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APPUNTI

DI

PATOLOGIA GENERALE


DEFINIZIONE E OGGETTO DELLA PATOLOGIA GENERALE Patologia: letteralmente studio (in greco: logos) della sofferenza (in greco : pathos) La patologia quindi lo studio delle sofferenze delle cellule e dei tessuti indotte da stimoli lesivi, cio delle malattie

delle cellule? La cellula non unisola ma parte di un insieme. La cellula lunit morfologica e funzionale

dellorganismo Il patologo guarda alla cellula come ad un paziente elementare

malattia? La malattia una condizione del corpo o della mente che diminuisca le probabilit di sopravvivenza

dellindividuo o della specie. E' vero? Molte le critiche possibili: sono da escludere condizioni estrinseche si deve ammettere che alcune malattie possano talora favorire la probabilit di sopravvivenza (es.

anemia falciforme e talassemie) non sempre individuo e specie sono svantaggiati contemporaneamente non si pu ignorare come i diversi contesti sociali e culturali possano influenzare la definizione di

malattia Definizione di salute dell'OMS: Salute una condizione di completo benessere fisico, mentale e sociale

la malattia sarebbe quindi una limitazione in questo Il numero delle possibili malattie enorme! Oltre 8000 malattie comprese nellelenco della Classificazione Internazionale delle Malattie (1980): Sangue 71

Cute 143

Condizioni perinatali 162

Respiratorie 174

Varie 195

Endocrine, nutrizionali, metaboliche, immunitarie 228

Mentali 293

Circolatorie 300

Genitourinarie 311

Digestive 332

Congenite 357

Neoplasie 579

Infettive e parassitarie 691

Muscolo, scheletro, tessuto connettivo 858

Gravidanza, parto, puerpuerio 917

Sistema nervoso 1167

Traumi e avvelenamenti 1516

TOTALE 8294 Il termine PATOLOGIA significa letteralmente studio (in greco: logos) della sofferenza (in greco: pathos). La patologia quindi lo studio delle sofferenze cellulari indotte da stimoli lesivi, cio delle malattie. Il numero delle possibili malattie enorme! La PATOLOGIA GENERALE studia i fenomeni reattivi generali delle cellule sottoposte a stimoli lesivi, cio quei fenomeni che sono alla base di tutte le malattie. Alcune definizioni

ETIOLOGIA di una malattia significa causa PATOGENESI linsieme dei meccanismi attraverso i quali lagente etiologico conduce alla malattia DECORSO

acuto = se inizia e poi termina con la guarigione o con la morte dell'individuo cronico = se si instaura una sorta di equilibrio tra l'agente patogeno e l'organismo (per malattie infettive,

es. tubercolosi), oppure non risolvibile (es. per endocrinopatie come il diabete)


sub-acuto sub-cronico

TOPOGRAFIA: localizzazione di una malattia

focale = se limitata ad una zona precisa di un organo (es. tonsillite, apice dentario)

diffusa = se colpisce un distretto (es. polmonite)

disseminata = es. malattia esantematica infantile (morbillo, varicella, rosolia)

sistemica = se occupa un intero sistema (sistema emopoietico, app. gastrointestinale, SNC)

generalizzata = se si distribuisce a diversi organi, apparati, sistemi DIAGNOSI DIFFERENZIALE

alcuni segni e sintomi sono comuni a pi malattie, si tratta di conoscere e identificare quelli che le differenziano

Cause di danno cellulare

CHIMICHE (acidi, alcali, veleni, inquinanti ambientali, alcool etilico) FISICHE (alte e basse temperature, radiazioni ionizzanti, shock elettrico) IPOSSIA INFEZIONI AUTOIMMUNITA ALTERAZIONI GENETICHE (esempio delle talassemie) SQUILIBRI NUTRIZIONALI (esempio dellaterosclerosi)

Possibili reazioni della cellula allagente dannoso

ADATTAMENTI CELLULARI (esempi: ipertrofia, atrofia) Se sono superati i limiti delladattamento cellulare si crea una sofferenza o danno cellulare: SOFFERENZA O DANNO CELLULARE REVERSIBILE (corrisponde alla degenerazione della patologia

classica) SOFFERENZA O DANNO CELLULARE IRREVERSIBILE E MORTE CELLULARE


ADATTAMENTO CELLULARE Risposta di un gruppo di cellule ad uno stimolo fisiologico o patologico che ne alteri l'equilibrio, lo stimolo dannoso, ma non tale da provocare un danno cellulare reversibile o irreversibile, ma altera solamente le caratteristiche funzionali e/o morfologiche della cellula, che la rende adatta alla nuova funzione richiesta. Cause di stimoli patologici

Genetici: difetti genetici, difetti cromosomici Nutrizionale: deficienze o eccessi di sostanze nutritive, ad esempio ferro, vitamine Immunologico: danni causati dal sistema immunitario, ad esempio autoimmunit Endocrino: attivit ormonale carente o eccessiva Agenti fisici: traumi meccanici, danno termico, radiazioni Agenti chimici: molti agenti chimici tossici, ad esempio metalli pesanti, solventi, farmaci Agenti infettivi: infezioni da virus, batteri, parassiti, funghi e altri organismi Anossia: di regola secondaria ad alterazioni della funzione respiratoria o della funzione circolatoria

Le cellule sono unit capaci di adattamento: se le cellule costituissero un sistema statico e rigido ogni cambiamento ambientale provocherebbe uno sconvolgimento della funzione dei tessuti. Le cellule si adattano a cambiamenti di ambiente accettabili: per mantenere una funzione normale le cellule adottano modificazioni metaboliche fisiologiche. Esempi sono: la mobilizzazione del calcio dalla matrice ossea per effetto del paratormone nelle carenze; la metabolizzazione degli acidi grassi nel digiuno; enzimi lisosomiali epatici dopo somministrazione di rifampicina. Le cellule possono anche andare incontro a modificazioni strutturali: ci accade anche in condizioni fisiologiche (adattamenti fisiologici strutturali):

Ipertrofia Iperplasia Atrofia Metaplasia

Modificazioni severe dellambiente di vita delle cellule costituiscono stimoli patologici. Non sempre i confini fra fisiologico e patologico sono rigidi e possono essere schematizzati a priori: molte le variabili. Meccanismi come ipertrofia e iperplasia possono verificarsi contemporaneamente in seguito alla risposta di organi e tessuti a un aumentato stress e alla perdita cellulare. Iperplasia = aumento del numero di cellule => aumento del volume dell'organo. E' possibile negli organi le cui cellule possono dividersi (es. fegato).

Fisiologica da stimoli ormonali (es. utero in gravidanza, mammella in lattazione) compensatoria = es. in seguito a epatectomia parziale => promossa da fattori di crescita a effetto pro-

mitogeno e da ormoni come GH => in seguito, quando la massa epatica si ripristinata, il fegato stesso produce fattori inibitori per la proliferazione

Patologica in genere da iperstimolazione ormonale o per effetto dei fattori di crescita es. iperplasia adenomatosa dell'endometrio (aumenta il numero di elementi ghiandolari) => dovuta a

squilibrio tra estrogeni (che sono troppo elevati) e progestinici es. iperplasia prostatica

L'iperplasia regredisce al cessare dello stimolo ormonale, ma quella patologica un terreno fertile sul quale pu eventualmente instaurarsi una proliferazione neoplastica. L'iperplasia una risposta importante del tessuto connettivale nella guarigione delle ferite. Ipertrofia = aumento di dimensioni delle cellule (e conseguentemente dell'organo), sempre accompagnata da aumento di numero degli organelli intracellulari (mitocondri, fibrille, ecc.). In alcuni casi non pu verificarsi insieme all'iperplasia (non c' aumento di numero di cellule) perch le cellule dell'organo non possono dividersi (es. miocardio).

fisiologica o patologica da stimolazione ormonale (estrogeni nell'utero gravidico) da aumentata richiesta funzionale (muscolo scheletrico/cardiaco per aumentato carico di lavoro)

muscolare = in questo tessuto sempre ipertrofia, per aumento del carico di lavoro (aumento del numero di miofibrille per cellula) nel miocardio la ipertensione arteriosa sistemica comporta ipertrofia cardiaca per aumento di lavoro

aumentano le dimensioni cellulari, ma non il numero di capillari del microcircolo e quindi c' tendenza all'ipossia


il rapporto tra volume cellulare e superficie non aumenta proporzionalmente Atrofia = sarebbe pi corretto chiamarla ipotrofia, perch il tessuto non scompare! E' la riduzione delle dimensioni della cellula per perdita di elementi cellulari. Pu culminare con la morte cellulare (per necrosi o apoptosi).

fisiologica o patologica da disuso (es. arto ingessato)

atrofia del muscolo osteoporosi da non uso

da denervazione (es. poliomielite) da diminuito apporto sanguigno da inadeguata nutrizione da perdita di stimolazione endocrina nell'invecchiamento (es. del cervello, forse per diminuito apporto sanguigno) nell'atrofia timica il tessuto dell'organo sostituito da quello adiposo da compressione prolungata del tessuto

L'atrofia si verifica attraverso la degradazione degli elementi cellulari, ad es. la degradazione proteica. Normalmente c' un equilibrio tra produzione e degradazione delle proteine, che regolata anche da ormoni:

Ormoni tiroidei e glucocorticoidi => stimolano la degradazione proteica Insulina => stimola l'effetto opposto

Latrofia senile associata con autofagia proteine strutturali ed organuli delle cellule sono distrutti =>Il materiale non digeribile forma i granuli (o pigmenti) di lipofuscina => restano questi addensamenti scuri visibili al microscopio. Quando c' apoptosi non si vede mai un grande numero di cellule in questa fase, mentre ci avviene quando c' necrosi. Metaplasia = Si pensa che insorga per una riprogrammazione genetica di cellule staminali residenti in molti tipi di epitelio o di cellule mesenchimali indifferenziate presenti nel tessuto connettivale. Deriva dalla riprogrammazione degli elementi staminali del tessuto.

E la sostituzione di una cellula adulta epiteliale o connettivale con unaltra cellula adulta di diverso tipo, pi adatta alle nuove condizioni ambientali

es. nelle vie aeree superiori = sostituzione dell'epitelio cilindrico ciliato con un epitelio pavimentoso pluristratificato (detta perci metaplasia pavimentosa) che non pu allontanare il pulviscolo, ne produrre muco. Ha per un maggior spessore dell'epitelio originale e d maggior difesa da insulto chimico del fumo. Arma a doppio taglio: pi adatto alla sopravvivenza ma meno protetto provocata anche da carenza di vitamina A

es. metaplasia colonnare dell'esofago per reflusso gastrico metaplasia connettivale = quando si forma cartilagine, osso, tessuto adiposo dove normalmente non sono

presenti Fatti principali dell'adattamento cellulare:

le cellule possono adattarsi entro limiti fisiologici producono proteine da stress (HSP) che proteggono dal danno e facilitano il recupero quando lo stimolo ripetuto

una richiesta funzionale aumentata soddisfatta da ipertrofia e iperplasia riduzione per disuso o per scarsa nutrizione soddisfatta con atrofia e riduzione metabolica riduzione del numero di cellule nei tessuti soddisfatta da apoptosi => fagocitosi i tessuti possono adattarsi alla funzione con un cambiamento di differenziamento (metaplasia)


DANNO CELLULARE Danno = stimolo nocivo di varia natura subito dalla cellula

chimico = alcali, acidi, detergenti, inquinanti ambientali, alcol etilico fisico = calore, raffreddamento, radiazioni ionizzanti, radiazioni eccitanti, shock elettrico biologico = veleni: interferiscono con le principali funzioni energetiche/di sintesi della cellula ipossia infezioni autoimmunit alterazioni genetiche (es. talassemie) squilibri nutrizionali (es. aterosclerosi)

Entit del danno = dipende dall'intensit e dalla durata dell'insulto

lieve e breve => sofferenza cellulare => reversibilit => ritorno alla normalit si parla di degenerazione = perch si visto che prevale la alterazione morfologica

forte e prolungato => morte cellulare programmata = apoptosi non facente capo a meccanismi genetici predisposti = necrosi

Possibili reazioni della cellula all'agente dannoso

adattamenti cellulari: es. ipertrofia, iperplasia, atrofia, metaplasia produzione di proteine da stress se sono superati i limiti dell'adattamento cellulare si crea una sofferenza o danno cellulare:

sofferenza o danno cellulare reversibile = corrisponde alla degenerazione della patologia classica es. rigonfiamento torbido, degenerazione vacuolare, degenerazione idropica, steatosi

sofferenza o danno cellulare irreversibile e morte cellulare la necrosi rappresenta sempre un processo patologico l'apoptosi non necessariamente associata al danno cellulare

DEGENERAZIONI CELLULARI DANNO CELLULARE REVERSIBILE Aspetti morfologici del danno cellulare ancora reversibile:

modesta formazione di bolle sulla superficie cellulare rigonfiamento mitocondriale di lieve entit disaggregazione del reticolo endoplasmatico

1) Rigonfiamento torbido

Aumento di volume, aspetto opaco, visione offuscata del nucleo, confini intercellulari indistinti. E' torbido perch aumenta il volume dei mitocondri che assumono un aspetto rotondeggiante, non sono visibili al microscopio ottico, ma danno diffusione laterale della luce proporzionalmente alla loro dimensione e quindi si ha una minor trasparenza. Laspetto torbido palese nellosservazione cellulare a fresco o al microscopio elettronico. Nelle comuni fissazioni e colorazioni si osserva solo laumento di volume delle cellule e una certa granulosit del citoplasma.


Cause: tossine batteriche (es. difterica negli stadi iniziali, in seguito pu dare steatosi) veleni ipossia = diminuito apporto di ossigeno

anemica = diminuito trasporto di ossigeno con l'emoglobina ipossica = scambi respiratori insufficienti da ristagno = per ristagno locale di sangue istotossica = se c' una limitazione nel trasporto degli elettroni nella catena mitocondriale

ischemia = difetto di apporto ematico (e quindi di ossigeno e nutrienti) per ostruzione arteriosa o per ristagno venoso

Cellule colpite: epatociti, tubuli renali, miocardiociti Lesione biochimica del rigonfiamento torbido Minore efficienza della fosforilazione ossidativa => diminuzione del rapporto P/O => riduzione ATP => riduzione pompe di membrana (sono il primo sistema a risentire dell'insufficienza di ATP, ad es. la pompa Na+/K+) => accumulo acqua cellulare => rigonfiamento cellulare. Sintesi proteiche nel rigonfiamento torbido

Laumento di volume cellulare accompagnato da una aumentata sintesi proteica Il peso del fegato nel rigonfiamento torbido aumenta del 20%, ma liperidratazione giustifica solo il 5% Il rigonfiamento torbido una ipertrofia cellulare tendente alla degenerazione La cellula dirotta lenergia disponibile alle sintesi macromolecolari, con compromissione invece di altre

funzioni Il rigonfiamento torbido non ormai pi preso in considerazione, perch oggi si va pi nello specifico.

2) Degenerazione vacuolare Formazione di vacuoli nel citoplasma di dimensioni sempre pi grandi, fino ad arrivare ad una forma vescicolare vera e propria

microvacuolare macrovacuolare vescicolare

Sedi: rene, cuore e soprattutto fegato. Cause: principalmente ipossia, specialmente nel fegato, che ha il circolo portale e nella zona centrolobulare le cellule sono prossime al punto di asfissia perch c' sangue venoso ed la prima parte a risentire dell'ipossia. Danni biochimici: ridotta produzione di ATP per minor quantit di ossidazione nella catena mitocondriale, ridotta attivit delle pompe e ridotta sintesi macromolecolare. Fosfofruttochinasi = catalizza reazione fru => fru 1,6BP Il termine edema qui un po' improprio. Qui la riduzione dell'ATP dovuta alla riduzione dell'ossidazione e non da disaccoppiamento P/O. Non c' aumentata sintesi macromolecolare, ma il rigonfiamento dato solo dall'ingresso di acqua.

4) Degenerazione idropica Dovuta a danno della membrana e/o delle pompe di mebrana => tutta la cellula rigonfia a causa dell'ingresso di acqua per osmosi. Non ci sono vescicole. Sedi: soprattutto epitelio renale e altri epiteli.


3) Steatosi Definizione: E un accumulo di grasso istochimicamente dimostrabile al microscopio ottico in cellule che normalmente non ne contengono. Sedi: soprattutto fegato, ma anche rene e cuore (nel fegato perch un organo centrale nel metabolismo dei lipidi). Coloranti dei lipidi per microscopia ottica:

Sudan V => nero Sudan III => arancio acido osmico => precipita e colora in nero i grassi

Il grasso deve ovviamente rimanere nelle cellule del preparato, normalmente invece si usa includerlo in paraffina dopo passaggio in alcol e xilolo => tutta la procedura scioglie i grassi e dove erano presenti resta solo un buco. Il grasso preservato affettando il preparato col microtomo al congelatore (con anidride carbonica liquida che congela il pezzo rendendolo affettabile) => poi si colora. Alternativamente si pu usare fissazione attraverso sali dell'acido osmico => i grassi si colorano in nero => pi adatto alla visione al microscopio elettronico. Il vacuolo delle degenerazioni vacuolari ha sempre una nube eosinofila attorno, mentre il vacuolo normale solo un buco. Il nucleo nella degenerazione vacuolare resta centrale, mentre nella steatosi si sposta perifericamente (detto anello con castone). Metabolismo dei grassi:

i grassi dall'intestino tenue (origine esogena) => chilomicroni => cedono grassi al tessuto adiposo attraverso la lipasi lipoproteica => si trasformano in un residuo chilomicronico che pu essere captato dal fegato.

grassi da adipociti (origine endogena) => il fegato riceve da loro anche NEFA (non-esterified fatty acids) sotto stimolo di adenilato ciclasi o di adrenalina => viaggiano legati ad albumina

il fegato rilascia i grassi attraverso le VLDL Se c' equilibrio tra grassi acquisiti dal fegato ed esportati si ha una situazione normale, ma se ne assume troppi o ne rilascia pochi il grassi si accumulano. Il fegato macroscopicamente esternamente appare traslucido, lucente, giallastro. CLASSIFICAZIONE DELLA STEATOSI

Classificazione etiologica (per cause che portano all'insorgenza della patologia) da cause dietetiche da cause ormonali da cause tossiche da ipossia da infezioni

Classificazione patogenetica (per meccanismi che portano all'insorgenza della patologia) => migliore sovraccarico di grassi di origine extraepatica

provenienti da dieta iperlipidica provenienti da eccessiva mobilizzazione di acidi grassi dai depositi (tessuti adiposi) diabete obesit

eccessiva sintesi di trigliceridi negli epatociti soprattutto da alcolismo (intossicazione da etanolo) anche per dieta iperlipidica carenza di acidi grassi polinsaturi

deficiente ossidazione epatica degli acidi grassi (-ossidazione) ipossia ipossica/anemica/stagnante/istotossica carenze vitaminiche del gruppo B [di biotina (B8) e cobalamina (B12) => necessarie per

l'ossidazione finale del propionil-coA (3 atomi di carbonio) che deriva dagli acidi grassi a catena dispari]

danno mitocondriale da etanolo deficiente escrezione epatica di lipoproteine ricche di trigliceridi (VLDL)

digiuno prolungato deficit proteico

diete ipoproteiche inibizione della trascrizione (aflatossina, amanitina)


inibizione della traduzione (puromicina, tossina difterica, ricina/modeccina, etionina [trappola ATP e inibizione dell'attivazione degli aminoacidi])

kwashiorkor [gravissima forma di denutrizione in particolare proteica, es. bambini africani svezzati troppo in fretta ai quali viene data una dieta composta praticamente solo da carboidrati => edema generalizzato, lesioni cutanee, fortissimo calo ponderale, ecc.]

sostanze inibenti la sintesi proteica ma non la mobilizzazione dei lipidi variazioni qualitative dei lipidi di membrana

deficit di fosfolipidi (dieta priva di colina, ipervitaminosi PP [niacina, vitamina del gruppo B]) avvelenamento da CCl4 (teatracloruro di carbonio)

scissione omolitica del CCl4 in radicali perossidanti (CCl4 + e- => CCl3 + Cl-) cloroalchilazione delle proteine del reticolo endoplasmico perossidazione lipidica delle membrane intracellulari delle vescicole che dovrebbero esportare le

VLDL alterazioni funzionali del citoscheletro +

acetaldeide proveniente dal metabolismo dell'etanolo Steatosi epatica = accumulo negli epatociti di trigliceridi (glicerolo + 3 catene di acidi grassi) perch si instaura un disequilibrio fra quantit presente e capacit di smaltimento. PATOGENESI DELLA STEATOSI DA ETANOLO Abuso di alcool Letanolo la sostanza pi usata e abusata del mondo. Si calcola che negli Stati Uniti vi siano tra i 15 e i 20 milioni di alcolisti e circa 100 000 decessi all'anno sono dovuti all'eccesso di alcool, con un costo in termini economici stimato in 100-130 miliardi di dollari. L'assunzione di etanolo avviene attraverso le bevande alcoliche come la birra, il vino e i superalcolici. Un livello ematico di alcool pari a 50 mg/dl considerato, in Italia, il limite di legge per la definizione di guida in stato di ebbrezza. Si raggiunge questo livello ematico (uomo di 70 kg di peso) con lassunzione di circa 45 ml di etanolo a livelli ematici di 300-400 mg/dl si ha coma, arresto respiratorio e morte. Fenomeno della induzione enzimatica: i bevitori abituati possono tollerare tassi alcolici fino a 700 mg/dl. Questa tolleranza metabolica pu essere spiegata da una induzione, (5-10 volte rispetto alla norma) degli enzimi microsomiali di biotrasformazione, soprattutto il citocromo P-450 (CYP2El). Tasso alcolemico e guida La guida in stato di ebbrezza sanzionata dall' art. 186 del codice della strada. E' un reato di competenza del Tribunale e non del Giudice di pace. Con il nuovo decreto legge del 3 agosto 2007, convertito il legge 2 ottobre 2007, le sanzioni sono ancora pi severe:

tra 0,5 g/l a 0,8 g/l ammenda da 500 a 2.000 euro. Sospensione della patente da 3 a 6 mesi. tra 0,8 e 1,5g/l ammenda tra 800 e 3.200 euro e arresto fino a 3 mesi. Sospensione della patente per un periodo

di tempo compreso fra 6 mesi e 1 anno. oltre 1,5 g/l ammenda tra 1.500 e 6.000 euro e arresto fino a 6 mesi. Sospensione della patente da 1 a 2 anni.

BIOTRASFORMAZIONE DELL'ETANOLO L'etanolo viene trasformato in acetaldeide da tre enzimi:

l'alcol-deidrogenasi presente nel fegato e nella mucosa gastrica il citocromo P-450 (CYP2El) e la catalasi presenti a livello epatico

L'acetaldeide a sua volta viene convertita in acido acetico dall'enzima aldeide-deidrogenasi.


Il gene dell'aldeide-deidrogenasi mostra un polimorfismo che influenza il metabolismo dell'etanolo. Circa il 50% dei Cinesi, dei Giapponesi e dei Vietnamiti ha una attivit ridotta dell'enzima, a seguito di una mutazione puntiforme che converte il residuo aminoacidico 487 da glutamina a lisina.


DANNI DA ETANOLO Danni epatici, in ordine di apparizione:

steatosi (o degenerazione grassa) = manifestazione acuta e reversibile dell'assunzione di etanolo. Nell'alcolismo cronico l'accumulo di lipidi pu determinare un notevole ingrossamento del fegato

epatite alcolica acuta cirrosi = aumento del tessuto connettivo fibroso attorno ai lobuli epatici degenerati

Patogenesi del danno epatico

Aumenta il catabolismo lipidico nei tessuti periferici => incremento dell'apporto di acidi grassi liberi al fegato Stimolo della sintesi lipidica epatica da acido acetico => accumulo di lipidi

la biotrasformazione dell'etanolo ad acetaldeide nel citosol e dell'acetaldeide ad acido acetico nel mitocondrio, converte il NAD+ a NADH un eccesso di NADH stimola la biosintesi lipidica

Nel mitocondrio diminuisce l'ossidazione degli acidi grassi L'acetaldeide forma addotti con la tubulina alterando le funzioni dei microtubuli, ci causa una diminuzione

della liberazione di lipoproteine di origine epatica Danni acuti dell'etanolo al sistema nervoso

Letanolo ha un effetto di depressione del SNC, e provoca disinibizione comportamentale. Il meccanismo di questa azione centrale non completamente chiaro. Sebbene l'etanolo, a concentrazioni

efficaci, produca un aumento del disordine strutturale di membrana, pi probabile che la sua azione dipenda principalmente dai suoi effetti sui canali ionici di membrana e su recettori specifici.

Le principali attivit sono: aumento dell'inibizione mediata dal GABA, principale amminoacido inibitorio del sistema nervoso

centrale: l'etanolo aumenta l'azione del GABA sui recettori GABAA. inibizione dell'ingresso del calcio attraverso i canali del calcio voltaggio-dipendenti: l'etanolo inibisce il

rilascio dei trasmettitori in risposta alla depolarizzazione delle terminazioni nervose attraverso l'inibizione dell'apertura dei canali del calcio neuronali

inibizione della funzione dei recettori NMDA (recettore post-sinaptico dell'acido glutammico, principale neurotrasmettitore della nocicezione)

Altre attivit dell'etanolo, la cui importanza non ancora ben chiara, sono l'aumento degli effetti eccitatori prodotti dai recettori colinergici nicotinici e dai recettori serotoninergici 5-HT3

Danni cronici dell'etanolo al sistema nervoso

La somministrazione cronica causa sindromi neurologiche irreversibili, dovute all'etanolo stesso o ai suoi metaboliti, o secondarie alla carenza di tiamina che viene costantemente osservata negli alcolisti

La maggior parte degli etilisti cronici mostra un grado di demenza associato a un allargamento dei ventricoli Pu anche essere presente degenerazione del cervelletto e in altre regioni encefaliche Sindrome di Wernicke: atassia (progressiva perdita della coordinazione muscolare), alterazione delle capacit

cognitive, oftalmoplegia (paralisi dei muscoli oculari) e nistagmo (movimento oscillatorio involontario dei globi oculari), a causa di lesioni al cervelletto

Sindrome di Korsakoff: gravi alterazioni della memoria con disorientamento spaziale Danni dell'etanolo al sistema cardiocircolatorio

Lalcol ha numerosi effetti acuti e cronici sullapparato circolatorio Vasodilatazione cutanea e iperemia gastrica

Aumentata perdita di calore (che d la tipica sensazione di calore) con diminuzione della temperatura corporea, che, insieme alla depressione dei centri termoregolatori, aumenta il rischio di morte per ipotermia

Aritmie cardiache (prolungamento dellintervallo QT nellelettrocardiogramma) e depressione della contrattilit del muscolo cardiaco, con conseguente cardiomiopatia

Aumento della pressione sanguigna Aumentata incidenza di infarto in chi beve tra i 40 e i 60 grammi di alcol al giorno Un moderato consumo giornaliero (20-40 g/d) invece correlato a una riduzione di circa il 30% della

mortalit da ischemia miocardica Questo effetto dovuto allinibizione dell'aggregazione piastrinica e un aumento del colesterolo HDL, con

una conseguente protezione dalle coronaropatie e prevenzione dellaterosclerosi che invece comune tra gli etilisti cronici


il vino rosso contiene anche antiossidanti Danni delletanolo al tratto gastrointestinale

Aumento della secrezione salivare e gastrica, effetti riflessi prodotti dal gusto e dall'azione irritante di alte concentrazioni di etanolo a livello gastrico

In bevitori cronici di alcol si ha malassorbimento intestinale e diarrea, probabilmente dovuti a cambiamenti morfologici dellepitelio intestinale (con un appiattimento dei villi) e una diminuzione degli enzimi digestivi una riduzione di assorbimento delle proteine significa anche un minor apporto di aminoacidi al fegato, che

pu produrre di conseguenza meno proteine => meno VLDL => steatosi Effetto tossico sia acuto che cronico sul pancreas, con conseguenti pancreatiti probabilmente per una azione

tossica diretta sulle cellule degli acini pancreatici I maggiori effetti tossici si osservano nel fegato:

steatosi Il danno epatico progredisce verso un'irreversibile necrosi e fibrosi epatica: cirrosi l'aumento ematico della gamma-glutamil-transpeptidasi (GGT) un indice di danno epatico La cirrosi fattore di rischio per l'epatocarcinoma (HCC)

Danni delletanolo al sistema riproduttivo

Lassunzione, sia acuta che cronica, provoca impotenza nelluomo Circa il 50% degli etilisti cronici di sesso maschile sono impotenti e mostrano segni di femminilizzazione

testicolare e ginecomastia (sviluppo delle mammelle nell'uomo) Questi effetti sono sia secondari a unalterata funzione dellipotalamo, che diretti sulle cellule di Leydig,

provocando una inibizione della sintesi steroidea testicolare In donne alcoliste stata segnalata una diminuzione della libido e della lubrificazione vaginale e alterazioni del

ciclo mestruale Letanolo riduce la secrezione di ossitocina, il che provoca un ritardo del parto Inoltre nelle donne che fanno uso di alcool si osserva un aumento del rischio di aborto spontaneo

Embrio e Fetopatia

Lassunzione di alcol durante la gravidanza provoca effetti tossici gravi sullembrione e sul feto Nel primo trimestre aumenta significativamente il rischio di aborto spontaneo Nel bambino si osserva tipicamente la sindrome alcolica fetale:

anomalie craniofacciali (tra cui microcefalia) disfunzioni del sistema nervoso centrale (iperattivit, deficit di attenzione, ritardo mentale e disfunzioni

dellapprendimento) rallentamento della crescita.

Lincidenza della sindrome alcolica fetale negli Stati Uniti di circa 0,5-1 bambino su 1000 nati Altri effetti

Lalcol stimola la diuresi a causa di una inibizione del rilascio di vasopressina (ADH) da parte dellipofisi posteriore (neuroipofisi). Il consumo cronico di alcol provoca tolleranza a questo effetto.

Lalcol stimola l'ipofisi anteriore a secernere ACTH provocando un aumento della secrezione di ormoni steroidei dal surrene (sindrome pseudo-Cushing).

Intossicazione acuta I primi ben noti sintomi di intossicazione acuta da etanolo nell'uomo sono un eloquio indistinto, incoordinazione muscolare motoria aumentata fiducia in se stessi ed euforia. La maggior parte dei soggetti sono rumorosi ed estroversi, mentre altri diventano pi chiusi e solitari: comunque l'umore rimane labile, con atteggiamenti alternati di aggressivit, sottomissione, euforia, malinconia. La dose tossica di etanolo dipende da individuo a individuo, per et, sesso, popolazione, alimentazione, malattie, assuefazione. Mentre sotto i 20-40 g non si osservano generalmente effetti sul comportamento, assunzioni pi elevate provocano, tra l'altro, un aumento esponenziale della probabilit di incidenti stradali poich dosi anche relativamente basse di etanolo diminuiscono la capacit di guida.

15g al giorno nella donna e fino a 30g nell'uomo possono diminuire il rischio dinfarto miocardico e di accidente vascolare ischemico;

fino a 20g al giorno nella donna e fino a 40g nell'uomo non si rileva significativo cambiamento del comportamento;


50 mg/100 ml (10,9 mmol/l) l'attuale limite di etanolemia secondo il Codice della strada italiano: oltre questo livello le prestazioni intellettuali e motorie e le discriminazioni sensoriali sono ridotte, ma i soggetti sono incapaci di rendersene conto;

80 mg/100 ml (17,4 mmol/l) corrisponde al precedente livello alcolemico, tollerato dalla legge prima del 2002: stato ridotto poich fino a 80 mg/100 ml la probabilit di incidenti stradali aumenta di circa 4 volte;

al di sopra di 150/100 ml (32,6 mmol/l) aumenta di circa 25 volte la probabilit di incidenti stradali; con circa 300 mg/100 ml si manifesta il coma; oltre i 400 mg/100 ml si ha il blocco respiratorio e conseguentemente la morte.

L'insieme degli effetti comportamentali dell'assunzione elevata di alcol viene definito ubriachezza, e gli effetti fisici che si osservano in seguito sono chiamati postumi dell'ubriachezza. Dipendenza da alcol

Dipendenza = condizione patologica per cui la persona perde ogni possibilit di controllo sull'abitudine dal punto di vista degli effetti utile suddividere la dipendenza in

dipendenza fisica => alterato stato biologico dipendenza psichica => alterato stato psichico e comportamentale

La dipendenza fisica, prodotta essenzialmente dai condizionamenti neurobiologici, superabile con relativa facilit; la dipendenza psichica, difficile punto nodale della tossicodipendenza, richiede interventi terapeutici lenti, complessi, multicausali.

Le forme pi gravi comportano dipendenza fisica e psichica con compulsivit, cio con bisogno di assunzione ripetuta della droga da cui si dipende per risperimentarne l'effetto psichico ed evitare la sindrome di astinenza.

Dal punto di vista delle cause si pu dipendere patologicamente da sostanze stupefacenti (tossicodipendenza), in cui rientrano l'alcolismo e il fumo, da cibo (bulimia, binge eater disorder), da sesso (dipendenza sessuale), da lavoro (work-a-holic), da comportamenti come il gioco (gioco d'azzardo patologico), lo shopping (shopping compulsivo), la televisione, internet (internet dipendenza), i videogame.

Rientrano nelle dipendenze patogene anche quelle da luoghi e culture (sindrome da sradicamento) ed anche da rapporti umani (interdipendenza di relazione). La dipendenza da sigaretta rientra invece tra le dipendenze "oggettuali", dove il rapporto con l'oggetto risponde ad un bisogno relazionale di tipo proiettivo.

Lalcol provoca dipendenza fisica e psicologica, dimostrata dai sintomi osservati in seguito alla deprivazione. La forma di astinenza fisica nell'uomo, si sviluppa nella forma grave dopo circa 8 ore. Al primo stadio, i sintomi principali sono tremore, nausea, aumento della sudorazione, febbre e qualche volta allucinazioni. Questa fase dura circa 24 ore. La fase pu essere seguita dal delirium tremens, caratterizzato da allucinazioni, delirio, febbre, tachicardia, e/o da convulsioni tonico cloniche indistinguibili da quelle del grande male epilettico. Pu ridursi durante la quarta o quinta giornata, ma alcuni sintomi possono persistere, con intensit ridotta, persino per 3-6 mesi. Il delirium tremens pu avere esito fatale. La ricerca continua ed il bisogno di assunzione di alcol sono tipici segni di dipendenza psicologica (che si osservano anche nelle dipendenze da droghe). Il meccanismo per il quale letanolo provoca dipendenza sconosciuto, ma si ipotizzano effetti a livello di corteccia cerebrale, che particolarmente sensibile ai danni da abuso di alcol. Il quadro di etilosi irreversibile rappresentato dalla sindrome di Wernicke-Korsakoff:

encefalopatia correlata al deficit di tiamina (vit. B1) = Sindrome di Wernicke, reversibile oftalmoplegia, nistagmo, atassia cinetica e statica alterazioni delle funzioni mentali: confusione mentale, apatia, svogliatezza, disorientamento

deficit irreversibile della memoria a breve termine (Sindrome di Korsakoff, l'aggravamento della sindrome di Wernicke, sempre correlato ad un deficit di tiamina) amnesia retrograda, incapacit di acquisire nuove informazioni, confabulazione

Inoltre: deficit cognitivi alterazioni della personalit anomalie comportamentali nei casi estremi si giunge alla necessit di parziale o totale accudimento


Grafico comparativo dei possibili effetti negativi dell'alcol rispetto alle altre droghe (da The Lancet) Danni generali dell'abuso di alcol

Sintesi della patogenesi da etanolo: ETANOLO ====> ACETALDEIDE ====> ACETATO Acetaldeide:

danni alla catena respiratoria mitocondriale => compromessa la beta-ossidazione degli acidi grassi => si accumulano formazione di radicali liberi => danno ai mitocondri e danni ad altri substrati proteici e lipidici =>

ulteriore aumento di acidi grassi danni al citoscheletro (tubulina)

diminuisce la secrezione di lipidi => accumulo di trigliceridi Acetato:

aumento di NADH => pi disponibilit di glicerolo per formazione di trigliceridi Morte cellulare + rigenerazione + formazione di tessuto connettivo => formazione di noduli => cirrosi.


PATOGENESI DELLA STEATOSI DA TETRACLORURO DI CARBONIO Utilizzi del CCl4 All'inizio del XX Secolo il tetracloruro di carbonio era ampiamente usato come solvente per il lavaggio a secco, come liquido di raffreddamento e negli estintori. Dal 1940 il suo impiego comincia a diminuire, per via della sua dimostrata tossicit. Prima della stipula del protocollo di Montreal, grandi quantit di tetracloruro di carbonio erano impiegate per produrre i freon R-11 e R-12, oggi non pi usati per via del loro effetto deleterio sullo strato di ozono dell'alta atmosfera. tuttavia ancora una materia prima per la produzione di freon meno distruttivi. Tossicit del CCl4 L'esposizione ad elevate concentrazioni di tetracloruro di carbonio, anche in forma di vapori, colpisce il Sistema Nervoso Centrale, incluso il cervello. Le vittime avvertono mal di testa, nausea, confusione, sonnolenza e vomito. In casi gravi si pu arrivare al coma e alla morte. L'esposizione cronica e prolungata pu danneggiare fegato e reni; l'effetto dannoso a carico del fegato amplificato dalla presenza di alcol. I danni sono reversibili, se l'esposizione viene fermata in tempo. L'ingestione cronica correlata al cancro al fegato negli animali; studi sugli esseri umani non sono disponibili, ma molte autorit considerano questo composto un agente cancerogeno quasi certo. Caratteristiche del CCl4

liquido molto volatile non miscibile con acqua (altamente polare) tende a scindersi in due radicali: CCl4 + e- => CCl3 + Cl-

pur essendo organico ignifugo (un tempo usato negli estintori) tossico, probabilmente cancerogeno nell'uomo, ma senza evidenze certe negli animali (classe 2B dello IARC)

Patogenesi della steatosi da CCl4 E' metabolizzato nel reticolo endoplasmatico liscio dal sistema enzimatico del cyt P450 => viene prodotto un radicale triclorometile (CCl3)in grado di provocare lipoperossidazione:

la catena alifatica dell'acido grasso si trasforma da polare in apolare => si formano buchi nelle membrane (plasmatica e subcellulari) => si scompagina il RE => non pu avvenire il montaggio delle VLDL => i grassi non vengono esportati (o in modo minore) => accumulo di trigliceridi

anche i mitocondri sono danneggiati => minor ossidazione dei FA => accumulo di trigliceridi in seguito al danno mitocondriale si ha minor energia a disposizione => rallenta la sintesi proteica => minor

disponibilit di apolipoproteine per VLDL => accumulo di trigliceridi colpisce anche il citoscheletro e i lisosomi con fuoriuscita di enzimi lisosomiali che possono danneggiare la

cellula => pu seguire morte cellulare preceduta da accumulo di trigliceridi


DANNO CELLULARE IRREVERSIBILE Aspetti morfologici del danno cellulare ormai irreversibile

il superamento del "punto di non ritorno" indicato morfologicamente da: estremo formarsi di bolle sulla superficie

cellulare notevole rigonfiamento dei mitocondri

(aspetto pi importante) con formazione di aree elettrondense nella matrice mitocondriale (corrispondenti a precipitati)

rottura della membrana cellulare dissoluzione degli organuli, compreso il

nucleo (picnosi, cariolisi, carioressi), degenerazione lisosomiale picnosi = nucleo molto compatto e

addensato, leggermente pi piccolo carioressi = il nucleo si frammenta grossolanamente cariolisi = dissoluzione del nucleo in frammenti sempre pi piccoli, fino a scomparire

Funzioni cellulari vulnerabili Qualunque sia lagente scatenante, sono sempre compromesse le seguenti funzioni cellulari:

capacit della cellula di mantenere lintegrit della propria membrana (con compromissione dellequilibrio ionico ed osmotico della cellula)

respirazione aerobia (fosforilazione ossidativa mitocondriale) sintesi proteica (sia di proteine strutturali, sia enzimatiche) capacit della cellula di mantenere lintegrit del genoma

E' difficile che un danno intenso ad una o pi di queste funzioni consenta la vita cellulare. Entit del danno e potenziale reversibilit Lentit del danno e la sua eventuale reversibilit dipendono sia dalle caratteristiche dellagente lesivo, sia da quelle della cellula colpita:

AGENTE LESIVO: tipo, durata, intensit dello stimolo dannoso CELLULA COLPITA: tipo cellulare (es. i neuroni sono molto sensibili all'ischemia, i fibroblasti la tollerano

meglio), stato fisiologico (esempio del ratto in diverse condizioni dietetiche). Pi in generale: capacit di adattamento di quella cellula in quel contesto.

Tra i vari elementi biochimici e strutturali di una cellula vi una interdipendenza cos stretta che, ovunque inizi lattacco dellagente etiologico, il danno si propaga a tutti i distretti. Meccanismi biochimici che mediano il passaggio dal danno sino alla morte

aumento del calcio intracellulare Tale aumento innesca lattivazione di numerosi enzimi la cui azione risulta deleteria per lintegrit di

membrana, come fosfolipasi (la cui azione promuove la perdita di integrit della membrana); proteasi (che degradano proteine citoscheletriche e di membrana); ATPasi (che esauriscono l ATP)

il meccanismo pi comune e il pi importante deplezione di ATP alterazione della permeabilit di membrana

per danno diretto (sostanze chimiche, fisiche, tossine batteriche, virus) o indiretto azione dell'ossigeno e dei radicali liberi da esso derivati

Tale meccanismo rappresenta la via finale comune nel danno cellulare indotto da una notevole variet di agenti, fra i quali quelli coinvolti nel danno da radiazioni e da diverse sostanze chimiche. I radicali liberi sono specie chimiche che contengono un unico elettrone spaiato in un orbitale esterno. Altamente reattivi e capaci di innescare reazioni a catena. Sono causa di perossidazione lipidica della membrana cellulare e di danno del DNA.


NECROSI Secondo Maino dovrebbe essere detta oncosi, ovvero "morte per rigonfiamento", in contrapposizione all'apoptosi che significa "morte per restringimento". Infatti c' sempre rigonfiamento quando c' necrosi, fino alla morte per esplosione della cellula. Questo provoca spargimento dei contenuti cellulari nel tessuto circostante, con innesco di un processo infiammatorio. Infatti dove c' necrosi c' sempre infiammazione. Es. infarto del miocardio = ostruzione di un'arteria miocardica => il tessuto muore => reazione infiammatoria => si forma una cicatrice biancastra nel tessuto cardiaco (tessuto fibroso) => qui il cuore non funziona => a seconda della parte colpita si hanno diversi effetti. Due sono essenzialmente i processi causa delle alterazioni che caratterizzano il processo necrotico:

1) Necrosi colliquativa = prevalgono fenomeni enzimatici di autolisi (ed eterolisi da enzimi leucocitari nelle infezioni) => spargimento del contenuto => risposta infiammatoria acuta => arrivo in massa di granulociti neutrofili pieni di vescicole contenenti enzimi litici danno da congelamento = perch quando il tessuto si congela si creano dei cristalli che perforano le

membrane cellulari, il danno diventa evidente allo scongelamento 2) Necrosi coagulativa = prevalgono fenomeni di denaturazione proteica (coagulazione proteica), consegue a:

danno da calore, ustione (es. cottura di un uovo => l'albume (albumina) si denatura e coagula) ipossia (ischemia)

L'interno della cellula non pi riconoscibile, ma il suo contorno si => l'architettura grossolana del tessuto mantenuta, le cellule appaiono pi grandi. La denaturazione proteica anche denaturazione degli enzimi litici: quindi, in questo tipo di necrosi, sono assenti fenomeni di autolisi. Eccezione: il tessuto cerebrale in caso di ipossia va incontro a necrosi colliquativa, le ipotesi a questo riguardo sono:

il tessuto cerebrale ricchissimo di lipidi, che non coagulano, ma si sciolgono il tessuto cerebrale sostenuto da microglia, cellule simili a macrofagi che colliquano il tessuto se c' necrosi

In genere questi due tipi di necrosi sono presenti contemporaneamente, ma di caso in caso si pu presentare prevalenza di una delle due. Quadri particolari di necrosi

La necrosi caseosa un tipo particolare di necrosi coagulativa caratteristico del granuloma tubercolare e dell'infiammazione cronica l'organismo non in grado di degradare il granuloma => si addensano attorno cellule macrofagiche e

infiammatorie aspetto e colorito del formaggio fuso la TBC stata riportata nelle nostre zone per movimenti di massa il granuloma una fase molto avanzata della malattia

La necrosi gommosa tipica del granuloma sifilitico, con una porzione centrale che ha aspetto gommoso La necrosi gangrenosa anchessa un tipo particolare di necrosi coagulativa da disvascolarizzazione dellarto

inferiore (con claudicatio): gangrena umida = simile a buccia d'arancia ammuffita, trapassa in colliquativa per infezione,

disidratazione non intensa gangrena secca = simile a buccia d'arancia rinsecchita (aspetto asciutto, verdognolo), intensi fenomeni di

disidratazione (un po' orientata alla colliquazione) gangrena gassosa = infezione da microrganismi che producono gas, con tessuti crepitanti

La necrosi grassa, nota come necrosi pancreatica acuta, una forma particolare di necrosi colliquativa. esistono anche la necrosi fibrinoide e la necrosi emorragica


L'APOPTOSI Sino a 20-25 anni fa si riteneva che la morte della cellula fosse solo dovuta a danno. Invece pu anche essere puntiforme, ordinata e programmata, con la partecipazione della cellula interessata. L'apoptosi pu insorgere spontaneamente, stata osservata morfologicamente nel 1972 per la prima volta, ma passarono 10-15 anni prima che la scoperta fosse presa in considerazione: stata studiata a partire dagli anni '90. Apoptosi = ap (allontanamento) + ptosi (caduta) => caduta e allontanamento, come accade per le foglie di un albero. In genere riguarda uno o pochi elementi cellulari per volta. Comportamento della cellula apoptotica

1) Isolamento: la cellula normalmente ha giunzioni con quelle vicine, la prima cosa che fa ritirarle e perdere tutte le strutture specializzate di superficie

2) Coartazione: la cellula si restringe perdendo liquido fino a circa il 50% del volume, senza spargere il proprio contenuto all'esterno (anche gli organelli fanno lo stesso). Si formano delle bolle piene d'acqua che si fondono con la membrana determinando perdita del contenuto liquido della cellula. le proteine di membrana si transglutaminano diventando insolubili => diventano un'impalcatura cellulare

subito sotto la membrana che impedisce il passaggio di materiale all'esterno della cellula il DNA frammentato a livello delle giunzioni nucleosomiche, i frammenti sono discreti (circa 200bp,

mentre nella necrosi la digestione diffusa casualmente => all'esame elettroforetico si riconoscono delle lunghezze a gradini/a bande ben riconoscibili se si tratta di apoptosi, lunghezze diffuse casualmente se si tratta di necrosi)

gli enzimi pi studiati chiamati in causa sono: NUK18 (nucleasi attiva nell'apoptosi) = agisce a pH neutro, calcio-magnesio dipendente, inattivato

da zinco. Studiato in vitro in timociti stimolati con alta concentrazione di corticosteroidi che induce apoptosi.

DNAasi I = in vitro non produce una frammentazione discreta, non si convinti del suo ruolo nell'apoptosi

DNAasi II = agisce a pH acido (e non a pH neutro come nell'apoptosi), non si convinti del suo ruolo nell'apoptosi

Caspasi = enzimi che sono capaci di digerire quasi tutti i tipi di molecole della cellula, si attivano a cascata

3) Frammentazione: la cellula si frammenta in 2-3 corpi apoptotici 4) La cellula viene fagocitata da fagociti specializzati, ma anche da cellule vicine (cannibalismo, sono le cellule

dello stesso tessuto, che fino a poco prima erano "sorelle") stimolate da segnali di "magiami!" rilasciati dalla cellula apoptotica

Esistono almeno 11 segnali di "mangiami!", quelli sicuri sono: 1. recettori per la vitronectina 2. esposizione della fosfatidilserina (normalmente stra nello strato interno della membrana cellulare) 3. anche molecole di tipo lectinico (che legano zuccheri) sui fagociti potrebbero essere responsabili del

riconoscimento di oligosaccaridi presenti sulla cellula apoptotica 5) Alla fine non resta nulla della cellula apoptotica, i corpi apoptotici durano dalle 4 alle 9 ore (sono quindi

difficili da identificare, per questo la loro scoperta recente). Non c' infiammazione e non resta nessuna traccia.

Le cellule apoptotiche appaiono rotonde, ovalari, intensamente eosinofile. Funzione dell'apoptosi Nell'adulto:

bilancia la mitosi per mantenere l'omeostasi tissutale elimina cellule senescenti o malfunzionanti (non si sviluppano molti tumori per questo)

Nell'embrione: ha il ruolo di "scultore" dell'organismo (per es. per la cavitazione degli organi che nascono come cordoni

solidi) per eliminare membrane come quelle interdigitali per eliminare neuroni che non hanno stretto rapporti con l'organo bersaglio (i neuroni nell'embrione sono il

doppio rispetto al neonato) il NGF (nerve growth factor, scoperto da Rita Levi Montalcini nel 1966, per questo ha ricevuto il Nobel)

un fattore antiapoptotico => mantiene repressi geni killer, se manca si dereprimono provocando apoptosi esperimenti di Hamburger = tagliava gli arti ad embrioni => i neuroni che dovevano stringere rapporti con

quelle sedi morivano Altri ruoli dell'apoptosi:


negli organi ciclici come la mammella, mentre i fattori di crescita hanno il ruolo di regolare l'apoptosi e la crescita cellulare

eliminazione dei granulociti neutrofili che hanno terminato la loro funzione se si lega il dotto escretore di una ghiandola esocrina questa si riduce per apoptosi

Apoptosi in patologia L'apoptosi pu conseguire a danno cellulare moderato (non certo ad un danno estremo) come quello da tossico, da agenti fisici, chimici. Infatti quando la cellula ne ha modo preferisce morire per apoptosi attivando geni killer (proapoptotici) piuttosto che per necrosi. Geni apoptotici Sono stati studiati in C. Elegans e sono stati chiamati CED (Cell Death), alcuni sono proapoptotici, altri antiapoptotici. Nell'uomo si trovata corrispondenza con questi geni:

Bcl-2 = prototipo della classe di geni antiapoptotici => se non funziona correttamente provoca linfomi follicolari a basso grado di malignit

Bcr-Abl = alterati in leucemia mieloide cronica, a non elevata malignit Bax = gene killer proapoptotico => agiscono quando i protettori sono silenti (normalmente sono da loro

inibiti) P53 = guardiano del genoma => se mutata non induce apoptosi in caso di danno al genoma

Iniziazione all'apoptosi, avvio, salvataggio

Non si sa quali siano i fattori legati all'iniziazione della cellula, anche se si ritiene che sia legata ad una conformazione o modulazione genica, essendo l'apoptosi una morte che si verifica per attivazione di un programma genico (attivazione di geni killer o repressione di geni protettori).

I linfociti T immaturi nel timo sono cellule iniziate, in quanto all'incontro con l'antigene vanno incontro ad apoptosi, mentre quelli maturi a contatto con l'antigene attivano un programma di risposta, ma cominciano anche a proliferare dando luogo ad un clone.

Il meccanismo di avvio invece pi noto: fra i segnali di avvio quello pi conosciuto quello di aumento di calcio intracellulare plasmatico che deriva dal danno delle membrane degli organelli (che hanno una concentrazione di calcio molto pi elevata rispetto al citoplasma). Se il danno molto forte non c' il tempo di innescare l'apoptosi e la cellula muore per necrosi. Se invece il danno piccolo pu attivare l'apoptosi.

Fattori di salvataggio: molti fattori di crescita e ormoni inibiscono l'apoptosi. Differenze morfologiche fra apoptosi e necrosi

Necrosi evento accidentale, violento, improvviso, disordinato sempre diffusa a pi cellule passivo (la cellula lo subisce passivamente) la cellula si rigonfia => esplode spargendo il suo contenuto all'esterno => infiammazione

Apoptosi evento programmato geneticamente selettivo attivo (la cellula partecipa attivamente alla propria morte) la cellula si coarta (si rimpicciolisce, si rinsecchisce) non c' spargimento di materiale, che fagocitato (corpi apoptotici) dalle cellule vicine => non c'

infiammazione


LO STRESS Stress un termine anglosassone usato in fisica per indicare la situazione in cui una forza applicata ad un corpo solido lo deforma per compressione, trazione o torsione. Il termine fu introdotto in biologia in contrapposizione al concetto di omeostasi dal fisiologo americano Cannon allinizio del 900:

omeostasi = equilibrio stazionario dei parametri biochimici e fisiologici fondamentali dell'organismo (possono variare entro limiti molto ristretti).

stress = perdita della omeostasi per azione di fattori capaci di alterare i parametri biochimici o fisiologici fondamentali

Il concetto di stress riferito all'organismo approfondito qualche decennio pi tardi negli studi del canadese Hans Selye, che nel 1936 su Nature definisce i concetti di:

Stress = risposta dell'organismo verso qualunque agente che ne perturbi la omeostasi Stressor = agente stressante, possono essere molteplici, distinti da Selye in:

fisiologici = malattie, interventi chirurgici e anestesia, sforzo fisico, emorragie, traumi ambientali = esposizione al caldo e al freddo, "polluzione ambientale" psicologici = competitivit fra membri della stessa specie per il territorio o altro; con altre specie (ad

esempio nell'incontro col predatore); conflitti prolungati, situazioni nuove, sensazioni di ansia, frustrazione, inferiorit, intense emozioni, passioni (da pathos, come il termine patologia!)

SINDROME GENERALE DI ADATTAMENTO ALLO STRESS(OR) Il concetto fondamentale introdotto da Selye : alla molteplicit e variet di stressors corrisponde l'unicit di risposta da parte dell'organismo, questa risposta costituita dalla sindrome generale di adattamento allo stress(or) (Selye, 1936):

1. Reazione di allarme, nell'"impact" con lo stressor 2. Fase di resistenza verso quello stressor, con neo-omeostasi 3. Fase di esaurimento verso tutti i possibili stressor

Quindi se lo stimolo stressante perdura si verifica il trapasso dello stress da situazione "fisiologica", cio tale da consentire il ritrovamento della omeostasi, a situazione patologica (possibili meccanismi: ipertensione, gluconeogenesi). STRESS CELLULARE Estrapolazione del concetto di stress dall'organismo alla cellula Le prime osservazioni risalgono al 1962 da parte dell'italiano Federico Ritossa, che sottopone a stress termico (riscaldamento) cellule di Drosophila melanogaster e osserva un rigonfiamento dei cromosomi per incremento della sintesi di RNA (e quindi di proteine) causata dal calore. In seguito Tissires nel 1970 sottopose vari tipi di cellule a vari stressors (metalli pesanti, etanolo, anossia, riduzione del glucosio intracellulare e anche, in cellule di mammifero, febbre, flogosi, infezioni) osservando che tutti gli stressor inducono la sintesi di una particolare classe di proteine. La sindrome di adattamento allo stress, che Selye aveva descritto per l'intero organismo, ora riferita alla cellula e pu essere cos definita:

risposta unitaria della cellula verso stimoli abnormi e molto eterogenei fra loro ma di intensit tale da non impedire (generalmente) la sopravvivenza della cellula

LE HEAT SHOCK PROTEINS La cellula risponde agli stress con la derepressione di geni il cui prodotto costituito dalle Heat Shock Proteins (HSP, proteine da stress termico, perch furono inizialmente osservate in questo contesto, ma in seguito definite anche proteine da stress). Quello che accomuna i vari tipi di stress cellulare, e che quindi comporta una risposta univoca, la denaturazione proteica. La dimostrazione sperimentale di questo data dal fatto che l'introduzione di proteine denaturate nella cellula (mediante iniezione intracellulare) induce la trascrizione e quindi la sintesi di HSP. Nelle cellule eucariotiche l'attivazione della trascrizione delle HSP determinata dall'attivazione del Heat Shock Factor (HSF):

fattore di trascrizione presente normalmente inattivo nella cellula in forma monomerica e incapace di legarsi al DNA

in conseguenza dello shock termico e di altri stressors, forma un trimero capace di legarsi al DNA dell'HSE (Heat Shock Element) dei geni che codificano per HSP

Nella molecola HSF in conseguenza dello stress: sono inibiti i domini presenti nella porzione carbossiterminale della molecola deputati al mantenimento della

forma monomerica sono favoriti i domini idrofobici della porzione NH2 della molecola che favoriscono la trimerizzazione


Quindi: agenti stressanti ambientali

shock termico metalli pesanti

condizioni patologiche processi flogistici febbre infezioni e infestazioni ischemia danno ossidativo ipertrofia

determinano denaturazione delle proteine e conseguentemente attivazione di HSF, il quale determina l'attivazione della trascrizione dei geni per HSP. Importanza delle HSP

sono presenti nelle cellule di tutte le specie e costituiscono il complesso strutturale biologico maggiormente conservato nelle varie specie nel corso dell'evoluzione

sono citoprotettive e svolgono il ruolo di chaperone molecolari (proteine tutrici o con funzione tutoriale) HSP adattative e costitutive

le HSP sono proteine adattative, cio sono sintetizzate in conseguenza allo stress piccole quantit di HSP costitutive sono presenti anche in cellule non sottoposte a stress, hanno il ruolo di

riparare o prevenire i danni cellulari "spontanei" che impediscano la necessaria perfezione sterica e funzionale delle proteine neosintetizzate

Funzioni delle HSP

adattative (o inducibili) riavvolgimento di proteine cellulari denaturate da uno stressor degradazione selettiva di proteine fortemente alterate da stressors

costitutive pronto soccorso delle proteine danneggiate da uno stressor, nellefasi che precedono la sinesi delle HSP

adattative servizio permanente effettivo per l'assemblaggio assistito di proteine di nuova sintesi

Tutte le HSP svolgono la funzione di chaperone molecolare: mentre il processo di sintesi di una catena polipeptidica noto, ancora poco chiari appaiono i meccanismi sottesi al raggiungimento della struttura quaternaria (assemblaggio dei monomeri), che consente alle proteine, in particolar modo alle proteine enzimatiche, di raggiungere la conformazione finale idonea alla funzione da svolgere

Anfisen nel 1973 ipotizza, l'autoassemblaggio proteico: i geni codificanti per la proteina contengono anche l'informazione specifica per il confezionamento sterico della proteina adatto all'espletamento delle funzioni

L'autoassemblaggio pu anche essere assistito: proteine tutrici si legano a siti interattivi delle proteine substrato che, nelle proteine di neosintesi, sono

esposti durante le fasi iniziali dell'assemblaggio e, nelle proteine finite, sono esposti in seguito a denaturazione per effetto di uno stressor. Il legame non covalente, ma consente ugualmente la formazione di un complesso stabile che guida l'assemblaggio ed impedisce errori. Ad assemblaggio effettuato il legame si scinde.

sono soprattutto proteine enzimatiche e proteine dapprima intra- e poi extra-cellulari che hanno bisogno di chaperone (e difatti ne sono dotate).

MORTE CELLULARE E HSP L'attivazione dei geni delle HSP non necessariamente in associazione alla morte della cellula, essendo la risposta della cellula agli stressors (attraverso la sintesi di HSP) una risposta adattiva (in parte anche, come abbiamo visto, costitutiva), finalizzata all'adattamento, alla riparazione proteica, al ripristino dell'omeostasi cellulare.

L'attivazione dei geni delle HSP precede (o accompagna) talora l'apoptosi che consegue a condizioni patologiche (ad esempio l'apoptosi da tossici a piccole dosi). Le HSP intervengono soprattutto con funzione di "riassemblaggio" proteico. Se le proteine danneggiate sono fondamentali per la funzione o la struttura della cellula, o troppo numerose, si attivano i geni killer dell'apoptosi.

L'attivazione dei geni delle HSP precede (o accompagna) il danno cellulare irreversibile della necrosi. L'ubiquitina, la pi piccola delle HSP, degrada proteine seriamente danneggiate in cellule in necrosi.


TERMOTOLLERANZA Acquisizione di resistenza all'azione lesiva del calore indotta da shock termico in Dm (fenocopie) La concentrazione di HSP i.c proporzionale al livello di termoresistenza

TOLLERANZA ALLO STRESS

Miocardiociti sottoposti a modesto stress termico accumulano nel loro citoplasma HSP-70 e diventano termotolleranti

acquisiscono inoltre la capacit temporanea di resistere allo stress provocato dall'ischemia la preventiva esposizione del miocardio allo shock termico, inducendo la sintesi di proteine da stress, riduce la

liberazione di enzimi lisosomiali e incrementa la ripresa funzionale contrattile del miocardio


DANNI BIOLOGICI DA RADIAZIONI IONIZZANTI Le radiazioni elettromagnetiche possono esistere sotto forma di onde o di particelle. In ogni caso la lunghezza d'onda inversamente proporzionale alla frequenza. Radiazioni ionizzanti: ad alta frequenza e bassa lunghezza d'onda

raggi X raggi raggi cosmici

Radiazioni non ionizzanti: a bassa frequenza e alta lunghezza d'onda

onde radio microonde luce visibile

LET = trasferimento lineare di energia [eV/mm] A parit di energia:

alto LET = la radiazione/particella in grado di produrre un danno grave, ma per un percorso breve basso LET = la radiazione/particella in grado di produrre un danno lieve, ma per un percorso lungo

Le radiazioni particolate sono quelle che hanno un LET maggiore, ad esempio in ordine dal LET pi alto al pi basso si hanno:

particelle particelle raggi raggi X

Le radiazioni ionizzanti Possiedono energia sufficiente a far s che se colpiscono un atomo venga espulso un elettrone e cos si formi uno ione => ionizzazione. L'energia deve essere maggiore di 10 eV. Radiazioni particolate Esempi:

particelle particelle /elettroni protoni


Radiazioni elettromagnetiche Derivate da accelerazione.

= h = lunghezza d'onda h= costante di Plank = frequenza

Maggiore la densit di ionizzazione e maggiore la probabilit che la molecola biologica venga colpita in punti vicini. Curva tipica di ionizzazione specifica di particelle alfa Le particelle alfa perdono energia rapidamente in pochi cm, e man mano che fanno il loro percorso aumenta la ionizzazione specifica, cio il numero di ioni per cm, quindi la loro densit di ionizzazione inversamente proporzionale alla loro energia o velocit. Relazione tra ionizzazione specifica e energia per particelle beta Le particelle beta hanno ionizzazione specifica pi bassa. Modalit di ionizzazione Le modalit con cui le radiazioni ionizzanti provocano ionizzazione sono:

1) effetto fotoelettrico (tungsteno) = un fotone incidente dotato di una certa energia colpisce un elettrone con una certa energia di legame espellendolo => l'elettrone emesso acquista una certa energia che la differenza fra l'energia del fotone incidente e quella dello stato iniziale dell'elettrone.


2) effetto Copton = trasferimento parziale dell'energia del fotone incidente sull'elettrone. Parte dell'energia del fotone viene mantenuta dal fotone per eventualmente compiere altre ionizzazioni (fotone diffuso)

3) formazione di coppie = solo per livelli

di energia alti: il fotone incidente ha energia > 1,1 MeV => colpisce il nucleo dell'atomo e fa rilasciare un elettrone e un positrone. L'elettrone e il positrone possono interagire e annichilirsi con trasformazione della massa in energia => 2 raggi gamma (0,5 MeV per ogni raggio gamma).


Danno tissutale da radiazioni Quando le radiazioni ionizzanti colpiscono i tessuti si verificano eventi in successione:

stadio fisico: ionizzazioni dirette = da parte del fotone incidente ionizzazioni indirette

stadio fisico-chimico si formano delle molecole che sono modificate con conseguente danno chimico

Danno diretto: effetto diretto della radiazione incidente sulla molecola biologica (DNA, fosfolipide, ecc.). Teoria del bersaglio = tanto maggiore la dimensione della molecola, tanto maggiore il danno che subisce => sono quindi pi colpite molecole di grandi dimensioni e che hanno un ruolo strategico nella funzione cellulare (il DNA il pi colpito, un bersaglio molto sensibile). Danno indiretto: la radiazione colpisce le molecole d'acqua, che costituiscono il 60-90% del peso corporeo, dando origine a radicali: H2O + h H2O+ + e- e- + H2O H2O- H2O+ H+ + OH* (radicale ossidante - sottrae elettroni) H2O- OH- + H* (radicale riducente cede elettroni) H* + H* H2 OH* + OH* H2O2 (acqua ossigenata) H2O2 + OH* H2O + HO2* (radicale idroperossido) * Indica un radicale (o radicale libero) = una specie chimica molto reattiva avente vita media di norma brevissima, costituita da un atomo o una molecola formata da pi atomi che presenta un elettrone spaiato: tale elettrone rende il radicale una particella estremamente reattiva, in grado di legarsi ad altri radicali o di sottrarre un elettrone ad altre molecole vicine [da Wikipedia]


DANNI RADIOBIOLOGICI NEI MAMMIFERI La sensibilit a queste radiazioni direttamente proporzionale all'indice mitotico e inversamente proporzionale

al differenziamento cellulare le cellule pi sensibili sono quelle che si trovano in fase G2 o in mitosi => danno al DNA

una dose forte e unica provoca un danno maggiore rispetto a dosi pi piccole e ripetute (ad intervalli di tempo), perch queste ultime danno il tempo alle cellule di riparare il danno

alcuni tipi cellulari sono pi sensibili di altri alle radiazioni

Unit di misura, dose assorbita, equivalente ed efficace Con il termine "Attivit" di una sostanza radioattiva si intende il numero di nuclei di questa sostanza che si disintegrano nellunita di tempo:

una vecchia unita di misura dellattivit il Curie (Ci), ora sostituita nel Sistema Internazionale (S.I.) dal Bequerel (Bq): 1 Ci = 3.700.000 dis./sec, 1 Bq = 1 dis./sec. dis/sec = disintegrazioni al secondo

Per quantificare il danno biologico delle radiazioni sugli organismi sono state introdotte delle unit di misura che definiscono la "Dose assorbita" , cio lenergia depositata dalla radiazione nel materiale irradiato per unit di massa: la pi antica il "RAD: 1 RAD = 100 erg/g Attualmente nel S.I. si usa il "GRAY" (Gy): 1 Gy = 1J/Kg, 1 Gy = 100 RAD

Ma leffetto delle radiazioni, anche a parit di energia dipendente dal tipo di radiazione. Perci si introdotto il fattore di qualit della radiazione "Q", la grandezza che si considera diventa quindi lequivalente di dose "H" legata alla dose assorbita "D" dalla relazione:

H = QxD Per elettroni, raggi X e raggi gamma Q = 1 Per neutroni e protoni Q da 5 a 20 Per le particelle alfa Q = 20

Tessuti pi colpiti dalle radiazioni ionizzanti

midollo osseo intestino osso SNC occhio (cataratta) cellule germinali e staminali feto

Tessuti pi sensibili a tumori da radiazioni

seno tiroide osso (osteosarcoma)


midollo osseo (leucemie) cute

Effetti sull'organismo in base alla dose

10 Gy => Sindrome cerebrale => necrosi, emorragia cerebrale, convulsioni, delirio, coma, morte entro poche ore

3-10 Gy => Sindrome gastrointestinale => necrosi delle cellule epiteliali dell'intestino, nausea, diarrea entro poche ore, perdita di fluidi => porta facilmente a morte

2-6 Gy => Sindrome emopoietica => iperplasia del midollo osseo, diminuzione di tutte le cellule ematiche entro 2 settimane, caduta dei capelli, morte per infezione nel 50% dei casi

0,5-2 Gy => diminuzione di neutrofili e linfociti, stato letargico, nausea, anoressia < 0,5 Gy => mutazione delle cellule staminali => predisposizione a neoplasie

Principali effetti sui tessuti

aumento di deposizione di collageno nei tessuti per danno vascolare e distruzione di cellule staminali => fibrosi

necrosi in polmone e epiteli danni al DNA => apoptosi, cancro, mutazioni atrofia di midollo osseo, timo, linfonodi e tumori associati a questi tessuti atresia ovarica

Inattivazione di un enzima: effetto della dose in relazione alla concentrazione dell'enzima

Inattivazione di un virus da radiazione. Effetto della dose. A destra rappresentazione semilogaritmica Ritardo della mitosi per blocco in G2


La spalla iniziale di fig. 29 dovuta al fatto che a bassa dose c' maggior probabilit che gli enzimi di riparazione cellulare possano intervenire. Sopravvivenza di fibroblasti in relazione alla dose. Simboli pieni, fibroblasti da soggetti con difetto ereditario degli enzimi di riparazione


Effetti della panirradiazione su roditori

Incidenza naturale di malattie genetiche nelluomo


Relazione tra dose e eventi recessivi letali in Drosofila

Stime di rischio per varie neoplasie radioindotte


DANNI BIOLOGICI DA RADIAZIONI ECCITANTI Le radiazioni eccitanti stanno tutte sotto lo spettro del visibile, si tratta prevalentemente di raggi UV e di alcuni raggi X. Non hanno grande capacit di penetrazione, perci i loro effetti si limitano alla cute.

I danni sono soprattutto per la ossidazione della melanina preesistente. Eritema = iperemia con arrossamento. Leggi della fotochimica Prima legge: affinch una radiazione produca un effetto fotochimico, i fotoni devono prima essere assorbiti da una molecola o da un atomo. Non tutte le molecole o gli atomi assorbono egualmente le radiazioni dello spettro visibile o ultravioletto. Ci si verifica solo quando la lunghezza d'onda della luce incidente corrisponde a quella di assorbimento specifica e caratteristica (spettro di assorbimento) di quel atomo o di quella molecola. Seconda legge: vi reciprocit tra la dose di radiazione che causa un determinato effetto e la potenza e il tempo di esposizione. In accordo con questa legge, lo stesso effetto pu essere raggiunto applicando per un lungo periodo di tempo una radiazione di modesta potenza (cio con un basso tasso di erogazione dei fotoni) oppure fornendo una radiazione di elevata potenza per un tempo di esposizione molto breve purch il numero totale di fotoni sia lo stesso. Terza legge (o della efficienza di una reazione fotochimica, o resa quantica o efficienza quantica): l'assorbimento di un fotone determina sempre una modificazione fotochimica a carico di una molecola o di un atomo. Quando si fa riferimento a questo fenomeno l'efficienza quantica pari al 100%. In pratica per l'efficienza quasi sempre inferiore e raggiunge valori modesti: 0,001 o 0,1 %. Effetti delle radiazioni ionizzanti

dimerizzazione della timina nel DNA => impedendo cos di formare legami con la adenina dell'altra catena => ci pu essere una delezione con conseguente frame shift

addotti con la timina: monoaddotti diaddotti => cross linking delle due

catene del DNA produzione di ROS = specie reattive

dell'ossigeno, si formano per riduzione dell'ossigeno:

radicale superossido O2- si pu formare per interazione con

elettroni che occasionalmente sfuggono alla catena o per ossidazione metallo-dipendente di certe molecole (Adr, NorA), o per produzione diretta durante


certe reazioni ossidative E' fortemente reattivo e citotossico perch si comporta come energico ossidante attaccando un ampio

numero di substrati convertito in perossido d'idrogeno dalla superossido dismutasi vitamina A pu sequestrarlo

perossido di idrogeno si forma dalla superossido dismutasi demolito dalla catalasi glutatione perossidasi attraverso due molecole di glutatione lo trasforma in acqua

radicale idrossile (o ossidrile, -OH) formato per la combinazione fra radicale superossido O2- e perossido di idrogeno affinch si formi necessaria la presenza di Fe2+ (bivalente) libero, che si ha quando c' basso pH la molecola pi tossica fra tutti i ROS perch non ci sono enzimi intracellulari di detossificazione.

ossigeno singoletto si pu formare dentro i macrofagi pu nuocere perossidando diverse molecole organiche (proteine, acidi nucleici, ecc.)

Il danno ossidativo si verifica su:

acidi nucleici => il danno al DNA il pi pericoloso lipidi => danno luogo al fenomeno della lipoperossidazione => bersaglio pi frequente: ac. grassi polinsaturi

nei fosfolipidi di membrana 3 fasi: inizio, propagazione, terminazione (inizia e poi prosegue a catena interessando un numero sempre

maggiore di molecole) lipide insaturo (OH radicalico) => in presenza di O2 si forma radicale perossidico => il perossido pu dar

luogo a formazione di radicali ac. arachidonico => in presenza di ossidante => perossido ciclico malonil dialdeide = punto di arrivo della perossidazione lipidica

proteine => bersaglio pi frequente: gruppo -SH (residui cisteine), possono dimerizzare rotture possono essere irreversibili: es. anello del Trp e His

carboidrati I radicali ossidanti si formano anche per azione delle radiazioni ionizzanti, hanno importanza in fenomeni di mutagenesi, cancerogenesi, invecchiamento. Malattie associate alle radiazioni ultraviolette L'OMS ha associato 9 malattie alle radiazioni ultraviolette:

melanoma cutaneo = tumore maligno dei melanociti produttore di melanina carcinoma squamoso (o epitelioma spinocellulare), dallo strato acinoso, forma le perle cornee (cheratosi nello

strato profondo della pelle), fortemente maligno, pi lento del melanoma, tende a metastatizzare e recidivare carcinoma basocellulare (basalioma) = deriva dallo strato basale, meno maligno di quello squamoso formazione cataratta (opacizzazione del cristallino) ispessimento della congiuntiva, opacizzazione della cornea ricomparsa herpes labiale


MALATTIE FOTODINAMICHE Sono causate dalla presenza nellorganismo di sostanze che captano lenergia incidente, raggiungono lo stato elettronico eccitato e restituiscono lenergia come reattivit fotochimica. Sono spesso molecole fluorescenti, possono essere esogene o endogene, mediano il danno. Captano la luce incidente, raggiungono lo stato eccitato e lo trasferiscono alle cellule e alle sostanze circostanti. Molecole esogene:

di origine vegetale, come gli psoraleni farmaci, come tetracicline, sulfonamidi, FANS, fenotiazine

Molecole endogene: es. le porfirine

Lazione fotodinamica si esplica con:

formazione di radicali liberi fotodimerizzazione di molecole endogene formazione di fotoaddotti

Quando queste molecole ricevono energia => raggiungono uno stato eccitato => restituiscono l'energia ricevuta (o parte di essa):

attraverso la fluorescenza: luce incidente ad una determinata lunghezza d'onda => dopo nanosecondi riemettono la luce a frequenza

maggiore (quindi a energia minore) => la differenza di energia corrisponde allo stato eccitato della molecola fluorescente che pu avere maggiore reattivit chimica => effetti sulle molecole vicine

senza la fluorescenza => tutta l'energia si traduce in attivazione della molecola (nella fluorescenza una quota abbondante restituita come fotone) => effetti sulle molecole vicine

Effetti: formazione di radicali liberi, dimerizzazioni, addotti


LE PORFIRIE Alterazioni della sintesi dell'EME possono dar luogo alla formazione di sostanze che si accumulano (le porfirine), queste sostanze possono poi trovarsi in circolo, nelle urine, nelle feci, depositate nei tessuti (ad es. nei denti). L'EME si trova nell'emoglobina, nella mioglobina e nei citocromi, viene sintetizzato in tutti i tessuti, ma soprattutto nel midollo osseo (per l'emoglobina dei globuli rossi) e nel fegato (per i citocromi). Le porfirie sono malattie fotodinamiche causate da accumulo di porfirine, si manifestano sulla cute esposta alla luce con esfoliazione degli strati pi superficiali ed accumulo di liquido fra derma e lo strato germinativo => si forma una bolla. Biosintesi dell'eme Avviene in tutti i tessuti, ma soprattutto:

nel midollo osseo => per la formazione dell'emoglobina destinata ai globuli rossi nel fegato => per la formazione dei citocromi

ALA = acido delta-amino levulinico PBG = porfobilinogeno Solo da UROgeno III si pu formare l'EME, i porfinogeni della serie I (derivati da UROgeno I), luroporfirina III (derivato dell'UROgeno III) e la coproporfirina III (derivato del COPROgeno III) sono prodotti collaterali non utilizzati nella sintesi dellEME. L'attivit dei seguenti enzimi fondamentale nello sviluppo delle porfirie qualora una delle 3 tappe sia impedita:

ALA-sintetasi = enzima inducibile, pu perci aumentare e comportare un aumento della sintesi di acido D-amino lebulinico

urosintetasi III ferro chelatasi = se non c il ferro non viene incorporato e si accumula la protoporfirina IX

Punti di regolazione: ALA-sintetasi = pu avere feedback negativo quando c' un eccesso di EME ferro chelatasi = la sua attivit dipende dalla disponibilit di ferro

Profirie croniche (ereditarie)

Porfiria eritropoietica congenita (epatica) o Morbo di Gunther (CEP) - E' molto rara; causa anemia emolitica (distruzione dei globuli rossi) e fotosensibilit: i sintomi sono presenti fin dalla nascita. Le urine sono


rosso scuro, per la grande quantit di porfirine eliminate. Particolare di questa malattia l'eritrodonzia: illuminando i denti con luce ultravioletta questi sono rosso fluorescente. La fluorescenza dovuta alle porfirine che si depositano nel fosfato di calcio dei denti. in questa porfiria si ha carenza di urosintetasi III => sovrapproduzione di URO I (uroporfirina I)

Porfiria cutanea tarda (epatica) (PCT) - La Porfiria Cutanea Tarda la pi frequente in Italia. Compare generalmente intorno ai 30-40 anni, quasi mai si riscontra nell'infanzia. Come dice il nome stesso, questo tipo di porfiria presenta effetti cutanei presenti nelle zone esposte al sole che consiste in fragilit cutanea con formazione di bolle, erosioni che si trasformano in croste e cisti. Le persone affette da PCT tendono ad avere problemi epatici pi facilmente della media, soprattutto in conseguenza all'eccessiva assunzione di alcool, al sovraccarico di ferro, all'infezione da virus, e qualche volta, a causa dell'assunzione di farmaci, soprattutto gli estrogeni. il difetto pi importante la diminuzione della urodecarbossilasi, perci si forma uroporfinogeno, ma non

si arriva al protoporfinogeno

Protoporfiria eritropoietica: non molto frequente. Compare durante i primi anni di vita. La sintomatologia

caratterizzata da bruciore, eritema ed edema delle zone esposte al sole, ispessimento della cute, soprattutto in corrispondenza del dorso delle mani e del naso. Spesso sono presenti problemi epatici dovuti alla stasi di protoporfirine nelle cellule del fegato e nei canalicoli biliari, con conseguente formazione di calcoli nella colecisti. carenza dell'enzima ferro chelatasi forse autosomica dominante, ma altri sostengono che i malati sono doppi eterozigoti:

dominanti per ferro chelatasi dominanti per altri enzimi della via biosintetica dell'EME

si accumula cos la protoporfirina IX nelle cellule emopoietiche e nel sangue Porfirie acute

deficit di ALA-Deidrasi (epatica) porfiria acuta intermittente (epatica) coproporfiria ereditaria (epatica) porfiria variegata (epatica)

Le porfirie acute sono accomunate dall'avere una sintomatologia neurologica anche se la Porfiria Variegata e la Coproporfiria Ereditaria possono causare sintomi cutanei. Le Porfirie acute sono causate dall'assunzione di sostanze, da variazioni ormonali o condizioni nutrizionali particolari. Se si riesce a controllare l'assunzione dell'agente che risulta tossico, la malattia rimane nel 90% dei casi allo stato di latenza. La sostanza tossica scatenante solitamente un farmaco, anche se a volte possono essere gli ormoni stessi dell'organismo specialmente nelle donne dopo la pubert. Altre cause responsabili possono essere: infezioni, diete povere di zuccheri, e, secondo alcuni, alcool e fumo. La malattia presente, ma latente, si manifesta solo se si assumono tali sostanze. I sintomi pi frequenti delle porfirie acute sono: dolori addominali (coliche = contrazioni spastiche e dolorose di un organo viscerale cavo), febbre, leucocitosi (eccesso di globuli bianchi), vomito, stitichezza, tachicardia e ipertensione labile, ritenzione urinaria, sudorazione abbondante, riflessi tendinei profondi diminuiti, carenza di sodio nel sangue (iponatriemia), perdita della sensibilit (iperestesie e parestesie),


instabilit emotiva, tetania; nei casi pi gravi: coma, paralisi, atrofia del nervo ottico, allucinazioni e disturbi comportamentali, paralisi respiratoria. Trattamento delle porfirie Nei casi di porfiria acuta importante la prevenzione: non somministrare farmaci (o altre sostanze) che possano indurre la malattia. Per le porfirie non acute per i malati di Morbo di Gunther si cerca di effettuare il trapianto di midollo osseo o, in alternativa, trasfusioni. Nella Porfiria Cutanea Tarda la terapia iniziale deve essere concentrata all'allontanamento della sostanza tossica (virus, alcool, ferro, farmaci) ed alla protezione dal sole. In seguito, si pu intervenire aumentando l'eliminazione di porfirine. Per la Protoporfiria la terapia consiste nella protezione dal sole attraverso creme schermanti e mediante -carotene. Porfirie umane ereditarie

Porfirie tossiche e sperimentali Non c' base ereditaria, ma sono porfirie occasionali causate dall'assunzione di particolari sostanze. Sintomi tipici sono:

disturbi neurologici disturbi addominali (coliche) disturbi cutanei (fotosensibilit)

PCH = paracloroetano; DDC = 3,5-dicarbetoxi-1,4-diidrocollidina http://www.msd-italia.it/altre/manuale/sez02/0140200.html


PNEUMOCONIOSI Sono malattie polmonari causate dallinalazione di polveri fini inorganiche che danno luogo a reazioni fibrose. Sono oltre 40 i minerali la cui inalazione provoca lesioni polmonari

alcuni (ferro, alluminio, bario) sono innocui e si limitano ad accumularsi nel polmone altri portano a malattie polmonari invalidanti

Tipi specifici di pneumoconiosi prendono il nome dalla sostanza inalata: silicosi, antracosi, asbestosi, talcosi a volte non si conosce o non si conosceva lagente eziologico: polmone del saldatore, polmone dellarrotino (in

questo caso una silicosi)

Meccanismo patogenetico Il meccanismo patogenetico comune nella determinazione delle pneumoconiosi la capacit delle polveri inalate a stimolare la FIBROSI POLMONARE. Lo sviluppo delle pneumoconiosi e l'entit delle lesioni dipendono da:

dose = dipende dalla concentrazione nellaria respirata e dal tempo di esposizione all'inalante dimensioni, forma => galleggiabilit delle particelle

le particelle pi patogene sono quelle pi piccole (1-5 um) => raggiungono gli acini polmonari

le particelle > 10 micron vengono espulse con il trasporto mucociliare solubilit e reattivit biochimica

particelle piccole vanno prima in soluzione => danno acuto particelle pi grandi => fibrosi

ulteriori effetti di altri irritanti come il fumo (soprattutto nell'asbestosi) fattori genetici => in genere solo piccole percentuali di persone esposte sviluppano la malattia

I macrofagi rappresentano sia una difesa sia un meccanismo di trasporto delle particelle ai linfatici e ai linfonodi. Pneumociti

Pneumociti di tipo I, definiti anche piccole cellule alveolari, ricoprono circa il 90% della superficie alveolare totale. Sono cellule piccole, sottili, come un sottile film che ricopre la superficie dell' alveolo. Aderiscono alla superficie dei vasi capillari tramite la membrana basale, permettendo la diffusione e lo scambio dei gas. Sono


cellule che non si possono replicare e sono molto sensibili alle sostanze tossiche. Pneumociti di tipo II, inferiori per numero rispetto a quelli di tipo I, sono cellule voluminose di struttura

cuboide le quali ricoprono circa il 5% della superficie alveolare. Sebbene poco numerosi, rappresentano cellulle di notevole importanza nello funzionalit del polmone, poich sono responsabili della secrezione del surfattante, composto glico-proteico che abbassa la tensione superficiale e favorisce gli scambi gassosi.

Silicosi Causata dallinalazione di biossido di silicio. La silice captata dal macrofago, si pu produrre collageno nello spazio alveolare => nodulo silicotico. La malattia potrebbe risalire al Paleolitico (con la forgiatura di utensili di pietra) Lavorazioni che espongono alla malattia: intaglio di pietre, affilatura e levigatura di metalli, manifattura di ceramiche, fonderie, pulitura di caldaie, sabbiatura di superfici metalliche Patogenesi

La silice cristallina pi tossica della forma amorfa Le particelle >0.2 e 2 cm in un contesto di silicosi nodulare semplice Masse anche di 10 cm di asse maggiore, situate nelle porzioni superiori di entrambi i polmoni Le lesioni possono essere cavitate centralmente Si ha insufficienza respiratoria per distruzione del parenchima polmonare

Silicosi acuta Oggi rara Esposizione a polveri finissime per operazioni di sabbiatura e di pulitura Fibrosi diffusa del polmone, senza noduli Si accumula materiale denso eosinofilo negli alveoli: silicoproteinosi La malattia progredisce repidamente in pochi anni

Caratteristiche cliniche La silicosi nodulare semplice spesso asintomatica rilevabile radiologicamente Nella fibrosi m

general pathology

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