insulina
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Diminuzione di glucosio nel sangue. Aumento di glucosio nel sangue. liberazione di glucagone. liberazione di insulina. Si lega ai recettori di membrana. Si lega a recettori di membrana nelle cellule epatiche. Lega recettori di membrana negli adipociti e nelle cellule muscolari. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
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Il pancreas secerne due importanti ormoni coinvolti nella regolazione
del metabolismo del glucosio, dei lipidi e delle proteine:
Insulina GlucagoneAumento di glucosio nel sangue
liberazione di insulina
Si lega a recettori di
membrana nelle
cellule epatiche
Lega recettori di
membrana negli adipociti
e nelle cellule muscolari
Incrementa l’attività della
glicogeno-sintetasi
Esocitosi e attivazione dei
trasportatori di glucosio
Incrementa la rimozione
del glucosio
Rimozione del glucosio dal sangue
Deposito come glicogeno
Diminuzione di glucosio nel sangue
liberazione di glucagone
Si lega ai recettori di membrana
Aumento di cAMP, attivazione della
chinasi cAMP-dipendente
Attivazione della
glicogeno fosforilasi
Inibizione della
glicogeno sintetasi
Degradazione di glicogeno a glucosio
Attivazione dell’adenilato ciclasi
Rilascio di glucosio nel sangue
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Il pancreas è costituito da due tipi principali di tessuto:gli Acini che secernono succo digestivo destinato a riversarsi nel
duodeno
gli Isolotti di Langherans che secernono insulina e glucagone
direttamente nel sangueIl pancreas umano contiene da 1 a 2 milioni di Isole di Langherans,
ciascuna con diametro di 0,3 mm in stretto contatto con i capillari
sanguigni
Contengono 3 tipi principali di cellule: alfa, beta, delta.
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Lunghezza 15 cmPeso 60-100 gr.
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Alfa sono circa il 25% del totale, secernono glucagone
Beta sono le più numerose, il 60% del totale, secernono insulina
Delta il 10% secernono somatostatina
È presente inoltre almeno un altro tipo di cellule, denominato PP che
secernono un ormone a funzione incerta chiamato peptide pancreatico
Legato probabilmente alla regolazione della secrezione esocrina del
pancreas.
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Questo ormone, isolato per la prima volta dal pancreas nel 1922, da Banting e Best, ha mutato radicalmente il destino del diabetico grave
Ma sono soprattutto le turbe del metabolismo dei grassi, che sono le
usuali cause di morte tra i diabetici, per aterosclerosi ed acidosi.
Sono gravi anche le alterazioni del metabolismo proteico che portano
il diabetico a grave consunzione
Prima dell’avvento dell’insulina i soggetti con diabete mellito di tipo 1 non potevano sopravvivere più di qualche giorno o mese (solo raramente la sopravvivenza era di qualche anno).
INSULINA E LE SUE FUNZIONIINSULINA E LE SUE FUNZIONI
Storicamente la nozione di insulina è associata allo zucchero nel sangue
9giorni
co
nc
en
traz
ion
eEffetti della rimozione del pancreas sulla glicemia e sulla concentrazione plasmatica di acidi grassi liberi (non esterificati) e di acido acetacetico
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La sua secrezione è associata ad una grande disponibilità di energia cioè viene secreta quando è abbondante l’apporto di alimenti energetici con la dieta
È indispensabile per immagazzinare le sostanze energetiche in eccesso
I carboidrati: vengono immagazzinati come glicogeno nel fegato e nel muscolo
I grassi: l’ormone ne favorisce l’accumulo nel tessuto adiposo conver-te inoltre in grassi tutti gli zuccheri non depositati come glicogeno
Le proteine: l’insulina favorisce la captazione degli Aa e la sintesi proteica intracellulare
INSULINA: ORMONE ANABOLIZZANTEINSULINA: ORMONE ANABOLIZZANTE
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L’insulina è una proteina di piccole dimensioni PM 5.808
Secreta come prepro-ormone PM 11.500 viene scissa nel reticolo endopla-smico in pre-ormone PM 9.000, che viene successivamente degradato nel golgi nella forma attiva, che viene impacchettata nei granuli secretori
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Il meccanismo cellulare che controlla il rilascio di insulina nelle cellule beta pancreatiche
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– – controlli sulle cellule controlli sulle cellule
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l’insulina secreta nel sangue si trova in forma non legata ha un emivita di soli 6 minuti, viene allontanata dal circolo dopo circa 10÷15 minuti
tranne la quota legata ai recettori l’insulina viene degradata ad opera dell’enzima insulinasi del fegato, e in minor misura nel rene
per poter avere effetto sulle cellule bersaglio l’insulina si deve legare ad un recettore di membrana
la proteina recettore di PM 300.000 daltons, viene attivata dal legame con l’ormone
È il recettore attivato che determina gli effetti metabolici successivi
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Si presenta in due isoforme che differiscono per la presenza HIR-B o meno HIR-A di una catena di 12 Aminoacidi localizzata all’estremità COOH terminale della subunità A extracellulare del recettore
Le due isoforme hanno una diversa affinità di legame per l’ormone ed anche una diversa cinetica di internalizzazione il che suggerisce che le diverse isoforme abbiano una diversa attività biologica tale da modulare nei diversi tessuti una adeguata risposta allo stimolo insulinico
IL RECETTORE INSULINICO HIRIL RECETTORE INSULINICO HIR
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IRS-1
IRS-1
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L’azione dell’insulina sul trasporto del glucosio coinvolge la trasduzione di proteine trasportatrici definite carrier
I trasportatori di glucosio rappresentano una famiglia di proteine con differenti isoforme tessuto-specifiche denominate GLUT
L’insulina è in grado di regolare la sintesi di tali trasportatori e di promuovere la traslocazione energia-dipendente delle vescicole intracellulari che contengono tali trasportatori verso la membrana plasmatica; questo effetto è reversibile, infatti i trasportatori ritornano
a livello intracellulare dopo la rimozione dell’insulina.
PROTEINE CarrierPROTEINE Carrier
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Assorbimento intestinale del fruttosio
Captazione di glucosio mediata da insulina
Captazione nei neuroni e in altri tessuti
Regolazione del rilascio di insulina, altri aspetti
dell’omeostasi glucidica
Captazione basale del glucosio, trasporto
attraverso la barriera emato-encefailca
Funzione
1÷2
=5
<1
15÷20
1÷2
Km glucosio(mmol/L)
Intestino, rene
Muscolo, adipe
Cervello, rene, placenta, altri tessuti
Cellule B pancreatiche, fegato, rene, intestino
Tutti i tessutispecialmente eritrociti, cervello
Tessuti
GLUT 5
GLUT 4
GLUT 3
GLUT 2
GLUT 1
Trasportatore
Trasportatori di glucosio
Trasportatori di glucosio
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MUSCOLOMUSCOLO
TESSUTO ADIPOSOTESSUTO ADIPOSO
FEGATOFEGATO
EFFETTO DELL’INSULINA SUL METABOLISMO DEI CARBOIDRATI
EFFETTO DELL’INSULINA SUL METABOLISMO DEI CARBOIDRATI
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la membrana del muscolo a riposo è poco permeabile al glucosio
durante la maggior parte della giornata, il muscolo dipende, per le
sue richieste energetiche, dagli ac.grassi non dal glucosio
la permeabilità della membrana muscolare al glucosio aumenta quan-
do è sotto l’effetto dell’insulina
INSULINA E MUSCOLOINSULINA E MUSCOLO
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Se lo zucchero non viene utilizzato immediatamente dal muscolo per
fini energetici, viene depositato sotto forma di glicogeno
La quantità di glicogeno depositato non supera il 2%, ma essendo la
massa muscolare corporea rilevante, i depositi di glicogeno muscolari
sono ovviamente importanti
Il glicogeno depositato viene utilizzato al bisogno quando cioè il mu-
scolo si contrae in condizioni anaerobiche nelle quali il glicogeno vie-
ne degradato ad acido lattico
durante l’esercizio fisico
in questo caso l’utilizzo del glucosio non richiede elevate quantità di
insulina poiché il muscolo in queste condizioni diviene molto permea-
bile al glucosio, per ragioni non ancora note, anche in assenza
dell’ormone
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Azione dell’insulina sui trasportatori del glucosio Glut-4 nei tessuti bersaglio (muscolo e tessuto adiposo, ma non fegato)
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INSULINA E FEGATOINSULINA E FEGATO
uno degli effetti più importanti dell’ormone è quello di immagazzina-
re come glicogeno nel fegato la maggior parte del glucosio assorbito
dall’intestino dopo un pasto
il glicogeno immagazzinato viene poi degradato a glucosio e liberato
nel sangue, quando tra un pasto e l’altro la concentrazione dello zuc-
chero diminuisce così da impedire che la glicemia si abbassi troppo
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Meccanismo d’azione
INSULINA E FEGATOINSULINA E FEGATO
l’insulina inibisce la fosforilasi epatica che provoca la scissione del
glicogeno in glucosio
aumenta l’attività della glicochinasi, enzima che induce la fosforila-
zione del glucosio entrato nell’epatocita
aumenta l’attività degli enzimi che inducono la sintesi del
glicogeno, fosfofruttochinasi, glicogenosintetasi
l’effetto è quello di aumentare la quantità di glicogeno nell’organo
fino a 100 gr. circa il 6% della massa epatica
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Azione dell’insulina sul fegato, trasportatore GLUT-2
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Effetti dell’ormone sul cervello
le cellule cerebrali utilizzano solamente glucosio
É essenziale che la glicemia sia mantenuta sopra ad un determinato li-
vello critico.
sono permeabili al glucosio senza l’intervento dell’insulina (GLUT-1)
Se la quantità dello zucchero va al disotto di 20-50 mg/100 ml si ha
shock ipoglicemico che si manifesta con irritabilità, convulsioni, perdita
di coscienza e coma.
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EFFETTO DELL’INSULINASUL METABOLISMO DEI GRASSI
EFFETTO DELL’INSULINASUL METABOLISMO DEI GRASSI
l’insulina induce l’aumento dell’immagazzinamento dei grassi
quando il glucosio nel fegato non può più essere depositato come
glicogeno, viene degradato in Piruvato e convertito in Acetil CoA
l’attivazione dell’acetil Coa carbossilasi converte acetilCoA in
malonilCoA prima tappa della sintesi degli ac. Grassi
gli ac. grassi vengono convertiti in trigliceridi che liberati dagli
epatociti sono trasportati al tessuto adiposo legati a lipoproteine
entrano negli adipociti grazie alla lipoprotein-lipasi che scinde i
trigliceridi in ac. grassi che possono essere così assorbiti
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l’insulina ha altri due effetti importanti nell’immagazzinamento dei
grassi nelle cellule adipose
inibisce la lipasi ormono-sensibile e questo inibisce la liberazione
degli ac. grassi nel sanguepromuove il trasporto nelle cellule adipose del glucosio che è utiliz-
zato sia per la sintesi di ac. grassi che di -glicerofosfato sostanza
che fornisce il glicerolo per la sintesi dei trigliceridi
la mancanza di insulina provoca negli epatociti:
1: la rapida -ossidazione dei grassi nei mitocondri… vengono
prodotte forti quantità di CoA
2: questo eccesso di CoA viene convertita in Ac. acetace-
tico e liberato nel sangue viene metabolizzato in
ACIDO BETA IDROSSIBUTIRRICOACIDO BETA IDROSSIBUTIRRICO ACETONEACETONE
INDUCENDO CHETOSI ED ACIDOSI
INDUCENDO CHETOSI ED ACIDOSI
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EFFETTO DELL’INSULINA SUL METABOLISMO DELLE PROTEINE
EFFETTO DELL’INSULINA SUL METABOLISMO DELLE PROTEINE
-L’insulina promuove il trasporto di molti Aa all’interno delle cellule
(val, leu, isoleu, phe)
**(anche l’ormone della crescita ha lo stesso effetto, ma gli Aa sono
diversi)
-l’insulina agisce sui ribosomi aumentando la trasduzione dell’
mRNA e aumenta inoltre la trascrizione di porzioni di DNA
-inibisce il catabolismo delle proteine
-deprime la gliconeogenesi epatica
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L’INSULINA HA AZIONE SINERGICA CON L’ORMONE SOMATOTROPO
L’INSULINA HA AZIONE SINERGICA CON L’ORMONE SOMATOTROPO
dopo la rimozione del pancreas e dell’ipofisi, nessuno dei due ormoni
è in grado di far riprendere la crescita agli animali trattati se sono
somministrati singolarmente, ma se gli ormoni sono somministrati in
associazione si manifesta la ripresa della crescita in maniera
eclatante
il sinergismo si manifesta poiché i due ormoni agiscono favorendo l’as-
sorbimento e il metabolismo di Aa differenti
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CONTROLLO DELLA SECREZIONECONTROLLO DELLA SECREZIONE
a valori normali di glicemia 80÷90 mg/100ml la secrezione di
insulina è minima 25 ng/min/kg di peso
quando la conc. di glucosio plasmatico sale di 2-3 volte rispetto al va-
lore normale la secrezione dell’ormone aumenta in due fasi distinte
l’aumento della conc. plasmatica di insulina indotta dal glucosio può
arrivare ad essere anche 400÷600 volte superiore rispetto al basale,
quindi un aumento drammatico che ricade altrettanto rapidamente
quando la conc. di glucosio torna ai valori di digiuno
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come l’insulina il glucagone è un grosso polipeptide PM 3490 costituitoda una catena di 29 Aa
Diminuzione di glucosio nel sangue
liberazione di glucagone
Si lega ai recettori di membrana
Aumento di cAMP, attivazione della
chinasi cAMP-dipendente
Attivazione della
glicogeno fosforilasi
Inibizione della
glicogeno sintetasi
Degradazione di glicogeno a glucosio
Attivazione dell’adenilato ciclasi
Rilascio di glucosio nel sangue
Glucagone
GLUCAGONE E LE SUE FUNZIONIGLUCAGONE E LE SUE FUNZIONI
il glucagone, secreto dalle cellule
ha effetti diametralmente opposti a
quelli dell’insulina
l’effetto principale è quello di far
aumentare il tasso glicemico
per le sue proprietà di aumentare la glicemia viene indicato come fattore IPERGLICEMIZZANTE
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il il GLUCAGONEGLUCAGONE
Ormone peptidico di 29 aa
Sintetizzato dalla cellule
PARASIMPATICOaumentogluconeogenesiepatica
aumentoglicogenolisiepatica
aumentolipolisi
aumento GLICEMIA
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Risposta endocrina all’ipoglicemia
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Effetto del glucagone sul flusso totale dei substrati energetici
Glucosio-6-P
GLICOGENO
glucosioglucosio
aminoacidi acidi
grassiliberi
chetoacidiTessutoadiposo
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EFFETTI SUL METABOLISMO DEL GLUCOSIO
EFFETTI SUL METABOLISMO DEL GLUCOSIO
Glycogen phosphorylase
active
_1_AUMENTO DELLA GLICOGENOLISI
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_2_AUMENTO DELLA GLUCONEOGENESI
_3_AUMENTO DELLA LIPOLISI
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Effetto stimolante dell’attività fisica
L’aumento dell’attività fisica induce l’aumento della secrezione del glucagone, anche se non se ne conosce la causa questo effetto ha il vantaggio di impedire l’abbassamento della glicemia durante lo sforzo muscolare
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ALTRI ORMONI IPERGLICEMIZZANTIALTRI ORMONI IPERGLICEMIZZANTI
Altri ormoni che aumentano la glicemia:GH ormone della crescita dall’ipofisi anterioreCortisolo dalla corteccia surrenaleAdrenalina dalla midollare del surrene
Gh e Cortisolo inibiscono l’utilizzazione di glucosio favorendo quella dei grassiL’Adrenalina aumenta la glicogenolisi epatica e stimola la lipasi ormono sensibile sul tessuto adiposo
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Depositi di grasso
Glicogeno muscolare e proteine
FEGATO gluconeogenesi
Sintesi di glicogeno
glicogenolisi
insulina
insulina
insulina
metabolismo del cervello
Acidi grassi liberi e glicerolo nel sangue
GHglucagoneadrenalina
glucagoneadrenalina
Carboidrati della dieta
Glucosio nel sangue
aminoacidi nel sangue
insulina
cortisolo
cortisolo
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-- Controllo della Glicemia - diabeteControllo della Glicemia - diabete
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TERAPIA INSULINICATERAPIA INSULINICA
Le preparazioni insuliniche possono essere classificate in funzione
della loro durata d’azione in composti a:
Breve durata d’azione
Intermedia durata d’azione
Lunga durata d’azione
E in funzione della specie di origine in:
Derivati umani
Derivati suini
Derivati bovini
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DOSAGGIO IN UNITA’DOSAGGIO IN UNITA’
A scopo terapeutico le dosi e le concentrazioni di insulina
sono espresse in Unità.
Un’unità è equivalente alla quantità di ormone richiesta per
ridurre a digiuno nel coniglio la concentrazione
plasmatica di glucosio a 45 mg/dl
Lo standard internazionale è una miscela di insuline di origine bovina
e suina contenente 24U/mg, oggi queste sono state sostituite dalle
forme umane ricombinanti per evitare la formazione di anticorpi
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FABBISOGNO GIORNALIEROFABBISOGNO GIORNALIERO
La produzione di insulina in un soggetto normale è
compresa tra 18 e 40 Unità pari a circa 0.5-1 Unità /Kg
peso corporeo, dopo carico di glucosio orale può
arrivare a circa 6 U/Kg
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ANALOGHI DI PRIMA GENERAZIONE• Tolbutamide• Clorpropamide• Tolazamide• AcetoesamideANALOGHI DI SECONDA GENERAZIONE• Gilburide• Glipizide• Glicazide
SULFANILUREESULFANILUREE
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SULFANILUREESULFANILUREE
Stimolano la secrezione di insulina dalle cellule β del pancreasIncremantano la concentrazione di insulina riducendone la clearance epaticaLa somministrazione cronica però riporta i livelli di insulina pari a quelli prima del trattamento (per desensibilizzazione dei recettori)Stimolano anche il rilascio di somatostatina e possono inibire lievemente la secrezione di glucagone
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•Meglitinidi Repaglinide Nateglinide•Aumento rilascio di insulina da cellule beta• recettore canale K+• sito distinto da SU• Azione più rapida di SU• Glucosio-dipendente• Breve emivita (1.5 h)• Mitiglinide: in sperimentazione
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USI CLINICI
• Diabete II tipo in pazienti che non riescono a tenere sottocontrollo la glicemia con la sola dieta
• Associazione con insulina in alcuni pazienti con diabete I tipo, sfruttando la capacità delle sulfaniluree di aumentare la sensibilità all’insulina
• Dose giornaliera abituale di tolbutamide è di 500 mg, mentre la dose massima efficace è di 3 g
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BIGUANIDIBIGUANIDI
Metmorfina e fenforminaSono anti-iperglicemizzanti, non inducono il rilascio di
insulina dal pancreas, ne provocano ipoglicemiaNon hanno effetti sulla produzione di cortisolo e glucagoneAumentano la sensibilità dei tessuti all’insulina.
Riducono la gluconeogenesi
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•Biguanidi
Meccanismo d’azione•Attivazione protein chinasi AMP dipendente (AMPK)•Riduzione biosintesi/Aumento ossidazione acidi grassi•Riduzione sintesi VLDL•Riduzione gluconeogenesi epatica•Aumento captazione glucosio/glicolisi•Riduzione assorbimento intestinale del glucosio•Disaccoppiamento fosforilazione ossidativa•Non modificato il rilascio di insulina•euglicemizzanti piuttosto che ipoglicemizzanti•Riduzione glicemia a digiuno: 50-70 mg/dl•Riduzione HbA1c: 1.5-2.0 %
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AMPK: protein chinasi AMP dipendente
ACC: Acetil CoA Carbossilasi
SERPB-1: Sterol Regulating Element Binding Protein-1