INSULINA

Seminario de fármacos endocrinológicos

Ronald Rivas

R1 Medicina Interna

ISSS

Historia

• Paul Langerhans 1847

• Beiträge zur mikroskopichen Anatomie der Bauchspeicheldruse

Historia

• Frederick Bantin y Best 1921

Anatomía

Anatomia

Síntesis de Insulina

Secreción de Insulina

• La glucosa es el principal estimulo

• Gastrina

• Peptido Inhibidor grastrointestinal

• Secretina

• Colecistocinina

• Peptido intestinal vasoactivo

• Alfa agonistas disminuye la secreción

Secreción de Insulina

• PULSATIL

– 1a Fase de Secreción

– RAPIDA

• BASAL

– 2da Fase de

Secreción

LENTA

El patrón de secreción de insulina se altera en la

etapa inicial de la DM 2

Ward WK, et al. Diabetes Care 1984;7:491–502.

Pérdida de la primera fase de

secreción de insulinaNormal Diabetes tipo 2

120

100

80

60

40

20

0–30 0 30 60 90 120

Tiempo (minutos)

–30 0 30 60 90 120

Tiempo (minutos)

Pla

sm

a I

RI

(µU

/ml) 120

100

80

60

40

20

0

20 g de glucosa20 g

glucosa

Pla

sm

a I

RI

(µU

/ml)

G.G.G

Distribución y desintegración

• El páncreas secreta 1U de insulina por hora a vena porta

• La vida media de la insulina es de 5 a 6 minutos en sujetos normales y en pacientes con diabetes no complicada

• Se desintegra en hígado, riñones y musculo

Efectos fisiológico de Insulina

• Inhibe la producción de glucosa en el hígado

• Estimula la captación de glucosa en musculo y tejido adiposo

• Inhibe la lipolisis

• Estimula síntesis de ácidos grasos

Tratamiento con Insulina

Origen:

• Bovina• Porcina• Humana

Concentración:

• U40• U80• U100

Acción:

• Rápida • Intermedia • Prolongada

Tipos de Insulina

Definición de Unidades

• El estándar internacional es una mezcla de bovina/porcina es de 24U/mg

• En insulina humana es de 25 a 30U/mg

Clasificación de Insulina

• Regular

• Intermedia

• Larga

• Mezcladas

• Cristalina, Regular

• Inicio 30 a 60 Min

• Máximo acción 2 a 4 Horas

• Duración 6 a 8 Horas

• Administrar 30 – 45 min antes

ingesta

Insulina Rápida

Insulina Lispro

• Primer análogo acción rápida en ser aprobado

• Residuos prolina y lisina (Aa 28 y 29 cadena β –Invertidos

Insulina Lispro

• Menor polimerización

• Inicio 15 min

• Acción máxima 60-90

min

• Duración : 3 a 5 Horas

• Aa 28 de la cadena β prolina cambiado por aspartato

• Reducción de hexámeros

• Mayor rapidez absorción y acción

Insulina Aspart (novolog, novorapid)

• Sustitución Aa Asparagina por Lisina posicion 3 cadena β

• Sustitución Aa Lisina por Ac. Glutámico posición 29 cadena β

Insulina Glulisina (Apidra)

Comparten misma cinética

De utilidad en glucemias

pospandriales

Flexibilidad de horario

De uso en dispositivos-

bombas infusión continua s.c

Análogos Acción Rápida

Insulina de acción intermedia

Neutral Protamin Hagedorn

Suspensión, aspecto turbio

Adición de protamina y zinc para

prolongar su accion

Inicio 1 a 2 Horas

Máximo acción 8 a 12 Horas

Duración 18 a 24 Horas

Control basal

Insulina NPH y Lenta

Insulina NPH

Glucemia

Tratamiento de pacientes con DM2 con una

aplicación de insulina humana NPH

1197 513 15 1710 14 68 12 16 46 18 20 22 24 2

19 21 23 1 3

Tiempo (horas)

Riesgo de Hipoglucemia

Picos postprandiales descubiertos

Período descubierto de

insulina

56

Insulina NPH

Glicemia

Tratamiento de pacientes con DM2 con dos aplicaciones de insulina NPH

1197 13 15 1710 148 12 16 46 18 20 22 24 2

19 21 23 1 3

Tiempo (horas)

NPH NPH

Se omite Aa treonina posición 30

cadena β

Se adiciona una molécula de acido

mirístico (acido graso saturado de 14

carbonos) al Aa lisina posición 29.

Se liga reversiblemente a la albúmina

(98%)

Perfil cinético prolongado

S.C

Usualmente se aplica 1 vez por día

Insulina Detemir (Levemir)

Insulina detemirLysB29(N-tetradecanoyl)des(B30)

• Solución transparente

• pH neutro

Thr

Glu

Lys

ValPhe

Asn

Glu

Leu

Gln

Tyr

LeuSerCysIleSerCys

Cys

Gln

Glu

Val

Ile

Gly

Tyr

CysAsnLys

ProThr

TyrPhe

PheArgGly

GluGly

Cys

Val

Leu

Tyr

Leu

Ala

Val

Leu

His

Ser

Gly

Cys

Asn Gln LeuHisB1

A21

A1

B29

Thr

Insulina Detemir

• Liberación gradual de la albumina

fraccionada: acción mantenida y

prolongada

• Inicio a las 2 horas

• 4 a 6 Horas

• Sin pico de acción máxima

• Duración : Hasta después 20 Horas

Inicio con Levemir en DM T2: 0.2 U/Kg Una vez al día.

<50 mg/dl- 4 U (>40U disminuir

10%)

50 a 70 mg/dl- 2 U (>40U disminuir

5%)

70 a 110 mg/dl Sin ajuste

110 a 140 mg/dl + 2U

140 a 160 mg/dl + 4U

>160 mg/dl + 6U

Comenzar con Levemir 10 U al acostarse o por la mañana

Corregir cada 3 a 7 días

Adición de insulina Detemir o NPH a terapia con hipoglucemiantes

Hermansen K et al. Diabetes Care. 2006;29:1269-1274

-1.9%-1.8%-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0.0

HbA

1c

Insulina NPH

Insulina detemir

Control glicémico

HbA1c Basal 8.5%

HbA1c Final 6.6%

8.6%

6.8%

P=NS 0

5.0

12

Hipoglicemia (eventos pts-año-1)

8

4

6.0 7.0 8.0 9.0

HbA1c (%)

NPH

detemir

Posible mecanismos de reducción de peso con detemir

• Incremento de la actividad hepática versus menos actividad periférica mantiene la glucosa estable, semejante al efecto fisiológico de la insulina

• Menos riesgo de hipoglucemia, menos merienda.

Russell Jones Levemir Weight Review, Diab Obes&Metab 2007

Posible mecanismos de reducción de peso con detemir

• Efecto de estímulo de síntesis hepática de factores IGFs que reducen masa grasa corporal.

• Un efecto en el SNC?

DETEMIR atraviesa facilmente la barrera hemato encefálica y actúa sobre los receptores de saciedad. Russell Jones Levemir Weight Review, Diab Obes&Metab 2007

• Precipita en medio neutro al

ser inyectada

• Inicio de acción 2 horas

• No picos de acción máxima

• Duración 24 Horas

Insulina Glargina (Lantus)

Detemir y Glargina perfiles casi idénticos

O Klein et al. Diabetes Obesity & Metabolism 2007;9:290-9

Estudio en

DM2

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

Ta

sa

de

in

fus

ión

de

glu

co

sa

GIR

) (

mg

/kg

/min

)

0.4 U/kg 0.8 U/kg 1.4 U/kgInsulina detemir

Insulina glargina

Dosis clínicas relevantes

P= NS

P= NS

P= NS

Varias en el mercado

Variedad proporciones y

contenido

70/30 NPH/IR

70/30 Aspartica

protaminizada/Aspartica

(Novomix 30)

75/25 Lispro (Humalog

mix) protaminizada/ Lispro

Insulinas premezcladas

• Reduce el número de errores

• Pacientes ancianos

• Transtornos visuales y/o

motrices

Insulinas premezcladas

Características de las formulaciones actuales de Insulina

Tipo de Insulina Inicio de acción Tiempo Pico Duración Acción

(hrs)

Lispro 5-15 min 1-2hrs 4-5 hrs

Aspart 10-20 min 1-3 3-5 hrs

Glulisina 5-15 min 1-2 3-5 hrs

Regular 30-60 min 2-4hrs 6-8 hrs

NPH/Lenta 2 hrs 8-12hrs 10-20 hrs

Glargina 2 hrs No tiene 24 hrs.

Detemir 2 hrs No tiene 12-20 hrs

Régimen de insulina Componentes Frecuencia de administración

Inyecciones por día

Basal NPH, Glargina o detemir Una o dos veces por día 1 ó 2

Pre-mezclas Lispro+lispro- protaminaAspart+aspart-protamina

Usualmente dos veces por díaOcasionalmente 1 ó 3 veces/día

2

Prandial Lispro, aspart o glulisina Usualmente tres veces por día 3

Basal-prandial Glargina, detemir o NPHLispro, aspart o glulisinaRegular

Una vez por díaTres veces por día

4

Infusión de insulina subcutánea continua

Lispro, aspart o glulisina Continua Continua

REGIMENES DE INSULINA

AACE/ACE: American Association of Clinical Endocrinologists /American College of EndocrinologyGlycemic control algoritmo. Ender Prat 2009; 15(6)

Perfil de acción de los análogos de insulina

0 1 2 53 4 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

Niveles de

Insulina

Plasma

Rápida 6–8 horas

NPH 12–20 horas

Ultralenta 18–24 horas

Horas

Acción Prolongada

24 horas

Aspart, glulisine, lispro 4–6 horas

• Insulinas basales: S.C

• Insulinas prandiales: S.C, I.M, I.V

Aplicación

Dispositivos de Aplicación

• Bomba de infusión portátil conectada a un catéter s.c en el abdomen

• Liberación basal y en bolos

• Requiere programación

• Insulina rápida y análogos de acción rápida

• Se inicia 75% requerimiento anterior

• 40% insfusion basal – 60% infusión bolos

Dispositivos de infusión continua(Bombas de infusión)

Indicaciones de uso InsulinaIndicaciones

• Hiperglucemia sostenida (glucemias basales > 180 mg/dl y/o HbA1C >7 %) en cualquier etapa de la enfermedad.

• Pérdida de peso no controlable.

• Descompensación cetósica y no cetósica (glucotoxicidad)

• Hiperglucemia sostenida a pesar del tratamiento oral combinado (falla de los agentes orales)

• Situaciones intercurrentes con hiperglucemia (infecciones, cirugía, cuadros isquémicos, etc.)

• Embarazo.

• Corticoesteroides

• Insuficiencia renal y / o hepática.

Individualizar cada caso

Reacciones Adversas

- Hipoglicemia

- Alergia y resistencia

- Lipoatrofia

- Lipohipertrofia

- Edema

Otras vías de administración

• Oral

• Nasal

• Píldoras implantables

• Páncreas artificial

• Transplantes de islotes

Insulina y su relación en otras entidades clínicas

Insulina en IRC• Aumento de la insensibilidad de la insulina• Disminucion en la excrecion • Disminucion en la secrecion

• Entonces….Cuando se inicia la disminucion o retiro de insulinoterapia en pacientes con enfermedad renal cronica?

“A MAYOR DAÑO RENAL MAYOR TOLERANCIA A GLUCOSA DEBIDO A DISMINUCION DEL

ACLARAMIENTO DE INSULINA”Carbohydrate and insulin metabolism in chronic kidney disease Literature review

UpToDate current through: feb 2012. | This topic last updated: abr 26, 2010

Insulina en IRC

• Por que hay tendencia a hipoglicemia en pacientes con DM2 e IRC?

• Disminucion de ingesta calorica• Disminucion de gluconeogenesis• Afectacion de hormonas contrareguladoras

• Carbohydrate and insulin metabolism in chronic kidney disease Literature review UpToDatecurrent through: feb 2012. | This topic last updated: abr 26, 2010

Insulina en Cuidados Intensivos

• Diabetes Care 30:1005–1011, 2007

• ACP, Ann Intern Med. 2011;154:260-267.

Meta análisis de Insulinas Regular

• Análogos de insulina de acción rápida versus insulina humana corriente en pacientes con diabetes mellitus

• La Biblioteca Cochrane Plus 2011 Número 1 ISSN 1745-9990

Diabetes Care in the Hospital: NICE-SUGAR Study (2)

• In both surgical/medical patients, 90-day mortality significantly higher in intensively treated vs conventional group (target 144-180 mg/dl)

– 78 more deaths (27.5% vs 24.9%; P=0.02)

– 76 more deaths from cardiovascular causes(41.6% vs 35.8%; P=0.02)

– Severe hypoglycemia more common(6.8% vs 0.5%; P<0.001)

ADA. VIII. Diabetes Care in Specific Settings. Diabetes Care. 2011;34(suppl 1):S44.

Bibliografía

• Goodma n– Hilman 11ª edicion

• Harrison 18ª edition

• Up To Date

• ADE

• ACP

Muchas gracias!!!