İLAÇLARIN DAĞILIMI Ecz.Halil YÜKSELOĞLU

İçerik Dağılım Nedir? Dağılımın Mekanizması İlacın Dağıldığı Fizyolojik Sıvılar Kan İçerisinde Dağılım

Plazmadaki Bağlı ve Serbest İlaçlar Dağılım Hızı ve Dağılımla İlgili Durumlar

Dağılımla İlgili Özel Durumlar Dağılım Hızı İlaçların SSS’ne Geçişi İlaçların BOS’a geçişi

Dağılım İle İlgili Kavramlar Sekestrasyon Redistribüsyon İyon Tuzağı Fötüsa Geçiş

Sanal Dağılım Hacmi Nedir? Dağılımın Kinetiği

Tek Kompartmanlı Model İki Kompartmanlı Model

İlaçların kandan doku ve organların içine dağılmasına yayılmadenir.Kapiller dışına çıkış pasif diffüzyonla olur.

Dağılım• İlaç Molekülleri Kan İnterstisyel Sıvı

Absorpsiyon Doku

Damar Dışına Çıkış Doku Hücre (Pasif Difüzyon)

Yayılma(invasion)

Kapiler P > Onkotik P Plazma Suyu Dışarı Sızar

Kapiler P < Onkotik P İnterstisyel Sıvı Kapiller İçine Döner

İlaçların Dağıldığı Fizyolojik Kompartmanlar

Plazma İnterstisyel Sıvı Komp. İntraselüler Sıvı Komp. Vkan /2 Hücrelerarası sıvı,BOS,diğer Mvücüt x %41 Mvücüt x %4 Mvücüt x %13 Hc.İçi 0,05 lt/kg 9 lt

Ekstraselüler Sıvı Komp.(0,02 lt)

Çok az sayıda İlaç Sadece plazmada dağılır.Heparinler,Yüksek MA Dextranlar

İlaçlar başta Plazma Proteinleri olmak üzere;

Plazmada Dokularda

Hc.İçi Hc. Dışı Hc.İçi Hc.Dışı

Makromoleküllere

Bağlandıkları İçin

Dağılım pek çok ilaç için homojen OLMAZ

*Bağlandığı kompartmanda daha fazla ilaç olur.

*Alkol,antipirin,üre gibi Ufak ve Non-iyonize moleküle sahip ve plazma proteinlerine çok az bağlanan ilaçlar tüm kompartmanlara dağılır(homojen).

Kan İçindeki Dağılım• İlaçlar,her ilaç için değişen oranda Plazma Proteinlerine bağlanırlar.• Kandaki ilaç molekülleri genellikle değişik oranlarda non- selektif ve

reversibl olarak plazma proteinlerine bağlanırlar.

• Plazma Proteinleri– Albumin Plazma protein fraksiyonunun %50’sini oluşturur

Asidik İlaçlar Selektif Değildir (aynı noktaya farklı ilaçlar bağlanabilir)

2 ilaç bağlanmak için yarışır (Bağlanmanın Kompetitif İnhibisyonu;Afinitesi yüksek olan ilaç diğerini söker ,kendisi bağlanır)

– 1-Asit Glikoprotein Bazik ilaçlar(dipiridomol,kinidin,imipramin vb) Plazma konsantrasyonu bireyler arası farklılık var (Dağılım-Metabolizma hızı bireysel) İnfeksiyon,İnflamasyon,Yanık,MI,CA,Travma vb durumlarında Plazmadaki C artar.

– Diğer Lipoprotein ,Globulin, Serüloplazmin

Bağlanmanın Fiziko-Kimyasal Yönü

Hidrojen Bağları İyonik Bağlar Van-Der Waals Bağları

• Zayıf bağlardır,kitle etkisi yasası (bağlı ilaç-serbest ilaç dengesi)geçerlidir• Reversibl Serbest İlaç + Albumin İlaç-Albumin Kompleksi

• İlaçların bağlanma oranı, • protein konsantrasyonuna• protein molekülleri üzerindeki ilaç bağlayan yerlerin sayısına ve • Bu yerlerin ilaca karşı olan afinitesine bağlıdır

Bağlanma,ilacın konsantrasyonundan bağımsızdır. Çünkü az sayıdaki ilaç hariç (aspirin, valproik asit, prednizolon, sülfonamidler) ilaçların terapötik dozlarındaki konsantrasyonları (< %1) plazma proteinlerini doygunluğa eriştiremez.

• İlaçların Plazma Konsantrasyonlarının artması,bağlı ilaç miktarını arttırmaz.Serbest İlaç Miktarını arttırır.

• İnterstisyel sıvıya geçen Serbest ilaç fraksiyonu ve plazmada kalan serbest ilaç fraksiyonu arasında denge vardır.

• İnterstisyel sıvıda protein oranı çok düşük olduğu için ilaç bağlayamaz.Dolayısıyla Plazma ilaç C,daha yüksektir.(dokuda depolanma durumları hariç)

• Biyofaz (etkilenen hücre çevresi)’daki İlaç Konsantrasyonunun ölçüsü,plazmadaki total C değil,Serbest İlaç C’dur.

PLAZMABağlı İlaç Serbest İlaç 99 k/lt 1k/lt

İNTERSTİSYEL SIVISerbest İlaç

1k/lt

Bazı ilaçların kan proteinlerine bağlanma yüzdeleri

Güçlü bağlananlar

Orta derecede Bağlananlar

Zayıf bağlananlar

Dikumarol 99Varfarin 99Fenilbutazon 99

Kinidin 75Kloramfenikol 70Metotreksat 63

Morfin 35Oksitetrasiklin 31Digoksin 29

Proteine bağlı ilaç kandan Pasif Difüzyonla çıkamaz.(eliminasyon-metabolizma-glomerüler filtrasyon yok)

İlaç Rezervuarı/İlaç Deposu t Bağlı ilaç

SerbestleşirSerbest İlaç-Eliminasyon

Etki Uzması

Glomeruler Filtrasyonla AtılamazSadece Serbest İlaç + Su Süzülür (Cplazma

değişmez)Bağlı İlaç Disosiasyona Uğramaz

Tubuluslardan Salgılanmak Suretiyle İtrahSerbest İlaç Aktif Transportla lümene atılır. Su,atılmadığı

için(hacim değişmez) ilaç konsantrasyonu düşer. Bağlı fraksiyon,dolaylı olarak itrahı arttırır.

Proteinlerin Konsantrasyon Değişikliklerine Neden Olabilen Bazı Fizyopatolojik Hastalıklar

Protein Azalma ArtışAlbumin Yaş (yeni doğan, yaşlılık)

YanıklarSiroz

HipotiroidizmNörolojik hastalıklar

1- asid glikoprotein

Yaş (yeni doğan)Ağır sirozOral kontraseptifler

Yaş (yaşlılık)Kanserİnflamasyon

Lipoproteinler HipertiroidizmMalnutrisyon

HipotiroidizmAlkolizm

• Ekstraselüler sıvıdaki ilaç konsantrasyonunun yakın göstergesi ,total Plazma konsantrasyonu değil,sadece Serbest İlaç Konsantrasyonudur.

• Kronik Böbrek hastalığı veya Hipoalbüminemi yapan hastalıklarda Serbest İlaç Konsantrasyonu artar.

Dozun,total Plazma Konsantrasyonuna göre

ayarlanması tehlikeli sonuçlar doğurabilir

Dağılım Hızı ve Dağılımla İlgili Özel Durumlar

• Dağılım hızı 4 faktöre bağlıdır;

1. Difüzyon Hızı : Fazla lipofilik,az iyonize,küçük moleküllü olması arttırır.

2. Doku Perfüzyon Hızı : Dokudan geçen kan akım hızı.Çok lipofilikler çabuk diff.olur.Az lipofilikler,kan akım hızı artsa da etkilenmezler.

3. Plazma Proteinlerine Bağlanma : Bağlı ilaçlar diff.olamaz.Dağılım azalır.

4. İlacın Doku Komponentlerine Afinitesi : Dokunun içsel özelliği.İçinden geçen kandan ilacı çekme kapasitesi ve hızı belirler.

İlaçların SSS’ne Geçişleri

• Beyin = Vücut Ağırlığı .%2

• 1000 kapiler/mm²

• Kalp debisinin %16’sına yakın hacimde kan 1dk’da beyinden geçer.

• Fakat,kapilerlerinin permeabilitesi düşüktür.Bu yüzden Kan-Beyin Engelinden söz edilir.

BOS’a Geçişi Engelleyen Yapısal Özellikler

1) Endotel Hücreler arasında,Poruslar yoktur.Sıkı Kavşaklı Tip Endotel denir.İlaç geçemez.Geçişler sadece Transselüler olur.2 tane Lipid yapılı membrandan geçer.

2) Beyin kapilerleri endotelinin altındaki Bazal Membran deliksizdir.

3) Beyin kapilerleri tek sıra Astrosit hücrelerinden oluşan Glia Katmanı ile sarılıdır.Bu hücreler birbirlerine sıkıca kenetlenmiştir.

4) Astrosit Hücreleri ilaç ve endojen maddeleri inaktive eden Enzimler (MAO gibi) içerir.Metebolik engel.

5) Kapiler endotel hücrelerinin Lümene bakan membranında endotel hücrelerine geçen ilaçları,kapilere geri pompalayan Efflux (dışa atım) yapan Transportör Protein Sistemi vardır.(p-glikoprotein vb.)

6) Pinositoz yoktur

Beyine Geçiş Nasıl Olur?

• Bazı şekerler• Bazı Aminoasitler ve benzer yapıdaki maddeler• Purinler• Monokarboksilli Asitler

Aktif Transport , Kolaylaştırılmış Difüzyon

• Beynin endotel membranında bazı maddelere özgü (d-glukoz,büyük MA nötral AA,asidik-bazik AA gibi) 3 ayrı Transportör vardır.

• SSS dokularının Enerji,Protein üretebilmesi için gereken enerji Nörotransmiter Dolaşan kandan alınır

• Ufak MA nötral AA (glisin gibi),bu engeli aşamaz ama beyinde üretilirler.

Kan-Beyin Engelini Geçiş

• İyonize olmayan ufak moleküllü

Alkol,Genel Anestezikler

• Fazla İyonize olmayan,İyonize olsa da Lipofilik olan

Tiopental,i.v.genel anestezikler,nikotin

• SSS’ne etkili ilaçlar kural olarak FAZLA LİPOFİLİK ilaçlardır.Bazıları Cl,F gibi halojenlidir(daha fazla Lipofiliklik)

Kan Beyin Engelini Geçiş• Beyin dokusu iltihapları/Menenjit• Beyne Radyoterapi Uygulaması• Beyin Arterine Hipertonik Solüsyon Enj. Kan-Beyin Engelini (Üre sol.,mannitol,glikoz gibi) Gevşetirler

• Sitotoksik Kanser İlaçları• Yüksek Konsantrasyon Alkol

• Glukokortikoidler Kan-Beyin Engelinin Geçirgenliğini Azaltırlar

• Beynin çok az bir kısmında Kan-Beyin engeli yoktur.Endoteller arasında Poruslar vardır.Dışardan madde girişini kontrol etmekle görevlidirler.Kusma merkezi bunlardan birisidir.

İlaçların BOS’a Geçişi

BOS

Beyin içi Ventriküller Omurilik içi Ependimal Beyin-Omurilik çevresindeKoroid Pleksuslar Kanalı Subaraknoid AralıkSadece LipofiliklerinGeçişine izin verilir(BOS Engeli)

Lipofilik İlaçlar Pas.Dif. Koroid PleksusBazı İyonize İlaçlar Aktif Trans. Çeperinden BOS içine geçer

Sekestrasyon ve Dokuda Depolanma• Sekestrasyon ilaçların dokulara sıkı şekilde bağlanıp oralarda

depo edilmesi olayıdır. Bu durum ilaçların dokular arasında eşit olmayan bir şekilde dağılmasına neden olur.

• Protein,fosfolipid ve nükleoprotein molekülleri üzerine bağlanma olur.

• Bağlanma derecesi ilacın bağlandığı yere olan afinitesine bağlıdır.

• İlaçların dokularda depolanması tedavi başlangıcında terapötik etkinliğin azalmasına neden olurken, zamanla depolardan salınan ilaç molekülleri de etki ve yan etki sürelerinin artmasına neden olur.

• Yükleme dozu

Örnekler• Kısa ve çok kısa etkili barbitüratlar (tiopental) yağda çok

çözünen maddelerdir SSS ve yağ dokusunda

• Tetrasiklinler Kalsiyumla şelasyon yaparak kemik ve dişlerde

• Bifosfonatlar,osteoporozda Ca kaybını önlemek için kullanılırlar Kemiklerde Tutulur

Redistribüsyon

Lipidde fazla çözünen ilaçlar

İnhalasyon,i.v

Başlangıçta

Beyin Fazla Kanlanan organlarda

Birkaç Saat Sonra

Az kanlanan dokulara dağılım

Etkinin azalması ve sona ermesi (etki çabuk biter)

Örnek:Tiopental,ilk dakikalarda büyük kısmı beyinde.3 saat sonra %70’i yağ

dokusunda

İyon Tuzağı

• İlaç moleküllerinin 2 kompartmandan pH’si daha elverişli olanda toplanmasıdır.

Asidik İlaçlar pH’si yüksek (bazik) ortamda konsantre

Bazik İlaçlar pH’si düşük (asidik) ortamda konsantre

İntraselüler Sıvı pH:7.0

Ekstraselüler Sıvı (Plazma,BOS,Hc’ler arası,İnterstisyel) pH:7.4

Bazik ilaçlar Hücre içinde,midede toplama eğilimi gösterir

Plasentadan Fetüse Geçiş

• Lipid membran içinden• Pasif Difüzyonla • Lipidde çözünen• İyonize olmamış ilaçlar

• Pasif difüzyonla geçiş için 2 engelin aşılması gerekir:1. Trofoblast katman

2. Kapiler endotel katmanı (fetüs kanı geçer)

• Dışa atım Pompası (p-glikoprotein) bulunur• Plasenta bir engel değildir

Sanal Dağılım Hacmi

• İlaç verildikten sonra Vücutta Bulunan Total İlaç miktarının(Σ) o anda plazmada ölçülen ilaç konsantrasyonuna(C) eşit (Σ=C) bir konsantrasyonda dağıldığını varsayarak hesaplanan sıvı hacmi,Sanal Dağılım Hacmi’dir.(Vd).lt/kg cinsinden hesaplanır.

Vd=Vücuttaki Total İlaç Miktarı Σ/Belli anda ölçülen C

Vd=Σ/C• Vd yüksek ise,belli bir dokuda birikme vardır.• Yarılanma ömrü ile bağlantısı vardır.• Lt/kg cinsinden ifade edilir.(Dağılımın cüsse ile bağlantısı) • Sanal dağılım hacminin 3 önemli yararı vardır.

Sanal Dağılım Hacminin Yararları

1. Ölçülen plazma C’undan;Vücutta o anda var olan ilaç miktarı (A) bulunur. A=CxVd

2. Belirli bir Plazma C sağlamak için ,ilaç hangi dozda verilmelidir,bulunur.

3. İlacın total klerensine dayanarak,Eliminasyon hızının (Kel) kestirilmesini sağlar. Kel=Klerens/Vd

Dağılımın Kinetiği

• Kan ve diğer kompartımanlarda ilaç konsantrasyonunun zamana göre değişimini değerlendirmek için kullanılır.

• Basitleştirilmiş formüller kullanılır.• Farmakokinetik kompartmanlar • Kompartman kavramı ; ilaç veya metabolitlerin dağıldığı

(üniform) varsayılan hacimlerdir. Bu kompartmanların mutlaka vücut anatomisine uyması gerekmez, varsayımsal da olabilirler.

• Tek ve İki kompartmanlı model vardır.

Tek Kompartmanlı Model

• Derhal ve uniform olarak dağılım olduğu varsayılır.Vücut sıvılarındaki gerçek duruma çoğu zaman uymaz.

Tek Kompartmanlı Model

i.v. doz

Oral doz

Absorpsiyon

Tek kompartıman

Atılım Metabolizma

İki Kompartmanlı Model• Derhal ve uniform dağıldığı varsayılır .İlaçların çoğu bu

modele uyar.• Kompartmanlar ; Santral ve Periferik Kompartman

İki Kompartımanlı Dışarıya Açık Model

PeriferikKompartıman (2)

SantralKompartıman

(1)

Oral doz

k12

k21

Atılım Metabolizma

i.v. doz

Absorpsiyon

Dağılımın İlacın Plazma Konsantrasyonuna Yansıması

• Dağılım Cplazma sürekli düşer

Böbrekten Karaciğer ve diğer Metabolizma

organlarından

İtrah Metabolit

Eliminasyon

İlaç Dispozisyonu

i.v Uygulama Sonrası Dispozisyonun Plazma İlaç Düzeyine Yansıması

• Log C

i.v veriliş

Zaman

Dağılım Eliminasyon

The End