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GIST: Modelo tumoral de terapias de diana molecular y de integración multidisciplinar
Antonio López PousaSon Dureta, 2 de febrero de 2007
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Concepto de terapia de diana molecular y GIST
…en busca de la diana per…fecta
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Defecto constitutivoEspecificoUnico……
Diana perfecta?
Lugar de unión delligando (SCF)
Fuera de la célula
Receptor c-Kit
Membrana celular
Dentro de la célula
Dominio quinasa con lugar de unión
del ATP Dominio catalítico tirosinquinasa
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Tumor del tracto digestivo Células fusiformes o epiteliodes Expresion de KIT en 95% de los casos
Tumores del Estroma Gastrointestinal (GIST)
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Gastric stromal tumors. Reappraisal of histogenesis.
Mazur MT, Clark HB Am J Surg Pathol. 1983;7:507-519.
Gastric stromal tumors. Reappraisal of histogenesis.
Mazur MT, Clark HB Am J Surg Pathol. 1983;7:507-519.
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Tipo de sarcoma infrecuente
1 % de los tumores gastrointestinales (GI)
Neoplasia mesenquimal más frecuente del tracto GI
Incidencia: 0.6-1.5/100.000 h/año
Relación hombre : mujer = 1:1
Máxima incidencia: 4ª a 6ª década
La definición de GIST ha evolucionando hacia una entidad clínica e histopatológica distinta
60%
30%
10%
Tumores del Estroma Gastrointestinal (GIST)
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KIT (CD117)
Gluco-proteina trans-membrana Receptor de Tirosin kinasa 21 exons Codificada por el gen c-kit (4q11q12)
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Expresión de KIT
Embriogenesis– Expresión precoz en
células germinales, hematopoyeticas, y melanocitos
Adulto– Progenitores Hematopoyeticos– Mastocitos– Células Intersticiales de Cajal
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Receptores de Tirosina Kinasa: transducción de señales
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Receptores de Tirosina Kinasa
Family erbB IR split FGFR VEGFR eph Trk Tie c-Met RET
RTK Class I II III IV V VI VII IX X XII
Class I II III IV V VI X XII
Kinase EGFR IGF1R PDGFR c-Kit FLT-3 FGFR1 VEGFR1/2/3 Tie-2 c-Met RET
Enzyme >10,000 2,400 8 4 NA 830 2/9/17 5,520 5,310 83
Cell (nM) 8,900 3,500 10 2 10 880 2-10 NA 11,700 50
Enzimas que catalizan la transferencia de fosfato desde el ATP a residuos de tirosina de los polipéptidosEnzimas que catalizan la transferencia de fosfato desde el ATP a residuos de tirosina de los polipéptidos
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Receptores de Tirosina Kinasa
Enzimas que catalizan la transferencia de fosfato desde el ATP a residuos de tirosina de los polipéptidosEnzimas que catalizan la transferencia de fosfato desde el ATP a residuos de tirosina de los polipéptidos
Fosforilación: ATP ADP
PK,s: •Serina/treonina Kinasas Oncogenes supresores•Tirosina Kinasas Oncogenes activadores
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Expresión de receptores de TK en células tumorales
Receptor Ligando Expresión en células tumorales
PDGFR PDGF Renal, NSCLC, Mama, Glioma, Ovario, Próstata, Hepatocarcinoma, Melanoma, Meningioma, Leucemia Mieloide Crónica, Síndrome Mielodisplásico
VEGFR VEGF Renal, Colorrectal, Mama, Ovario, Próstata, Páncreas, NSCLC, Melanoma, Sarcomas, Tumores Neuroendocrinos
KIT SCF GIST, AML, SCLC, Mama, Ovario, Cérvix, Melanoma, Mastocitoma
FLT3 FLT-L Leucemia Mieloide Aguda (AML)
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Inhibidores de TK
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Inhibidores de TK
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Estructura del Receptor c-Kit (CD117)
Lugar de unión delligando (SCF)
Fuera de la célula
Receptor c-Kit
Membrana celular
Dentro de la célula
Dominio quinasa con lugar de unión
del ATP Dominio catalítico tirosinquinasa
STI
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Estructura y función del receptor KIT Tirosinkinasa
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Mutaciones del Gen c-kit en los GIST
TK1
TK2
ExtracelularYuxtamembranosa
Intracelular Yuxtamembranosa
EXÓN 9 (~5%–10% de las mutaciones)
EXEXÓÓN 11 (~70% N 11 (~70% de las mutacionesde las mutaciones))
EXÓN 13 (~5% de las mutaciones)
EXÓN 17 (~5 % de las mutaciones)
• mapas genéticos entre 4q11 y 4q121
• 21 exones
Quinasa insertada
Unión del ligando (SCF)
Se trata de una mutación puntualSe trata de una mutación puntual
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Imatinib: Historia
Inhibidor selectivo de la tirosinquinasa del: Bcr-Abl PDGF-R c-Kit
Usado por primera vez en la LMC cromosoma Filadelfia–positivo (Ph+) Diana Bcr-Abl
Imatinib Proteína inhibida
Vías intracelulares
Inhibición de la transducción de señales
Núcleo
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Mecanismo de acción propuesto para Imatinib
NúcleoVía
s de
Tra
nsdu
cció
nde
Señ
ales
Act
ivad
asR
ecep
tor
c-K
it
Pre-imatinib Imatinib
Bloquea launión del ATP
Inhibición de las Víasde Transducciónde Señales
MembranacelularATP se une a
la parte quinasa del receptor
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Angiogénesis tumoral
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El Receptor de VEGF: VEGFR
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PDGF: Factor de crecimiento derivado de Plaquetas
Proliferación DiferenciaciónReclutamiento MigraciónEstabilización de los nuevos vasos
Célula tumoralPericito
PDGFRα
PDGF A
PDGFRβ
PDGF B
Proliferación
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Acción de los pericitos sobre la angiogénesis
Pietras and Hanahan. JCO. 2005
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First exemple of a solid tumor successfully treated with an oncogene inhibitor
June 27th 2000 October 4th 2000
N Engl J Med 2001;344:1052-6
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Summary Data From Selected Trials of Imatinib Mesylate in Patients with GISTs
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Heterogeneidad biológica del GIST:
diferentes expresiones de los exones 9 vs 11 vs wild-type
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Heterogeneidad biológica del GIST
• El pronostico individual depende del índice mitótico y tamaño, pero….
• Diferentes estudios sugieren que la historia natural del GIST depende del genotipo:– GIST de delgado más agresivo que gástrico– Mutación del exon 11: mayor agresividad– Mutaciones Wild-type y PDGFRA parecen
menos agresivos
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Genotipo y respuesta a Imatinib
RC +RP por RECIST
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Predicción de respuesta a Imatinib
• Wild-type y otras mutaciones oncogénicas de KIT son sensibles a Imatinib, incluyendo:– Exon 9– Exon 11– Exon 13– Exon 17 (excepto D816V en mastocitosis)
• D842V es la mutación PDGFRA más frecuente en GIST– Resistente a Imatinib– No descritas respuestas en estos tumores.
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Respuesta y PFS al tratamiento con Imatinib en GIST:
Correlación con el estado mutacional
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Mutaciones KIT y PDGFRA en GIST
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Imatinib: supervivencia global vs genotipo (Fase II USA-Finlandia)
Blanke et al: Procc. ASCO 2006
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Imatinib: supervivencia global vs genotipo (Fase III EORTC)
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Diseño de ensayo para comprobar el mecanismo de acción de Imatinib en GIST
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Gracias por la atención
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Diana molecular
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Pon el título que quieras
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Pon el título que quieras
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Mutaciones más frecuentes en GIST