julio medina, md, phd
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Julio Medina, MD, PhD.Prof. Director de la Cátedra de Enfermedades Infecciosas (UdeLaR)
Facultad de Medicina, Montevideo, (URU)
Clostridium difficile
Agenda
1. Etiopatogenia: fundamento para el tratamiento
2. Epidemiología
3. Brote de Clostridium difficile
4. Alternativas de tratamiento
4 a. Correcta evaluación de la severidad
4 b. Tratamiento estándar
4 c. Otras opciones de tratamiento
Antibióticos
Flora colónica alterada
Otros factores riesgo:
Edad elevada
Cir. Gastrointestinal
Inmunosupresión
Inhibidores bomba protones
Quimioterapia
Exposición y colonización por
C. dificcile toxigénico
o activación de colonización previa
Producción toxinas
Respuesta antitoxinas efectiva
Portador
Asintomático
Respuesta inmune
inadecuada
Diarrea y Colitis
Respuesta inmune
inadecuada y
reinfección
Recurrencia
Respuesta antitoxinas efectiva
y restauración flora colónica
ResoluciónPato
génesi
sde la Infe
cció
npor
Clo
stri
diu
m d
iffi
cile
N Engl J Med 2015;372:1539-48.
Cambios Epidemiológicos
• Europa y Norteamérica, década de 2000
o Aumento de incidencia, especialmente adultos
mayores.
o Aumento de severidad.
o Casos comunitarios.
• Cepa Hipervirulenta (BI/NAP1/027)
o Mayor virulencia (alta producción de toxinas).
o Mayor transmisibilidad (eficiente esporulación) .
o Mayor resistencia a ATB (fluorquinolonas).
o Menor respuesta tratamiento (Metronidazol).
• Circulación en América Latina
Cepa hipervirulenta en
América Latina
BI/NAP1/027
BI/NAP1/027
BI/NAP1/027
BI/NAP1/027
NAPCR1
Ribotipo 17
Quesada-Gómez, C et al. J Clin Microbiol, 2010; 48, 669–
670.
Quesada-Gómez C et al. J Clin Microbiol. 2015;
53(4):1216-26
Hernandez-Rocha C, et al. Emerg Infect Dis. 2012;18:1370–
2.
Aguayo C et Epidemiol Infect
2015 Feb 17:1-5 [Epub ahead of print]
López-Ureña D et al. J Med Microbiol 2014; 63(Pt 2):322-4.
Goorhuis A, et al. De cimo octavo Congreso Europeo de
Microbiologia Clinica y Enfermedades Infecciosas.
Barcelona, Espan a 2008.
Vigilancia centinela de infecciones hospitalarias por
Clostridium difficilePeríodo 2012 – 2014 (URU)
Años 2012 y 2013: 9 instituciones
Año 2014: 7 instituciones
AÑO CASOS ICD HOSPITAL
CASOS ICDUCI-CI
TASA ICD HOSPITAL
(por 10.000 pac-día)
TASA ICD UCI- CI
(por 10.000 pac-día)
2012 181 41 3,61 5,29
2013 167 43 3,27 5,45
2014 111 24 2,76 3,24
Total 459 108 3,24 4,68
Comisión de Infecciones Intra-hospitalarias División Epidemiología. Ministerio de Salud Pública, 2015, Gentileza, Dr. Henry Albornoz
Vigilancia centinela de infecciones hospitalarias por
Clostridium difficilePeríodo 2012 – 2014 (URU)
Factor de Riesgo n %
Presencia de factores de riesgo 448 97,6
Uso ATB internación 414 90,2
Internación mayor o igual a 7 días 381 83,0
Uso de Inhibidores de bomba protones
318 69,3
Cirugía tubo digestivo 46 10,0
Uso quimioterapia 43 9,3
Procedencia de casa de salud 23 5,0
Trasplante 10 2,2
Puerperio 2 0,4
Comisión de Infecciones Intra-hospitalarias División Epidemiología. Ministerio de Salud Pública, 2015, Gentileza, Dr. Henry Albornoz
Antibióticos recibidos
previo a ICD agrupados
por familia.
Período 2012 – 2014
(URU)
ANTIBIOTICO casos %
Cef.G1 27 6,5
Cef.G2 18 4,3
Cef.G3
208 50,2
Aminoglucósidos
44 10,6
Beta-Lactamicos con Inhibidor
118 28,5
Carbapenemes
58 14,0
Glucopeptidos 22 5,3
Lincosamidas (Clindamicina)
66 15,9
Nitro-Imidazolicos (Metronizadol)
44 10,6
Penicilinas
42 10,1
Quinolonas
71 17,1
Otros
85 20,5
Comisión de Infecciones Intra-hospitalarias División Epidemiología. Ministerio de Salud Pública, 2015, Gentileza, Dr. Henry Albornoz
Brotes notificados de ICD por año
Período 2012 – 2014 (URU)Año Total Brotes Brotes CD %
2012 34 9 26
2013 20 7 35
2014 10 5 50
total 64 21 33
2012 2013 2014 TOTAL
0
10
20
30
40
50
60
70
Total Brotes
Brotes ICD
33% de los brotes Fueron por ICD
Comisión de Infecciones Intra-hospitalarias División Epidemiologia. Ministerio de Salud Pública, 2015, Gentileza, Dr. Henry Albornoz
Hospital de Clínicas, Montevideo (URU)
• Hospital Universitario
• Personal con alta rotación.
• Situación edilicia compleja
• 330 camas
• Endemia de Infección por
Clostridium difficile (ICD): 2 a 4
casos mensuales
en los últimos años.
Brote por Clostridium difficile en un Hospital Universitario: manejo multidisciplinario para su control. Paciel D, Balsamo A,
Palacio R, Hernández N, Moreira M, J Dati, Arteta Z, Seija V, Medina J. API 2015
Infecciones por Clostridium difficile 2013-2015, Hospital de Clínicas (Mdeo-URU) (87 sem, 194 episódios de ICD)
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
35 37 39 41 43 45 47 49 51 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 51 53 2 4 6 8 10 12 14
No HC
Recidivas
Hospitalarios
2013 2014 2015
Brote por Clostridium difficile en un Hospital Universitario: manejo multidisciplinario para su control. Paciel D, Balsamo A,
Palacio R, Hernández N, Moreira M, J Dati, Arteta Z, Seija V, Medina J. API 2015
Tratamiento
1. metronidazol
2. vancomicina
3. fidaxomicina
4. tolevamer
5. rifaximina
6. nitazoxanida
7. ramoplanina
8. teicoplanina
9. tigeciclina
a. Suspender ATB que viene
recibiendo tan pronto como sea
posible
b. Revisar uso de inhib bomba
protones
c. Reposición hidro-electrolítica y
soporte
d. Evitar medicación
antiperistáltica
e. Trasplante de microbiota fecal
f. Vacuna
A. Colectomía
B. Ileostomía en asa,
lavado intraoperatorio a
través de la ileostomía
con polietilenglicol e
instilación
posoperatoria de
vancomicina a través
de la ileostomía
Tratamientos varios Antibióticos Cirugía
Leffler DA et al. N Engl J Med 2015;372:1539-48.
Neal, M. et al. Ann Surg. 2011; 254(3): 423-7.
Debast SB et al. Clin Microbiol Infect 2014; 20 (Suppl. 2): 1–26
Paciel D and Medina J. An Facultad Med (Univ Repúb Urug). 2015;2(1):1-10
Evaluar la severidadInmunosupresión
Dolor abdominal
Fiebre
Chuchos
GB >15.000/mm3
Creatinina 50 % o > de la basal
Albúmina <30 g/L
Colitis en TC o FCC
Lactacidemia
Hipotensión
Shock
Íleo
Megacolon tóxico, peritonitis, perforación.
Elementos de severidad
Elementosde infección
severa-complicada
Tratamiento
Primer episodio Segundo episodio (1ª recurrencia) Tercer episodio (2ª recurrencia)
Leve/Moderada Severa Severa/Complicada
Leffler DA et al. N Engl J Med 2015;372:1539-48.
Neal, M. et al. Ann Surg. 2011; 254(3): 423-7.
Debast SB et al. Clin Microbiol Infect 2014; 20 (Suppl. 2): 1–26
Paciel D and Medina J. An Facultad Med (Univ Repúb Urug). 2015;2(1):1-10
Tratamiento
Primer episodio Segundo episodio (1ª recurrencia) Tercer episodio (2ª recurrencia)
Leve/Moderada Severa Severa/Complicada
Leffler DA et al. N Engl J Med 2015;372:1539-48.
Neal, M. et al. Ann Surg. 2011; 254(3): 423-7.
Debast SB et al. Clin Microbiol Infect 2014; 20 (Suppl. 2): 1–26
Paciel D and Medina J. An Facultad Med (Univ Repúb Urug). 2015;2(1):1-10
Tratamiento
Primer episodio Segundo episodio (1ª recurrencia) Tercer episodio (2ª recurrencia)
Leve/Moderada Severa Severa/Complicada
Leffler DA et al. N Engl J Med 2015;372:1539-48.
Neal, M. et al. Ann Surg. 2011; 254(3): 423-7.
Debast SB et al. Clin Microbiol Infect 2014; 20 (Suppl. 2): 1–26
Paciel D and Medina J. An Facultad Med (Univ Repúb Urug). 2015;2(1):1-10
Tratamiento
Primer episodio Segundo episodio (1ª recurrencia) Tercer episodio (2ª recurrencia)
Leve/Moderada Severa Severa/Complicada
Leffler DA et al. N Engl J Med 2015;372:1539-48.
Neal, M. et al. Ann Surg. 2011; 254(3): 423-7.
Debast SB et al. Clin Microbiol Infect 2014; 20 (Suppl. 2): 1–26
Paciel D and Medina J. An Facultad Med (Univ Repúb Urug). 2015;2(1):1-10
Caso clínico 1
Historia Clínica
• 23 años, Trasplante hepático:
08/04/2015
• IS: tacrolimus, MMF, prednisona.
• Día 5 rechazo agudo de injerto
hepático, se realiza punción biópsica
hepática, bolos de metilprednisolona
(3875 mg)
• 700 PMN en líquido “ascitis” y se
inicia meropenem día 9.
• En apirexia, comienza con
deposiciones líquidas, 4
episodios/día, sin elementos
anormales, sin dolor abdominal. Sin
elementos de SIRS.
• Planteo clínico: ICD con elementos de
severidad
Toxina A/B positiva
• Se inicia vancomicina vía oral +
metronidazol i/v.
1er día 2do
día
3er día 4to día 5to
día
6to
día
7mo
día
8 vo
día
9no
día
10mo
día
GB 5.700 13.700 13.500 10.700 9.700 9.700 12.200 15.100 17.200 17.900
Azoemia
(mg/dl)
31 39 50 46 50 50 54 50 89 117
Creatininemia
(mg/dl)
0,82 0,92 0,90 0,58 0,65 0,81 0,79 0,69 1,17 1,51
BD 2,13 2,00 6,65 9,60 9,90 11,50 14,11 12,21 12,90 9,21
BI 0,65 0,84 1,72 1,97 1,69 2,15 1,87 2,17 1,17 1,89
TGO 79 67 537 553 337 229 120 75 86 87
TGP 84 67 780 1210 937 822 607 407 393 332
GGT 353 303 173 232 354 551 588 621 747 753
FA 1013 8 415 411 383 531 617 571 616 560
Albúmina
(g/dl)
4,00 2,80
PCR 17,5 10,2
PCT 1,30
Evaluar la severidadInmunosupresión SI
Dolor abdominal NO
Fiebre NO
Chuchos NO
GB >15.000/mm3 SI
Creatinina 50 % o > de la basal SI
Albúmina <30 g/L SI
Colitis en TC o FCC -
Lactacidemia NO
Hipotensión NO
Shock NO
Íleo NO
Megacolon tóxico, peritonitis, perforación. NO
Elementos de severidad
Elementosde infección
severa-complicada
Paciente con 4
elementos de
severidad
Tratamiento:
Vancomicina vía
oral +
metronidazol i/v
1er día 2do
día
8 vo día 9no día 10mo
día
11vo
día
12 vo
día
13 vo
día
14 vo
día
15 vo
día
16 vo
Día
17vo
día
GB 5.700 13.700 15.100 17.200 17.900 12.400 9.900 12.400 20.600 23.800 17.800 13.000
Azoemia
(mg/dl)
31 39 50 89 117 96 69 58 87 89 90
Creatininemia
(mg/dl)
0,82 0,92 0,69 1,17 1,51 1,20 0,84 0,64 0,70 0,75
BD 2,13 2,00 12,21 12,90 9,21 7,36 5,25 4,44 3,39 2,62 2,55 2,32
BI 0,65 0,84 2,17 1,17 1,89 0,64 1,00 0,89 0,42 0,33 0,39 0,58
TGO 79 67 75 86 87 63 49 45 32 50 37 35
TGP 84 67 407 393 332 285 216 185 156 153 128 111
GGT 353 303 621 747 753 648 599 573 472 443 361 295
FA 1013 8 571 616 560 540 535 548 467 421 329 319
Albúmina
(g/dl)
4,00 2,80 3,30 3,40 3,40
PCR 17,5 10,2 26,2 18,3
PCT 1,30 0,40
Rotamos Meropenem a Tigeciclina
En suma del Caso clínico 1
Importancia de suspender el ATB que viene
recibiendo
Enfermedad por Clostridium difficile nosocomial con elementos de
severidad en paciente inmunosuprimido que tuvo una evolución a
la mejoría inicial pero que luego presentó peoría que se interpretó
secundaría al mantenimiento de un B lactámico. Mejoría y
resolución clínica con suspensión del B lactámico y sustitución por
tigeciclina.
Caso clínico 2
Historia Clínica• Paciente 55 años, sexo femenino.
3 meses previos presentó infección respiratoria
baja, por la cual recibió ATB v/o en forma
ambulatoria
• Consulta el 3/4/15 por diarrea de 48hs de
evolución. Dolor abdominal difuso tipo cólico con
predominio en hipogastrio y náuseas. Fiebre de
hasta 39ºC.
• Deshidratada, eupnéica.
PA: 70/50 mmHg, Tax: 36oC
• Planteo en emergencia: diarrea de la comunidad
• Se inició tratamiento con Ciprofloxacina
• Mantiene diarrea en emergencia y se solicita
investigación para C. difficile: GDH: positivo.
Toxina A y B: positivo
• 5/4 (día 2) Mala evolución, con aumento de
distensión abdominal, sin movilizar materias y/o
gases. Deshidratada, colapso venoso periférico.
PA: 70/40 mmHg.
Gasometría venosa: pH: 7,14
BE: -17, Lactato: 1,6
Ingresa a UCI (IOT, resucitación del shock)
• FCC: colitis pseudomembranosa con importante
edema mucoso y probables áreas de isquemia
mucosa incipiente.
• Planteo: diarrea por CD comunitaria
severa/complicada. Colitis Pseudomembranosa
• Tratamiento: Vancomicina vía oral +
metronidazol i/v.
8/4 (día 5) TC de tórax, abdomen y
pelvis:
importante cantidad de líquido
libre intraabdominal, de
distribución difusa.
Distensión de colon con diámetro
mayor de 47mm, y de intestino
delgado a predominio de íleon
distal, observando neumatosis
quística parietal. Edema parietal a
predominio restosigmoideo.
Sin neumoperitoneo.
¿Había alguna alternativa a la colectomía total ?
Tipo de estudio: retrospectivo.
N: 42 pacientes diagnosticados con ICD
severa y complicada
Locación:University of Pittsburgh Medical
Center
Fecha: junio de 2009 a enero de 2011
Estrategia: ileostomía en asa, lavado
intraoperatorio a través de la ileostomía con
polietilenglicol e instilación posoperatoria
de vancomicina a través de la ileostomía.
El endpoint primario fue la resolución de la
ICD.
Se comparó con la población histórica a la
cual se realizaba colectomía en esta
afección.Neal, M. et al. Ann Surg. 2011; 254(3): 423-7.
¿Había alguna alternativa a la colectomía total ?
Resultados: esta estrategia de tratamiento
resultó en una menor mortalidad en
comparación con la población histórica
(19% vs 50%; OR: 0,24; P=0,006). La
preservación del colon se logró en 39 de
42 pacientes (93%).
Conclusiones: el tratamiento quirúrgico
mediante la confección de una ileostomía
en asa y el lavado del colon son una
alternativa a la colectomía en el
tratamiento de la ICD complicada y severa
que conlleva una reducción de la
morbilidad/mortalidad y la preservación
del colon. Neal, M. et al. Ann Surg. 2011; 254(3): 423-7.
Anatomía patológica de la pieza de colon.
• A nivel de colon se observan lesiones ulcero necro ticas cubiertas
por fibrina y piocitos. Se observa sectores de pared con necrosis
transmural asociada a edema y PMN. Vasos dilatados.
• Imagen concordante con el dato cli nico de enterocolitis por
Clostridium difficile.
• EN SUMA: En este caso la única opción era la colectomía total.
En suma del Caso clínico 2
¿Cepa con una virulencia aumentada?
Opciones de tratamiento quirúrgico
Shock septico por megacólon tóxico secundario a una colitis por
Clostridium difficile adquirido en la comunidad y complicado con
una coagulación intravascular diseminada que determinó una
gran morbilidad en la paciente: colectomía total y amputación de
ambas piernas y dedos de manos.
¿Estamos frente a un una cepa con una virulencia aumentada?
Caso clínico 3
TRP
PNA E coli
multisensible
tratamiento
con
ceftriaxona i/v
que se rota a
cefuroxime
v/o
Diarrea por
C. difficile
Tratamiento
metronidazo
l v/o 14 días
PNA recibe
tratamiento
con
meropenem
i/v que se rota
a cefuroxime
v/o
1er recidiva
Diarrea por C.
difficile,
Tratamiento
vancomicina
125 mg v/o
cada 6 hs
durante 14 días
PNA recibe 14
días de
meropenem y 5
dosis de
gentamicina.
Profilaxis de ITU
con
nitrofurantoína
Ingresa por rechazo
de injerto renal
recibe bolos de
metilprednisolona y
ATG
8/2006 2/2014 4/9/201428/9/201
4
6/10/201
4
20/3/201
5
20/4/201
58/5/2015
Tercer
episodio de
Diarrea por
C. difficile,
¿Tratamiento?
Sexo femenino, 42 años,
Trasplante renopáncreas el 23/08/2006
Inmunosupresión mantenimiento: MMF+ FK+ prednisona
PNA injerto renal a repetición
Tratamiento a partir de la segunda recaída
10-14 días 7 días 6 semanas
vancomicina 125 mg 4 veces al día
taper and pulse125 mg dos veces al día
taper and pulse
125 mg día por medio
10-14 días 14 días
vancomicina 125 mg 4 veces al día
Rifaximina 400 mg 3 veces al día
10-14 días
Fidaxomicina200 mg cada 12 hs
En suma del Caso clínico 3Evaluar estrategias de tratamiento para recidivas frecuentes o nuevos episodios
Tercer episodio de enfermedad por Clostridium difficile
nosocomial con elementos de severidad en paciente
inmunosuprimido que se realizó una estrategia de vancomicina
con régimen de disminución gradual por 8 semanas.
Conclusiones El mejor tratamiento es la prevención.
Es esperable un aumento de la morbimortalidad en los próximos años si
se diseminan cepas hipervirulentas.
Las claves del tratamiento son suspender antibióticos que viene
recibiendo tan pronto como sea posible y estratificar correctamente la
severidad del episodio de ICD.
Tratamiento Antimicrobiano
Episodio inicial leve a moderado.
Metronidazol, 500 mg por vía oral c/ 8 hs durante 10 a 14 días.
Episodio inicial severo.
Vancomicina, 125 mg por vía oral c/6 hs durante 10 a 14 días.
ConclusionesEpisodio severa y complicada
Vancomicina vía oral (y rectal si existe íleo severo) + metronidazol
500 mg por vía intravenosa cada 8 hs
Antes sospecha de una ICD severa o complicada, iniciar
tratamiento empírico inmediato
Considerar precozmente la necesidad de tratamiento
quirúrgico
Primera recurrencia de ICD
Igual régimen que el episodio inicial, considerando la severidad de
la enfermedad
Recurrencias posteriores
Vancomicina, usando régimen de reducción gradual
Vancomicina seguido de rifaximina
Julio Medina, MD, PhD.Prof. Director de la Cátedra de Enfermedades Infecciosas (UdeLaR)
Facultad de Medicina, Montevideo, (URU)
Clostridium difficile