Revisión del Tratamiento del Carcinoma de Mama HER2 positivo con Inhibidores HER2

Arantxa Mera Errasti · 6º Curso · Facultad de Medicina Director del TFG: Dr. Óscar Fernández Hidalgo

Curso 2013-2014

•  Un 20-30% de los tumores de mama son HER2+,que se asocia a peor pronóstico.

•  Las terapias biológicas son anticuerpos dirigidos específicamente frente HER2+ y esto implica: individualización de la terapia, mayor supervivencia y menor toxicidad.

•  Es fundamental el conocimiento de la cascada de señalización de la Vía HER2+.

•  En los receptores HER la cascada se inicia con la unión

ligando-receptor, lo que genera un cambio conformacional y dimerización.

•  A partir de la dimerización, se incrementan PIK3, MTOR y MAPK, entre otros.

•  HER2 no necesita ningún ligando y está siempre activo. •  Trastuzumab: 1º ac monoclonal murino humanizado

contra dominio IV extracelular. •  Es cardiotóxico. •  Aprobado su uso en: enfermedad metastásica,

neoadyuvancia y adyuvancia. •  Hoy día descritas resistencias intrínsecas y extrínsecas.

1. Introducción

2. Objetivos 1. Valorar la eficacia de inhibición de la vía HER2. 2. Comprender resistencias al Trastuzumab. 3. Combinación de biológicos y valorar si podría haber casos en los que no sería necesaria la quimioterapia.

Las combinaciones que han sido probadas en ensayos y en la práctica clínica con resultados muy positivos son: • Trastuzumab+Lapatinib: buenas respuestas patológicas completas en pacientes pretratadas. Se usa combinado con un ciclo corto de paclitaxel. • Trastuzumab+Pertuzumab: la combinación junto a docetaxel se aplica como tratamiento en enfermedad metastásica (ensayos Cleopatra y Neosphere). • Trastuzumab+Bevacizumab: combina el bloqueo HERB2 y VEGF, aun en ensayos, los resultados son esperanzadores (publicado en ASCO 2012). • Pazopanib y Sunitinib: bloqueadores de la vía EGF. El 1er inhibidor TK, el 2o impide conexión HER2-VEGF. Muestran eficacia al ser combinados conTrastuzumab. • Everolimus: plantea restablecer la sensibilidad al Trastuzumab. (Su diana es la hiperestimulada PIK3). • Tdm1+Pertuzumab: mejora la mediana de supervivencia, más individualizado al tumor, menos tóxico y rompe resistencias (Marianne fase III).

4. Resultados - Un mejor conocimiento de la vía Erb2 y los ensayos con Trastuzumab nos han permitido entender los mecanismos de resistencia y poder vencerlas. 1.  Interacción ac-receptor: - HEr2p95, carece de dominio extracelular, producido por proteolisis o mRNA. - Glicoproteína Muc4. 2.  IGFR-1: su expresión se asocia a resistencia a la terapia antiERB2. Los estudios proponen un cross-talk. 3.  Menor expresión de PTEN: que es un regulador y supresor tumoral. 4.  27kip1: proteína inhibitoria: La sobreactivación de HER2 aumenta su degradación y disminuye su acción. 5.  CCDA: Trastuzumab estimula NK que lisa células tumorales unidas al fármaco. 6. Papel de Toposiomerasa 2 alfa. La investigación sigue el camino de frenar la vía de proliferación her2 puesto que se ha mostrado una mayor supervivencia libre de enfermedad y menos toxicidad. Los resultados más recientes, mostrados en ASCO 2013 proponen dos cuestiones: - Un replanteamiento en la administración del Trastuzumab, pues su comportamiento como Ig endógena en el organismo lo convierte en fármaco idóneo para: - Dosis fija 600 mg - Cada tres semanas - Sin carga - Vía subcutánea Lo que implica un cambio en el paradigma de la terapia biológica. - Otras dianas diferentes al Trastuzumab, lo que se traduce en una acción complementaria y sinérgica y apoya la teoría de la combinación de biológicos en lugar de su uso aislado ya que su acción antiangiogénica se ve incrementada.

5. Discusión y Conclusiones 1.  Los tumores HER2+ se traduce en una

sobreestimulación de la cascada celular a todos los niveles. La inhibición de la señalización es altamente eficaz y por eso es objetivo de investigación en numerosos ensayos clínicos.

2.  El uso del Trastuzumab nos ha permitido conocer con más exactitud la vía y los puntos de resistencia, de manera que se han incorporado al arsenal terapéutico numerosos anticuerpos monoclonales con dianas a lo largo de toda la vía HER2 que permite una mayor actividad antitumoral dirigida.

3.  El mayor conocimiento de las terapias biológicas con actividad sinérgica hace que aumenten su potencial sin aumentar la toxicidad. Los estudios nos permiten optimizar más los fármacos, contrarrestar las resistencias que antes suponían una limitación en las líneas de tratamiento e incluso un prometedor futuro en que la individualización del tratamiento nos permita identificar a las pacientes que no requieren quimioterapia.

1.  Baselga J, Cortés J, Kim S et al. Pertuzumab plus Trastuzumab plus Docetaxel for metastatic breast cancer. N England J Med. 2012; 366:109-19. 2.  Flora Zagouri, Theodoros et al. Pertuzumab in breast cancer: a sistematica review. Clinicla Bread Cancer, (13), 5, 315-24 3.  Ismael G, Hegg R,Muehlbauer S Heinzmann D et al. C.Subcutaneous versus intravenous administration of neoadjuvant trastuzumab in patients with HER2 positive,

clinical stage I-III breast cancer (HannaH study ): a phase 3, open label, multicentre, randomised trial. Lancet Oncol. 2012; 13:869-78. 4.  Krop IE, et al. Phase I study of trastuzumab-DM1 and HER2 antibodu-drug conjugate, given every three weeks to patients with HERB2 metastatic breast cancer. J Clin

Oncol. 2010; 28:2968-704.

6. Referencias

•  Lectura en español como introducción en el tema del carcinoma de mama HER2.

•  Revistas actualizadas de revisión. •  Búsqueda en Pubmed y NCCN Guidelines de artículos

de mayor evidencia desde 2006 a 2014. •  Congreso de revisión de terapias anti HER2, oct 2013. •  Anatomía Patológica, diagnóstico de tumor HER2.

3. Material y Métodos

Al Doctor Fernández Hidalgo y la Doctora Santisteban por su tiempo y dedicación en la realización de este trabajo. Agradecimientos