinyalleri ve cevapları net olarak

gösterilmiştir ( Strunk T ve ark, J Fetal Neonatal Med,

2011, Kollmann TR ve ark., Immunity, 2012)

• Erken hayatta TLR lerin uyarılara immün effektör

moleküllerinin verdiği cevap düşüktür ( Kollmann TR ve

ark., Immunity, 2012)

• Değişik populasyonlarda da erken dönemde verilen

immün cevaplarda farklılıklar olabilmektedir (Smolen KK

ve ark., J Allergy Clin Immunol, 2014)

• TLR ler, özellikle de TLR2 ve TLR4 bakteri duvarındaki

lipopolisakkaridleri tanımakta ve fetüsün ince

bağırsaklarında bulunmaktadır ( Fusunyan RD ve ark.,

Pediatr Res, 2001)

• Fetal akciğer gelişiminin erken safhalarından itibaren

akciğer dokusundaki TLR ler artmaktadır (Petrikin JE ve

ark., Pediatr Res, 2001)

• Anne bağırsak bakterileri kısa zincirli yağ asitleri (SCFA)

ve bunların metabolitleri vasıtasıyla da fetal immün

sistemin gelişimini indüklemektedir

• SCFA lar bağırsaklardaki T-regulatuar hücrelerin

sayısını artırmakta ve dolaylı olarak IL-10 artışı yaparak

T regulatuar hücre hemostazını sağlamaktadır

Meijer K ve ark., Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 2010

Liu T ve ark., Inflamation, 2012

• SCFA ların epitel hücrelerinden geçişi bağırsaktaki

proton bağımlı plazma membranında bulunan

monocarboxylate taşıyıcıları (MCTs) vasıtasıyla

olmaktadır

• Nagai ve arkadaşları (2010) çalışmalarında rodent

plasentasında çok miktarda MCTs olduğunu göstermiştir.

Buda SCFA ların plasentayı da geçtiğinin bir

göstergesidir.

Nagai A ve ark., Placenta, 2010

• Diğer metabolitler ve fetal immün sistem ikinci

trimesterde mukoza ile ilişkili invariant T hücreleri (MAIT)

fetal dokularda yaygın olarak bulunmaktadır

• MAIT ler mikroorganizma kaynaklı riboflavin

metabolitlerini tanımakta ve fetal ince bağırsaklarda ,

karaciğer ve akciğerlerde çok bol miktarda

bulunmaktadır ( Corbett AJ ve ark. Nature, 2014,

Leeansyah E ve ark., Nat Commun, 2014)

• MAIT hücreleri mikropların uyarılarına bağlı olarak

interferon g ( IFN- g) , tümör nekroz faktörü (TNF) ve

interlökin 17 salgılamaktadır ( Kjer Nielsen L ve ark.,

Nature, 2012, Corbett AJ ve ark., Nature, 2014)

• Yetişkinlerle karşılaştırıldığında fetal ince

bağırsaklarındaki MAIT hücrelerinin proliferasyon

kapasitesinin çok daha yüksek olduğu bulunmuştur

• Fetal immün sistemdeki MAIT hücrelerinin mikropların

metabolitlerini tanıyabilmesi inutero mikrobial aktivitenin

bir diğer delilidir.

Leeansyah E ve ark. Nat Commun ,2014

CHILD Çalışması

• Vajinal B-streptokok kolonizasyonu için verilen veya

sezaryende profilaktik amaçla yapılan antibiyotiğin 3.

ayda Bakteroideslerin , Enterokok ve Clostridiumların

belirgin azalmasına neden olmaktadır (Azad MB ve ark.,

BJOG, 2015)

• Anneye intrapartum antibiyotik verilen bebeklerin

mekonyumlarında bakteri çeşitliliği belirgin biçimde

azalmaktadır ( Mshvildadze M ve ark., J Pediatr, 2010)

• Doğum şeklinden bağımsız olarak annenin gebelikte

fazla kilolu olması da bebeğin bağırsak mikrobiotasının

kompozisyonu değişmektedir

• Gebelikte çok kilo alan kadınlarla normal kilo alanların

bebeklerinin bağırsaklarında doğumdan sonra 1. ayda

bakteri sayısının , özelliklede Bacteroides ve Prevotella

sayısının belirgin azaldığı gösterilmiştir

Gebelikte Diabet ve Allerjik Rahatsızlıklar

• Fazla kilo alanlarda daha sıktır

• Gebelik öncesi diabeti olan kadınların bebeklerinde

mekonyumdaki bakteri çeşitliliği artmaktadır. Özellikle

Bakteroidesler, Parabacteroides ler ve Lachnospiracea

lar artmaktadır (Hu J ve ark., PLoS One, 2013)

• Prenatal astım, rinit ve benzeri durumlar bebekte

intestinal mikrobiotayı etkilemektedir

• Annedeki prenatal ekzema bebeğin intestinal bakteri

kompozisyonunu bozmakta, mikrobial çeşitlilik

azalmakta, Enterobacteriacea lar artmaktadır (Gosalbes

MJ ve ark., Clin Exp Allergy, 2013)

Sonuç

• Günümüzde fetal hayattaki mikrobial programlanma ile

bilgiler sınırlıdır

• Fetal hayatta mekonyumun mikrobial kompozisyonu,

annenin immün ve metabolik durumu fetal

mikrobioatanın şekillenmesini sağlar

• Fetal mikrobiota gebelikteki antibiyotik ve glukokortikoid

kullanımından önemli derecede etkilenmektedir

• 20 term bebekte mekonyumda PCR ile yapılan

çalışmada bakterilerin % 70 inde beta laktam ve

tetrasiklin dirençli genlere rastlanmıştır Gosalbes MJ ve

ark., Clin Exp Allergy, 2013

Çocuklarda İleri Yaşlarda Görülen Sağlık

Sorunları

• 1 ve 4 yaşında atopi ile ilgili sorunları olan çocuklarda

mekonyumda hakim olan bakteriler Leuconostoc,

Enterokok, Lactococcus, Streptokok ve Stafilakoklardır

• 1 yaşında müküs konjesyonu olan çocuklarda hakim

olan Enterobaktericealardır

Gosalbes MJ ve ark., Clin Exp Allergy, 2013

Dinlediğiniz için teşekkür ederim