İntrauterine İnseminasyon Sikluslarında Prognostik Faktörler

Prof. Dr. Mehmet ErdemGazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın

Hastalıkları ve Doğum A.B.D.

IUI’da prognostik faktörler• İnfertile hastaların %15-30’u açıklanamayan veya

hafif erkek faktörüne bağlı subfertilite• Subfertil hastalarda tedavi algoritması:

– Zamanlanmış coitus– Ovulasyon indüksiyonu (ovaryen stimulasyon)– Doğal siklusta IUI– Ovulasyon induksiyonu + IUI– ART

• İntrauterine inseminasyon: Sperm hazırlama teknikleri ile morfolojik olarak normal, motil spermelerin intrauterin kaviteye verilmesi

• Oksijen radikalleri oluşturan lokosit, ölü sperm veya bakterilerin ayıklanması

• Çok sayıda motil sperm ampullaya ulaşarak oositi fertilize etmesi

IUI’da prognostik faktörler

IUI’da prognostik faktörler

• Açıklanamayan infertilite ve hafif erkek faktöründe intrauterin inseminasyon en sık kullanılan tedavi yöntemi.

• Tedavi aşamaları:– Overlerin CC veya gonadotropinler ile uyarılması– Sperm hazırlama yöntemleri ile (swim-up veya

gradient) intrauterine inseminasyon• Açıklanamayan infertilitede çiftlerin siklus başına

spontan gebelik elde etme şansları %1.3-4.1*

• IUI tedavisi ile aylık gebelik oranları %10-17.9

*Guzick 1998-1999

IUI’da prognostik faktörler• IUI ovaryen stimulasyon ile birlikte kullanıldığında siklus

fekunditesini artırmakta– Çok sayıda motil sperm– Ovaryen stimulasyon ile birden fazla fertilize

olabilecek oosit

• Açıklanamayan ve erkek infertilitesinde ovaryen stimulasyon (CC veya gonadotropinler ile) ile birlikte IUI tedavisi ile aylık gebelik oranları % 4-40*

• Açıklanamayan ve erkek faktörüne bağlı infertilitede KOH eklenmesi sadece IUI’a göre daha efektif * *

*(Karlström PO, 1993; Fanchin R, 1995; Brzechffa PR, 1998; Nuojua-Huttunen S, 1999; Steures P, 2004; Custers IM, 2007)

• Demografik faktörler– Yaş– İnfertilite süresi– İnfertilite etyolojisi

• Erkek faktörü (hafif-ağır)• Açıklanamayan• Endometriozis

• Ovaryen stimulasyona ait faktörler– Siklus sayısı– Dominant folikül sayısı– KOH tipi:

• Naturel, CC, FSH vs hMG, antagonist kullanımı– Luteal destek

• Sperm hazırlama tekniği– Gradient vs swim up

• Diğer:– kateter tipi, ultrason eşliğinde işlem, işlem sonrası dinlenme

IUI’da prognostik faktörler

• Kadın yaşı IUI başarısını olumsuz etkiler (Campana A, 1996; Stone BA, 1999; Hendin BN, 2000; Khalil MR, 2001; Montanaro Gauci M, 2001; Steures P, 2004)

• 40 yaş altındaki kadınlarda yaşın etkisi yoktur (Tomlinson MJ, 1996; Nuojua-Huttunen S, 1999) • İleri maternal yaş (>40) IUI başarısını olumsuz

etkiler (Frederick JL, 1994; Haebe J, 2002)

IUI’da prognostik faktörler-Yaş

• İnfertilite Süresi:– Gazi Data (*):

• İnfertilite süresi gebeliği öngörmede prognostik bir faktör (Multivariate analiz)

– OR: 0.91 (CI: 0.85-0.99) p<0– Nuojua-Huttunen S, 1999; Khalil MR, 2001; Steures P,

2004

(*)Erdem et al. Factors affecting live birth rates in intrauterine insemination cycles with recombinant gonadotropin cycles. RBM Online 2008.

IUI’da prognostik faktörler-İnfertilite süresi

• Siklusa ait özellikler:

• hCG gününde dominant folikül sayısı:• Ovaryen stimulasyon ile birden fazla fertilize

olabilecek oosit– hCG gününde dominant folikül sayısı arttıkça gebelik

oranı artar (*) – 3 ve üzeri dominant folikül varlığında gebelik hızı 2-3

kat artmaktadır (**)

(*) Tomlinson MJ, 1996; Nuojua-Huttunen S, 1999; Stone BA, 1999; Khalil MR,

2001; Montanaro Gauci M, 2001; Iberico G, 2004; Ahinko-Hakamaa K, 2007)(**) Nuojua-Huttunen S, 1999; Dickey RP, 2002.

IUI’da prognostik faktörler

• cross-sectional çalışma (Aralık 1999 to Mart 2007)• recombinant FSH (rFSH) ile KOH-IUI tedavisi verilen

açıklanamayan ve hafif erkek faktörü olan 456 hastanın 838 siklusu (ortalama 1.83 siklus)

• Siklus başına % 11.4, hasta başına % 21.1 gebelik oranı• Amaç: Açıklanamayan ve hafif erkek faktörü olup

gonadotropinler ile ovaryen stimulasyon- IUI sikluslarında sonucu etkileyen prognostik faktörlerin değerlendirilmesi

Sonuç olarak;– İnfertilite süresi– Siklus sayısı– hCG öncesi dominant folikül sayısı canlı

doğumu önceden belirlemede önemli faktörler.

• Gonadotropinler /rekombinant FSH ile KOH +IUI ‘da; – kısa infertilite süresi olan,– gonadotropinlere multifoliküler yanıt gösteren ve– ilk siklusta olan subfertil çiftlerde başarı şansı daha

yüksek

IUI’da başarıya etki eden faktörler

Erkek faktörünün etkisi

Erkek faktörünün etkisi(i) Insemine Edilen Motil Sperm Sayısı (1 milyon)(ii) Sperm morphology (strict criteria) > %4 cut off(iii) total motile sperm sayısı (yıkama öncesi) (TMSS); 5-10

milyon /mL(iv) Total motilite (yıkama öncesi) (TM) %30

Sonuç:• Bu eşik değerlerin altında

– IUI’ın kullanılamayacağını göstermez– gebeliği öngörmede sensitiviteleri düşük, spesifisiteleri

yüksek• Eşik değerlerin üstünde IUI başarısının arttığını

göstermekte

İntrauterin inseminasyon sikluslarında strict kriterlere göre sperm morfolojisinin gebelik oranlarına etkisi: Prospektif çalışma

• Ekim 2000 ile 2010 Aralık • 4530 IUI siklusu • Siklus başına %19.4 (103/530) klinik gebelik• 12 İnfertil çiftte gonadotropinlerle yapılan

klinik gebelik (+) (-)

Bazal TPMSS 32,5 ± 41,4 25,7 ± 32,2 NS

Yıkama sonrası TPMSS 68,8 ± 68,1 75,3 ± 93 NS

Bazal sperm morfolojisi (%) 2.4±2.9 1.8 ± 2.4

P<0.05

yıkama sonrası sperm morfoloji oranları

5.6 ± 4.7 4.2 ± 4.1 P<0.05

Canlı gebelik (+) (-)

yıkama sonrası sperm morfoloji oranları

5.4 ± 4.5 4.3 ± 4.1

P<0.05

İntrauterin inseminasyon sikluslarında strict kriterlere göre sperm morfolojisinin gebelik oranlarına etkisi: Prospektif çalışma (2000-

2012 arası 412 hasta /530 IUI siklusu sonuçları

•AUC: 0,59 (% 95 CI, 0,5-0,7) •Klinik gebeliği tahmin edebilmek için yıkama sonrası sperm morfolojisinin cut-off 4,5 (sensitivite % 51,5, spesifite % 62,4)•% 4.5 eşik değerin altında gebelik anlamlı olarak düşük (% 16.1 vs % 25.3)

Ovaryen stimulasyona ait faktörler

IUI’da başarıya etki eden faktörler

Hasta başına rFSH %

CC %

p

Canlı Doğum Oranı 37,6 41/109

20 22/110

0,005

Canlı Doğum Oranı(+Spontan Gebelikler Dahil)

43,1 47/109

25,5 28/110

0,007

Siklus basına

Canlı Doğum Oranı 24,3 41 / 169

13,822 / 160

0,017

Canlı Doğum Oranı( + Spontan Gebelikler)

27,2 46 / 169

17,5 28 / 160

0.047

İkiz gebelik 6.2 3 / 48

12.54/32

Üçüz gebelik 4,2 2 / 48

00 / 32

• 538 hasta, 786 siklus (%85’i recFSH %15’i hMG)– Hasta başına : (%25.5) ve siklus başına (%18.3) gebelik oranı ve– Hasta ve siklus başına devam eden gebelik oranı:%22.9 ve %15.8

Prematür LH kaçağı oranı(LH seviyesi ≥ 10 IU/L) %27

Prematür prog. yükselmesi oranı (prog≥1ng/mL): %18.3

Premature luteinizasyon oranı (LH seviyesi ≥ 10 IU/L ve progesterone seviyesi ≥1ng/mL):

% 8.9

IUI sikluslarında hCG günü LH progesteron düzeylerinin etkisi- Gazi verileri

Canlı Doğum %

p

Prematür LH (+) (LH ≥ 10 IU/L) % 11.4

0.098Prematür LH (-)(LH < 10 IU/L)

% 15.7

Prog ≥ 1 ng/mL % 6.70.003

Prog < 1 ng/mL % 16

Prematür lutenizasyon (+) % 6.4 0.047

Prematür lutenizasyon (-) % 15.4

IUI’da ovaryen stimulasyon

• Açıklanamayan infertilitede ovaryen stimulasyon ve IUI birlikte kullanıldığında daha etkili

• Ovaryen stimulasyon için gonadotropinler klomifen sitrata göre gebelik elde etmede daha etkili

• KOH sikluslarında LH kaçağı ve prematür luteinizasyon sık ancak GnRH agonisti veya antagonisti eklemenin yararı tartışmalı (costeffecitivite)

• Gonadotropin ile KOH sikluslarında luteal faz desteği gebelik oranlarını artırmakta

IUI’da sperm hazırlama yöntemleri: Gazi data• prospektif randomize çalısma: Ocak 2009 ve Nisan 2010• açıklanamayan subfertilite (n:191) veya hafif erkek infertilitesi (n:32) tanısı alan

223 hastaya yapılan toplam 338 FSH ile KOH-IUI siklusu. Ortalama siklüs sayısı 1.89 ± 0.9 (median 2)

• 112 hastaya (% 50.5) swim-up,111 hastaya ise (% 49.5) gradient

Hasta başına gradient%

Swim up %

p

Klinik Gebelik Oranı 26.1 15,2 0,048

Devam eden gebelik oranı 23,4 10.70 0,013

Siklus basına

Klinik Gebelik Oranı 19 9.7 0,019

Devam eden gebelik oranı 16 6,9 0,01

Siklus başına (açıklanamayan)

Klinik Gebelik Oranı 21.6 10.3 0.009

Devam eden gebelik oranı 17.9 7.1 0.0006

BMJ 2009;

İmmobilisation control p

Devam eden gebelik oranı:

27% (54/199) 18% (34/192) RR:1.5, 95% CI 1.1 to 2.2

0.03

Canlı Doğum oranı 27% (53/199) 17% (32/192) RR:1.6, 95% CI 1.1 to 2.2

0.02

Teşekkürler

• AUC– AMH- 0.668 (95%CI 0.589–

0.747)– AFC- 0.560, (95% CI 0.468–

0.653) – FSH- 0.610, (95%CI 0.528–

0.692)

• AMH 1.82 ng/mL cut-off alındığında (sens.%77 spec.%44):– Bu değerin altında gebelik

oranı düşük (%27.3 vs %49.6

• Logistic regresyonda AMH tek bağımsız kriter

KOH-IUI SİKLUSLARINDA LUTEAL FAZ DESTEĞİ GEREKLİMİDİR?

249128125N =

FOLSAYISINA GÖRE median E2 258 vs 347 vs 626

3veüzeri2folikül1folikül

HC

G G

ÜN

Ü E

STR

AD

IOL

2000

1500

1000

500

0

• Prospektif, randomize çalışma

• Açıklanamayan infertilitesi olan 214 çift

• Rec-FSH COH ve IUI• Kasım 2004- Şubat

2006

• Luteal phase support may improve pregnancy outcomes during intrauterine insemination cycles. (*) – Live birth rate per cycle- %18.9 vs %5.5– Live birth rate per patient- %35.2 vs %9.8 (*) Maher MA. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011, April,

EPUB

• PCOS (1) -retrospective– Cc ile OI/IUI sikluslarında %15.3 vs %12.1– Letrozol %21 vs % 0

• CC-IUI (2) - Prospective RCT– % 8.7 (P) vs % 9.3 (no support)

(1) Luteal support with intravaginal progesterone increases clinical pregnancy rates in women with polycystic ovary syndrome using letrozole for ovulation induction. Montville CP, Khabbaz M, Aubuchon M, Williams DB, Thomas MA.Fertil Steril. 2010

(2) Luteal phase support in normo-ovulatory women stimulated with clomiphene citrate for intrauterine insemination: need or habit? Kyrou D, Fatemi HM, Tournaye H, Devroey P.Hum Reprod. 2010 Oct

Hasta başına rFSH %

CC %

p

Total ilaç dozu 845.5 ±461

Tedavi süresi (gün) 13.1 ± 8.5 11.5 ± 2.3 0,027

Toplam vizit sayısı 4.8 ± 1.5 3.8 ±0.9 0,001

hCG günü E2 (pg/mL) 742.1 ± 619 667.4 ± 460 0.384

hCG günü progesterone (ng/dL)

1.1 ± 0.6 1.4 ± 0.64 0,436

hCG günü LH 12.8 ± 11.6 12.0 ± 7.1 0,600

hCG günü endometrium (mm) 10.5 ± 2.2 8.1 ± 2.0 0,001

hCG günü >14 folikül (n) 1.9 ± 1.3 1.7 ± 1.0 0.249

hCG günü >16 folikül (n) 1.4 ± 0.82 1.4 ± 0.72 0.811

Montanaro 2001

retrospektif

273 (495

)

Doğal vs cc veya hMG veya CC+hMG ile IUI

Açıklanamayan, erkek, anovulasyon,

servikal, tubal, endometriozis

Logistic regressionStudent T

test,

TPMSS≥1 milyon

Ombelet 1997

retrospektif

373 (792

)

CC ile KOHAçıklanamayan,

erkek, anovulasyon, servikal, tubal, endometriozis

Kombine erkek ve kadın faktörleri

Logistic regressionLife table analysisKaplan-Meier

İnseminattaki motilite (≥%40)

Stone 1999

retrospektif

3200 (9963)

Doğal vs CC, CC+hMG, CC+FSH,

veya hMG, hMG+FSH, FSH ile KOH siklusları

ANOVA, χ2, İnseminatta TPMSS≥2 milyon ve İnseminatta motilite ≥20

Toner 1995

retrospektif

126 (395

)

CC veya hMG ile KOH, Açıklanamayan,

erkek, anovulasyon, peritoneal tubal,

Logistic regression

χ2, ANCOVA,

ROC

Sperm morfoloji –strict kriter (>%14)

Van der Westerlaken

retrospektif

566 (176

3

CC ile KOH χ2, İnseminatta TPMSS≥2 milyon

Erkek faktörünün etkisi

Erkek faktörünün etkisiÇalışma dizaynı

sayı girişim istatistik

Campana 1996

retrospektif

332 (1115)

Doğal vs cc veya hMG ile IUI

χ2, trend ve life table analysis

İÖ motilite (>%50) Sperm morfoloji –strict kri.(>%4)

Hendin 2000

retrospektif

533 (1728)

Log.regression

Life table analysisKaplan-Meier

İnseminattaki motilite (≥%40)

Karabinus 1997

retrospektif

193 (538)

CC, CC+hMG, veya hMG ile KOH

sikluslarıAçık., erkek, anovulasyon,

servikal, tubal, endometriozis

General linear model

Morfolojinin prognostik etkisi yok

Khalil 2001

retrospektif

893 (2473)

CC, CC+hMG, CC+FSH, hMG ile

KOH sikluslarıAçık, erkek, anovul,

tek taraflı tubal,

Logistic regression

χ2,

İnseminatta TPMSS≥5 milyon

Lindheim 1996

retrospektif

42 (176)

hMG, saf FSH, hMG+FSH

Student T test, χ2,

Sperm morfoloji –strict kriter (≥%4)

Matorras 1995

Prospective,

273 (495)

hMG veya FSH ile KOH

Erkek, servikal, tubal,

endometriosis, anovula.

Kolmogorov-Smirnov, Student T test, χ2,

Sperm morfoloji –strict kriter ((≥%4) fark yok

UNEXPLAİNED INFERTİLİTY-Multivariate analysis

Live birth

Exp (B)

95% CI for Exp (B) p

Duration of Infertility 0.89 0.820-0.934 0.022

No. of treatment cycles 0.51 0.392-0.683 0.0001

No. of dominant follicles before HCG 2.07 1.138-3.792 0.017

Sonuç olarak;• Canlı doğum :

– İnfertilite süresi– Siklus sayısı– hCG öncesi dominant folikül sayısı canlı doğumu önceden belirlemede

önemli faktörler.• rekombinant FSH ile KOH +IUI ‘da; kısa infertilite süresi olan,

gonadotropinlere multifoliküler yanıt gösteren ve ilk siklusta olan subfertil çiftlerde başarı şansı daha yüksek

•The area under the curve for basal AFC, according to a ROC curve analysis to discriminate cycles ending with live birth from cycles ending without a live birth, was 0.718 (95% confidence interval, 0.63–0.82).

•The cutoff value for basal AFC to predict cycles resulting in live birth was 7.5, with a sensitivity of 77% and a specificity of 51.5%.

•Live birth rate was significantly higher in patients with AFC of >7.5, as compared with in patients who had AFC of <7.5 (22.5% vs. 7.6%, P<.0001).

• primer infertilite: 74.6% • Açıklanamayan infertilite: 61.0% • Ortalama infertilite süresi: 4.7 ± 3.8 yıl (1 – 18). • Ortalama yaş: 29.7 ± 5.1 ( 19 - 45 yıl) • Hasta başına ortalama siklus sayısı: 1.83

• Sikluslar arasında spontan gebelik hızı: 28 (6.1%) • Hasta başına kümülatif canlı doğum oranı 26.7%.

Gebelik oranları Klinik gebelik

%

Devam eden gebelik

%

Canlı doğum

%Siklus başına 16.6 11.6 11.4

Hasta başına 26.5. 21.5 21.1%

Hasta başına rFSH%

CC%

p

Canlı Doğum Oranı 23,7 41 / 173

13,122 / 168

0.012

Canlı Doğum Oranı(+ Spontan Gebelikler)

27,247 / 173

17,3 29 / 168

0.037

İntention to treat analysis

rFSH%

CC %

İkiz gebelik 6.2 3 / 48

12.54/32

Üçüz gebelik 4,2 2 / 48

00 / 32

AUC: 0,57 (% 95 CI, 0,5-0,6) Canlı doğumu tahmin edebilmek için yıkama sonrası sperm morfolojisinin cut-off 4,5 (sensitivite % 50,6, spesifite % 61,7)

Bu değerin altında gebelik oranı anlamlı olarak düşük (%13.9 vs %21.1

ROC Curve

Diagonal segments are produced by ties.

1 - Specificity

1,0,8,5,30,0

Se

nsi

tivity

1,0

,8

,5

,3

0,0