jak zjeść tę żabę? czyli jak wybrać optymalną metodę analizy statystycznej
DESCRIPTION
Jak zjeść tę żabę? czyli jak wybrać optymalną metodę analizy statystycznej w zależności od danych, jakie posiadasz? Mateusz Nikodem, Kamil Siedmiogrodzki CASPolska , Instytut Arcana , Kraków VIII Konferencja PTFE, Warszawa 02.12.2010. Plan warsztatów - część I. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Jak zjeść tę żabę? czyli jak wybrać optymalną metodę
analizy statystycznej w zależności od danych, jakie posiadasz?
Mateusz Nikodem, Kamil SiedmiogrodzkiCASPolska, Instytut Arcana, Kraków
VIII Konferencja PTFE, Warszawa 02.12.2010
Plan warsztatów - część I
Jak dobrze wybierać metody statystyczne?• Dlaczego to jest ważny i niełatwy problem?• Jaki mamy wachlarz możliwości?• Jak oceniamy wiarygodność i precyzję metod
statystycznych?• Jakie są główne wnioski: wskazówki i przestrogi?
Plan warsztatów - część II
Przykładowe analizy• Porównanie bezpośrednie - rzadkie zdarzenia• Porównanie pośrednie• Porównanie bezpośrednie - włączenie dodatkowych
badań
Plan warsztatów - część III
Podsumowania• Quiz• Dyskusja
Global e-Learning Tool with Advanced
Computing Software11.2009-10.201111.2009-10.2011
Główne cele
Budowa platformy e-learningowej zawierającej: materiały o przeprowadzaniu meta-analiz badań
bezpośrednich i analizy pośredniej z uwzględnieniem metod Bayesowskich (również pod kątem włączania badań innych niż RCT),
praktyczne przykłady, przyjazne oprogramowanie obliczeniowe.
Opracowanie schematu wyboru optymalnej metody statystycznej do analizy danych.Publikacja artykułów z zakresu badań prowadzonych w projekcie.Rozpowszechnianie zdobytej wiedzy.
Partnerzy Projektu
CASPolska – Polska (koordynator)
Queen Mary University of London – Wielka Brytania
Academic Medical Center Amsterdam – Holandia
EMMERCE EEIG – Szwecja
Grupy docelowe
Projekt skierowany jest głównie doAnalityków znających podstawy EBM, m.in.: Analityków danych medycznych, Specjalistów Farmakoekonomii, Naukowców / badaczy, Lekarzy.
Rezultaty - już uzyskane
Strona internetowa www.ebayesmet.orgPrzegląd metod statystycznych mogących mieć zastosowanie w meta-analizach,
Przegląd metod statystycznych stosowanych w raportach HTA,
Analiza wiarygodności i precyzji zidentyfikowanych metod statystycznych.
Rezultaty - w trakcie realizacji
Platforma e-learningowa,Schemat wyboru optymalnej metody (samouczek),Proste w obsłudze oprogramowanie obliczeniowe,Artykuły naukowe.
/Zakończenie Projektu: 10.2011/
Dlaczego jest ważny problem?
W oparciu o wyniki meta-analiz:• weryfikowane są hipotezy dot. skuteczności /
bezpieczeństwa,• obliczane są dalsze parametry kliniczne (jak NNT),
wpływające również na wyniki analizy ekonomicznej,
• poszerzamy stan naszej wiedzy.
Identyfikacja potrzeb
Potrzeba prowadzenia meta-analiz jest niepodważalna.• Jest wiele narzędzi statystycznych, dających różne
wyniki dla tych samych danych.• Najpopularniejsze metody nie zawsze dają
satysfakcjonujące i wiarygodne wyniki.• Wiedza o niektórych metodach jest
niewystarczająca.• Dużym problemem jest agregacja różnego typu
danych np.:• łączenie analizy pośredniej i bezpośredniej,• łączenie wyników badań RCT z CCT.
Cele - czego chcemy nauczyć?
Kroki niezbędne do przeprowadzenia właściwej analizy (z punktu widzenia obliczeń statystycznych):
• sklasyfikowanie posiadanych danych,• określenie pełnej palety metod statystycznych
możliwych do użycia dla naszych danych,• wybór najbardziej właściwej metody ze
względu na wszystkie istotne czynniki,
• poprawne przeprowadzenie obliczeń i wyciągnięcie wniosków.
Założenia - na czym się skupiamy
• Badania na dwóch grupach pacjentów• Dane dychotomiczne (0-1)• Parametr: iloraz szans - OR, ryzyko względne - RR• Analiza bezpośrednia• Analiza pośrednia i mieszana
Jakie są dostępne metody statystyczne?
Przeprowadzono przeglądy systematyczne:• Systematic review of statistical methods of meta-
analysis and indirect comparison potentially available to use in systematic reviews • główne wyszukiwania w:
• MEDLINE • MathSciNet
• Systematic review of methods for meta-analysis and indirect comparison used in systematic reviews and HTA reports• wyszukiwanie przez Centre of Reviews and Dissemination
(CRD) - bazy DARE (m.in. przeglądy Cochrane) i HTA - - losowa próba przeglądów
Jakie są dostępne metody statystyczne?
Porównania bezpośrednie
Generalised Linear Mixed
Models
DerSimonian - Laird
ModelRandom effects
Peto
Mantel - Haenszel
Inverse Variance
ModelFixed effect
Metody Bayesowskie
Jakie są dostępne metody statystyczne?
Analiza pośrednia/mieszana
Podejście Bayesowskie
Generalised linear mixed
models
BűcherLumley’s network analysis
Mixed Treatment
Comparison
Metoda Najmniejszych
Kwadratów
Metody analityczne
Co jest powszechnie stosowane?
Model meta-analizy %random effects 27%
fixed effect 21%
oba modele 52%
Typy badań w analizie %tylko RCT 87%
RCT / Obserwacyjne 6%
RCT/CCT 5%
Obserwacyjne 3%
Rodzaj analizy %bezpośrednia 97%
pośrednia / mieszana 3%
Co jest powszechnie stosowane?
Analizy pośrednie %
Mixed Treatment Comparison 53%
indirect_adjusted / Bűcher 13%
inne Baeysowskie 21%
inne 13%
Bezpośrednie Fixed
Effect%
Mantel-Haenszel 49%Peto 11%
Inverse Variance 3 %fixed Bayesian model 2%nieokreślone / inne 35%
Bezpośrednie Random
Effect%
DerSimonian Laird82%
random Bayesian model 4%
nieokreślone / inne 14%
Jak oceniać metody statystyczne?
Idea M. Bradburna, J. Deeksa i współautorów [1]1. Ustalenie liczby badań i liczności grup pacjentów.2. Ustalenie wartości prawdopodobieństw wystąpienia
punktów końcowych (a więc i ustalenie wartości OR).3. Losowe wygenerowanie dużej liczby (np. 1000) wyników
zbiorów badań odpowiadających ustalonym prawdopodobieństwom.
4. Przeprowadzenie metaanalizy poszczególnymi metodami dla każdego (z 1000) wyniku zbioru badań.
5. Przyrównanie wyników z prawdziwą wartością OR.
Jak ocenić wiarygodność metody statystycznej?
Jakie zbiory danych braliśmy pod uwagę?1. Porównania bezpośrednie
Łącznie 124 kombinacje wartości prawdopodobieństw i zbiorów danych dla porównań bezpośrednich.
Liczba badań
Łączna liczność w grupach interwencyjnych
Łączna liczność w grupach kontrolnych
Typ badań
Badania homoge-niczne
Badania heteroge-niczne
18 4019 3706 RCT + +
5 529 520 RCT +
17 1941 5126 RCT +
4 149 150 RCT + +
18 47433 100926 CCT +
Jak ocenić wiarygodność metody statystycznej?
Jakie zbiory danych braliśmy pod uwagę?2. Porównania pośrednie:na każdej bezpośredniej gałęzi po 3 badania, w każdym z nich od 50 do 150
pacjentów w obu grupach
Łącznie 80 kombinacji wartości prawdopodobieństw dla porównań pośrednich
Jakie metody statystyczne poddaliśmy analizie?
Metody porównań bezpośrednich Metody porównań pośrednich
Mantel-Haenszel Bűcher
Inverse Variance Mixed Treatment Comparison
DerSimonian-Laird Generalized Linear Mixed Model
Peto
Bayes I *
Bayes II *
Bayes Random *
Bayes +CCT *
* omówione w dalszej części
Parametry oceny
• Błąd systematyczny, obciążenie (bias)Różnica względna między prawdziwą wartością OR, a
średnią z wartości otrzymanych w próbie losowej.• Pokrycie przedziałem ufności
Procent symulacji dla których przedział ufności zawiera prawdziwy OR.
• Istotność statystycznaProcent symulacji dla których otrzymujemy wynik istotny
statystycznie we właściwym kierunku.
Główne cele meta-analiz
• Oszacowanie (możliwie dokładne) wartości szukanego parametru:szacowany iloraz szans wynosi 1.67, przy 95% zakresie
niepewności (przedziale ufności) (1.02;2.75)
• Weryfikacja hipotezy:hipoteza: lek A jest równie bezpieczny/skuteczny jak lek B (na ustalonym, zwykle 95%, poziomie
ufności).
Parametry oceny - co jest najważniejsze?
• Błąd Systematyczny, oznacza regularną rozbieżność między estymowanym wynikiem a prawdziwą wartością.
• Pokrycie Przedziałem Ufności (PPU), im niższe tym mniejsza szansa, że 95% przedział ufności faktycznie zawiera prawdziwą wartość OR. Może być związane z szerokością przedziału jak i z błędem systematycznym
• Moc Statystyczna - im większa, tym większa szansa uzyskania istotnego wyniku. Wysoka istotność często jest związana z wąskimi przedziałami ufności, a więc i niskim PPU
grupa z interwencją grupa kontrolna
Badanie n N-n N n N-n N
I 28 32 60 33 27 60
II 5 15 20 13 7 20
razem 33 47 80 46 34 80
Meta-analiza
Inverse Variance OR = 0.531 (0.281;1.002)
Mantel-Haenszel OR = 0.525 (0.281;0,978) IS !
O istotności statystycznej..
Meta-analiza
Inverse Variance OR = 0.531 (0.281;1.002)
Mantel-Haenszel OR = 0.525 (0.281;0,978) IS !
O istotności statystycznej.. ;)
Badanie Orły Reszki N Orły Reszki N
I 28 32 60 33 27 60
II 5 15 20 13 7 20
razem 33 47 60 46 34 80
Klasyfikacja danych
Przyjmujemy umowne określenia:Duży zbiór danych: łącznie powyżej 1000 pacjentów
w każdej z grup, Średni zbiór danych: łącznie powyżej 300
pacjentów w każdej z grup,Mały zbiór danych: łącznie mniej niż 300 pacjentów
w każdej z grup,Zbalansowany zbiór danych: łączne liczności
pacjentów w obu grupach są zbliżone do siebie.
Klasyfikacja danych
Zdarzenia rzadkie: zdarzenia występujące u mniej niż u 5% pacjentów w przynajmniej jednej z grup.
Uwaga! W związku z symetrią parametru OR tak samo klasyfikujemy przypadki, gdy zdarzenia występują u 95% lub więcej pacjentów.
Istotna różnica w częstościach zdarzeń:
(nieformalnie) OR > 2.5 (lub OR < 0.4)
Główne wnioski z naszej analizy
Duży, zbalansowany zbiór danych
Metoda Uwagi
Bayes II √Metoda spełnia najwyższe kryteria
wiarygodności i precyzji mierzone wg wszystkich parametrów
Inverse Variance √ Metody spełniają wysokie kryteria wiarygodności i precyzji mierzone wg
wszystkich parametrówDerSimonian - Laird √
Bayes I √
Duży, zbalansowany zbiór danych
Metoda Uwagi
Mantel -Haenszel !
Ryzyko nieuzasadnionej istotności statystycznej jeśli RR≈1. Wysoka moc statystyczna osiągana
jest kosztem niższego PPU.
Bayes Random ! Wysokie PPU okupione niską mocą statystyczną
Peto !!Funkcjonuje prawidłowo tylko przy braku
istotnej różnicy częstości zdarzeń w grupach. W przeciwnym razie wysoce zniekształca wyniki.
Duży zbiór danych, niezbalansowany
Główne wnioski jak w przypadku zbalansowanym, przy czym:
Metoda Uwagi
Inverse Variance !
Wysoki błąd systematyczny dla bardzo rzadkich zdarzeń
DerSimonian-Laird !
Bayes I !
Bayes Random !
Peto !Bardziej niż w zbiorze zbalansowanym
zniekształca wyniki w przypadku istotnej różnicy częstości zdarzeń w grupach.
Średni zbiór danych
Główne wnioski jak w przypadku zbalansowanym, przy czym:
Metoda Uwagi
Inverse Variance √
Można zauważyć nieco wyraźniej, że D-L w stosunku do IV oraz Bayes I daje wyższe PPU,
kosztem mniejszej mocy statystycznej.DerSimonian-
Laird √
Bayes I √
Duży zbiór danych - heterogeniczność
Metoda Uwagi
DerSimonian -Laird √
Z wyjątkiem bardzo rzadkich zdarzeń metoda spełnia wysokie kryteria wiarygodności i
precyzji mierzone wg wszystkich parametrów
Bayes Random √(!)
Najwyższe spośród wszystkich metod PPU okupione jednakże niską mocą statystyczną,
wysoki błąd systematyczny dla bardzo rzadkich zdarzeń.
Bayes II √(!)Dla zdarzeń rzadkich spełnione najwyższe
kryteria wiarygodności i precyzji mierzone wg wszystkich parametrów.
Duży zbiór danych - heterogeniczność
Metoda Uwagi
Inverse Variance √(!) Parametry nieznacznie gorsze niż w metodzie
DerSimonian-LairdBayes I √(!)
Mantel-Haenszel !
Wysokie ryzyko nieuzasadnionej istotności statystycznej jeśli RR≈1. Nieco wyższa moc
statystyczna osiągana jest kosztem wyraźnie niższego PPU.
Peto !
Funkcjonuje prawidłowo tylko przy braku istotnej różnicy częstości zdarzeń w grupach.
W przeciwnym razie wysoce zniekształca wyniki (bardziej niż w przyp. zbalansowanym).
Mały zbiór danych
Metoda Uwagi
Inverse Variance √ Metody spełniają wysokie kryteria wiarygodności i precyzji mierzone wg
wszystkich parametrów. Żadna z metod nie daje jednak
satysfakcjonującej mocy statystycznej.
DerSimonian- Laird √
Bayes I √
Mantel-Haenszel √(!)
Wysokie ryzyko nieuzasadnionej istotności statystycznej jeśli RR≈1.
Wyższa od innych moc statystyczna osiągana jest kosztem niższego PPU.
Mały zbiór danych
Metoda Uwagi
Bayes II ! Na tle powyższych metod wypada nieco słabiej
Bayes Random ! Wysokie PPU okupione bardzo niską mocą statystyczną
Peto !
Funkcjonuje prawidłowo tylko przy braku istotnej różnicy częstości zdarzeń w
grupach. W przeciwnym razie wysoce zniekształca wyniki (bardziej niż w przyp.
zbalansowanym).
Mały zbiór danych (!)
Metoda Uwagi
Bayes +CCT (Sceptical) √
Metoda dająca wyższe od poprzednich modeli PPU i bardziej satysfakcjonującą
moc statystyczną
Bayes +CCT (Equivalent) √
Metoda dająca jeszcze wyższe PPU i jednocześnie bardzo wysoką moc
statystyczną
Bayes +CCT (Naive) !
Najwyższa moc statystyczna może być okupiona znacznie niższym PPU, ryzyko,
że badania CCT zdominują RCT.
Wnioski - porównanie pośrednie
Uwzględnienie zarówno bezpośrednich jak i pośrednich wyników - poprzez użycie Mixed Treatment Comparison lub Generalized Linear Mixed Model znacznie podniesie moc statystyczną, przy zachowaniu zbliżonych wartości PPU i błędu systematycznego.
Wnioski - podsumowanie
! Metodę Peto można stosować tylko w szczególnych przypadkach3.! Należy pamiętać, że metoda Mantela-Haenszla jest mało
konserwatywna. Metoda Bayes II jest znakomitym rozwiązaniem dla analizy rzadkich
zdarzeń. Metoda Bayes Random daje największą pewność w sensie PPU. Metody Bayes I i Inverse Variance są metodami uniwersalnymi dającymi
relatywnie dobre wyniki dla wszystkich zbiorów danych. Dla małych zbiorów danych warto rozważyć Bayes +CCT w wersjach
sceptic lub equivalent. Dla podniesienia mocy statystycznej warto łączyć porównania
bezpośrednie z pośrednimi (np. z użyciem MTC).
Plan warsztatów - część II
Przykładowe analizy:• porównania bezpośrednie – „head to head”Cel: przedstawienie palety dostępnych metod statystycznych do meta-analiz oraz rozbieżności wyników uzyskanych za ich
pomocą.
• porównania pośrednie Cel: zwrócenie uwagi na metody pozwalające łączyć dowody
różnego rodzaju, bezpośrednie i pośrednie.
• analizy z uwzględnieniem badań obserwacyjnych Cel: przedstawienie korzyści wynikających z włączenia do PS badań
o niższym poziomie wiarygodności – co dalej gdy RCT nie wystarczają do udzielenia odpowiedzi na pytania- przykład ze zdarzeniami rzadkimi.
Skąd pochodzą przykłady?
• Porównania bezpośrednie: Etanercept for the treatment of rheumatoid arthritis. Blumenauer BBTB, Cranney A, Burls A, Coyle D, Hochberg MC, Tugwell P, Wells GA.
• Porównania pośrednie: Gabapentin Versus Tricyclic Antidepressants for Diabetic Neuropathy and Post-Herpetic Neuralgia: Discrepancies Between Direct and Indirect Meta-Analyses of Randomized Controlled Trials. Chou R, Carsan S, Chan B.
• Analizy z uwzględnieniem badań obserwacyjnych: Bisphosphonates and artial fibrillation: Bayesian meta-analyses of randomized controlled trials and observational studies. Mak A, Cheung M, Chun-Man Ho R, Check A, Lau C.
Jak obliczono wyniki do przykładów?
• Porównania bezpośrednie:„Bayes I” – metoda bayesowska stosowana głównie do modeli typu fixed. W obliczeniach wykorzystuje policzone uprzednio wspólczynniki OR bądź RR wraz z przedziałami ufności każdego z osobna badania włączonego do meta-analizy. Bazuje na założeniu o normalności zlogarytmowanego OR lub RR odpowiednio.
„Bayes II” – metoda bayesowska stosowana głównie do modeli typu fixed. W obliczeniach wykorzystuje jałowe dane mówiące o liczbie zdarzeń w obserwowanej grupie. Opiewa na założeniu, iż liczba zaobserwowanych zdarzeń jest pewną realizacją procesu Bernouliego.
Jak obliczono wyniki do przykładów?
• Porównania bezpośrednie:„Bayes random” (hierarchical) – metoda bayesowska dedykowana do modeli typu random effects. W obliczeniach wykorzystuje policzone uprzednio współczynniki OR bądź RR wraz z przedziałami ufności każdego z osobna badania włączonego do meta-analizy. Podobnie do metody DerSimonian-Laird zawiera dodatkowe źródło losowości ale o innym charakterze.
Jak obliczono wyniki do przykładów?
• Porównania pośrednie:Mixed Treatment Comparison (MTC) – jedna z najbardziej uniwersalnych technik przeprowadzania meta-analiz pozwalająca przeprowadzać analizy pośrednie oraz analizy mieszane, czyli łączące porównania pośrednie i bezpośrednie. Metoda ta również znakomicie nadaje się do analiz o bardziej rozbudowanej sieci porównań, tzw. Network comparison.
Generalized Linear Mixed Model (GLMM, Glimmix)
Jak obliczono wyniki do przykładów?
• Analizy z uwzględnieniem badań obserwacyjnych: „Beyes equivalent” – metoda bayesowska pozwalająca włączać wiedzę a’priori z badań obserwacyjnych do meta-analiz. Głównym założeniem tej metody jest przekonanie o równowartości wiedzy pochodzącej z badań RCT i obserwacyjnych. Wiedza z badań RCT nie dominuje wiedzy z badań obserwacyjnych i odwrotnie.„Bayes naive”„Bayes sceptic”
Przykłady – analiza bezpośrednia
Przykład z przeglądu: Etanercept for the treatment of rheumatoid arthritis.
P – populację stanowią osoby cierpiące migotanie komór
I – interwencją jest leczenie methotrexane
C – grupę kontrolną stanowią pacjenci przyjmujący placebo
O – 70% poprawa wg skali ACR
S – RCT
Przykłady – analiza bezpośrednia.
Do meta –analizy z przeglądu, włączono 3 badania RCT, miarą skuteczności był RR.
Przykłady – analiza bezpośrednia.
Wyniki meta-analizy różnymi metodami.
Metoda OR Lci Uci
Peto* 2,3162 1,4855 3,6112
Mantel-Heanszel* 2,3953 1,4886 3,8544
Inverse variance* 2,0463 1,2435 3,3676
DerSimonian-Laird* 4,6290 0,9080 23,5989
Bayes 1 2,042 1,239 3,361
Bayes 2 2,269 1,438 3,654
Bayes rnd 4,22 0,739 35,78
•*Wyniki obliczone za pomocą programu statystycznego R.
Przykłady – analiza pośrednia
Przykład z przeglądu: Gabapentin Versus Tricyclic Antidepressants for Diabetic Neuropathy and Post-Herpetic Nauralgia: Discrepancies Between Direct and Indirect Meta-analyses of Randomized Controlled Trials.
P – populację stanowią osoby cierpiące na ból neuropatyczny
I – interwencją jest leczenie gabapentyną
C – grupę kontrolną stanowią pacjenci przyjmujący antydepresanty
trójcykliczne
O – zmniejszenie bólu
S – RCT
Przykłady – analiza pośrednia
Badania head-to-head: Gabapentin vs Tricyclic antidepresants
Przykłady – analiza pośrednia
Badania head-to-head: Gabapentin vs placebo
Przykłady – analiza pośrednia
Badania head-to-head: Tricyclic antidepresants vs placebo
Przykłady – analiza pośrednia
Problem: mało badań bezpośrednich (tylko jedno nowe)Rozwiązanie: wzmocnienie dowodów bezpośrednich analizą pośrednią
technika metoda RR Lci Uci
head-to-head DerSimonian-Laird 0,99 0,76 1,29
indirect Bücher 0,41 0,23 0,74
mixed MTC 0,8542 0,6708 1,086
Przykłady – analiza z uwzględnieniem badań obserwacyjnych
Przykład z przeglądu: Bisphosphonates and artial fibrillation: Bayesian meta-analyses of randomized controlled trials and observational studies.
P – populację stanowią osoby chore na osteoporozę
I – interwencją jest leczenie bisfofoniamani
C – grupę kontrolna stanowi populacja nie zażywająca bisfosfonoanów
O – obserwowany punkt końcowy to migotanie przedsionków
S – RCT, badania obserwacyjne
Przykłady – analiza z uwzględnieniem badań obserwacyjnych
Do analizy włączono 3 badania RCT oraz 3 badania obserwacyjne. Dla każdej grupy badań przeprowadzono meta-analizę z następującymi wynikami:
•dla badań RCT:
Przykłady – analiza z uwzględnieniem badań obserwacyjnych
•dla badań obserwacyjnych:
Wnioski: 1) brak istotności w przypadku meta-analizy badań RCT 2) brak istotności w przypadku meta-analizy badań obserwacyjnych
Przykłady – analiza z uwzględnieniem badań obserwacyjnych
Czy da się połączyć wyniki meta-analizy badań RCT z wynikami meta-analizy badań obserwacyjnych? TAK!
Wyniki badań RCT
Wiedzaa priori
Metoda OR Lci Uci
Bayes equivalent 1,21 1,046 1,4
WinBugs
Jedyne powszechnie dostępne oprogramowanie pozwalające na analizę metodą Bayesowską.Zalety:•jest,•duża liczba obliczeń w relatywnie krótkim czasie.
Wady:•trudny w obsłudze,•trzeba umieć tworzyć algorytmy,•skomplikowana składnia,•często chimerycznie zapisane algorytmyJest nadzieja na uproszczenie procedury od tworzenia algorytmu do wyniku końcowego
WinBugs
Na czym polega włączanie badań CCT?
RCT grupa z interwencją grupa kontrolna
Badanie n N-n N n N-n N
I … … 100 … … 100
II … … 50 … … 50
CCT grupa z interwencją grupa kontrolna
Badanie n N-n N n N-n N
I … … 250 … … 250
II … … 300 … … 350
III … … 400 … … 450
Na czym polega włączanie badań CCT ?
CCT grupa z interwencją grupa kontrolna
Badanie n N-n N n N-n N
I … … 250 … … 250
II … … 300 … … 350
III … … 400 … … 450
Przeprowadzamy pomocniczą meta-analizę badań CCT. Wynikiem jest estymacja np. ln(OR) wyrażona rozkładem normalnym (czyli parametrami μ i σ).
Na czym polega włączanie badań CCT ?
Przeprowadzamy pomocniczą meta-analizę badań RCT. Wynikiem jest estymacja np. ln(OR) wyrażona rozkładem normalnym (czyli parametrami μ’ i σ’).
RCT grupa z interwencją grupa kontrolna
Badanie n N-n N n N-n N
I … … 100 … … 100
II … … 50 … … 50
Na czym polega włączanie badań CCT ?
Model equivalent.
Jako rozkład a priori przyjmujemy N(μ, σ’) - tj. μ wzięte z CCT i σ’ z RCT.
Następnie postępujemy wg. modelu Bayes 1, czyli prowadzimy estymację z uwzględnieniem wyników poszczególnych badań RCT przedstawionych w formie ln(ORk).
Na czym polega włączanie badań CCT ?
Model sceptical.
Jako rozkład a priori przyjmujemy N(μ, 4σ’) * - tj. μ wzięte z CCT i σ’ z RCT.
Następnie postępujemy wg. modelu Bayes 1, czyli prowadzimy estymację z uwzględnieniem wyników poszczególnych badań RCT przedstawionych w formie ln(ORk).
* stała 4 może być wg uznania zastąpiona przez inną.
Quiz
Test wielokrotnego wyboru, co najmniej jedna odpowiedź jest prawdziwa.8 pytań
Metody dające relatywnie szeroki przedział ufności z reguły mają:
Podwyższony błąd systematyczny Obniżoną moc statystyczną Wysoką moc statystyczną Są typowe dla modelu random effects
QUIZ - zadanie 1
QUIZ - zadanie 2
Podejście Bayesowskie: Pozwala wykorzystać dodatkowe dane Może być realizowane za pomocą różnych modeli
w zależności od posiadanych danych Umożliwia agregacje danych z różnych źródeł Przy prawidłowym użyciu w wielu przypadkach
może dawać bardziej satysfakcjonujące wyniki niż metody analityczne
QUIZ - zadanie 3
Problem występowania zer w tabeli danych możemy rozwiązać następująco:
Zawsze stosujemy metodę Peto. Możemy stosować metodę Peto tylko, gdy nie ma dużej
dysproporcji między odsetkami zdarzeń w obu grupach, w przeciwnym wypadku wybieramy inną metodę.
Zawsze wybieramy metodę Mantela-Haenszla z korektą zer (lub możliwie bez niej) - zachowując ostrożność w ocenie istotności statystycznej.
Zawsze wybieramy metodę Bayes II.
Modele Bayesowskie stosujemy następująco: Dla badań z istotną hetogenicznością - Bayes
Random. Dla rzadkich zdarzeń, szczególnie w przypadku
średniej lub dużej liczby pacjentów - Bayes II Dla modelu fixed zawsze można stosować Bayes I Dla badań łączących CCT i RCT - Bayes +CCT w
wersji sceptical lub equivalent Dla analiz łączących porównania pośrednie i
bezpośrednie MTC lub GLMM.
QUIZ - zadanie 4
QUIZ - zadanie 5
Metoda Mantela-Haenszla: Daje relatywnie duże ryzyko otrzymania
błędnego istotnego statystycznie wyniku Ma relatywnie mały błąd systematyczny Jest bardzo konserwatywna Z wyjątkiem przypadków bardzo rzadkich
zdarzeń nie powinna być stosowana gdy mamy istotną heterogeniczność.
QUIZ - zadanie 6
Łączenie analizy bezpośredniej i pośredniej: Jest zbyteczne, bo nie wnosi nic nowego do wyniku. Jest zbyteczne, gdy uznamy że wynik bezpośredni
wystarczająco dobrze odzwierciedla rzeczywistość. Ma sens, bo uwzględniając więcej danych
otrzymujemy bardziej precyzyjny wynik. Ma sens, tylko gdy poszczególne porównania są
obrazowane badaniami o spójnej metodologii (punkt końcowy, horyzont czasowy, itd.).
QUIZ - zadanie 7
Włączanie badań CCT: Pozwala na zwiększenie moc statystyczną
analizy. Powoduje zwiększenie błędu systematycznego Nie może być zaimplementowane metodami
bayesowskimi. Jest zbyteczne, gdy uznamy że badania typu
RCT wystarczająco dobrze odzwierciedlają rzeczywistość.
QUIZ - zadanie 8
Jeśli stwierdzono heterogeniczność statystyczną między badaniami, to:
Poza pewnymi wyjątkami nie wskazane jest używanie metod skonstruowanych do modelu fixed effect.
Spośród metod analitycznych najlepiej wybrać metodę Peto.
Nie należy stosować metod bayesowskich. Wybór metody Mantela-Haenszla ze względu na
niskie PPU obniży wiarygodność analizy.
Dziękujemy za uwagę,zapraszamy do dyskusji!
Referencje
1. M. Bradburn, J. Deeks, J. Berlin,R. Localio „Much ado about nothing: a comparison of meta-analytical methods with rare events”, Statistics in medicine 2007;26:53-77.
2. A.J. Sutton, K.R. Abrams, Bayesian methods in meta-analysis and evidence synthesis, Statistical Methods in Medical Research 2001; 10: 277-303.
3. Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions, Version 5.0.2, Chapters 9.4, 9.5,16.9 The Cochrane Collaboration, (2008) [updated 09.2009].
Referencje
4. G. Woodworth „Biostatistics, a Bayesian Intruduction”, WILEY, (2004),
5. D. J. Spiegelhalter, N. G. Best Bayesian approaches to multiple sources of evidence and uncertainty in complex cost-efectiveness modelling, Stat Med. 22(23): 3687-3709, (2003),
6. D.M. Caldwell, A.E. Ades, J.P.T. Higgins Simultaneous comparison of multiple treatments: combining direct and indirect evidence, BMJ 331:897-900, (2005)
7. M. Bradburn, J. Deeks, J. Berlin,R. Localio „Much ado about nothing: a comparison of meta-analytical methods with rare events”, Statistics in medicine 2007;26:53-77.
Referencje
8. StatsDirect help files, http://www.statsdirect.com/help/statsdirect.htm
9. D. Spiegelhalter, A. Thomas, N. Best, D Lunn, WinBUGS User Manual,
http://www.mrc-bsu.cam.ac.uk/bugs/winbugs/manual14.pdf10. Etanercept for the treatment of rheumatoid arthritis. Blumenauer BBTB,
Cranney A, Burls A, Coyle D, Hochberg MC, Tugwell P, Wells GA.11. Gabapentin Versus Tricyclic Antidepressants for Diabetic Neuropathy
and Post-Herpetic Neuralgia: Discrepancies Between Direct and Indirect Meta-Analyses of Randomized Controlled Trials. Chou R, Carsan S, Chan B.
12. Bisphosphonates and artial fibrillation: Bayesian meta-analyses of randomized controlled trials and observational studies. Mak A, Cheung M, Chun-Man Ho R, Check A, Lau C.