In

Inzulínové analógy

Moderný prístup k liečbe diabetu

MUDr. Klára Jakubíková

Interná klinika, Diabetologická ambulancia

Nemocnica F. D. Roosevelta , Banská Bystrica1

Výskyt diabetu na Slovensku rok 2009

Liečba

diabetes mellitus, stav k 31.12. 2009

Diabetici liečení len diétou 80 061 Diabetici liečení PAD 168 956Diabetici liečení inzulínom 88 170z toho intenzifikovaným režimom 42 634

2

Prevalencia diabetu 337 187

DM 2. typu 303 265

NCZI, 2010

Všetci máme rovnaký cieľ

• Ľuďom s cukrovkou, umožniť žiť úplný, zdravý, produktívny, normálny život a aktívne riadiť svoje zdravie

• Ponúknuť ľuďom najlepšie terapeutické riešenia Lieky, ktoré sú pre nich najviac efektívne a bezpečné Vzdelávanie o každodennom živote – “ako zvládnem svoju cukrovku

každý deň” Podpora od rodiny, priateľov, lekárov, zdravotných sestier

“Trik” o cukrovke

Neuropatia (nervy)

Amputácia končatín

Retinopatia (oči)

CHD (srdce)

Nephropatia

(obličky)

Mrtvica (mozog)

• Dnes cukrovka pacienta nebolí …

• … ale ak sa správne nelieči, zajtra to vedie ku komplikáciám, ktoré sú pre pacienta deštruktívne (CV ochorenia, amputácie, slepota, zlyhanie obličiek...)

• Bolestivé komplikácie pre pacienta aj spoločnosť (obrovský nárast nákladov na liečbu!)

• Rozsah komplikácií je stále vysoký: až 40% ľudí s DM2 v Europe bude mať nárast koronárnej srdcovej choroby

Dlhodobý prínos včasnej liečby diabetu 2. typu

Malé zmeny znamenajú veľký rozdiel

Myocardial infarction5

Microvascular complications5

Death related to diabetes1

3.5krát menej

Liečba pacienta s diabetom 2. typu bez komplikáciimôže stáť až

Ako liečba pacienta s mikro a makrovaskulárnymi komplikáciami2

1. Stratton et al. BMJ. 2000;321(7258):405-12. 2. Williams et al. Diabetologia. 2002;45(7):S13-7.1:S53-8.

Zlepšenie kontroly znižuje riziko dlhodobých komplikácií

Každý pokles HbA1c o 1% znižuje dlhodobé komplikácie diabetu

43%

Amputácia DK alebo fatálne

ochorenie periférnych

ciev

37%

Mikro-vaskulárne ochorenie

19%

Extrakcia katarakty

14%

Infarkt myokardu

16%

Srdcové zlyhávanie

12%

Mozgová príhoda

UKPDS: Stratton et al. BMJ 2000;32:405–12

Naši pacienti potrebujú

• Účinná a bezpečná liečba diabetu s minimálnymi vedľajšími účinkami (vysoký pomer rizika / prínosu

• Liečba, ktorá je ľahko zvládnuteľná – pacient sa musí liečiť sám každý deň do konca života!

• Vzdelávanie o každodennom živote

• Podpora od rodiny, priateľov, zdravotného personálu…

7

Chcel by žiť bez obmedzení a dostať liečbu, ktorú zvládne v bežnom živote = najvyššiu možnú kvalitu života, podobne ako ľudia bez diabetu

Optimalizácia a intenzifikácia liečby diabetika 2. typu

Funkc

ia B

-bunie

k (%

)

Optimalizácia a intenzifikácia liečby

tablety

inzulín

Diabetes 2. typu

Premix

Bazál

Bazál-bolus

GLP1

Benefity inzulínovej liečby prevažujú riziká u pacientov, ktorí liečbu potrebujú

POUŽÍVANIE INZULÍNU

POUŽÍVANIE INZULÍNU

Prírastok hmotnosti

Nežiaduce účinky liečby Hypoglykémia

Cieľové hodnoty liečby DM 2. typu

Norma ADA/EASD IDF

Glykémia nalačno mmol/l

< 5,6 3,89 – 7,22 < 6

Postprandiálna glykémia mmol/l

< 7,8 < 10 < 8

HbA1c % < 6 < 7 < 6,5

10Uličiansky a kol.: Odporúčania SDS 2007

nedosiahnutie

cieľov HbA1c

v priebehu

3 - 6 mesiacov

sulfonylurea + sulfonylurea +pioglitazón +

sulfonylurea + pioglitazónsulfonylurea + inhibítor DPP-4**sulfonylurea + agonista GLP-1#

*Kde je uvedený inzulín, týka sa to aj inzulínových analógov podľa aktuálne platných indikačných obmedzení (IO).Fixné kombinácie liečiv: metformín + glibenklamid, metformín + pioglitazón, metformín + sitagliptín, metformín + vildagliptín.Inhibítory DPP-4 : sitagliptín, vildagliptín, saxaglitín, linagliptín. ** výber podľa platných IO.Agonisty GLP-1 receptorov: exenatid, liraglutid, exenatid s predĺženým uvoľňovaním. # v štádiu schvaľovania

ALGORITMUS LIEČBY DIABETES MELLITUS 2. TYPU 2011

bez symptómov so symptómami

± metformín ± sulfonylureapremixovaný (bifázický) inzulín

± metformín ± pioglitazón

bazálny inzulín ± metformín ± sulfonylurea± metformín ± pioglitazón

pioglitazón prandiálny inzulín

Optimalizácia životného štýlu (diéta, fyzická aktivita, kontrola hmotnosti, lipidov, krvného tlaku, nefajčenie, edukácia)

HbA1c 6,5 - 7,5% HbA1c 7,6 - 9,0% HbA1c > 9,0%

metformín

metformín +

sulfonylurea inzulín* ± metformín

alternatívne možnosti pri nevhodnosti metformínu

pioglitazón agonista GLP-1 premixovaný (bifázický) inzulín

metformín s predĺženým uvoľňovaním glinid bazálny inzulínsulfonylurea inhibítor DPP-4 bazálny inzulín + prandiálny inzulín

glinid bazálny inzulín

alternatívne kombinácie pri nevhodnosti metformínu

pioglitazón nedosiahnutie cieľov HbA1c v priebehu 3 - 6 mesiacov

inhibítor DPP-4inzulín

nedosiahnutie cieľov HbA1c v priebehu 3 - 6 mesiacov

Intenzifikovaná inzulínová liečba: Režim bazál/bólus: bazálny inzulín + najmenej 3 x denne rýchlo pôsobiaci inzulín ± metformínInzulínová pumpa

metformín +

nedosiahnutie cieľov HbA1c v priebehu 3 -6 mesiacov

Uličiansky V., Schroner Z, Galajda P, Mokáň M, Némethyová Z. Diabetes a obezita, 11,2011, č. 22, s. 9-32

Inzulínová liečba

• Bazálne inzulíny

stredne alebo dlhodobo pôsobiace inzulíny 1-2 dávky denne (ráno a/alebo večer)

• Kombinované inzulíny

kombinácia krátko- a stredne dlho pôsobiacich inzulínov v jednej injekcii

1-2-3 dávky denne pred hlavnými jedlami

• Prandiálne inzulíny

krátko alebo ultrakrátko pôsobiace inzulíny 1-3 krát denne pred hlavnými jedlami

14

15

Napodobenie fyziológie: Bazálny a prandiálny inzulín

Adaptované podľa White JR Jr, et al. Postgrad Med. 2003;113:30-36.

Raňajky Obed Večera

4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 8:00

Pla

zmati

cký in

zulín

Čas

1, 2, alebo 3 injekcie/deň podľa potreby

1 injekcia/deň

Ideálna inzulínová liečba diabetu

• optimálna kontrola HbA1c

• flexibilné dávkovanie

• bez prírastku telesnej hmotnosti

• nižšie riziko vzniku hypoglykémií

• kvalitná pomôcka na podávanie

• bezpečná

• spokojnosť pacientov

16

Endogénny inzulín u zdravých

pm

ol/m

in

00:00 02:00 04:00 06:00 08:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 20:00 22:00 00:00

200

400

čas

22:00

Humánny inzulín

NPH inzulín

Exogénny inzulín s.c.:

jedlá

Upravené podľa Polonsky et al. 1988

Prečo potrebujeme inzulínový analóg?

Change slide

Analóg vs humánny inzulín

• DNA rekombinačná technológia – cielený zásah na molekulu inzulínu

• Farmakokinetika

• Farmakodynamika

• Účinnosť

• Bezpečnosť

Primárna štruktúra molekuly inzulínu

Prandiálny inzulínový analóg vyššia spokojnosť pacienta

• Humánny prandiálny inzulín

podáva sa subkutánne 20-30 minút pred jedlom

Nástup účinku 0.5-1 h Vrchol účinku 2-3 h Doznievanie účinku 5-8 h

Actrapid Humulin R Insuman Rapid

20

• Prandiálny inzulínový analóg

možnosť podávania po alebo pred jedlom

umožňuje vyhovieť nepredvídateľnému programu pacientov

prispôsobiť podanie inzulínu aktuálnej konzumácii jedla

nástup účinku 5 – 1O min.vrchol účinku 1 – 2 hod.doznievanie účinku 4 hod.

Krátkoúčinkujúce inzulínové analógy

Humalog – Lispro

B28; B29 (výmena poradia Pro, Lys, za Lys, Pro)

Novorapid – Aspart

B28 Pro nahradený Asp

Apidra – glulizín

B29 Lys nahradený Glu

Bazálne inzulíny verzus bazálne analógy

• Začiatok účinku 2-4 h

• Vrchol účinku – 4-10 h

• Doznievanie účinku 16-24 h

• Insulatard

• Humulin N

• Insuman Bazal

• Začiatok účinku 1-2 h

• Bezvrcholový účinok

• Doznievanie účinku 20-24 h

• Detemir –Levemír

B29 acylácia kyselinou myristovou

• Glargín – Lantus

B30 pridanie dvoch Arg

Bifazické prípravky

• Inzulíny – začiatok účinku 0.5-1 h

- vrchol účinku 2-4 h

- doznievanie účinku 10-14 h

Humulin M3 ; Insuman Comb 25

Analógy - začiatok účinku 5-15 min.

- vrchol účinku 0.5-1.5 h

- doznievanie účinku 10-14 h (10-12 h)

Novomix 30 ; Humalog Mix 25 ; Humalog Mix 50;

Riziko hypoglykémie je pri rôznych typoch inzulínov odlišné

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

celkovo Nočné Denné

Hyp

og

lycaem

ia e

ven

t ra

te

(even

ts p

er

pati

en

t-year) Inzulín

aspartHumánny inzulín

72% zníženie rizika

Hyp

og

lykém

ie n

a p

acie

nta

/rok

51

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

HbA1c

6 7 8 9 10

NPH inzulín

Inzulín detemir

n=155

Kolendorf & Kim. Diabetes 2005;54(Suppl 1):A121; Heller et al. Diabet Med 2004; 21(7):769-75.

Menej hypoglykémií najmä v noci voči humánnemu inzulínu

26

Inzulínový analóg nižšie riziko hypoglykémie

Philis-Tsimikas 2006

20 týždňov

Hermansen 2006

24 týždňov

Riddle 2003

24 týždňov

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1p<0.02 p<0.01 p<0.001 p<0.001 p<0.05 p<0.05

24-hr nočná nočná nočná*24-hr 24-hr*

Rela

tívn

e r

izik

o

*na základe biologicky

potvrdených príhod

NPH

detemir

glargín

Zdravotné následky hypoglykémie

Neurologické Kóma, kŕčeHemiplégia, ischemické poškodenia mozguKognitívne poruchy

Kardiálne Arytmie Ischémia myokardu/infarktSrdcové zlyhávanie

Úrazy Zlomeniny, vykĺbenia, poranenia hlavy Poranenia mäkkých tkanív Dopravné nehody (šoférovanie diabetikov)

Graveling AJ, Frier BM. Hypoglycaemia: an overview. Prim Care Diabetes 2009;3:131-39.

Mortalita spojená s hypoglykémiami

• Závažné nočné hypoglykémie sa spolupodieľajú na náhlych nočných úmrtiach diabetikov

• 6% všetkých úmrtí diabetikov pod 40 rokov

• Hypoglykémia je prediktorom zvýšenej celkovej mortality

• Závažná hypoglykémia je významným prediktorom KV úmrtia

• 5 smrteľných a 45 závažných dopravných nehôd mesačne v Anglicku je možné pripísať hypoglykémii

Amiel SA, Dixon T, Mann R, Jameson K. Hypoglycaemia in Type 2 diabetes. Diabet Med. 2008 Mar;25(3):245-54.Hitchen L. Doctors are failing to tell diabetic people about UK driving rules. BMJ. 2006 Apr 8;332(7545):812.

Hypoglykémia“ekonomická“definícia

• Mierna hypoglykémia Pacient vyžaduje pomoc druhej osoby/nie je potrebná

návšteva lekára

• Stredne závažná hypoglykémia Pacient vyžaduje pomoc lekára/nie je však hospitalizovaný

• Závažná Pacient je hospitalizovaný

Ideálny inzulínový analóg

• Signifikantný pokles HbA1c

• Stabilný a prediktabilný glykemický profil

• Nízka interindividuálna a intraindividuálna variabilita

• Nízky výskyt hypoglykémií

• Priaznivý vplyv na telesnú hmotnosť

• Flexibilita dávkovania

• Lepšia kvalita života pacientov

Dostupné možnosti liečby inzulínovými analógmi na Slovensku

Názov inzulínu Typ inzulínu Spoločnosť

Inzulín detemir Bazálny inzulínový analóg Novo Nordisk

Inzulín glargín Bazálny inzulínový analóg Sanofi

Inzulín aspart Prandiálny inzulínový analóg Novo Nordisk

Inzulín glulizín Prandiálny inzulínový analóg Sanofi

Inzulín lispro Prandiálny inzulínový analóg Eli Lilly

Inzulín aspart (30%) Kombinované inzulíny Novo Nordisk

Inzulín lispro (25%) Kombinované inzulíny Eli Lilly

Inzulín lispro (50%) Kombinované inzulíny Eli Lilly

31

Nastavovanie pacienta na intenzifikovaný inzulínový režim

Všetci pacienti s DM 1 typu –intenzifikovaný inzulínový režim

Príčina zmeny inzulínu na inzulínový analóg –

Krátkoúčinkujúci inzulín verzus inzulínový analóg – zamestnanie pacienta

Bazálny inzulín verzus bazálny analóg – ranné hyperglykémie po vylúčení Somogyiho efektu

Časté nočné hypoglykémie

32

DM 2 typ

Bazálny inzulínový režim

Nedostatočná kompenzácia diabetu na PAD,

Pridanie bazálneho inzulínu alebo bazálneho analógu

Bazál Plus režim

Postprandiálna ranná hyperglykémia – vyžadovanie krátkoúčinkujúceho inzulínu, analógu

Bazál – bólus režim

Aplikácia krátkoúčinkujúceho inzulínu, analógu, spolu s bazálnym inzulínom, analógom

DM 2 typ

Nastavenie bifazický inzulín, bifazický analóg

Jednoduchšia manipulácia inzulínu alebo analógu

Jeden typ inzulínu alebo analógu

Zmena inzulínu na analóg pri výskyte hypoglykémii, váhový prírastok

Záver

• Diabetes je závažným problémom pre pacientov a pre spoločnosť (vysoké náklady na komplikácie! Napr. dialýza pre 1 pacienta na Slovensku stojí 2400 EUR ročne)

• Lekár robí kompromisy pri liečbe s inzulínom, zníženie HbA1c zvyčajne zvyšuje riziko hypoglykémie a priberanie na váhe

• Analógy pomahajú ľuďom s diabetom dosiahnuť cieľ liečby v reálnom živote, vďaka ich klinickým výhodam oproti klasickým inzulínom:

nižšie riziko hypoglykémie flexibilné dávkovanie – lepšia odozva od pacientov Nižšia telesná hmotnosť (detemir)

• Použitie analógov pomáha ľuďom žiť normálny život a spoločnosti ušetriť peniaze na zdravotnú starostlivosť!

• Analógové riadenie ľudskej fyziológie je to najlepšie, čo je uznávané na celom svete

35