hÜcre dÖngÜsÜ

HÜCRE DÖNGÜSÜHÜCRE DÖNGÜSÜ

Biyolog Bahattin KARLANKUŞBiyolog Bahattin KARLANKUŞCUMHURİYET LİSESİCUMHURİYET LİSESİSultangaziSultangazi

HÜCRE BÖLÜNMESİHÜCRE BÖLÜNMESİ

Hücre BölünmesiHücre Bölünmesi

• Tek hücreli ve çok hücreli Tek hücreli ve çok hücreli organizmaların organizmaların – BüyümeBüyüme– GelişmeGelişme– Çoğalmaları hücre bölünmesiyle Çoğalmaları hücre bölünmesiyle

sağlanır.sağlanır.

Hücre BölünmesiHücre Bölünmesi• Prokaryotik ve ökaryotik hücreler Prokaryotik ve ökaryotik hücreler

DNA sentezinin koordinasyonu ve DNA sentezinin koordinasyonu ve DNA’nın eşit olarak yavru hücrelere DNA’nın eşit olarak yavru hücrelere paylaştırılması yönünden birbirinden paylaştırılması yönünden birbirinden farklılık gösterirler. farklılık gösterirler.

• Hücre bölünmesi iki tiptedir.Hücre bölünmesi iki tiptedir.– Mitoz:Mitoz: diploid somatik hücrelerde genetik diploid somatik hücrelerde genetik

özdeşliközdeşlik– Mayoz:Mayoz: haploid germ hücrelerini haploid germ hücrelerini

meydana getirir meydana getirir


• Prokaryotlar ve ökaryotlar Prokaryotlar ve ökaryotlar arasındaki hücre düzeyindeki arasındaki hücre düzeyindeki farklılıklara rağmen hücre bölünme farklılıklara rağmen hücre bölünme süreçlerinde birçok ortak özellik süreçlerinde birçok ortak özellik bulunmaktadır.bulunmaktadır.– Hücrenin büyümesiHücrenin büyümesi– DNA’nın replikasyonuDNA’nın replikasyonu– Orjinal ve kopyasının ayrılması Orjinal ve kopyasının ayrılması – Sitoplazmanın bölünmesi Sitoplazmanın bölünmesi


• Bakterilerde hücre büyümesi ve Bakterilerde hücre büyümesi ve replikasyon hücre siklusunun büyük replikasyon hücre siklusunun büyük bir bölümünde yer alır ve iki katına bir bölümünde yer alır ve iki katına çıkan kromozomlar yavru hücrelere çıkan kromozomlar yavru hücrelere sitoplazmayla birlikte ayrılır. sitoplazmayla birlikte ayrılır.

Hücre SiklusuHücre Siklusu• Hücreler içeriklerini iki katına Hücreler içeriklerini iki katına

çıkararak ve ikiye bölerek çoğalırlar. çıkararak ve ikiye bölerek çoğalırlar. Bu süreç Bu süreç HÜCRE SİKLUSU HÜCRE SİKLUSU (DÖNGÜSÜ)(DÖNGÜSÜ) olarak adlandırılır. olarak adlandırılır.

Prokaryotik Hücre Prokaryotik Hücre BölünmesiBölünmesi• Prokaryotlar organizazyon Prokaryotlar organizazyon

bakımından ökaryotlara göre daha bakımından ökaryotlara göre daha basittir. basittir.

• Ökaryotlar bir çok organel ve fazla Ökaryotlar bir çok organel ve fazla sayıda kromozoma sahiptir. sayıda kromozoma sahiptir.

• Prokaryotik hücrelerin bölünmesi Prokaryotik hücrelerin bölünmesi genel olarak genel olarak “binary fission”“binary fission” ikiye ikiye bölünme şeklinde olmaktadır. bölünme şeklinde olmaktadır.

• Prokaryotik kromozom tek bir DNA Prokaryotik kromozom tek bir DNA molekülüdür. molekülüdür.

• Önce replikasyona uğrar ve daha Önce replikasyona uğrar ve daha sonra kromozomun her bir kopyası sonra kromozomun her bir kopyası hücre membranının farklı bölgesine hücre membranının farklı bölgesine tutunur. Hücre uçlardan çekilmeye tutunur. Hücre uçlardan çekilmeye başlayınca orjinal ve kopya başlayınca orjinal ve kopya kromozomlar ayrılırlar.kromozomlar ayrılırlar.

• Sitolazmanında ikiye ayrılmasıyla Sitolazmanında ikiye ayrılmasıyla ((sitokinezsitokinez) genetik içerik ) genetik içerik bakımından tamamıyle birbirinin bakımından tamamıyle birbirinin aynı olan iki yeni hücre meydana aynı olan iki yeni hücre meydana gelir ( düşük oranda da olsa) eğer gelir ( düşük oranda da olsa) eğer kendiliğinden mutasyon olmadıysa)kendiliğinden mutasyon olmadıysa)

• Prokaryot kromozomu Prokaryot kromozomu araştırmak ökaryotik araştırmak ökaryotik kromozoma göre daha kromozoma göre daha kolay olduğundan kolay olduğundan prokaryotlarda genlerin prokaryotlarda genlerin yerleşimi ve kontrolu yerleşimi ve kontrolu hakkında daha fazla bilgi hakkında daha fazla bilgi bulunmaktadırbulunmaktadır..

• Bu eşeysiz çoğalmanın bir Bu eşeysiz çoğalmanın bir sonucu, kolonideki tüm sonucu, kolonideki tüm organizmaların organizmaların genetiğinin aynı genetiğinin aynı olmasıdır. Bir bakteriyel olmasıdır. Bir bakteriyel hastalığı tedavi eden bir hastalığı tedavi eden bir ilaç kullanıldığında bu ilaç kullanıldığında bu ilaçla karşılaşan koloninin ilaçla karşılaşan koloninin diğer üyeleride ölecektir. diğer üyeleride ölecektir.

ÖKARYOTİK HÜCRE BÖLÜNMESİÖKARYOTİK HÜCRE BÖLÜNMESİ• Ökaryotlarda hücre siklusu Ökaryotlarda hücre siklusu

çok daha karmaşıktır ve 4 çok daha karmaşıktır ve 4 farklı fazdan oluşur.farklı fazdan oluşur.

– S fazı: DNA senteziS fazı: DNA sentezi– G1 (ilk aralık) RNA ve protein G1 (ilk aralık) RNA ve protein

sentezi, DNA için sentez sentezi, DNA için sentez hazırlığıhazırlığı

– G2 (ikinci aralık) DNA sentezi G2 (ikinci aralık) DNA sentezi tamamlanır, RNA ve protein tamamlanır, RNA ve protein sentezi devam eder.sentezi devam eder.

– S+G1+G2 = İNTERFAZS+G1+G2 = İNTERFAZ

Hücre SiklusuHücre Siklusu• Hücreler interfaz süresince sabit bir hızda büyür. Bölünen Hücreler interfaz süresince sabit bir hızda büyür. Bölünen

hücreler için iki katına çıkma süresi iki mitoz arasında geçen hücreler için iki katına çıkma süresi iki mitoz arasında geçen süredir. süredir.

• Sitokinezle sonlanan mitozdan sonraki faz DNA sentezi ile mitoz Sitokinezle sonlanan mitozdan sonraki faz DNA sentezi ile mitoz arasındaki arasındaki G1 fazıdır.(gap1) G1 fazıdır.(gap1) Bu faz sırasında hücre metabolik Bu faz sırasında hücre metabolik olarak aktiftir ve sürekli olarak büyür ve DNA sentezi için gerekli olarak aktiftir ve sürekli olarak büyür ve DNA sentezi için gerekli proteinleri sentezler, fakat DNA’sının sentezini yapmaz.proteinleri sentezler, fakat DNA’sının sentezini yapmaz.

• G1 fazından sonra DNA replikasyonunun yer aldığı G1 fazından sonra DNA replikasyonunun yer aldığı S fazı S fazı (sentez (sentez fazı) gelir. fazı) gelir.

• DNA sentezinin tamamlanmasını DNA sentezinin tamamlanmasını G2 fazı (gap2)G2 fazı (gap2) izler. Bu fazda izler. Bu fazda hücre büyümeye devam eder ve mitoz için gerekli olan proteinler hücre büyümeye devam eder ve mitoz için gerekli olan proteinler sentez edilir. sentez edilir.

Hücre SiklusuHücre Siklusu• Hücre siklusu fazlarının süreleri farklı hücre Hücre siklusu fazlarının süreleri farklı hücre

tipleri için oldukça çeşitlilik gösterir. tipleri için oldukça çeşitlilik gösterir. • Toplam hücre siklusu 24 saat olan hızlı çoğalan Toplam hücre siklusu 24 saat olan hızlı çoğalan

bir insan hücresinde bir insan hücresinde G1 fazı 11 saat, G1 fazı 11 saat, S fazı 8 saat, S fazı 8 saat, G2 4 saat ve G2 4 saat ve M fazı 1 saattir. M fazı 1 saattir.

– Diğer hücreler örneğin maya hücresi Diğer hücreler örneğin maya hücresi tüm siklusunu yaklaşık 90 dakikada tüm siklusunu yaklaşık 90 dakikada tamamlayabilir. tamamlayabilir.

Hücre DöngüsüHücre Döngüsü• Daha da kısa hücre siklusları yumurtanın Daha da kısa hücre siklusları yumurtanın

döllenmesinden sonraki erken embriyonik hücrelerde döllenmesinden sonraki erken embriyonik hücrelerde 30 dakika olabilir. Bu tip hücrelerde hücre büyümesi 30 dakika olabilir. Bu tip hücrelerde hücre büyümesi olmaz yumurta sitoplazması küçük hücrelere hızlı bir olmaz yumurta sitoplazması küçük hücrelere hızlı bir şekilde bölünür ve G1 ve G2 fazları yoktur. DNA sentezi şekilde bölünür ve G1 ve G2 fazları yoktur. DNA sentezi hızlı bir şekilde çok kısa olan S fazında gerçekleşirhızlı bir şekilde çok kısa olan S fazında gerçekleşir

Ökaryotik hücre siklusuÖkaryotik hücre siklusu• Hücre büyümesi kesintisiz bir süreç olmaklaHücre büyümesi kesintisiz bir süreç olmakla

beraber DNA, hücre siklusunun sadece bir beraber DNA, hücre siklusunun sadece bir fazında sentez edilir ve replikasyona uğrayan fazında sentez edilir ve replikasyona uğrayan kromozomlar daha sonra bir seri karmaşık işlemi kromozomlar daha sonra bir seri karmaşık işlemi kapsayan hücre bölünmesi ile yavru nukleuslara kapsayan hücre bölünmesi ile yavru nukleuslara bölünürbölünür..

• Hızlı çoğalan embriyonik Hızlı çoğalan embriyonik hücrelerin dışında yetişkin hücrelerin dışında yetişkin hayvanlarda bazı hücreler hayvanlarda bazı hücreler bölünmeyi tamamıyla bölünmeyi tamamıyla durdurur (sinir hücreleri, kas durdurur (sinir hücreleri, kas hücreleri) ve bazıları da hücreleri) ve bazıları da sadece nadiren hücrenin sadece nadiren hücrenin yaralanması veya ölümüyle yaralanması veya ölümüyle kaybolması sonucu yerine kaybolması sonucu yerine koymak için gerekli koymak için gerekli olduğunda bölünür. Bu ikinci olduğunda bölünür. Bu ikinci tip hücreler deri fibroblast tip hücreler deri fibroblast hücreleri ve karaciğer, hücreleri ve karaciğer, böbrek ve akciğer gibi iç böbrek ve akciğer gibi iç organ hücreleridir. Bu organ hücreleridir. Bu hücreler metabolik olarak hücreler metabolik olarak aktif oldukları, uygun bir aktif oldukları, uygun bir hücre dışı sinyal almadıkça hücre dışı sinyal almadıkça çoğalmadıkları bir faz olan çoğalmadıkları bir faz olan G0G0 fazına girmek üzere G1 fazına girmek üzere G1 fazından ayrılırlar (çıkarlar).fazından ayrılırlar (çıkarlar).

Hücre Siklusu KontroluHücre Siklusu Kontrolu• Hücre siklusunun

aşamaları arasındaki geçişler korunmuş bir düzenleme mekanizması (“checkpoints” sistemi)(“checkpoints” sistemi) tarafından kontrol edilir. Bu mekanizma sadece hücre siklusunun farklı olaylarını kontrol etmez aynı zamanda hücre çoğalmasını kontrol eden hücre dışı sinyallerle hücre siklusu arasındaki ilişkiyi de sağlar.

Hücre Siklusu KontroluHücre Siklusu Kontrolu• G1 evresindeki karar G1 evresindeki karar

verme noktası verme noktası (“(“Restriction pointRestriction point” ” sınırlayıcı nokta) hayvan sınırlayıcı nokta) hayvan hücresinin çoğalmasını hücresinin çoğalmasını düzenler. Mayalara zıt düzenler. Mayalara zıt olarak hayvan olarak hayvan hücrelerinin hücre hücrelerinin hücre siklusunu tamamlamaları siklusunu tamamlamaları öncelikle besin öncelikle besin maddelerinin maddelerinin kullanılabilmesinden çok kullanılabilmesinden çok hücre dışı “hücre dışı “growthgrowth” ” büyüme faktörleribüyüme faktörleri tarafından düzenlenir.tarafından düzenlenir.

Hücre Büyümesi ve Hücre dışı Hücre Büyümesi ve Hücre dışı Sinyallerle Hücre siklusunun Sinyallerle Hücre siklusunun

DüzenlenmesiDüzenlenmesi• Hücre siklusunun bölümleri arasındaki geçiş Hücre siklusunun bölümleri arasındaki geçiş

ve farklı hücre sikluslarında meydana gelen ve farklı hücre sikluslarında meydana gelen çeşitli işlemler çeşitli işlemler hücre içi sinyallerinhücre içi sinyallerin yanı sıra yanı sıra çevreden gelen çevreden gelen hücre dışı sinyallerle dehücre dışı sinyallerle de düzenlenir. düzenlenir.

• Hücre dışı sinyallerle hücre siklusunun Hücre dışı sinyallerle hücre siklusunun düzenlenmesine bir örnek hayvan düzenlenmesine bir örnek hayvan hücrelerinin çoğalmasına büyüme hücrelerinin çoğalmasına büyüme faktörlerinin etkisidir. faktörlerinin etkisidir.

• Hücre büyümesi, DNA replikasyonu ve mitoz Hücre büyümesi, DNA replikasyonu ve mitoz gibi hücresel süreçler hücre siklusu sırasında gibi hücresel süreçler hücre siklusu sırasında farklı kontrol noktalarında düzenlenirler. farklı kontrol noktalarında düzenlenirler.

Hücre SiklusuHücre Siklusu• Büyüme (“Growth”) FaktörleriBüyüme (“Growth”) Faktörleri

– ““Platelet-derived Growth factor” (PDGF):Platelet-derived Growth factor” (PDGF): Bağ doku ve Bağ doku ve nöroglia hücrelerinin çoğalmasınınöroglia hücrelerinin çoğalmasını

– ““Epidermal Growth Factor” (EGF):Epidermal Growth Factor” (EGF):Birçok hücre tipinin Birçok hücre tipinin çoğalmasınıçoğalmasını

– ““İnsulin like Growth factor” (IGF-1):İnsulin like Growth factor” (IGF-1): yağ hücreleri ve bağ yağ hücreleri ve bağ doku hücrelerinin çoğalmasınıdoku hücrelerinin çoğalmasını

– ““Trasforming Growth Factor” (TGF):Trasforming Growth Factor” (TGF): Hücre tipine bağlı Hücre tipine bağlı olarak hücrelerin farklılaşmasını düzenlerolarak hücrelerin farklılaşmasını düzenler

– ““Fibroblast Growth Factor” (FGF):Fibroblast Growth Factor” (FGF): Fibroblast ve endotel Fibroblast ve endotel hücrelerin çoğalmasınıhücrelerin çoğalmasını

– ““Nerve Growth FActor” (NGF):Nerve Growth FActor” (NGF): Bazı duyu ve merkezi sinir Bazı duyu ve merkezi sinir sistemi nöronlarının hayatta kalma süresini uzatır.sistemi nöronlarının hayatta kalma süresini uzatır.

– İnterlökin 2:İnterlökin 2: T lenfositlerim çoğalmasını T lenfositlerim çoğalmasını– ““Hemopoietic Cell Growth Factors” :Hemopoietic Cell Growth Factors” : Kan hücrelerinin Kan hücrelerinin

oluşumunu etkileroluşumunu etkiler

• Birçok hücre tipinde hücre siklusu ana kontrol Birçok hücre tipinde hücre siklusu ana kontrol noktası, G1’den S fazına geçişi kontrol eden geç noktası, G1’den S fazına geçişi kontrol eden geç G1 noktasıdır. Bu düzenlenme noktası ilk kez G1 noktasıdır. Bu düzenlenme noktası ilk kez Saccharomyces cerevisiae’Saccharomyces cerevisiae’de saptanmıştır. START de saptanmıştır. START olarak bilinen bu noktayı geçen hücreler S fazına olarak bilinen bu noktayı geçen hücreler S fazına girerler ve hücre bir hücre bölünmesi geçirir. girerler ve hücre bir hücre bölünmesi geçirir.

• START noktasının geçilmesi oldukça yüksek düzeyde kontrol START noktasının geçilmesi oldukça yüksek düzeyde kontrol edilen bir süreçtir. Besin maddelerinin varlığı, hücrenin boyutu gibi edilen bir süreçtir. Besin maddelerinin varlığı, hücrenin boyutu gibi hücre dışı sinyallerle kontrol edilir. Örneğin eğer maya besin açlğı hücre dışı sinyallerle kontrol edilir. Örneğin eğer maya besin açlğı ile karşılaşırsa hücre siklusunu START noktasında durdurur ve S ile karşılaşırsa hücre siklusunu START noktasında durdurur ve S fazına geçmeden uyku (dinlenme) durumuna geçer.fazına geçmeden uyku (dinlenme) durumuna geçer.

• Maya eşleşmesinde etkili olan polipeptit faktörler de hücre Maya eşleşmesinde etkili olan polipeptit faktörler de hücre siklusunu START noktasında durdurur. Bu faktörler maya hücresini siklusunu START noktasında durdurur. Bu faktörler maya hücresini S fazına sokmak yerine haploid maya hücrelerinin birbiriyle S fazına sokmak yerine haploid maya hücrelerinin birbiriyle birleşmesini sağlarbirleşmesini sağlar

• Hücre dışı sinyallerin izlenmesinde bir karar noktası Hücre dışı sinyallerin izlenmesinde bir karar noktası gibi iş görmesine ek olarak gibi iş görmesine ek olarak STARTSTART noktası hücre noktası hücre çoğalmasının; DNA replikasyonu ve hücre bölünmesi çoğalmasının; DNA replikasyonu ve hücre bölünmesi ile koordine olduğu bir noktadır. ile koordine olduğu bir noktadır.

• Bu düzenlenme özellikle tomurcuklanan mayalar için Bu düzenlenme özellikle tomurcuklanan mayalar için önemlidir. Çünkü ana hücre çok büyük, yavru önemlidir. Çünkü ana hücre çok büyük, yavru hücreler çok küçüktür. Bu hücrelerin tekrar hücreler çok küçüktür. Bu hücrelerin tekrar bölünmeden sabit bir boyda olması için küçük yavru bölünmeden sabit bir boyda olması için küçük yavru hücrelerin hızlı bir şekilde en az annesi kadar hücrelerin hızlı bir şekilde en az annesi kadar büyümesi gerekmektedir.büyümesi gerekmektedir.

• STARTSTART noktasındaki kontrol ve düzenleme bölünecek noktasındaki kontrol ve düzenleme bölünecek hücrenin belirli bir büyüklüğe ulaşmasını sağlar.hücrenin belirli bir büyüklüğe ulaşmasını sağlar.

• Bu düzenlenme her bir hücrenin Bu düzenlenme her bir hücrenin START START noktasını noktasını geçmeden önce minimum boyuta ulaşmasını gerektiren geçmeden önce minimum boyuta ulaşmasını gerektiren kontrol mekanizmasıyla birlikte olur. Sonuç olarak küçük kontrol mekanizmasıyla birlikte olur. Sonuç olarak küçük yavru hücre G1’de daha uzun zaman harcar ve ana yavru hücre G1’de daha uzun zaman harcar ve ana hücreden daha fazla büyüyerek tekrar bir tomurcuk hücreden daha fazla büyüyerek tekrar bir tomurcuk oluşturma konumuna girer. Bu nedenle mayada G2 fazı oluşturma konumuna girer. Bu nedenle mayada G2 fazı oldukça kısadır. oldukça kısadır.

Hücre siklusu kontroluHücre siklusu kontrolu• Birçok hücrenin çoğalması G1 fazında Birçok hücrenin çoğalması G1 fazında

düzenlenmekle beraber bazı hücrelerin düzenlenmekle beraber bazı hücrelerin çoğalmasının kontrolu özellikle G2 fazında çoğalmasının kontrolu özellikle G2 fazında yapılır. Buna bir örnek yapılır. Buna bir örnek Schizosaccharomyces pombeSchizosaccharomyces pombe (“fission (“fission yeast”) mayasının hücre siklusudur. G2 yeast”) mayasının hücre siklusudur. G2 fazından M fazına geçişte hücre boyutu ve fazından M fazına geçişte hücre boyutu ve besin varlığının etkili olduğu nokta temel besin varlığının etkili olduğu nokta temel kontrol noktasıdır. Bu maya heriki ucundan kontrol noktasıdır. Bu maya heriki ucundan uzayarak büyür ve hücrenin ortasında uzayarak büyür ve hücrenin ortasında hücre duvarı oluşturarak ikiye bölünür. hücre duvarı oluşturarak ikiye bölünür. S.cerevisiae’den farklı olarak normal S.cerevisiae’den farklı olarak normal G1,S,G2 ve M fazlarına sahiptir. Sitokinez G1,S,G2 ve M fazlarına sahiptir. Sitokinez G1 de olur. Hücre boyutu (uzunluğu) G1 de olur. Hücre boyutu (uzunluğu) hücrenin siklusun hangi aşaşmada hücrenin siklusun hangi aşaşmada olduğunu gösterir. olduğunu gösterir.

• Hayvanlarda hücre siklusunun G2 fazında Hayvanlarda hücre siklusunun G2 fazında kontroluna örnek oositlerdeki kontrol kontroluna örnek oositlerdeki kontrol mekanizmasıdır. Omurgalı oositleri G2 mekanizmasıdır. Omurgalı oositleri G2 fazında çok uzun yıllar kalabilirler. M fazına fazında çok uzun yıllar kalabilirler. M fazına geçişleri hormonol uyarılma ile birlikte olur. geçişleri hormonol uyarılma ile birlikte olur.

• SONUÇ :SONUÇ : Hücre dışı sinyaller hücre Hücre dışı sinyaller hücre siklusunda G2 fazından M fazına ve G1 den siklusunda G2 fazından M fazına ve G1 den S fazına geçişleri düzenleyerek hücre S fazına geçişleri düzenleyerek hücre çoğalmasını kontrol ederçoğalmasını kontrol eder..

Schizosaccharomyces pombe’nin birbirini izleyen mitoz ve sitokinez

aşamalrının mikroskobik görüntüsü, Robinow

Hücre Siklusu Kontrol Hücre Siklusu Kontrol NoktalarıNoktaları• Hücre siklusunun farklı fazları arasındaki Hücre siklusunun farklı fazları arasındaki

koordinasyon, hücre siklusunda bir fazın koordinasyon, hücre siklusunda bir fazın işlemi tamamlanmadan bir sonraki faza işlemi tamamlanmadan bir sonraki faza geçişini engelleyen kontrol noktalarına geçişini engelleyen kontrol noktalarına ve “feedback” kontroluna bağlıdır. ve “feedback” kontroluna bağlıdır.

• Bazı kontrol noktaları tamamlanmamış Bazı kontrol noktaları tamamlanmamış veya zarar görmüş kromozomun veya zarar görmüş kromozomun replikasyonunun yapılmamasından ve replikasyonunun yapılmamasından ve yavru hücreye geçmemesinden yavru hücreye geçmemesinden sorumludur.sorumludur.

• Bu noktalardan en iyi bilineni G2’dedir Bu noktalardan en iyi bilineni G2’dedir ve DNA replikasyonu tamamlanmadan ve DNA replikasyonu tamamlanmadan mitoza girişi engeller. Bu G2 kontrol mitoza girişi engeller. Bu G2 kontrol noktası replikasyon olmamış DNA’ya noktası replikasyon olmamış DNA’ya duyarlıdır. Böyle bir DNA hücre siklusunu duyarlıdır. Böyle bir DNA hücre siklusunu durdurmaya yol açan bir sinyal durdurmaya yol açan bir sinyal oluşturur. Böylece G2 kontrol noktası S oluşturur. Böylece G2 kontrol noktası S fazı tamamlanmadan önce Mitoza girişi fazı tamamlanmadan önce Mitoza girişi engeller.engeller.

• G2’deki kontrol noktası zarar görmüş G2’deki kontrol noktası zarar görmüş

DNA’ya karşı da duyarlıdır. Bu noktada DNA’ya karşı da duyarlıdır. Bu noktada hücre siklusu durdurularak zarar görmüş hücre siklusu durdurularak zarar görmüş DNA’nın onarılması için zaman kazanılır. DNA’nın onarılması için zaman kazanılır.

• Her bir hücre döngüsü için DNA replikasyonunu bir kereyle sınırlayan moleküler mekanizmada, MCM proteinleri başlangıç noktasına replikasyon kompleksi (ORC) ile birlikte bağlanır.

• MCM proteinleri, kopyalamanın başlamasına izin veren “yetki faktörleri” olarak davranırlar.

• DNA’ya bağlanmaları G1’de bağlanabilecek şekilde düzenlenmiştir ve DNA replikasyonunun, sadece hücre S evresine girdiğinde başlamasına izin verir. Başlama gerçekleşince MCM proteinleri orijinden ayrılır, böylce hücre mitozdan geçip bir sonraki hücre döngüsünün G1 evresine girene kadar kopyalama tekrar başlatılamaz.

Hücre Siklusu Kontrol NoktalarıHücre Siklusu Kontrol Noktaları• DNA hasarıDNA hasarı hücre hücre

siklusunu sadece G2’de siklusunu sadece G2’de tutmaz aynı zamanda S tutmaz aynı zamanda S fazından hücrenin çıkışını fazından hücrenin çıkışını da yavaşlatır ve G1’deki da yavaşlatır ve G1’deki kontrol noktasında hücre kontrol noktasında hücre siklusunun ilerlemesini siklusunun ilerlemesini durdurur.durdurur.

• G1 tutuklanması, hasarlı G1 tutuklanması, hasarlı DNA’nın replikasyonunun DNA’nın replikasyonunun yapılacağı S fazına yapılacağı S fazına girmeden önce hatanın girmeden önce hatanın onarılmasına izin verironarılmasına izin verir..

Hücre Siklusu Kontrol Hücre Siklusu Kontrol NoktalarıNoktaları

• S’deki kontrol noktası hasarlı S’deki kontrol noktası hasarlı DNA’nın replike olmadan DNA’nın replike olmadan onarılması için DNA’nın onarılması için DNA’nın bütünlüğünü sürekli izler.bütünlüğünü sürekli izler.

• DNA replikasyonu sırasında DNA replikasyonu sırasında yanlış baz eşleşmesi ya da yanlış baz eşleşmesi ya da DNA bölümlerinin eksik DNA bölümlerinin eksik replikasyonu gibi replikasyonu gibi oluşabilecek hataları bulma oluşabilecek hataları bulma ve onarma şeklinde kalite ve onarma şeklinde kalite kontrol görevi yaparkontrol görevi yapar


• Bir başka hücre siklusu Bir başka hücre siklusu kontrol noktası kontrol noktası kromozomların mitoz kromozomların mitoz sırasında dizilimlerini sırasında dizilimlerini kontrol eder. kontrol eder.

• Böylece tam bir kromozom Böylece tam bir kromozom takımının yavru hücrelere takımının yavru hücrelere geçirilmesi sağlanır. geçirilmesi sağlanır.

• Eğer hatalı dizilim olursa Eğer hatalı dizilim olursa mitoz fazının metafazında mitoz fazının metafazında siklus, kromozomların tam siklus, kromozomların tam bir takımının yavru bir takımının yavru hücrelere dağılımı hücrelere dağılımı düzenleninceye kadar düzenleninceye kadar durdurulur. durdurulur.

Hücre Siklusu Kontrol NoktalarıHücre Siklusu Kontrol Noktaları• G2 kontrol noktasıG2 kontrol noktası S fazı tamamlanmadan mitoza S fazı tamamlanmadan mitoza

girişi engeller. Böylece replikasyonu girişi engeller. Böylece replikasyonu tamamlanmamış DNA yeni yavru hücrelere geçmeztamamlanmamış DNA yeni yavru hücrelere geçmez

• En az bunun kadar önemli olan bir diğer nokta En az bunun kadar önemli olan bir diğer nokta genomun her bir hücre siklusunda sadece bir genomun her bir hücre siklusunda sadece bir kere replikasyon olmasıdır.kere replikasyon olmasıdır. Böylece DNA bir Böylece DNA bir kere replikasyon olduktan sonra mitozdan önce kere replikasyon olduktan sonra mitozdan önce yeni bir S fazına girişi engelleyen kontrol yeni bir S fazına girişi engelleyen kontrol mekanizmaları olmalıdır. Bu kontrol, hücrelerin mekanizmaları olmalıdır. Bu kontrol, hücrelerin G2’de tekrar S fazına girmesini engeller ve G2’de tekrar S fazına girmesini engeller ve mitozdan önce bir başka DNA replikasyon mitozdan önce bir başka DNA replikasyon döngüsüne girmesini durdurur. döngüsüne girmesini durdurur.

G1, S ve G2’deki kontrol noktalarında hücre döngüsünün durdurulması:

Algılayıcı proteinler kompleksi hasarlı ya da replike olmamış DNA’ya bağlanarak ATM ve ATR protein kinazları aktive eder.

ATM ve ATR sırasıyla Chk2 ve Chk1 protein kinazları fosfatlayarak aktive eder ve hücre döngüsünün durmasını sağlar.

• Araştırıcılar (Potu Rao ve Robert Johnson, 1970) siklusun farklı Araştırıcılar (Potu Rao ve Robert Johnson, 1970) siklusun farklı fazlarındaki hücreleri izole ettikten sonra hibrit hücreler elde fazlarındaki hücreleri izole ettikten sonra hibrit hücreler elde etmek için hücreleri birbirleriyle birleştirdiler. etmek için hücreleri birbirleriyle birleştirdiler.

• S fazı hücreleri G1 hücreleri ile birleştirildiğinde G1 nukleusu hemen S fazı hücreleri G1 hücreleri ile birleştirildiğinde G1 nukleusu hemen replikasyona başlar. S faz hücreleri G2 hücreleri ile birleştirilirse sadece replikasyona başlar. S faz hücreleri G2 hücreleri ile birleştirilirse sadece S faz nukleusu DNA replikasyonuna devam eder. S faz nukleusu DNA replikasyonuna devam eder.

• G2 nukleusunun, M fazını geçmek zorunda olduğu ve birbaşka DNA G2 nukleusunun, M fazını geçmek zorunda olduğu ve birbaşka DNA replikasyonuna başlamadan önce G1 fazına girmesi gerektiği ortaya replikasyonuna başlamadan önce G1 fazına girmesi gerektiği ortaya çıkmaktadır.çıkmaktadır.

•SONUÇSONUÇ:: Mitoz oluşuncaya Mitoz oluşuncaya kadar G2 nukleusunda kontrol kadar G2 nukleusunda kontrol mekanizması DNA mekanizması DNA replikasyonunu replikasyonunu durdurmaktadırdurdurmaktadır

Hücre Siklusu Kontrol NoktalarıHücre Siklusu Kontrol Noktaları

• Memeli hücrelerinin Memeli hücrelerinin G1 kontrol G1 kontrol noktasında durması noktasında durması p53 proteini olarak p53 proteini olarak bilinen protein bilinen protein aracılığı ile aracılığı ile olmaktadır. Bu olmaktadır. Bu protein hasarlı DNA protein hasarlı DNA tarafından çok hızlı tarafından çok hızlı bir şekilde indüklenir. bir şekilde indüklenir.


• Bir çok kanser tipinde p53 proteinini şifreleyen Bir çok kanser tipinde p53 proteinini şifreleyen gende mutasyon saptanmıştır. gende mutasyon saptanmıştır.

• Bu mutasyonların sonucu olarak p53 işlevinin Bu mutasyonların sonucu olarak p53 işlevinin kaybolması DNA hasarına cevap olarak G1 de durma kaybolması DNA hasarına cevap olarak G1 de durma olayı gerçekleşmez. Böylece hasarlı DNA olayı gerçekleşmez. Böylece hasarlı DNA replikasyona uğrar ve yeni yavru hücrelere replikasyona uğrar ve yeni yavru hücrelere onarılmadan geçer. Hasarlı DNA’nın bu şekildeki onarılmadan geçer. Hasarlı DNA’nın bu şekildeki kalıtımı mutasyon sıklığının ve kanser gelişimine kalıtımı mutasyon sıklığının ve kanser gelişimine eşlik eden hücre genomunun genel kararsızlığının eşlik eden hücre genomunun genel kararsızlığının artmasına neden olur. artmasına neden olur.

• P53 genindeki mutasyonlar insan kanser tiplerinde P53 genindeki mutasyonlar insan kanser tiplerinde en sık görülen genetik değişikliklerdir. en sık görülen genetik değişikliklerdir.

• SONUÇSONUÇ: : Çok hücreli organizmaların hücre siklusunun Çok hücreli organizmaların hücre siklusunun kontrolu ÇOK ÇOK ÖNEMLİDİR !!!!!kontrolu ÇOK ÇOK ÖNEMLİDİR !!!!!

Hücre siklusu fazlarının Hücre siklusu fazlarının belirlenmesibelirlenmesi

• Mitoz fazındaki hücreler mikroskobik olarak Mitoz fazındaki hücreler mikroskobik olarak kolaylıkla ayırt edilebilir. kolaylıkla ayırt edilebilir.

• Siklusun diğer fazları (G1, S ve G2) biyokimyasal Siklusun diğer fazları (G1, S ve G2) biyokimyasal kriterlerle ayrılır. S fazındaki hücreler DNA sentezi kriterlerle ayrılır. S fazındaki hücreler DNA sentezi sırasında kullandıkları timidinin radyoaktif işaretli sırasında kullandıkları timidinin radyoaktif işaretli olmasıyla ayrılırlar. Örneğin hızlı çoğalan bir olmasıyla ayrılırlar. Örneğin hızlı çoğalan bir insan hücresi populasyonunda kültür kısa bir süre insan hücresi populasyonunda kültür kısa bir süre (15 dakika) radyoaktifli timidin etkisinde bırakılıp (15 dakika) radyoaktifli timidin etkisinde bırakılıp otoradyografi ile analiz edilirse hücrelerin yaklaşık otoradyografi ile analiz edilirse hücrelerin yaklaşık 1/3 ünün işaretlendiği görülür ve hücrelerin S 1/3 ünün işaretlendiği görülür ve hücrelerin S fazında olduğu anlaşılır.fazında olduğu anlaşılır.

• Hücre siklusunun farklı Hücre siklusunun farklı aşamalarındaki hücreler DNA aşamalarındaki hücreler DNA içeriklerine göre de ayırt içeriklerine göre de ayırt edilebilir. Örneğin hayvan edilebilir. Örneğin hayvan hücreleri G1 fazında 2n’dir. S hücreleri G1 fazında 2n’dir. S fazının sonunda DNA içeriği fazının sonunda DNA içeriği 4n olur. Hücreler S fazında 4n olur. Hücreler S fazında 2n-4n arasında DNA içeriğine 2n-4n arasında DNA içeriğine sahiptir. G2 ve M fazlarında sahiptir. G2 ve M fazlarında 4n olarak kalır Sitokinez 4n olarak kalır Sitokinez sonrası DNA miktarı tekrar 2n sonrası DNA miktarı tekrar 2n olur. Deneysel olarak DNA olur. Deneysel olarak DNA miktarındaki bu değişim miktarındaki bu değişim DNA’ya bağlanan özel DNA’ya bağlanan özel fluorosan boyaların fluorosan boyaların ““flow flow cytometercytometer”” ile tek bir ile tek bir hücredeki fluorasan hücredeki fluorasan yoğunluğun ölçülmesiyle yoğunluğun ölçülmesiyle saptanır ve hücreler G1, S ve saptanır ve hücreler G1, S ve G2/M fazlarında ayrılırlar.G2/M fazlarında ayrılırlar.

Hücre Döngüsü Gelişiminin DüzenleyicileriHücre Döngüsü Gelişiminin Düzenleyicileri

• Hücre döngüsünün düzenlenmesi ile ilgili şu anki bilgilerimiz: maya, deniz kestanesi, kurbağa ve memelilerden elde edilmiştir.

• Ökaryotların hücre döngülerinin korunmuş bir seri protein kinaz tarafından kontrol edildiği gösterilmiştir.

Hücre Siklusunun Hücre Siklusunun Düzenlenmesinde etkili olan Düzenlenmesinde etkili olan

moleküllermoleküller• Ökaryotik hücrelerin hücre Ökaryotik hücrelerin hücre

siklusunun kontrolünde siklusunun kontrolünde protein protein kinazlarkinazlar görev alır. görev alır.

• Kontrol noktalarını geçişte önemli rol Kontrol noktalarını geçişte önemli rol oynarlar.oynarlar.

• Mayalarla yapılan çalışmalar Mayalarla yapılan çalışmalar sonucunda işlevleri ortaya sonucunda işlevleri ortaya çıkarılmıştır.çıkarılmıştır.

• MPF: Cdc2 ve Siklin DimeriOlgunlaşmayı ilerleten faktör. G2’den M’ye

geçişte genel düzenleyici görevi vardır.• Siklin ve Siklin Bağımlı Kinaz AileleriCdc2 ve siklin B birbiriyle ilişkili geniş ailelerin

üyeleridir. Bu ailelerin farklı üyeleri hücre döngüsünün farklı evrelerinde kontrolü sağlarlar.

Hücre Siklusunun Hücre Siklusunun DüzenlenmesiDüzenlenmesi

• Hücre siklus düzenlenmesinde anahtar rol oynayan Hücre siklus düzenlenmesinde anahtar rol oynayan molekülün varlığı çeşitli araştırmalarla saptanmıştır. Bu molekülün varlığı çeşitli araştırmalarla saptanmıştır. Bu çalışmalardan ilki kurbağa yumurtaları ile yapılmıştır. çalışmalardan ilki kurbağa yumurtaları ile yapılmıştır.

• G2 evresinde bekletilen yumurtalar progesteron hormon G2 evresinde bekletilen yumurtalar progesteron hormon uyarısı alınca Mayoz evresine geçmektedir. G2 de iken uyarısı alınca Mayoz evresine geçmektedir. G2 de iken progesteron uyarısı almış ve Mayoz evresine geçmiş progesteron uyarısı almış ve Mayoz evresine geçmiş yumurtalardan alınan sitoplazmalar enjeksiyonla horman yumurtalardan alınan sitoplazmalar enjeksiyonla horman etkisinde olmayan hücrelere aktarıldığında bu yumurtaların etkisinde olmayan hücrelere aktarıldığında bu yumurtaların da Mayoz fazına geçtikleri gösterilmiştir. da Mayoz fazına geçtikleri gösterilmiştir.

• Hormon tarafından uyarılmış sitoplazmadaki bir faktörün Hormon tarafından uyarılmış sitoplazmadaki bir faktörün yumurtayı G2 den M fazına geçirmekten sorumlu olduğu yumurtayı G2 den M fazına geçirmekten sorumlu olduğu saptanmıştır.saptanmıştır.

• Bu faktör Bu faktör “Maturating Promoting Factor” (MPF) “Maturating Promoting Factor” (MPF) olarak olarak adlandırılmıştır.adlandırılmıştır.


• Diğer bir çalışmada Lee Hartwell ve ark. (1970) Diğer bir çalışmada Lee Hartwell ve ark. (1970) S.cerevisiaeS.cerevisiae’de hücre siklus işlemlerinde kusurlu, ’de hücre siklus işlemlerinde kusurlu, ısıya duyarlı bir mutant tanımlamışlar ve “ısıya duyarlı bir mutant tanımlamışlar ve “CCell ell ddivision ivision ccycle” kelimelerinin kısaltılması olan ycle” kelimelerinin kısaltılması olan cdc cdc adını vermişlerdir.adını vermişlerdir.

• Bu mutant hücre siklusunu uygun sıcaklık Bu mutant hücre siklusunu uygun sıcaklık olmadığında START noktasında durdurmaktadır.olmadığında START noktasında durdurmaktadır.

• Cdc 28 Cdc 28 olarak adlandırılan proteinin G1 olarak adlandırılan proteinin G1 evresindeki bu kontrol noktasını geçmede önemli evresindeki bu kontrol noktasını geçmede önemli olduğu saptanmıştır.olduğu saptanmıştır.


• Paul Nurse ve ark. Paul Nurse ve ark. S.pombeS.pombe mayasında mayasında benzer bir çalışma yapmıştır.benzer bir çalışma yapmıştır.

• cdc2 mutantı hücre siklusunu G1’den S cdc2 mutantı hücre siklusunu G1’den S fazına ve G2’den M fazına geçişte fazına ve G2’den M fazına geçişte durdurmaktadır.durdurmaktadır.

• cdc28 ve cdc2’nin birbirinin homoloğu cdc28 ve cdc2’nin birbirinin homoloğu olduğu saptanmıştır. olduğu saptanmıştır.

• Moleküler klonlama ve dizi analizi Moleküler klonlama ve dizi analizi çalışmaları bu genlerin bir çalışmaları bu genlerin bir kinaz kinaz şifrelediğini göstermiştir. şifrelediğini göstermiştir.


• Tim Hunt ve ark (1983) Tim Hunt ve ark (1983) deniz kestanelerinin deniz kestanelerinin embriyolarında embriyolarında interfazda biraraya interfazda biraraya gelip mitoz sonuna gelip mitoz sonuna doğru ayrılan 2 protein doğru ayrılan 2 protein varlığını saptamışlardır. varlığını saptamışlardır.

• Bu proteinler Siklin’ler Bu proteinler Siklin’ler (siklin A ve siklin B) (siklin A ve siklin B) olarak dlandırılmıştır. olarak dlandırılmıştır.

Hücre Siklusunun DüzenlenmesiHücre Siklusunun Düzenlenmesi• Tüm bu çalışmaların Tüm bu çalışmaların

sonucunda hücre siklusu sonucunda hücre siklusu kontrol sistemi için bir kavram kontrol sistemi için bir kavram geliştirilmiştir.geliştirilmiştir.

• 1988 yılında kurbağa 1988 yılında kurbağa yumurtasından saflaştırılmış yumurtasından saflaştırılmış MPF’nin iki alt birimden MPF’nin iki alt birimden oluştuğu gösterilmiştir.oluştuğu gösterilmiştir.– Siklin proteinSiklin protein = düzenleyici alt = düzenleyici alt

birim ve işlevi için Cdc2’nin birim ve işlevi için Cdc2’nin katalitik aktivitesine gerek duyar. katalitik aktivitesine gerek duyar.

– cdc 2cdc 2 = kinaz = kinaz

Siklin ve Siklin-Bağımlı Kinaz AileleriSiklin ve Siklin-Bağımlı Kinaz Aileleri

Mayada: Cdc2, hem START’dan geçişi hem de mitoza girişi kontrol eder.Yüksek ökaryotlarda: Cdc2 ve Cdc2-bağlantılı kinazlar (siklin-bağımlı kinaz, Cdk) hücre döngüsünün çeşitli aşamalarını kontrol ederler.

Cdk’ların aktivitesi en az dört moleküler mekanizma ile düzenlenir.

1.Siklinlerle birleşme

2.161. Threonin bakiyesinin aktive edici fosforilasyonu4.14 ve 15. tirozin

bakiyesinin inhibitör fosforilasyonu

3.Cdk/siklin kompleksine inhibitör proteinlerin bağlanması (CKI)

siklin sentezi ve parçalanmasıyla

CAK (Cdk-aktifleştiren kinaz) tarafından gerçekleştirilir. CAK: Cdk7/siklinH. Bu kompleks TFII H ile de birleşir. Transkripsiyon, DNA tamiri ve Hücre döngüsünde yer alır.

Wee 1 protein kinaz tarafından gerçekleştirilir. Özellikle Cdc2 ve Cdk2 de oluşur. Geriye Cdc25 protein fosfataz ile döner


• Memeli hücrelerinde siklin B Memeli hücrelerinde siklin B sentezi hücre siklusunun S sentezi hücre siklusunun S evresinde başlar.evresinde başlar.

• Sentezlenen siklin B cdc 2 Sentezlenen siklin B cdc 2 bir kompleks oluşturur.bir kompleks oluşturur.

• Bu kompleks hücre Bu kompleks hücre siklusunun S ve G2 siklusunun S ve G2 evrelerinde iş görür. evrelerinde iş görür.

Memeli hücrelerinde , iki Cdk inhibitör ailesi, farklı Cdk/siklin kompleksinin düzenlenmesinden sorumludur.

Böylece, Cdk aktivitesinin düzenlenmesinde ilave bir kontrol mekanizması oluşur.

Büyüme Faktörleri ve D-Tipi SiklinlerBüyüme Faktörleri ve D-Tipi Siklinler

• Hayvan hücrelerinin çoğalması, genellikle G1 evresindeki Restriksiyon (R) noktasında çeşitli hücre-dışı büyüme faktörleri tarafından düzenlenir.

• Büyüme faktörlerinin yokluğunda, hücreler G0’a girer. Tekrar hücre döngüsüne girmeleri, ancak büyüme faktörlerinin varlığında gerçekleşir.

• Siklin D regülasyonundaki bozukluklar kanser hücrelerinin karakteristik özelliği olan kontrolsüz çoğalmaya neden olur.

• İnsan kanserlerinin– hücre döngüsü regülasyonundaki bozukluklardan – Büyüme faktörü reseptörleri tarafından aktive edilen hücre-

içi sinyal yolaklarındaki anormalliklerden kaynaklanır. Lenfoma vb.bir çok kanserde, siklinD1’in sürekli sentezi ya da

Cdk4,6/SiklinD’ye bağlanan Ink4 Cdk inhibitörlerini inaktive eden mutasyonlar bulunmaktadır.

Siklin D ve biyüme faktör kontrolü ile kanser arasındaki ilişki, Cdk4/siklinD kompleksinde görev yapan Rp preoteini aracılığıyla kesin ortaya konmuştur.

Rb proteininin DNA sentezi ve hücre döngüsünün ilerlemesi için gerekli genlerin anlatılmasını sağlayarak hücre döngüsünde anahtar rol oynadığı ortaya konmuştur. Rb’nin aktivitesi hücre döngüsü boyunca oluşan Rb fosforilasyonu tarafından düzenlenir. Rb G1 evresinde E2F’ye bağlanarak anlatımı E2F tarafından düzenlenen genlerin anlatımını baskılar, Cdk4,6/siklinD ile fosforlanan Rb E2F’den ayrılır ve ilgili genlerin anlatımı gerçekleşir.

Hücre Döngüsü İnhibitörleriHücre Döngüsü İnhibitörleriHücre çoğalması sadece büyüme faktörleri tarafından değil, hücre döngüsünü inhibe edici uyaranlar tarafından da düzenlenir.Hücrede bir DNA hasarının oluşması, hücre içi P53 proteinin seviyesinde artmaya neden olur. P53 de Cdk inhibitörü olan p21’in sentezlenmesine yol açar. P21 bazı Cdk/siklin komplekslerini inhibe ederek hücre döngüsünün durmasına neden olur.Aynı zamanda doğrudan DNA replikasyonunu da inhibe ederler. p21 DNA pol. alt birimi olan çoğalan hücre nükleer antijeni (PCNA)’ne bağlanarak DNA replikasyonunu inhibe eder. Böylece hasarlı DNA’nın replikasyonu engellenir.

S ve G2 kontrol noktalarında replike olmamış ya da hasara uğramış DNA’ların varlığında, Chk1 ve Chk2 protein kinazlar tarafından, hücre döngüsünün engellendiği farklı bir mekanizma daha vardır. Chk1 ve Chk2 bir protein fosfataz olan Cdc25C’i fosfatlayarak inhibe ederler. İnaktif Cdc25C Cdc/siklinB kompleksini defosforilleyemediğinden Cdc2 aktive olmaz ve hücre G2’de durur.

• 2001 “Physiology or Medicine” Nobel ödülü Leland Hartwell, Tim Hunt ve Paul Nurse adlı araştırıcılara "key regulators of the cell cycle" çalışmaları için verildi. • Genetik ve biyokimyasal yöntemleri kullanarak bu moleküllerin siklin ve CDK olduklarını tanımladılar. • Bu temel keşif biyoloji ve tıp alanında derin bir etkiye sahip olmuştur. • CDK ve siklinler DNA sentezini, kromozom ayrılmasını ve hücre bölünmesini control ve koordine eden moleküllerdir.

Leland Hartwell, 1939.Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA, USA.

L. Hartwell ve arkadaşları tomurcuklanan maya (Saccharomyces cerevisiae) ile çalışmışlar. Hücre döngüsünde kusur bulunan ısıya duyarlı mutant elde etmişler ve bu mutantlara “cell division cycle mutant” (cdc) adını vermişler. Bu mutantlar hücre döngüsünün bir aşamasında durmaktadır. Örneğin cdc28 hücre döngüsünü START’da durdurmaktadır. Belli ısı koşulu sağlanmayınca hücre bölünenmemektedir. İlgili proteinin G1 evresindeki kritik noktayı geçebilmek için gerekliliğini ortaya koymuştur.

Paul Nurse,1949.Imperial Cancer Research Fund, Lincoln's Inn Fields, London, UK.

P. Nurse ve arkadaşları fizyon mayası (Schizosaccharomyces pombe) ile çalışmışlar. Hücre döngüsünü G1 ve G2’de durduran cdc2 mutantları elde etmişler. S. cerevisiae’deki cdc28 ile S.pombe’deki cdc2’nin homolog olduğunu ortaya koymuşlar. Bu gen ile yapılan moleküler klonlama ve nükleotid dizi analizleriyle cdc2’nin bir protein kinaz kodladığını ve aynı zamanda insanda da benzer fonksiyona sahip akraba bir genin varlığını ortaya koymuşlar. 1987’de ilgili insan geninden CDK1’i izole edip evrimde korunduğunu gösterdiler. CDK1 siklin bağımlı kinaz olarak adlandırılan bir ailenin üyesidir. CDK molekülleri hücre döngüsü boyunca vardır. Ancak aktiviteleri çeşitli siklinlerle birleşmeleriyle düzenlenir.

Tim Hunt,1943.Imperial Cancer Research Fund, Clare Hall Laboratories,South Mimms, UK.

T. Hunt ve arkadaşları deniz kestanesinden (“sea urchin,Arbacia”) embriyolarıyla çalıştılar. 1982’de deniz kestanesi ve embriyolarında bir araya gelip ayrışan 2 protein tanımlamışlar. Bu proteinler interfazda bir araya toplanmakta ve sonra mitoz sonuna doğru bir birinden ayrılmaktadır. Hunt bunlara siklinA ve siklinB adını vermiştir.CDK moleküllerine bağlanan siklinleri keşfettiler. Siklinler CDK’nın aktivitesini düzenlerler ve fosforlanacak hedef proteinleri seçerler. Hunt mitoz boyunca yıkılan siklinlerin hücre döngüsünün temel bir kontrol mekanizması olduğunu ortaya çıkardı.

MİTOZMİTOZ

• Tipik bir insan hücresi 24 saatte bir bölünür.Tipik bir insan hücresi 24 saatte bir bölünür.• Hücre siklusu iki temel kısımdan oluşur.Hücre siklusu iki temel kısımdan oluşur.

– MİTOZ MİTOZ (nukleus bölünmesi) ve (nukleus bölünmesi) ve İNTERFAZ İNTERFAZ – Mitoz ve sitokinez sadece yaklaşık bir saat sürmekle beraber hücre Mitoz ve sitokinez sadece yaklaşık bir saat sürmekle beraber hücre

siklusunun yaklaşık %95’i iki mitoz arasındaki faz olan interfaz ile siklusunun yaklaşık %95’i iki mitoz arasındaki faz olan interfaz ile geçergeçer

– İnterfaz sırasında kromozomlar yoğunlaşır ve nukleus içinde dağılır İnterfaz sırasında kromozomlar yoğunlaşır ve nukleus içinde dağılır Moleküler düzeyde interfaz hücrenin, bölünmeye hazırlık olarak Moleküler düzeyde interfaz hücrenin, bölünmeye hazırlık olarak hücre büyümesi ve DNA replikasyonu sırasındaki toplam zamandır.hücre büyümesi ve DNA replikasyonu sırasındaki toplam zamandır.

MİTOZMİTOZ

• MitozMitoz bir hücresel kopya etkisi yapmak bir hücresel kopya etkisi yapmak üzere orjinal kromozomların replikasyonu üzere orjinal kromozomların replikasyonu ve bölünmesiyle birbirinin tıpa tıp aynısı iki ve bölünmesiyle birbirinin tıpa tıp aynısı iki yavru hücre oluşturma sürecidir.yavru hücre oluşturma sürecidir.

• Click here to view an animated GIF of Click here to view an animated GIF of mitosis from mitosis from http://www.biology.uc.edu/vgenetic/mitosishttp://www.biology.uc.edu/vgenetic/mitosis/mitosis.htm./mitosis.htm.

MitozMitoz• Yoğunlaşmış replikasyon olmuş kromozomlar önemli yapılara sahiptir.Yoğunlaşmış replikasyon olmuş kromozomlar önemli yapılara sahiptir.• Kinetokor Kinetokor : İğ ipliklerinin mikrotubullere bağlandığı çok proteinli bir : İğ ipliklerinin mikrotubullere bağlandığı çok proteinli bir

komplekstir.komplekstir.• Replikasyonu yapılan kromozomlar histon proteinlerle birleşmiş Replikasyonu yapılan kromozomlar histon proteinlerle birleşmiş kromatidkromatid

olarak bilinen iki DNA molekülünden meydana gelir.olarak bilinen iki DNA molekülünden meydana gelir.• SentromerSentromer: Her iki kromatininde birleştiği noktadır.: Her iki kromatininde birleştiği noktadır.• Kinetokorlar sentromerin dış tarafındadır.Kinetokorlar sentromerin dış tarafındadır.• Kromozomlar ise yoğunlaşmış Kromozomlar ise yoğunlaşmış kromatinkromatindir (DNA+histon proteinleri).dir (DNA+histon proteinleri).

• MİTOZ AYGITI İĞ MEKİĞİMİTOZ AYGITI İĞ MEKİĞİ– Kromozomal iğ iplikleri (kinetokor mikrotubulleri)Kromozomal iğ iplikleri (kinetokor mikrotubulleri)

• Herbir kinetokora yaklaşık 35-40 mikrotubul bağlanırHerbir kinetokora yaklaşık 35-40 mikrotubul bağlanır• Kinetokorlar her kromozomu kutuplara bakacak şekilde yerleştirirlerKinetokorlar her kromozomu kutuplara bakacak şekilde yerleştirirler• Her kromozomu, mitotik iğciği ikiye bölen ekvator düzlemine yerleştirirler Her kromozomu, mitotik iğciği ikiye bölen ekvator düzlemine yerleştirirler

– Devamlı iğ iplikleri (polar mikrotubuller)Devamlı iğ iplikleri (polar mikrotubuller)Kutuplardan ekvatora doğru uzanırlar Kutuplardan ekvatora doğru uzanırlar

Mitoz AygıtıMitoz Aygıtı

• Mitoz sırasında Mitoz sırasında replikasyonu yapılan replikasyonu yapılan kromozomlar kromozomlar sitoplazmanın ortasında sitoplazmanın ortasında yerleşir ve orjinal DNA’nın yerleşir ve orjinal DNA’nın bir kopyası yavru bir kopyası yavru hücrelerin herbirinde hücrelerin herbirinde olacak şekilde ayrılır olacak şekilde ayrılır (örneğin 46 kromozom ile (örneğin 46 kromozom ile başlanmışsa yavru başlanmışsa yavru hücrelerin her biri 46 hücrelerin her biri 46 kromozom içermelidir). kromozom içermelidir).

• Hücreler bunu başarmak Hücreler bunu başarmak için kromozomları yavru için kromozomları yavru hücrelerin içine çeken hücrelerin içine çeken mikrotubüllerimikrotubülleri kullanır. kullanır.

• Hayvan hücrelerinde iğ Hayvan hücrelerinde iğ iplikleri mikrotubullerinin iplikleri mikrotubullerinin oluşumunda etkili olduğu oluşumunda etkili olduğu düşünülen bir çiftdüşünülen bir çift sentriol sentriol bulunmaktadır. Bitki ve bazı bulunmaktadır. Bitki ve bazı ökaryotlarda ise sentriol ökaryotlarda ise sentriol bulunmaz. Prokaryotlar iğ bulunmaz. Prokaryotlar iğ iplikleri ve sentriolleri iplikleri ve sentriolleri olmadığından hücre zarının olmadığından hücre zarının bölünme sırasında bölünme sırasında kromozomları çekme işini kromozomları çekme işini yaptığı tahmin edilmektedir.yaptığı tahmin edilmektedir.

• Sentriol içeren hücreler Sentriol içeren hücreler asteraster adı verilen sentriolden adı verilen sentriolden hücre zarına doğru uzanan hücre zarına doğru uzanan çok küçük mikrotubullere çok küçük mikrotubullere sahiptir. Aster iğ ipliklererini sahiptir. Aster iğ ipliklererini birarada tutan bir bağ gibi birarada tutan bir bağ gibi iş görür. iş görür.

• Metafaz kromozomlarının iki kutbada eşit Metafaz kromozomlarının iki kutbada eşit uzaklıkta olması kinetokorlarla sağlanmaktadır.uzaklıkta olması kinetokorlarla sağlanmaktadır.

• Herbir kinetokor üzerindeki çekme gücü, o Herbir kinetokor üzerindeki çekme gücü, o kinetokorun bağlı olduğu kutba yaklaştıkça kinetokorun bağlı olduğu kutba yaklaştıkça azalır.azalır.

• İki kutuptan birine bağlı olan kromozomun bir İki kutuptan birine bağlı olan kromozomun bir kutba çekilmesi zıt bir gücün ortaya çıktığını kutba çekilmesi zıt bir gücün ortaya çıktığını gösterir. Bu güçlerin nasıl oluştuğu ve nereden gösterir. Bu güçlerin nasıl oluştuğu ve nereden kaynaklandığı henüz bilinmemektedir. kaynaklandığı henüz bilinmemektedir.

• Mitozun fazlarını ayırmak bazen Mitozun fazlarını ayırmak bazen oldukça güçtür.oldukça güçtür.

• Sürecin Sürecin DİNAMİK DİNAMİK olduğu olduğu unutulmamalı !!!!unutulmamalı !!!!

• PROFAZPROFAZ mitozun ilk aşamasıdır. mitozun ilk aşamasıdır.• Kromatin yoğunlaşır,Kromatin yoğunlaşır, nukleolus kaybolur nukleolus kaybolur

• nukleus kılıfı erirnukleus kılıfı erir, , sentrioller (eğer varsa) ayrılır sentrioller (eğer varsa) ayrılır ve kutuplara göç ederve kutuplara göç eder, , kinetokorlar ve kinetokor kinetokorlar ve kinetokor iplikler oluşuriplikler oluşur ve ve iğ iplikleri meydana geliriğ iplikleri meydana gelir

• METAFAZ:METAFAZ: Kromozomlar (bu aşamada sentromerle birarada Kromozomlar (bu aşamada sentromerle birarada tutulan kromatitlerden ibarettir) iğ ipliklerinin kinetokor ipliklere tutulan kromatitlerden ibarettir) iğ ipliklerinin kinetokor ipliklere bağlandığı iğin ekvatoruna (merkezine), doğru göç eder.bağlandığı iğin ekvatoruna (merkezine), doğru göç eder.

• ANAFAZ:ANAFAZ: Sentromerlerin ayrılmasıyla başlar ve kromozomların Sentromerlerin ayrılmasıyla başlar ve kromozomların kardeş kromatitleri iğ ipliğinin zıt kutuplarına çekilmesiyle ayrılma kardeş kromatitleri iğ ipliğinin zıt kutuplarına çekilmesiyle ayrılma devam ederdevam eder

• TELOFAZ: Birbirinden ayrılmış kromatitlerin TELOFAZ: Birbirinden ayrılmış kromatitlerin kutuplara kutuplara ulaşmasıyla tamamlanır, nukleus kılıfı yeniden oluşur, ulaşmasıyla tamamlanır, nukleus kılıfı yeniden oluşur, kromozomlar kromatin yapısında şekillenir ve kromozomlar kromatin yapısında şekillenir ve nukleolus yeniden oluşur. Bir hücrenin olduğu yerde nukleolus yeniden oluşur. Bir hücrenin olduğu yerde şimdi tamamıyle aynı genetik bilgiye sahip iki küçük şimdi tamamıyle aynı genetik bilgiye sahip iki küçük hücre oluşmuştur.hücre oluşmuştur.

SitokinezSitokinez• Bu olay genellikle anafazda başlar.Bu olay genellikle anafazda başlar.• Hücrenin orta bölgesinde hücre zarı, aktin ve miyozin flamentlerden oluşan Hücrenin orta bölgesinde hücre zarı, aktin ve miyozin flamentlerden oluşan

kontraktil halkaların etkisiyle iğcik eksenine dik ve iki yeni nukleus arasında kontraktil halkaların etkisiyle iğcik eksenine dik ve iki yeni nukleus arasında bir oluk oluşturur.bir oluk oluşturur.

• Nuklear ve sitoplazmik bölünme birbiriyle her zaman bağlantılı Nuklear ve sitoplazmik bölünme birbiriyle her zaman bağlantılı olmayabilir.Ör:Drosphila’da embriyonun erken evresinde sitoplazma olmayabilir.Ör:Drosphila’da embriyonun erken evresinde sitoplazma bölünmesi olmaksızın 13 nukleus bölünmesi geçirebilir. Daha sonra bölünmesi olmaksızın 13 nukleus bölünmesi geçirebilir. Daha sonra nukleusların etrafında sitoplazma bölünmeleri gerçekleşir. nukleusların etrafında sitoplazma bölünmeleri gerçekleşir.

• Ayrışma aktin flamentler ile miyozin II’den meydana gelen bir halkanın Ayrışma aktin flamentler ile miyozin II’den meydana gelen bir halkanın kasılması ile gerçekleşir.kasılması ile gerçekleşir.

• Bu halka hücre zarının sitoplazmik yüzeyine bağlanır.Bu halka hücre zarının sitoplazmik yüzeyine bağlanır.• Anafaz başlangıcında henüz bilinmeyen bir mekanizma tarafından hücre Anafaz başlangıcında henüz bilinmeyen bir mekanizma tarafından hücre

zarı oluğun içine çekilir.zarı oluğun içine çekilir.• Oluk hücrenin ortasında birleşene kadar derinleşmeye devam eder ve Oluk hücrenin ortasında birleşene kadar derinleşmeye devam eder ve

sonunda zarlar birbirine kaynaşır. sonunda zarlar birbirine kaynaşır.

Bitki hücrelerinde sitokinezBitki hücrelerinde sitokinez• Yüksek bitkilerin hücreleri hücre çeperi ile kuşatılmış olduğundan Yüksek bitkilerin hücreleri hücre çeperi ile kuşatılmış olduğundan

sitokinez farklıdır.sitokinez farklıdır.• Zar veziküllerinden yeni bir hücre zarı ve hücre çeperi oluşturarak Zar veziküllerinden yeni bir hücre zarı ve hücre çeperi oluşturarak

bölünürlerbölünürler• Hücre çeperi yeni iki nukleusun arasındaki bir düzlemde oluşur ve Hücre çeperi yeni iki nukleusun arasındaki bir düzlemde oluşur ve

polar fibril kalıntılarıyla birleşerek polar fibril kalıntılarıyla birleşerek fragmoplastfragmoplast yapısını oluşturur. yapısını oluşturur.• İlk hücre plağı fragmoplastın iki yanındaki mikrotubulerle ilişkiye İlk hücre plağı fragmoplastın iki yanındaki mikrotubulerle ilişkiye

geçen hücre çeperi öncül molekülleri ile dolu olan veziküllerin geçen hücre çeperi öncül molekülleri ile dolu olan veziküllerin ekvator düzlemine taşınmasıyla olur.ekvator düzlemine taşınmasıyla olur.

• Hücre plağının şekli ve yeri ileride ana hüçre çeperi ile birleşeceği Hücre plağının şekli ve yeri ileride ana hüçre çeperi ile birleşeceği yer olan hücre zarının hemen altında yer alan aktin mikrotubul yer olan hücre zarının hemen altında yer alan aktin mikrotubul demetinden oluşan preprofaz bandıdır. demetinden oluşan preprofaz bandıdır.

• HayvanHayvan BitkiBitki

MAYOZ BÖLÜNMEMAYOZ BÖLÜNME

Mayoz BölünmeMayoz Bölünme

• Eşeyli üreme sadece ökaryotik Eşeyli üreme sadece ökaryotik organizmalarda meydana gelir.organizmalarda meydana gelir.

• Eşem hücrelerinin (yumurta ve Eşem hücrelerinin (yumurta ve spermatazoon) gelişimi sırasında spermatazoon) gelişimi sırasında kromozom sayısının yarıya indirilmesini kromozom sayısının yarıya indirilmesini sağlayan özel bir hücre bölünmesidir. sağlayan özel bir hücre bölünmesidir.

• Döllenme (fertilizasyon) sırasında iki eşem Döllenme (fertilizasyon) sırasında iki eşem hücresinin birleşmesiyle kromozom sayısı hücresinin birleşmesiyle kromozom sayısı tekrar iki katına geri döner.tekrar iki katına geri döner.

• Haploid ve diploid terimleri hücredeki kromozom Haploid ve diploid terimleri hücredeki kromozom takımlarının sayısını ifade eder. İnsan (eşem takımlarının sayısını ifade eder. İnsan (eşem hücreleri hariç) hayvanların çoğu ve pek çok bitki hücreleri hariç) hayvanların çoğu ve pek çok bitki diploittir.diploittir.

• Diploid = 2nDiploid = 2n Haploid = nHaploid = n• PoliploidiPoliploidi: 2 kromozom takımından daha fazla : 2 kromozom takımından daha fazla

kromozoma sahip organizmalar kromozoma sahip organizmalar • Homolog kromozomlarHomolog kromozomlar: Aynı genleri taşıyan : Aynı genleri taşıyan

kromozomlardır, farklı ebeveynlerden gelirlerkromozomlardır, farklı ebeveynlerden gelirler• AllelAllel: Homolog kromozomlar üzerindeki herbir : Homolog kromozomlar üzerindeki herbir

gen için gen için olan farklılık olan farklılık

Heterozigot BireyHeterozigot Birey

• MayozMayoz :: Özel bir tip nukleus bölünmesi –herbir homolog Özel bir tip nukleus bölünmesi –herbir homolog kromozomun bir kopyası (her bir genin ya anneye ya da kromozomun bir kopyası (her bir genin ya anneye ya da babaya ait olan kopyası) yeni gamete (eşem hücresine) babaya ait olan kopyası) yeni gamete (eşem hücresine) geçer. geçer.

• Mayoz bölünme iki önemli sonuca neden olur.Mayoz bölünme iki önemli sonuca neden olur.– Kromozom sayısı yarıya inerKromozom sayısı yarıya iner– Genler arasında rekombinasyonlar (parça değişimi) olur. Bu da Genler arasında rekombinasyonlar (parça değişimi) olur. Bu da

gen havuzunun zenginleşmesini ve genetik farklılaşmasının gen havuzunun zenginleşmesini ve genetik farklılaşmasının oluşumunu sağlar.oluşumunu sağlar.

• Mitoz:Mitoz: Hücrenin orjinal poliploidi düzeyini korur – örneğin, Hücrenin orjinal poliploidi düzeyini korur – örneğin, bir diploit hücre (2n) iki diploit (2n+2n) hücre bir haploit bir diploit hücre (2n) iki diploit (2n+2n) hücre bir haploit hücre iki haploit hücre (n+n) meydana getirir.hücre iki haploit hücre (n+n) meydana getirir.

• İnsan vücudunda hücrelerin çoğu mitozla üretilir. Bunlar İnsan vücudunda hücrelerin çoğu mitozla üretilir. Bunlar somatik hücre hatlarıdır. Gametleri verecek hücreler germ somatik hücre hatlarıdır. Gametleri verecek hücreler germ hücre hatları olarak ifade edilir.hücre hatları olarak ifade edilir.

• İnsan vücudunda hücre bölünmesi çoğunlukla mitozdur, İnsan vücudunda hücre bölünmesi çoğunlukla mitozdur, mayoz gonatlarda sınırlıdır.mayoz gonatlarda sınırlıdır.

Yaşam SiklusuYaşam Siklusu

• İnsan yaşam siklusunda İnsan yaşam siklusunda diploit faz baskındır diploit faz baskındır Haploit faz sadece Haploit faz sadece gametlerde görülür.gametlerde görülür.

• Vücudumuzdaki Vücudumuzdaki hücrelerin çoğu diploittir hücrelerin çoğu diploittir ve diploit germ hücreleri ve diploit germ hücreleri gametleri meydana gametleri meydana getirmek üzere mayoz getirmek üzere mayoz geçirir ve bunu geçirir ve bunu döllenme izler. döllenme izler.

Mayozun FazlarıMayozun Fazları• Mayoz bölünme 2 ayrı bölünmeden oluşur.Mayoz bölünme 2 ayrı bölünmeden oluşur.• I. Mayoz I. Mayoz : Kromozom takımının yarıya inmesi: Kromozom takımının yarıya inmesi• II. MayozII. Mayoz : I. Mayozu izleyen ekvatoryal bölünme : I. Mayozu izleyen ekvatoryal bölünme

olarak da adlandırılır. Mitoz bölünmede olduğu olarak da adlandırılır. Mitoz bölünmede olduğu gibi kromozomların kardeş kromatitleri farklı gibi kromozomların kardeş kromatitleri farklı kutuplara giderek ilk oluşan her bir yavru kutuplara giderek ilk oluşan her bir yavru hücreden 2 yeni yavru hücre daha meydana hücreden 2 yeni yavru hücre daha meydana gelir. Sonuçta herbiri haploit sayıda kromozom gelir. Sonuçta herbiri haploit sayıda kromozom taşıyan 4 yavru hücre meydana gelir. taşıyan 4 yavru hücre meydana gelir.

I.MayozI.Mayoz• Profaz IProfaz I: :

– Oldukça uzun sürer. 5 alt evreye ayrılır.Oldukça uzun sürer. 5 alt evreye ayrılır.– LeptotenLeptoten, , ZigotenZigoten, , PakitenPakiten, , DiplotenDiploten, , DiakinezDiakinez

• homolog kromozomların eşleşmesidir. (henüz homolog kromozomların eşleşmesidir. (henüz anlaşılamamış bir mekanizmayla) Replikasyon anlaşılamamış bir mekanizmayla) Replikasyon olmuş kromozomların birbirine bağlanma olmuş kromozomların birbirine bağlanma sürecine sinapsis denir. Oluşan kromozom her bir sürecine sinapsis denir. Oluşan kromozom her bir kromozomdan gelen iki kromatitten oluştuğu için kromozomdan gelen iki kromatitten oluştuğu için tetrat olarak adlandırılır. Bu oluşum 4 iplikli kalın tetrat olarak adlandırılır. Bu oluşum 4 iplikli kalın bir yapı şeklindedir. Krosingover bu aşamada bir yapı şeklindedir. Krosingover bu aşamada meydana gelebilir. Krosing over sırasında meydana gelebilir. Krosing over sırasında kromatitler kırılır ve farklı homolog kromozomlar kromatitler kırılır ve farklı homolog kromozomlar yeniden birleşirleryeniden birleşirler

• A B C D E F GA B C D E F G• A B C D E F GA B C D E F G• a b c d e f ga b c d e f g• a b c d e f ga b c d e f g

• A B C D E F GA B C D E F G• A B c d e f gA B c d e f g• a b C D E F Ga b C D E F G• a b c d e f ga b c d e f g

Mayoz sırasında krosingover sonrası rekombinanat Mayoz sırasında krosingover sonrası rekombinanat kromozomların gametlere dağılımıkromozomların gametlere dağılımı

Profaz I de meydana gelen olaylar mitoz profazıyla aynıdır; (krosingover ve sinapsis Profaz I de meydana gelen olaylar mitoz profazıyla aynıdır; (krosingover ve sinapsis dışında) kromatinin yoğunlaşarak kromozomları oluşturması, nukleolusun erimesi dışında) kromatinin yoğunlaşarak kromozomları oluşturması, nukleolusun erimesi

ve mekik yapısının oluşumu.ve mekik yapısının oluşumu.

• Metafaz I :Metafaz I :Mekiğin ekvatoruna tetratların dizilmesiyle Mekiğin ekvatoruna tetratların dizilmesiyle başlar. İğ iplikleri herbir homolog kromozom çiftinin başlar. İğ iplikleri herbir homolog kromozom çiftinin sentromer bölgesine bağlanır. Diğer olaylar mitozla sentromer bölgesine bağlanır. Diğer olaylar mitozla aynıdır.aynıdır.

• Anafaz I :Anafaz I :Tetratların ayrılmasıyla başlar ve iğ iplikleriyle Tetratların ayrılmasıyla başlar ve iğ iplikleriyle zıt kutuplara çekilir. Sentromer bozulmadan kalır.zıt kutuplara çekilir. Sentromer bozulmadan kalır.

Metafaz I’de kromatidlerin kinetekorları birbirine birleşik veya bitişiktir. Bu nedenle, iğin aynı kutupundan gelen mikrotubuller kardeş kromatidlerin kinetekoruna tutunurken, zıt kutuplardan gelen mikrotubuller , eş kromozomların kinetekorlarına tutunur. Kiyazmalar anafaz I’de açılır ve eş kromozomlar iğin zıt kutuplarına hareket ederler

• Telofaz:Telofaz:Mitoz telofazına benzer sadece Mitoz telofazına benzer sadece replikasyon olmuş kromozom takımının bir seti replikasyon olmuş kromozom takımının bir seti hücreye geçer. Türlere bağlı olarak yeni nukleus hücreye geçer. Türlere bağlı olarak yeni nukleus kılıfı oluşur ya da oluşmaz. Bazı hayvan kılıfı oluşur ya da oluşmaz. Bazı hayvan hücreleri bu faz sırasında sentriol bölünmesine hücreleri bu faz sırasında sentriol bölünmesine sahip olabilir.sahip olabilir.

• Profaz IIProfaz II: : Nukleus kılıfı erir (eğer telofazda Nukleus kılıfı erir (eğer telofazda oluşmuşsa) ve iğ iplikleri yeniden oluşur. oluşmuşsa) ve iğ iplikleri yeniden oluşur. Diğer tüm olaylar mitozun profaz ile aynıdır.Diğer tüm olaylar mitozun profaz ile aynıdır.

• Gerçekte Mayoz II mitoza çok benzemektedirGerçekte Mayoz II mitoza çok benzemektedir. .

• Metafaz II: Metafaz II: Mitoza benzer şekilde kromozomlar Mitoza benzer şekilde kromozomlar ekvatör bölgesine sentromerleri birbirine zıt ekvatör bölgesine sentromerleri birbirine zıt olacak şekilde sıralanır.olacak şekilde sıralanır.

• Anafaz II : Anafaz II : Sentromerler ayrılır ve kromatitler (şimdi Sentromerler ayrılır ve kromatitler (şimdi kromozomlar ) hücrenin zıt kutuplarına doğru kromozomlar ) hücrenin zıt kutuplarına doğru çekilir. çekilir.

• Telofaz IITelofaz II: tamamıyla mitoz telofazının aynısıdır. : tamamıyla mitoz telofazının aynısıdır. Sitokinez ile hücreler ayrılır. Sitokinez ile hücreler ayrılır.

• Mayoz sonunda haploit sayıda kromozom Mayoz sonunda haploit sayıda kromozom taşıyan 4 hücre oluşur !!!!taşıyan 4 hücre oluşur !!!!

MİTOZ ve MAYOZ ARASINDAKİ FARKLARMİTOZ ve MAYOZ ARASINDAKİ FARKLARMitoz ploidi düzeyi korurken mayoz yarıya indirir. Mayoz sadece çok hücreli Mitoz ploidi düzeyi korurken mayoz yarıya indirir. Mayoz sadece çok hücreli

organizmalrın bir kaç hücresinde oluşurken mitoz daha yaygındır.organizmalrın bir kaç hücresinde oluşurken mitoz daha yaygındır.

• MitozMitoz • MayozMayoz

MitozMitoz MayozMayoz

• Mitoz sonucu oluşan hücreler Mitoz sonucu oluşan hücreler birbirinin tam olarak benzeri iken mayoz birbirinin tam olarak benzeri iken mayoz bölünme sonucunda hücreler genetik bölünme sonucunda hücreler genetik açıdan farklıdır. açıdan farklıdır.

• Kromozomlar yavru hücrelere rasgele Kromozomlar yavru hücrelere rasgele dağıldığından ve ayrıca aralarında dağıldığından ve ayrıca aralarında krosingover oluştuğundan mayoz bölünme krosingover oluştuğundan mayoz bölünme sonucu oluşan her gamet kendine özgü sonucu oluşan her gamet kendine özgü genetik yapı taşır. genetik yapı taşır.

Mitoz ve mayoz arasındaki farkMitoz ve mayoz arasındaki fark

GametogenezGametogenez

• Germ hattı hücrelerinden (diploit, 2n) gamet oluşum sürecidir. Germ hattı hücrelerinden (diploit, 2n) gamet oluşum sürecidir. • SpermatogenezSpermatogenez: gonat olarak bilinen özelleşmiş organlarda : gonat olarak bilinen özelleşmiş organlarda

bitkilerde mitoz yoluyla hayvanlarda mayoz yoluyla bitkilerde mitoz yoluyla hayvanlarda mayoz yoluyla spermsperm oluşum oluşum sürecidir. Bölünmeden sonra hücreler sperm hücrelerini oluşturmak sürecidir. Bölünmeden sonra hücreler sperm hücrelerini oluşturmak üzere farklılaşma geçirir.üzere farklılaşma geçirir.

• Oogenez:Oogenez: Ovaryum olarak bilinen özelleşmiş organlarda bitkilerde Ovaryum olarak bilinen özelleşmiş organlarda bitkilerde gametofitte mitoz yoluyla hayvanlarda mayoz yoluyla gametofitte mitoz yoluyla hayvanlarda mayoz yoluyla ovumovum (yumurta hücresi) oluşum sürecidir.(yumurta hücresi) oluşum sürecidir.

• Spermatogenezde tüm 4 mayotik ürün gamet olarak gelişirken Spermatogenezde tüm 4 mayotik ürün gamet olarak gelişirken oogenezde sitoplazmanın çoğu tek büyük bir yumurta hücresi oogenezde sitoplazmanın çoğu tek büyük bir yumurta hücresi içinde yer alır, diğerleri gelişmez. Tüm sitoplazma ve organeller içinde yer alır, diğerleri gelişmez. Tüm sitoplazma ve organeller yumurta hücresinde toplanır.yumurta hücresinde toplanır.

• İnsanlarda erkekler günde 200.000.000 sperm üretirken dişiler İnsanlarda erkekler günde 200.000.000 sperm üretirken dişiler herbir menstural siklusta herbir menstural siklusta genelliklegenellikle bir yumurta üretir bir yumurta üretir

• Spermatogenez: Spermatogenez: ergenlik döneminde başlar yaşam süresince ergenlik döneminde başlar yaşam süresince devam eder ve her gün milyonlarca sperm üretimi yapılır. Sperm oluşunca devam eder ve her gün milyonlarca sperm üretimi yapılır. Sperm oluşunca olgunlaştıkları ve depolandıkları epididiymise hareket ederler. olgunlaştıkları ve depolandıkları epididiymise hareket ederler.

OogenezOogenez• Ovaryum folikül hücrelerin dış Ovaryum folikül hücrelerin dış

tabakasıyla çevrelenmiş gelişmiş tabakasıyla çevrelenmiş gelişmiş bir yumurtanın oluşacağı pek bir yumurtanın oluşacağı pek çok folikül içerir. çok folikül içerir.

• Her bir yumurta primer oosit Her bir yumurta primer oosit (yumurta hücresi) olarak (yumurta hücresi) olarak oogeneze başlar.oogeneze başlar.

• Bir dişi, doğumuyla bereber her Bir dişi, doğumuyla bereber her biri Profaz I’de olan yaşam boyu biri Profaz I’de olan yaşam boyu yumurta deposunu taşır. yumurta deposunu taşır. Ergenlikten itibaren menapoza Ergenlikten itibaren menapoza kadar toplam 400-500 bin kadar toplam 400-500 bin yumurtadan genellikle bir tanesi yumurtadan genellikle bir tanesi gelişmiş yumurta (sekonder gelişmiş yumurta (sekonder oosit) olarak her ay serbest oosit) olarak her ay serbest duruma geçer. duruma geçer.

Oosit mayoz diploten aşamasında durdurulur ve bu bekleme süresinde oosit büyür. Oosit daha sonra, hormonal uyarı ile uyarılır, mayoza yeniden başlar ve ilk mayotik bölünmeyi küçük bir kutup cismi oluşturan asimetrik sitokinezle tamamlar. Çoğu omurgalı oositler döllenme anına kadar metafaz II’de tekrar durdurulur.

Metafaz II’deki bir yumurtanın sitoplazması iki hücreli embroyonun bir hücresine mikroinjeksiyonla aktarıldı. Enjekte edilen hücre metafazda durdurulurken enjekte edilmeyen hücre bölünmeye

devam etti. Metafaz II’deki yumurtanın sitoplazmasında bulunan bir faktör (sitositatik faktör) enjekte edildiği embriyo hücresinde

metafaz aşamasındaki duraklmayı uyarıyordu.

Somatik hücre klonlamsı Somatik hücre klonlamsı (nukleus transferi)(nukleus transferi)

• Somatik hücre nukleusunun nukleusu çıkarılmış metafaz II oositine Somatik hücre nukleusunun nukleusu çıkarılmış metafaz II oositine transferiyle somatik hücre vericisiyle aynı genetiğe sahip yeni transferiyle somatik hücre vericisiyle aynı genetiğe sahip yeni bireylerin geliştirilmesibireylerin geliştirilmesi

• Doku farklılaşması sırasında inaktive olan genlerin nukleusun Doku farklılaşması sırasında inaktive olan genlerin nukleusun yeniden programlanması ile tekrar aktive olması TOTİPOTENSİ yeniden programlanması ile tekrar aktive olması TOTİPOTENSİ durumu durumu

• Yüksek genetik özelliklere sahip çiftlik hayvanlarının çoğaltılması Yüksek genetik özelliklere sahip çiftlik hayvanlarının çoğaltılması • Farmasötik ürünlerin üretimi için transgenik hayvanların üretimiFarmasötik ürünlerin üretimi için transgenik hayvanların üretimi• Soyu Tükenen hayvanların çoğaltılması Soyu Tükenen hayvanların çoğaltılması • Gen fonksiyonunun çalışılması, genomun yeniden programlanması Gen fonksiyonunun çalışılması, genomun yeniden programlanması

gelişimin düzenlenmesi genetik hastalıkların tedavisi ve gen terapi gelişimin düzenlenmesi genetik hastalıkların tedavisi ve gen terapi konularının çalışılmasıkonularının çalışılması

• 100 klonlanan emriyodan 0-10 gelişimini tamamlayabilmektedir. 100 klonlanan emriyodan 0-10 gelişimini tamamlayabilmektedir. • Çalışmalar çok çeşitli faktörler denenerek optimizasyonu sağlama Çalışmalar çok çeşitli faktörler denenerek optimizasyonu sağlama

yönünde yapılmaktadır.yönünde yapılmaktadır.

Hücre siklusunun ve kontrolunun kopyalamadaki önemiHücre siklusunun ve kontrolunun kopyalamadaki önemi

• 1938 de Alman embriyolog Hans Spemann "fantastical 1938 de Alman embriyolog Hans Spemann "fantastical experiment“ olarak adlandırdığı deneyde yumurta experiment“ olarak adlandırdığı deneyde yumurta hücresinin nukleusunu çıkardı ve başka bir hücrenin hücresinin nukleusunu çıkardı ve başka bir hücrenin nukleusunu yerleştirdi. Sonuç başarısızdınukleusunu yerleştirdi. Sonuç başarısızdı

• 1952 de iki Amerika’lı bilim adamı, Robert Briggs ve T. J. 1952 de iki Amerika’lı bilim adamı, Robert Briggs ve T. J. King çok ince bir pipet yardımıyla kurbağa King çok ince bir pipet yardımıyla kurbağa yumurtasından nukleusu uzaklaştırdılar ve nukleusu yumurtasından nukleusu uzaklaştırdılar ve nukleusu çıkarılmış yetişkin bir kurbağanın vücut hücresine çıkarılmış yetişkin bir kurbağanın vücut hücresine koydular. Sonuç başarısızdı.koydular. Sonuç başarısızdı.

• 1984’de Danimarka’lı embriyolog Steen Willadsen, erken 1984’de Danimarka’lı embriyolog Steen Willadsen, erken embriyo hücrelerini kullanarak koyun klonlamayı başardı embriyo hücrelerini kullanarak koyun klonlamayı başardı ve daha sonra domuz ve maymunlarla da aynı sonuçlar ve daha sonra domuz ve maymunlarla da aynı sonuçlar elde edildi. elde edildi.


• Önceleri yapılan çalışmalar sadece hayvan embriyo hücrelerinin Önceleri yapılan çalışmalar sadece hayvan embriyo hücrelerinin tüm bir organizmayı klonlamada etkili olduğunu gösteriyordu. tüm bir organizmayı klonlamada etkili olduğunu gösteriyordu. Farklılaşmış hücrelerin nukleuslarını kullanarak klonlama yapmanın Farklılaşmış hücrelerin nukleuslarını kullanarak klonlama yapmanın mümkün olmadığına karar verilmişti. mümkün olmadığına karar verilmişti.

• Hayvan hücre siklusu ile ilgili araştırmalar yapan İskoçyalı genetikçi Hayvan hücre siklusu ile ilgili araştırmalar yapan İskoçyalı genetikçi Keith Campell çalışmalarıyla günümüzde bu sonucun değerini Keith Campell çalışmalarıyla günümüzde bu sonucun değerini kaybetmesine neden olmuştur. kaybetmesine neden olmuştur.

• 1990’ların başlarında kanser araştırmalarıyla ilerleyen hücre 1990’ların başlarında kanser araştırmalarıyla ilerleyen hücre siklusunun nasıl kontrol edildiğinin anlaşılması hücrelerin koşullar siklusunun nasıl kontrol edildiğinin anlaşılması hücrelerin koşullar uygun olmadıkça bölünmediğini ortaya koymuştur. uygun olmadıkça bölünmediğini ortaya koymuştur.

• Aynı çamaşır makinesinin sıkma fazına geçmeden önce suyun Aynı çamaşır makinesinin sıkma fazına geçmeden önce suyun tamamen boşaldığını kontrol etmesi gibi hücreler de hücre tamamen boşaldığını kontrol etmesi gibi hücreler de hücre bölünmesine geçmeden önce gerekli olan herşeyin kontrol altında bölünmesine geçmeden önce gerekli olan herşeyin kontrol altında olmasını isteyeceklerdir.olmasını isteyeceklerdir.

• Campbell aynı nedenle yumurta ve verici nukleusun hücre Campbell aynı nedenle yumurta ve verici nukleusun hücre sikluslarının aynı evrede olmaları gerektiğini düşündü.sikluslarının aynı evrede olmaları gerektiğini düşündü.


• Bu önemli nokta bu olayın anahtar Bu önemli nokta bu olayın anahtar aşamasıydı.aşamasıydı.

• 1995 de Campbell ve üreme biyologu Ian 1995 de Campbell ve üreme biyologu Ian Wilmut aç bırakılmış hücrelerden (böylece Wilmut aç bırakılmış hücrelerden (böylece hücreleri G1 kontrol noktasında hücreleri G1 kontrol noktasında durdurarak) ilerlemiş embriyonik durdurarak) ilerlemiş embriyonik hücrelerden koyunu başarıyla klonladılar.hücrelerden koyunu başarıyla klonladılar.

• Tek bir hücreden hızlı bir şekilde bölünerek Tek bir hücreden hızlı bir şekilde bölünerek embriyonun gelişimi ve farklılaşması sağlanır. embriyonun gelişimi ve farklılaşması sağlanır. Bu düşünce ile pek çok biyolog tarafından saç, Bu düşünce ile pek çok biyolog tarafından saç, barsak ve deri hücreleri gibi çok hızlı hücre barsak ve deri hücreleri gibi çok hızlı hücre siklusuna sahip hücrelerin nukleusunun embriyo siklusuna sahip hücrelerin nukleusunun embriyo gelişimde kullanılabileceği ortaya atıldı. gelişimde kullanılabileceği ortaya atıldı.

• Pek çok kez denenen bu teori başarısızlıkla Pek çok kez denenen bu teori başarısızlıkla sonuçlandı.sonuçlandı.

• Campell ve Wilmut gelişmiş bir koyunun Campell ve Wilmut gelişmiş bir koyunun meme bezi hücrelerinin nukleusunu meme bezi hücrelerinin nukleusunu VERİCİ nukleus olarak kullandılar. VERİCİ nukleus olarak kullandılar.

• Hücreler hücre kültürü ortamında önemli Hücreler hücre kültürü ortamında önemli besin gereksinimleri bakımından aç besin gereksinimleri bakımından aç bırakılarak büyümeleri ve dolayısıyla bırakılarak büyümeleri ve dolayısıyla bölünmeleri durduruldu. Böylece dinlenme bölünmeleri durduruldu. Böylece dinlenme durumuna getirilerek hücre siklusu durumuna getirilerek hücre siklusu bakımından senkronize edildi. bakımından senkronize edildi.

• İskoçyada yaygın olarak bulunan “Blackface” dişi İskoçyada yaygın olarak bulunan “Blackface” dişi koyununun yumurta hücresinden nukleus çok ince bir koyununun yumurta hücresinden nukleus çok ince bir iğneyle çekildi. iğneyle çekildi.

• ““Fin Dorset” adı verilen başka bir tip koyunun meme Fin Dorset” adı verilen başka bir tip koyunun meme hücrelerinden aynı yöntemle çekilen nukleus nukleusu hücrelerinden aynı yöntemle çekilen nukleus nukleusu çıkarılmış yumurta hücresi (“enucleated” hücre) içine çıkarılmış yumurta hücresi (“enucleated” hücre) içine yerleştirildi. yerleştirildi.

• Çok kısa bir elektrik şokuyla sitoplazma ve nukleusun Çok kısa bir elektrik şokuyla sitoplazma ve nukleusun birleşmesi sağlandı. birleşmesi sağlandı.

• Bu şok aynı zamanda hücreleri aktive etmek için tekrar Bu şok aynı zamanda hücreleri aktive etmek için tekrar bölünmeye başlamaları için de yardımcı olmaktadır. bölünmeye başlamaları için de yardımcı olmaktadır.

• Bu yeni hücreler “blackface” dişi koyunun çoğalma Bu yeni hücreler “blackface” dişi koyunun çoğalma hattını oluşturacaktır.hattını oluşturacaktır.

• Roslin enstitüsünden bilim insanları bu operasyonu 276 Roslin enstitüsünden bilim insanları bu operasyonu 276 kez denediler.kez denediler.

• Normal gelişim süreci olan 148 gün sonra Dolly’nin Normal gelişim süreci olan 148 gün sonra Dolly’nin doğumu gerçekleşti. doğumu gerçekleşti.

• Dolly normal sağlıklı görünüşlü bir “Fin Dorset “tipi Dolly normal sağlıklı görünüşlü bir “Fin Dorset “tipi koyundu. Dolly’nin “blackface” siyah yüzlü olmaması koyundu. Dolly’nin “blackface” siyah yüzlü olmaması araştırıcıları doğru klon olup olmadığının Parmakizi araştırıcıları doğru klon olup olmadığının Parmakizi yöntemiyle kontrol edilmesi şeklinde yönlendirdi. yöntemiyle kontrol edilmesi şeklinde yönlendirdi.

• Dolly’nin taşıyıcı anneyle değil nukleusunun alındığı Dolly’nin taşıyıcı anneyle değil nukleusunun alındığı annesiyle aynı DNA parmak izine sahip olduğu annesiyle aynı DNA parmak izine sahip olduğu saptandı. saptandı.

• Yerleştirilen 29 embriyodan 13’ü uterusa Yerleştirilen 29 embriyodan 13’ü uterusa tutunabildi.tutunabildi.

• Bu nedenle sadece bir embriyo gelişimini Bu nedenle sadece bir embriyo gelişimini tamamlayabildi. Ve Dolly doğdu.tamamlayabildi. Ve Dolly doğdu.

• 1999 da yayınlanan raporda Dolly’nin hücrelerinin doğum 1999 da yayınlanan raporda Dolly’nin hücrelerinin doğum yaşından daha yaşlı olduğu (verici hücre 6 yaşındaki yaşından daha yaşlı olduğu (verici hücre 6 yaşındaki bireyden alınmıştı) bildirildi. bireyden alınmıştı) bildirildi.

• Dolly doğumdan 6 sene sonra öldü Gerçek yaşı neydi? Dolly doğumdan 6 sene sonra öldü Gerçek yaşı neydi? • Koyunların normal yaşam süreleri 12-15 yıldır.Koyunların normal yaşam süreleri 12-15 yıldır.• Çalışmalar Dolly’nin hücrelerindeki telomerlerin aynı Çalışmalar Dolly’nin hücrelerindeki telomerlerin aynı

yaştaki normal bir koyunun telomerlerinden daha kısa yaştaki normal bir koyunun telomerlerinden daha kısa olduğunu göstermiştir.olduğunu göstermiştir.

• Telomerler herbir bölünmeden sonra kısalır. Birçok Telomerler herbir bölünmeden sonra kısalır. Birçok bölünmeden sonra kromozomlar kararsız uçlara sahip bölünmeden sonra kromozomlar kararsız uçlara sahip olur hücre bölünmeyi durdurur ve ölür. olur hücre bölünmeyi durdurur ve ölür.

Sonuç olarak;Sonuç olarak;

• Son yıllarda yapılan çalışmalara göre Son yıllarda yapılan çalışmalara göre verici hücrenin siklus fazı G0 veya G1 verici hücrenin siklus fazı G0 veya G1 olmalıolmalı

• Verici hücrenin tipiVerici hücrenin tipi• Verici hücrenin yaşı önemlidir.Verici hücrenin yaşı önemlidir.

Döllenme, metafaz II’den anafaz II’ye geçişi indükleyerek , oosit mayozunun tamamlanmasına ve ikinci kutup cisminin çıkışına yol açar. Sperm çekirdeğini yoğunluğunu kaybeder ve böylece döllenmiş yumurta (zigot) iki haploid nükleusa (dişi ve erkek pronükleus) sahip olur.

Memelilerde iki pronükleus birbirine doğru hareket ederken DNA’larını kopyalarlar. Sonra dişi ve erkek kromozomları ortak bir iğ üzerine dizilir ve mitoz başlar. Mitozun ve sitokinezin taqmamlanmasıyla herbir hücrenin diploid genoma sahip lduğu iki hücreli embriyo oluşur.

İn vitro fertilizasyonİn vitro fertilizasyon

• In Vitro Fertilizasyon Embryo Transfer In Vitro Fertilizasyon Embryo Transfer (IVF-ET) ilk kez 1978 de İngiltere’de Dr (IVF-ET) ilk kez 1978 de İngiltere’de Dr Edwards (Embriyolog) ve Dr. Steptoe Edwards (Embriyolog) ve Dr. Steptoe (Jinekolog) tarafından yapılmıştır. (Jinekolog) tarafından yapılmıştır.

• Teknik daha sonra embriyologlar ve Teknik daha sonra embriyologlar ve fizikçiler tarafından geliştirilmiştir ve tüm fizikçiler tarafından geliştirilmiştir ve tüm dünyada 20 000 nin üzerinde tüp bebek dünyada 20 000 nin üzerinde tüp bebek doğmuştur. doğmuştur.

İn vitro fertilizasyonun aşamalarıİn vitro fertilizasyonun aşamaları

• a) Inducing and monitoring the development of eggs in the ovaries a) Inducing and monitoring the development of eggs in the ovaries after the administration of fertility drugs.after the administration of fertility drugs.b) Collecting eggs from the ovaries.b) Collecting eggs from the ovaries.c) Collecting sperm from the husband.c) Collecting sperm from the husband.d) Combining the eggs and sperm together in the laboratory to d) Combining the eggs and sperm together in the laboratory to facilitate fertilization and growth of early embryos. In appropriate facilitate fertilization and growth of early embryos. In appropriate cases, artificial fertilization using intracytoplasmic sperm injection cases, artificial fertilization using intracytoplasmic sperm injection (ICSI) is employed.(ICSI) is employed.e) Transferring the embryos into the uterus.e) Transferring the embryos into the uterus.f) Supporting the initial growth of the embryos in the uterus with f) Supporting the initial growth of the embryos in the uterus with hormonal treatment.hormonal treatment.g) Freezing extra fertilized embryos for transfer in subsequent g) Freezing extra fertilized embryos for transfer in subsequent cycles should pregnancy not occur after the initial treatment.cycles should pregnancy not occur after the initial treatment.

hÜcre dÖngÜsÜ

Documents