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Cuadernos de

AutoinmunidadP U B L I C A C I Ó N O F I C I A L D E L A S O C I E D A D A N D A L U Z A D E E N F E R M E D A D E S A U T O I N M U N E S

JunIo 2010AÑO 3 · Nº2

MONOGRÁFICO:

Infección y Autoinmunidad

2 · EDITORIAL

Sexto número de larevista Cuadernos deAutoinmunidad

24 · REPORTAJES

Infección y Autoinmunidad · Vacunas y Autoinmunidad · Manifestaciones reumáticas y/oautoinmunes asociadas a la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana ·Crioglobulinemia asociada a infección crónica por el virus de la Hepatitis C: manejoterapéutico · Fiebre en el paciente con enfermedad autoinmune o sometido a agentesinmunosupresores · Fármacos biológicos e infecciones

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Editorial

Queridos amigos,

Ponemos en vuestras manos un nuevo monográfico de Cuader-nos. Dedicado, en esta ocasión, al mundo de las infecciones y laautoinmunidad, que se revisa a lo largo de 6 artículos. En el pri-

mero de ellos, el Dr. López Nevot, nos aporta una visión provocadorade la interrelación entre la autoinmunidad/autoinflamación y losagentes infecciosos, resaltando la complejidad de la misma y su carác-ter bidireccional. En el segundo, el Dr. Martín Suarez nos da una visiónpráctica respecto a un tópico sobre el que se ha debatido ampliamen-te: las vacunas en las enfermedades autoinmunes. A continuación, laDra. Maria Teresa Camps nos actualiza un tema poco conocido, comoes la autoinmunidad en los pacientes infectados por el virus de la in-munodeficiencia humana. A medida que han mejorado las expectati-vas de vida en estos pacientes, diferentes temas, como el riesgo cardio-vascular, el metabolismo óseo o la autoinmunidad, adquieren cadavez más importancia. En el siguiente artículo, el Dr. Manel Ramos Ca-sals y colaboradores, nos hacen una excelente actualización prácticade la crioglobulinemia asociada al virus de la hepatitis C, revisando nosólo el papel de la terapia específica antiviral, sino también las posibi-lidades actuales de tratamiento con anticuerpos monoclonales antiCD20. Un tema que nunca pierde actualidad es la actuación ante elpaciente afecto de una enfermedad autoinmune y/o inmunosuprimi-do con fiebre; el Dr. López Ruz nos aporta una visión eminentementepráctica en el quinto artículo. Por último, y enlazando, con el anterior,el Dr. Parra Ruiz y la Dra. Tomás Jiménez nos revisan la situación ac-tual de las infecciones asociadas a las modernas terapias biológicas,proponiéndonos algunas estrategias a fin de minimizarlas y controlar-las de la mejor manera posible.

Esperamos que el monográfico sea de vuestro agrado. Por último, ycomo siempre, dar las gracias a todos los que lo han hecho posible.

Un fuerte abrazo

Norberto Ortego Centeno

Cuadernos de Autoinmunidad

Sexto número

Cuadernos deAutoinmunidadAño 3 Volumen 2Junio 2010Publicación de la AsociaciónAndaluza de EnfermedadesAutoinmunes (AADEA), conperiodicidad cuatrimestral ycarácter multidisciplinario.

Comité Científico

Coordinador:Norberto Ortego Centeno

Revisores:María Ángeles Aguirre ZamoranoAna-Celia Barnosi MarínJosé-Luis Callejas RubioMaría Teresa Camps GarcíaEnrique de Ramón GarridoIldefonso Espigado TocinoFrancisco José García HernándezRosa García PortalesJavier Martín IbáñezNorberto Ortego CentenoPaloma Rivera de ZeaRicardo Ruiz VillaverdeJosé Mario Sabio SánchezJulio Sánchez RománJaime Sancho LópezManuel Valenzuela Barranco

Edición y maquetación

Ibáñez&Plaza Asociados S.L.

Reina Victoria 47, 6º D28003 MadridTelf. 91 553 74 62Fax: 91 553 74 62E-mail: [email protected]: www.ibanezyplaza.com

Impresión

Alba impresoresSoporte Válido: SolicitadoDepósito legal: M-2346-2009ISSN: 1889-3031

Esta publicación no se identificanecesariamente con las opiniones ycriterios expuestos por suscolaboradores.

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INTRODUCCIÓN

Las enfermedades autoinmu-nes son procesos inflamato-rios crónicos, de origen des-

conocido en cuya fisiopatologíajuegan un papel importante dife-rentes elementos del sistema in-mune, de ahí su denominación.Autoinmune, en sentido estricto,significa autoprotección (Inmuneprocede del latín Inmunitas queera el estado alcanzado por lospatricios romanos por sus méritosque los liberaba de pagar impues-tos), que es todo lo contrario de loque ocurre en estas enfermeda-des, que se caracterizan por unadestrucción tisular, o por una alte-ración funcional importante delórgano afectado. Sería más co-rrecto definir a este grupo de en-fermedades como inflamatoriascrónicas de origen desconocidodonde se detectan anticuerpos olinfocitos que reconocen epítopospropios. Es difícil de comprendercomo un sistema desarrollado a lolargo de más de 200 millones deaños de evolución, con la misiónde proteger a la especie humanafrente a los agentes infecciosos, sevuelva de pronto contra alguno desus individuos y le cause dañosirreparables o incluso la muerte.De protector se convierte en agre-sor, por ello el término de enfer-

medades autoinmunes debería decambiarse al de enfermedades au-toagresivas.

SISTEMA INMUNOLÓGICO EINFECCIÓNLa misión encomendada al siste-ma inmunológico es la defensafrente a los agentes infecciososque pueden poner en peligro la es-tabilidad del organismo. En unoscasos después de pasar la pri-moinfección donde surgen dife-rentes signos y síntomas causadospor el microorganismo patogéni-co y por la reacción del sistema in-mune, el individuo queda protegi-do e inmune frente a una nuevaentrada del mismo germen quedeja de ser nocivo. Esto se debe ala generación de anticuerpos dealta especificidad y capacidad deneutralización, y de linfocitos B yT memoria, que son capaces dereaccionar de forma inmediata ymás potente que la primera vez,cuando el agente infeccioso pene-tra de nuevo en el cuerpo. La pro-ducción de anticuerpos que blo-quean las toxinas de bacterias oque neutralizan la entrada de vi-rus, es uno de los mecanismos demayor importancia para la protec-ción. Estos anticuerpos permane-cen de por vida, así como los lin-focitos T y B memoria, aunque el

agente que los ha inducido fueraeliminado en la primoinfección:Sin que se conozcan muy bien losmecanismos, se establece un cir-cuito continuo de activación y di-ferenciación que da lugar a célu-las plasmáticas productoras de an-ticuerpos en ausencia de infec-ción aunque en algunos casosquedan remanentes del agente in-fectivo sin causar enfermedad,pero activando al sistema y mante-niendo la memoria inmunológica.

Hay que tener en cuenta que enla respuesta frente a una infección,no solo interviene el sistema inmu-nológico sino todo el organismo, yque la reacción está coordinadapor la integración de tres sistemas:neurológico, endocrino e inmuno-lógico, que forman una unidadneuro-endocrino-inmunológicaque permite adaptarse a la inva-sión de los gérmenes de maneraadecuada y transmitir, sobre todo alas barreras mucosas y epiteliales,las instrucciones para la defensa yposterior protección. Por tanto laautonomía del sistema inmune noes absoluta y está limitada por suinteracción en esta unidad de ran-go superior. La memoria inmuno-lógica se hace también extensiva aesta unidad integradora.

En otras infecciones, debido ala gran variabilidad antigénica del

Infección y Autoinmunidad

Miguel Ángel López Nevot

Servicio de Inmunología. Hospital Virgen de las Nieves. Granada

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agente, como es el caso del virusde la gripe, no es posible conse-guir la protección. Se establece asíuna interacción entre los microor-ganismos patogénicos y la especiehumana, de forma que si predomi-na la protección y ésta se extiendea toda la población mediante lasvacunas, el agente infeccioso des-aparece y se erradica, como es elcaso de la viruela, o se reduce demanera muy sensible como es elcaso de la poliomielitis. Si predo-mina la virulencia del agente in-feccioso podría acabar con la es-pecie humana, en un caso extre-mo e hipotético, y disminuir deforma drástica su propagación. Latendencia es hacia un equilibrio,como ocurre con el virus de Eps-tein Barr (EBV), que se ha adapta-do a la especie humana, haciendode ella su reservorio natural. Lamayoría de la población (90%)esta infectada por el virus, des-pués de una infección asintomáti-ca o apenas sintomática, con clí-nica que se confunde con la decualquier proceso infeccioso ba-nal, el virus queda integrado en elgenoma del individuo, sin causaraparentemente ningún daño.Otros individuos desarrollan mo-nonucleosis infecciosa, y una mi-noría linfomas. El virus del herpessimple y el de la varicela, sonotros dos ejemplos de infeccionesequilibradas, en las que se produ-ce la integración del virus y que-dan latentes, aunque su reactiva-ción ocasional, coincidiendo conestados de descenso en la protec-ción del sistema inmunológico,pueda provocar patología.

Si el reservorio natural de un vi-rus es otra especie, diferente a lahumana, su infección siempre va a

provocar patología, como es elcaso del virus de la gripe, el virusÉbola y el HIV. Son ejemplos deinfecciones no equilibradas.

SIMBIOSIS ENTRE LA FLORASAPROFITA Y LA MUCOSA INTESTINALLa relación entre el sistema inmu-nológico y los gérmenes no siem-pre es de combate. En el aparatodigestivo, en la luz intestinal, seestablece una relación de simbio-sis entre la flora saprofita, el epite-lio intestinal y los elementos delsistema inmune. La fecundación yel desarrollo embriológico huma-nos se desarrollan, en condicionesnormales, libres de gérmenes.Después del nacimiento, cuandose inicia la alimentación, el intes-tino será colonizado por bacteriascomensales que estimulan el des-arrollo del sistema linfoide, encondiciones no inflamatorias. Enmodelos experimentales de ratón,se ha demostrado que la flora co-mensal del intestino estimula laformación de folículos de linfoci-tos B fuera de las placas de Peyerpor estímulo del receptor NOD1(nucleotide-binding oligomeriza-tion domain containing 1), un re-ceptor intracitoplasmático que re-conoce el muropéptido de bacte-rias Gram negativas y que se ex-presa en las células epitelialesintestinales y en células presenta-doras de antígeno. La estimula-ción de NOD1 provoca la libera-ción, por parte de las células intes-tinales, de la β defensina-3 y laquimiocina CCL20, que actúansobre el receptor CCR6, inducien-do la formación de folículos linfoi-des B [1]. La colonización de bac-terias alcanza tal cantidad (1010

por gramo de tejido) y variedad,que supera la densidad bacterianadetectada en el suelo o en el aguadel mar (109 /g). La formación deltejido linfoide intestinal tambiéncondiciona el tipo de flora comen-sal saprofita donde juega un papelfundamental la IgA secretada a laluz intestinal.

La producción de IgA, en con-diciones fisiológicas, depende delas placas de Peyer (o de los folícu-los linfoides B aislados), que a tra-vés de las células M captan antíge-nos de la flora comensal y estimu-lan a los folículos linfoides B parala generación de células plasmáti-cas productoras de IgA, y tambiénde las células dendríticas del epi-telio intestinal. Las células dendrí-ticas, que extienden su prolonga-ciones entre las células epitelialeshasta salir a la luz intestinal, cap-tan antígenos procedentes de laflora comensal saprofita y los lle-van hasta los ganglios linfáticosmesentéricos para estimular a loslinfocitos TH2 y a los linfocitos Bque van a colaborar para la gene-ración de células plasmáticas pro-ductoras de IgA que emigran a lalámina propia intestinal donde laIgA, formando dímeros, es capta-da por un receptor y secretada a laluz intestinal [2] (Figura 1).

La IgA secretada a luz intestinalsupone la mayor producción deinmunoglobulinas del sistema in-munológico ya que alcanza la ci-fra de 5 gramos diarios. Ademásde proteger frente a posibles infec-ciones, se ha revelado reciente-mente, que de forma fisiológica, laIgA secretada reconoce a las bac-terias comensales pero, como eslógico, no induce su muerte sinosu integración en el sistema sim-

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biótico. La IgA secretada modulala antigenicidad de las bacteriascomensales lo que permite su an-claje en el epitelio, así como laformación de biofilms con launión de mucina a los complejosIgA-bacterias comensales. Estosdatos ponen de manifiesto comopueden existir anticuerpos anti-bacterianos que no destruyen,sino que colaboran en fase no in-fecciosa, a la homeostasis de unórgano o sistema y no producen,por tanto, inflamación. Como yaes conocido, es la trama y el des-arrollo de la flora saprofita la quenos da una mayor protección fren-te a gérmenes patogénicos intesti-nales. Los antígenos procedentesde la flora intestinal saprofita po-drían, también de forma general,

estimular respuestas más amplias,que afectarían a TH2 y linfocitos Bde isotipo IgG, preparando al sis-tema inmune para la respuestafrente a microorganismos relacio-nados que fueran patógenos. Lamucosa intestinal y los gangliosmesentéricos serían lugares deaprendizaje antigénico para loselementos de la inmunidad innatay adquirida. Si el timo condicionala educación para el reconoci-miento de lo propio, en el intesti-no se produciría la preparaciónpara el reconocimiento y respues-ta de patrones antigénicos bacte-rianos o virales por parte de loslinfocitos B y linfocitos T.

Las células epiteliales intestina-les poseen un sistema de recono-cimiento directo de las bacterias

comensales que incluye a los TLR(Toll Like Receptors) y al sistemaNOD. En condiciones normales,no inflamatorias, debe de existiruna señal basal mediada por estosreceptores sobre las células epite-liales, que mantiene el equilibrioentre la flora comensal, las célulasepiteliales y el tejido linfoide. Lascélulas dendríticas intestinalestambién presentan TLR y NODque son estimulados por compo-nentes de las flora comensal ycontribuyen a la estimulaciónpara la producción de IgA. Portanto, elementos de reconoci-miento de patrones asociados apatógenos bacterianos o virales(TLR y NOD), y que son funda-mentales para el inicio de la res-puesta del sistema inmunológico,

Figura 1: Organización del tejido linfoide intestinal. (Kraehenbuhl JP and Corbett M, 2004)

pueden actuar en condiciones noinflamatorias en el intestino, cola-borando a la homeostasis de estesistema que incluye como ele-mento destacado a las bacteriassaprofitas [3] (Figura 2). En caso deinfección por un patógeno, el tipode reacción es distinto, y conducea la inflamación que promueve lallegada y estimulación de linfoci-tos B y T.

La ruptura del equilibrio entrela flora, las células epiteliales y eltejido linfoide intestinal puede es-tar en el origen de la Enfermedadde Crohn o de la Colitis Ulcerosa

[4]. Se sabe que en la EnfermedadInflamatoria Intestinal (EII) hay uncambio cualitativo en la flora sa-profita y que los pacientes de En-fermedad de Crohn presentan an-ticuerpos frente a determinadasbacterias de la flora saprofita in-testinal y determinadas variantesdel gen NOD2 están asociadascon la enfermedad de Crohn [5].La EII podría desencadenarse,también, por una alteración de lascélulas reguladoras T (TRFoxp3+), que se desarrollan en elintestino y que controlan, a travésde la producción de factor TGF-β,

a los linfocitos efectores TH17que inducen el daño tisular. De-terminada variante del receptorde la IL-23 esta asociada con la EIIy se conoce que la IL-23 estimulala diferenciación hacia linfocitosTH17 [6]. La integrina αVβ8 en mo-delos experimentales de ratón,expresada por las células dendrí-ticas, induce la diferenciación alinfocitos T reguladores producto-res de TGF-β (Transforming GrowFactor Beta). Si se produce la eli-minación en la línea germinal delos ratones del gen que codificapara la integrina αVβ8 (ratones ko)no se generan linfocitos T regula-dores y se produce una colitis si-milar a la de la enfermedad infla-matoria intestinal [7].

La ruptura del equilibrio de labarrera intestinal también puedeocasionar alteraciones en lugaresdistantes, como pueden ser las ar-ticulaciones, por la generación deantígenos microbianos o viralesque pueden desencadenar en lamembrana sinovial una reaccióninflamatoria.

INDUCCION DE LA TOLERANCIAFRENTE A LO PROPIO YAUTOINMUNIDADDesde que se descubrieron losmecanismos de la inmunidad ce-lular frente a los microorganis-mos patogénicos, se planteó lahipótesis de que la reacción in-munológica debía respetar los te-jidos propios para no dañarlos yse acuñó la frase de “horror auto-toxicus”. La destrucción deberíair dirigida solo y específicamentecontra lo extraño y proteger a lostejidos propios. El descubrimien-to de los receptores clonotípicosde los linfocitos B y T, la presenta-

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Figura 2. Expresión de los TLR y NOD2, con sus correspondientes ligandos,en el epitelio intestinal. TLR5 también se expresa en la zona basal (AbreuMT et al 2005).

ción de péptidos antigénicos alreceptor de los linfocitos T porparte de la moléculas del MHC(Mayor Histocompatibility Com-plex, HLA en humanos), la coo-peración entre células presenta-doras de antígeno (APC AntigenPresenting Cells) y los linfocitosTH1 y TH2, y los mecanismos dediferenciación en el timo de loslinfocitos T, y de los linfocitos Ben la médula ósea, permitieronestablecer los conceptos de in-ducción de tolerancia frente a lopropio que permitiría generar lin-focitos que no reaccionaran con-tra lo propio pero sí contra lo ex-traño. Existen dos tipos de tole-rancia frente a lo propio: la cen-tral, en el timo, y la periférica.Durante la diferenciación tímicade los linfocitos T se seleccionanpositivamente los que expresenun TCR (receptor de linfocitos T)que pueda reconocer a las pro-pias moléculas del MHC de lascélulas epiteliales del timo, esteproceso tiene lugar en la cortezatímica. Posteriormente al pasarlos linfocitos a la médula del timosufren el proceso de selecciónnegativa que va a eliminar a loslinfocitos T con alta afinidad porlos péptidos antigénicos propiospresentados por las células epite-liales, las células dendríticas y losmacrófagos, y dejará solo a aque-llos con una afinidad intermediapor los complejos MHC+péptidospropios. Estos últimos linfocitos Tson los que saldrán a la periferia y losque tendrán capacidad para recono-cer a los péptidos extraños+MHCpropio con gran afinidad [8]. Existeun gen denominado AIRE (regula-dor de la autoinmunidad) localiza-do en el cromosoma 21(21q22.3)

que induce la expresión ectópica enlas células epiteliales medulares tí-micas de insulina o de tiroglobulinalo que condiciona la eliminación delos linfocitos T autorreactivosfrente a estos antígenos. Los pa-cientes con mutaciones en el genAIRE que eliminan su expresiónpresentan el cuadro denominadoAPECED o APS1 (Poliendocrino-patía autoinmune, candidiasiscrónica mucocutánea y distrofíaectodérmica). El defecto en la se-lección negativa de clonas de lin-focitos T condiciona la apariciónde cuadros autoinmunes queafectan, sobretodo, a la glándulaparatiroides, a la corteza supra-rrenal y, con menor frecuencia, ala glándula tiroidea, el hígado y lapiel [9].

A pesar del control del timopara la eliminación de células au-torreactivas, se han detectado clo-nas de linfocitos T que tienen lacapacidad de reconocer autoantí-genos en los tejidos periféricos porlo que se plantea un segundo me-canismo de tolerancia a nivel peri-férico que es llevado a cabo porlos linfocitos T reguladores (antesdenominados Linfocitos T supre-sores): a) Treg (CD25+ Foxp3+)que inhibe por contacto la prolife-ración de los linfocitos autorreac-tivos, b) TR1 que producen IL-10 yc) TH3 que producen TGF-β [10].

En relación a la inducción detolerancia en los linfocitos B, sedescriben también dos sistemas:uno central, en la médula ósea, yotro periférico llevado a cabo porlinfocitos T reguladores. Los linfo-citos B, durante su diferenciación,reconocen los antígenos propios,presentados por células estroma-les de la médula ósea, de forma di-

recta, a través de la inmunoglobu-lina de superficie que forma partedel receptor clonotípico (BCR re-ceptor de los linfocitos B). Si la afi-nidad es muy alta, el linfocito Bautorreactivo es eliminado, aun-que hay un mecanismo de rescateque le permite editar el receptor yvolver a recombinar un fragmentogénico de región variable VH (re-gión variable de la cadena pesada)o VL (región variable de la cadenaligera), para disminuir la afinidadfrente a lo propio y, de esa forma,sobrevivir. Este proceso de rescateinmunológico por edición del re-ceptor, también se ha comproba-do en tejidos linfoides secunda-rios, como los ganglios linfáticospero aquí se lleva a cabo para con-seguir mayor afinidad frente a an-tígenos extraños durante la proli-feración de los centros germinalesde los folículos linfoides. La ma-duración de la afinidad se ve refor-zada por el proceso de hipermuta-ción somática sobre las regioneshipervaribles de los genes VH yVL, que también ocurre en loscentros germinales de los folículoslinfoides, cuando se produce unacooperación con los linfocitosTh2, y en este contexto ahora so-breviven los linfocitos con mayorafinidad por los antígenos extra-ños presentados por las célulasdendríticas foliculares. Los proce-sos de edición del receptor sí apa-recen durante la diferenciación tí-mica, mientras que las hipermuta-ciones somáticas en las regionesvariables del TCR de los linfocitosT no son tan evidentes y existendatos contradictorios sobre suexistencia [11]. Como ocurría conlos linfocitos T se han detectadoclonas autorreactivas de linfocitos

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B que han escapado al proceso deselección negativa en la médulaósea y que ahora requieren uncontrol a nivel periférico que esllevado a cabo por los linfocitos Treguladores.

Dado que el timo y la médulason órganos asépticos en condi-ciones normales, la educación tí-mica selecciona a los linfocitos Ty la médula ósea a linfocitos Bcon afinidad intermedia frente aantígenos propios, que despuésvan a reconocer con mayor afini-dad, que condiciona su activa-ción, a antígenos extraños. Es de-cir, un mismo TRC o BCR, que hasido seleccionado en el timo o enla médula ósea frente a un antíge-no propio con afinidad interme-dia sin que produzca su activa-ción en los tejidos periféricos, vaa encontrar aleatoriamente un an-tígeno extraño frente al que va areaccionar con mayor afinidad y,por tanto, va activarse y diferen-ciarse a célula efectora. Este plan-teamiento solo se puede com-prender cuando se tiene en cuen-ta el alto grado de diversidad delrepertorio de los receptores de loslinfocitos T y de los linfocitos Bque llega a cifras de 1012 para elTCR y 1010 para el BCR que po-dría cubrir una gran mayoría delas posibilidades antigénicas quepueden presentarse en la natura-leza, que se agruparían por patro-nes,y durante la respuesta del sis-tema inmunológico se produceun ajuste de afinidad por edicióndel receptor o por hipermutacio-nes somáticas en las regiones va-riables, sobre todo en el caso delas inmunoglobulinas. En el timoy en la médula ósea se presentarí-an patrones antigénicos para la

selección positiva que después seadaptarían a los antígenos especí-ficos encontrados en la periferiadurante una infección.

No se puede descartar de formaabsoluta que determinados patro-nes relacionados con patógenoshabituales en nuestro medio ha-yan sido incorporados de algunamanera en el timo y en la médulaósea para inducir la diferencia-ción de linfocitos T y de linfocitosB ya orientados hacia la reacciónfrente a infecciones. Por ahorapredomina esta paradoja de quelos linfocitos T y B reconocen antí-genos propios durante su desarro-llo para luego encontrarse a epíto-pos extraños frente a los que reac-cionarían con gran intensidadpara transformarse en célulasefectoras. La consecuencia puedeser cierto grado de reacción cru-zada entre antígenos propios y ex-traños, en determinadas circuns-tancias (molecular mimicry).

FUNCION DE LAS CELULAS Y DELOS ANTICUERPOS AUTOREACTI-VOS EN CONDICIONES FISIOLOGI-CAS O DURANTE UNA INFECCIONSobre la tolerancia periférica surgeinmediatamente una pregunta¿Qué sentido tienen las clonas au-torreactivas que no se han elimina-do en el timo y que requieren unsistema específico de control, queson las células T reguladoras? ¿Sufunción es solo desencadenar pro-cesos autoinmunes cuando falla elcontrol? Antes de iniciar la respues-ta a estas preguntas hay que haceruna aclaración terminológica sobrela palabra autorreactiva, una célulaT puede ser autorreactiva, es decirreconocer un epítopo propio, y nopor ello dañar un célula del orga-

nismo, si no existe un medio infla-matorio propicio en vez de eliminara la célula propia podría colaborarcon ella en mantener la barrerafrente a las infecciones.

Podríamos responder a las doscuestiones realizadas anteriormentede la siguiente forma: las clonas au-torreactivas, en condiciones fisioló-gicas, tienen una función homeostá-tica sobre los tejidos, en especial so-bre los epitelios (el timo donde sehan educado los linfocitos T es unórgano linfoepitelial y son las célulasepiteliales, tanto de la corteza comode la médula, las que los seleccio-nan). En el ratón, poco después de sunacimiento y de forma perfectamen-te programada, surgen del timo, enprimer lugar, oleadas de linfocitosque van a colonizar la piel, el epite-lio de la mucosa vaginal y el intesti-no delgado. Estos linfocitos primige-nios tienen un receptor diferente alpredominante en sangre periférica yen los órganos linfoides secunda-rios, en vez del TCR αβ, tienen el re-ceptor TCR γδ que interacciona conmoléculas del MHC no clásicascomo el CD1 (Figura 3).

En la especie humana se handescrito linfocitos intraepitelialesen la piel y las mucosas, con ca-racterísticas similares a los del ra-tón. Estos linfocitos de los epite-lios reconocen antígenos propiosque, en situaciones normales, per-miten una interacción que favore-cería la diferenciación de las célu-las epiteliales, a partir de sus célu-las progenitoras, y su estabilidaddurante su ciclo vital. Después,los linfocitos intraepiteliales con-tribuirían al recambio de las célu-las epiteliales y a la depuración delos detritus producidos por lamuerte celular por apoptosis fisio-

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lógica. También en situacionesnormales las células dendríticas,que desempeñan el papel de men-sajeros, llevarían antígenos pro-pios de los tejidos, en ausencia deinfección, hasta los ganglios linfá-ticos, donde se produce la activa-ción de las clonas autorreactivasque, mediante la producción deanticuerpos o de linfocitos T, cola-boran a la homeostasis y depura-ción de desechos celulares proce-dentes del epitelio o del órgano encuestión, y ahora no provocandestrucción, sino que integran alos tejidos y órganos en el sistema

global homeostático del individuoregulado por la unidad neuro-en-docrino-inmunológica.

Cuando se produce una ataquea la barrera epitelial por un agenteinfeccioso, se producen dos seña-les simultaneas de peligro, quevan a iniciar la respuesta del siste-ma inmunológico: una mediadadirectamente por el microorganis-mo patógeno, que estimula a losTLR o a los receptores NOD ex-presados por las células intestina-les y por las células dendríticas, yotra derivada de las alteracionesprovocadas por los agentes infec-

ciosos sobre las células epitelia-les, que son reconocidas por loslinfocitos intraepiteliales a travésde antígenos propios, como son,por ejemplo, las proteínas delchoque térmico, que se expresanen la célula cuando hay una situa-ción crítica que pone en peligro suestabilidad. Los linfocitos intrae-piteliales intentarían, por mediodel reconocimiento de antígenospropios que dan la señal de alar-ma, estimular a las células para re-sistir la infección, pero si esto noes posible, las eliminarían paraevitar la propagación del germen.El sistema inmune, a través de clo-nas específicas, reconoce y reac-ciona frente a antígenos de micro-organismos patógenos para elimi-narlos y, al mismo tiempo, detectamodificaciones en las propias cé-lulas y actúa en consecuencia conclonas autorreactivas que poten-cian la resistencia frente a la infec-ción. La eliminación del patóge-no, por anticuerpos y linfocitos Tefectores, va acompañada de otrareacción del sistema inmune, quereconoce antígenos propios ex-presados en situaciones patológi-cas, y que conduce a la reparacióny regeneración de los tejidos y a laeliminación de restos celularesgenerados durante el ataque delagente infectivo.

Los autoanticuerpos detectadosen enfermedades como el Lupus Eri-tematoso Sistémico, dirigidos contracomponentes del núcleo, como losnucleosomas (anti-DNA, anti-Histo-nas) o las ribonucleoproteínas(sRNP: anti-RNP, anti-Smith), se de-tectan también en determinadas in-fecciones virales, y su misión es la deeliminar cuerpos apoptóticos e im-pedir que fragmentos de DNA pro-

Figura 3. Oleadas de migración en el ratón, desde el timo, de diferentespoblaciones linfocitarias que van a colonizar primero la epidermis, despuésel epitelio reproductor y finalmente el epitelio de la mucosa intestinal.

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cedentes de la destrucción celulardurante la infección se introduzcanen otras células, por ejemplo neuro-nas, y alteren su genoma. Una vezeliminado el virus y estabilizados lostejidos estos anticuerpos desapare-cen.

Los anticuerpos que en el hiperti-roidismo autoinmune (Enfermedadde Graves) estimulan el receptor dela TSH, durante una infección, en in-dividuos normales, serían útiles por-que elevarían el nivel de metabolis-mo para generar energía necesariapara combatir la infección. Los anti-cuerpos contra el receptor de acetilcolina de la placa motora, responsa-bles de los síntomas en la miasteniagravis, durante una infección, en unsujeto previamente sano, reduciríanel gasto energético al inducir asteniay obligar al paciente a reposar. Losanticuerpos dirigidos contra compo-nentes antigénicos de la membranadel hematíe, que dan lugar a la ane-mia hemolítica autoinmune, podrí-an potenciar el proceso de regenera-ción hemática para facilitar el trans-porte de oxigeno con hematíes jóve-nes durante una infección.

INFECCION Y AUTOINMUNIDADSegún los comentarios anteriores, sepuede plantear una función fisioló-gica para los autoanticuerpos en elcurso de una infección. Descubier-tos en situaciones patológicas, ahorase sabe que pueden aparecer tam-bién en individuos sin patología au-toinmune. En las infecciones la pro-ducción de autoanticuerpos es tran-sitoria y de bajo nivel, una vez elimi-nado el patógeno desaparecen, sereparan y se regeneran los órganos ytejidos afectados y se restablece lasalud del individuo. En las enferme-dades autoinmunes no se encuentra

infección activa, ni germen, pero losautoanticuerpos o los linfocitos au-torreactivos no dejan de producirse,se potencia solo una de las ramas (laautorreactiva) descritas para respon-der frente a una infección, que sefija, y no cesa, en un circuito conti-nuo sin solución de continuidad.Por ello se ha planteado que deter-minadas infecciones pueden des-encadenar procesos autoinmunespatológicos según tres mecanis-mos: a) terreno abonado (The fertilefield); b) la similitud molecular (mo-lecular mimicry); y c) reclutamientode células próximas autorreactivas

(Bystander activation) y extensióndel reconocimiento de epítopos(epitope spreading).

�A) Hipótesis del terreno abonadopor una infección persistente (Thefertile field). En el modelo de la Encefalitis Alér-gica Experimental (EAE), la inmuni-zación con la proteína básica demielina (BMP) solo induce parálisisen el ratón, cuando se administrajunto con el adyuvante completo deFreund (que contiene lisados debacterias Gram (-) y Micobacterias),lo que indica que el sistema inmune

Figura 4. Efecto adyuvante de las bacterias o virus sobre las células den-dríticas para la inducción de células o anticuerpos autorreactivos. PAMP:Pathogen-associated molecular patterns; CLR: C-type lectin receptor; TLR:Toll like receptor; NLR: NOD like receptors; RLH : retinoic-acid-induci-ble gene I (RIG-I)-like helicases este receptor que reconoce a virus en elcitoplasma se une a la mitocondria a traves de IPS1 : IFNB-promoter sti-mulator 1. IRF: Interferon regulatory factor. NF-kB: Nuclear factor-kB(Münz Ch et al 2009).

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requiere un fuerte estímulomediado por antígenos mi-crobianos, en este caso, pararomper la tolerancia frente ala proteína básica de mielinay generar linfocitos TH1 espe-cíficos de péptidos de BMP,que son capaces de romperla barrera hematoencefálicay, dentro de la sustancia blan-ca, producir Interferón Gam-ma, que induce a los macró-fagos a destruir la vainas demielina, generándose frag-mentos de la BMP que, pro-cesados y presentados por lasmoléculas del MHC de claseII de las células de la glía,mantienen la estimulacióncontinua de los linfocitosTH1 patogénicos.

Las infecciones, sobre todosi son persistentes, producenuna situación de inflamacióncrónica que, en individuos ge-néticamente predispuestos, puedeprovocar la potenciación de la res-puesta autorreactiva que por su in-tensidad y permanencia desencade-na la enfermedad. El estímulo de lascélulas dendríticas por los patronesmoleculares asociados a los patóge-nos (PAMP), a través de los TLR y re-ceptores tipo NOD (PRR: receptorespara los patrones moleculares aso-ciados a los patógenos) provoca latraslocación, desde el citoplasma alnúcleo, de factores de transcripcióncomo los factores de regulación delinterferón (IRF3 y IRF7) y el factornuclear kB (NF-kB), que inducen laproducción de Interferones del Tipo I(INFα e INFβ) y citoquinas proinfla-matorias respectivamente [12]. Sí, almismo tiempo, las células dendríti-cas estimuladas con gérmenes pató-genos presentan antígenos propios

estimulan a linfocitos T autorreacti-vos que pueden cooperar con linfo-citos B para la diferenciación a célu-las plasmáticas productoras de auto-anticuerpos (Figura 4).

La producción de INFα/β por cé-lulas dendríticas plasmocitoides du-rante una infección vírica persisten-te, en un paciente con predisposi-ción a Lupus Eritematoso Sistémico(LES), induce la maduración de célu-las dendríticas mieloides mediantela expresión de moléculas coestimu-ladoras. Las células dendríticas mie-lodes maduras, mediante el procesa-miento y presentación de antígenostisulares propios, activan la prolife-ración y diferenciación de linfocitosT CD8+ citotóxicos, que reconocenantígenos tisulares y de linfocitosTH2, que cooperan con los linfoci-tos B para generar células plasmáti-

cas productoras de autoanti-cuerpos y, por tanto producirdaño tisular. Los fragmentosde DNA liberados por lamuerte celular son captadospor los anticuerpos anti-DNA,y el complejo por las célulasplasmocitoides dendríticasque se activan y producenmás cantidad de INF tipo Icon lo que se perpetúa el pro-ceso autoagresivo (Figura 5).

El ambiente inflamatoriopropicio para el desarrollo deun proceso autoinmune, quepuede estar condicionado poruna infección viral persisten-te, depende del equilibrio en-tre cuatro citoquinas que for-marían los cuatro vértices deun rombo: INF-γ, TNF-α; IL-4e INF-α. Si aumenta la pro-ducción de INF-α hay unatendencia hacia la produc-ción de anticuerpos anti-DNA

y anti-ENA, porque la maquinaria deprocesamiento de las células dendrí-ticas actúa de forma preferente sobrenucleosomas y ribonucleoproteínas,y se facilita la aparición del LupusEritematoso Sistémico (LES) en indi-viduos genéticamente predispues-tos. Si predomina la producción deTNF-α el proceso autoinmune se de-cantaría por una artritis reumatoide,las células dendríticas tendrían pre-ferencia por la presentación de frag-mentos Fc de las inmunoglobulinas,induciendo la producción del factorreumatoide [13] (Figura 6).

Otro modelo en el que se ponede manifiesto que un agente infec-cioso puede desencadenar un pro-ceso autoinmune, es el desarrolladopor Zinkerhagel, premio Nobel pordescubrir la restricción de la res-puesta de los linfocitos T antivirales

Figura 5 Inducción de células autorreactivas por laacción del INF tipo I ab sobre las células dendríti-cas de estirpe mieloide (Banchereau J et al 2006).Si se realiza la presentación de antígenos propiossin previa maduración de las células dendríticas seproduce la muerte por apoptosis de las célulasautorreactivas.

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mediada por el MHC. En este modelose generan ratones transgénicos parala nucleoproteína (NP) del virus de lalinfocoriomeningitis (LCMV), cuyaexpresión está regulada por el pro-motor de la insulina de la rata (RIP),que condiciona la expresión de esteantígeno viral sólo en las células Betade los Islotes de Langerhans pancreá-ticos. Este antígeno induce tolerancia

periférica, porque es consideradocomo propio al expresarse durante eldesarrollo embrionario del ratóntransgénico. Cuando se inyecta la nu-cleoproteína del LCMV de forma ais-lada no se produce ningún tipo de re-acción, pero si esta proteína se inyec-ta con el adyuvante completo deFreund, o se inocula el virus LCMVcompleto, se produce una ataque de

linfocitos T CD8+ anti-NP (LCMV)que destruye las células beta del pán-creas y provoca la aparición de unadiabetes [14]. Como en el caso de laencefalitis alérgica experimental(EAE), se requiere un estímulo po-tente, mediado por antígenos mi-crobianos o virales, para romper latolerancia y generar la respuesta au-toagresiva.

�B) Similitud molecular(molecular mimicry).En este mecanismo existe una simili-tud molecular entre epítopos deagentes infecciosos y epítopos pro-pios. Los mismos linfocitos T o B, porreacción cruzada, reconocen antíge-nos bacterianos o virales y, al mismotiempo, antígenos tisulares del pro-pio organismo. La respuesta frente alos antígenos microbianos se acom-paña de otra autoagresiva (Figura 7).

El primer dato de que una infec-ción puede desencadenar la apari-ción de anticuerpos, con una reac-ción cruzada entre antígenos micro-bianos y antígenos propios, surge enel estudio de la Fiebre Reumática.Los anticuerpos que reaccionan conel músculo cardíaco y generan unamiocarditis durante una infecciónpor el estreptococo beta hemolítico,también reconocen antígenos del es-treptococo Esto se explica porqueentre los dos antígenos existe una si-militud molecular a nivel tridimen-sional, que les permite unirse al mis-mo tipo de anticuerpo. En este casose trata de una infección manifiestacon un proceso autoagresivo asocia-do. En la inmensa mayoría de las en-fermedades autoinmunes no se de-tecta infección manifiesta como ori-gen de la enfermedad.

La esclerosis múltiple es la enfer-medad autoagresiva que más se ha es-

Figura 6. Equilibrio y desplazamientos de cuatro citoquinas relacionadas conla autoinmunidad: INFg; TNFa, IL-4, INF-a. (Banchereau J et al 2006)

Figura 7. Reacción cruzada entre un antígeno viral y otro propio por simili-tud molecular (Münz Ch et al 2009)

tudiado en relación a la detecciónde similitud molecular entre los antí-genos de la mielina, desencadenan-tes de los síntomas, y diferentesagentes infecciosos. Se conocencuales son los péptidos antigénicosinmunodominantes de la proteínabásica (MBP) y de la proteína proteo-lipídica (PLP) de la mielina que pro-ducen desmielinización por activa-ción y diferenciación de linfocitosTH1 específicos.

Uno de los modelos experimen-tales de la esclerosis múltiple utilizaun virus encefalotrópico, el virus dela encefalomielitis murina de Thei-ler, al que se le introduce materialgenético que codifica para el pépti-do inmunodominante de PLP queincluye los aminoácidos del 139 al151 (PLP139-151). La inoculación delvirus modificado, intracraneal o ensangre periférica, provoca una enfer-medad desmielinizante en el ratón(TMEV-IDD: Theiler's murine ence-phalomielitis virus-Induced Demye-linating Disease). Esto se debe a quela reacción inflamatoria inducidapor el virus de Theiler, que produceuna encefalitis, recluta a los linfoci-tos TH1 específicos del péptidoPLP139-151 que provocan la desmie-linización. Es un ejemplo del tercermecanismo (bystandard activation),pero nos sirve de referencia para va-lorar la similitud molecular del pép-tido PLP139-151 con otros detectadosen agentes infecciosos, y ver su ca-pacidad patogénica. En el Haemo-philus influenzae y en el virus de lahepatitis murina se han detectadopéptidos similares al PLP139-151, con6 de 13 y 3 de13 aminoácidos idén-ticos, respectivamente. Inoculandoel virus TMEV modificado para quecodifique para estos dos péptidos si-milares a PLP139-151, se consigue

también producir parálisis por des-mielinización [15].

Péptidos derivados de bacteriascomo Bacillus subtilis, Mycobacte-rium tuberculosis, and Staphylococ-cus aureus, que son parecidos alpéptido inmunodominante de laproteína básica de mielina MBP85-

99, desencadenan la enfermedadcuando se inyectan con adyuvante,en ratones transgénicos para el TCRde la clona humana de linfocitos es-pecífica de MBP85-99, y tambiénpara la molécula HLA de clase II(HLA-DRB1*1501) que presenta elpéptido MBP85-99 [16].

La mononucleosis infecciosa,producida por el virus de Epstein-Barr (EBV), con carga viral muy ele-vada, se asocia con la aparición deesclerosis múltiple. Los linfocitosCD4+ de estos pacientes, que reco-nocen un péptido del antígeno nu-clear 1 del EBV (EBV-ENA1), reac-

cionan también al mismo tiempocon péptidos de la mielina, y son,por tanto, poliespecíficos, pero, ade-más, son polifuncionales, porquetras el estímulo antigénico producensimultáneamente INF-γ e IL-2, a dife-rencia de los linfocitos obtenidos deindividuos infectados por EBV, perosin esclerosis múltiple, que son mo-noespecíficos (reconocen solo aEBV-ENA1) y monofuncionales (pro-ducen solo INF-γ). Los linfocitos po-liespecíficos y polifuncionales, de-tectados en pacientes con esclerosismúltiple, tienen un mayor resisten-cia a la extenuación clonal o lamuerte inducida por activación, porlo que se expanden y tienen una ma-yor vida media que los monofuncio-nales, y de esta forma se mantiene eldaño tisular sobre la mielina de lasfibras nerviosas [17].

Otros modelos de patología viral,que condicionan la aparición de cé-

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Figura 8 b. Activación por reclutamiento de células autorreactivas próximaspor la acción de superantígenos (Bystander activation). d) Aparición de nue-vos epítopos durante la lesión celular.Extensión de los epítopos. Epitopespreading. (Münz Ch et al 2009)

lulas T y anticuerpos con reaccióncruzada frente a antígenos propios,son la queratitis herpética producidapor el herpes simple (HSV) [18], y lamiocarditis, generada por el virusCoxsackie tipo B (CVB) [19], pero pa-rece ser que las lesiones están provo-cadas por la acción directa del virus,o por elementos del sistema inmu-nológico monoespecíficos anti-vira-les, más que por los anticuerpos ylinfocitos T poliespecíficos.

�C) Reclutamiento de células pró-ximas autorreactivas (Bystanderactivation) y extensión del recono-cimiento de epítopos (epitopespreading).Durante la respuesta a una infec-ción se pueden estimular célulaslinfocitarias autorreactivas que es-tán cercanas al foco inflamatorio(Bystander activation) (Figura 8b).Este mecanismo, como se ha vistoanteriormente, ocurre en el mode-lo de esclerosis múltiple TMEV-IDD, también en la encefalitisalérgica experimental y en un mo-delo de diabetes tipo 1 con rato-nes diabéticos no obesos (NODNon Obese Diabetic mice). Losantígenos microbianos o viralesdenominados superantígenos, soncapaces de estimular varias fami-lias de cadenas Vβ del TCR, inde-pendientemente de su especifici-dad, porque son capaces de enla-zar un área de Vβ con el MHC declase II, por fuera de la zona deinteracción, con el péptido antigé-nico y condicionar su activación.Se llaman superantígenos porqueactivan simultáneamente múlti-ples clonas de linfocitos T y algu-nas de ellas pueden ser autorreac-tivas. Los superantígenos deriva-dos de estafilococos, micoplas-

mas o microorganismos de la florasaprofita intestinal, intervienen enla amplificación de la reacciónautoagresiva de la encefalitis alér-gica experimental (EAE), artritisreumatoide y enfermedad infla-matoria intestinal [20].

En la destrucción de los tejidosproducida durante la respuestafrente a un microorganismo sepueden generar nuevos epítoposantigénicos procedentes de los te-jidos, que amplían la respuestainicial. A este mecanismo se le de-nomina extensión de epítopos(epítope spreadind) (Figura 8 d).

CONCLUSIONESLos mecanismos descritos, que in-ducen, durante una infección viralo bacteriana, una activación de clo-nas linfoides autorreactivas, pue-den ocurrir en individuos normales,y colaboran en el control del dañotisular, la depuración, regeneracióny diferenciación de los tejidos. Enpacientes genéticamente predis-puestos, una infección puede preci-pitar o amplificar una reacción au-torreactiva y contribuir a su fija-ción, pero hasta ahora no se ha po-dido atribuir a ningún agenteinfeccioso el origen de ninguna en-fermedad autoagresiva, aunque va-rios virus han sido implicados en laetiopatogenia de la esclerosis múl-tiple o de la diabetes. Estas dos en-fermedades tienen un perfil epide-miológico que sugiere la posibili-dad de un agente infeccioso comocausa del proceso, pero no se hapodido demostrar de forma feha-ciente, quizás porque el tipo de in-fección es diferente al que estamoshabituados a encontrar, y lo difíciles aislar el virus o microorganismodel tejido afecto, pudiendo ocurrir,

incluso, que se encontrara en otrolugar y desde allí desencadenara laenfermedad. Para poder intentarcomprender este apartado de la pa-tología médica hay que recordar laidea de que la enfermedad, sobretodo si es crónica, tiende a un esta-do de equilibrio a otro nivel que elde salud y que en algunas ocasio-nes la enfermedad es un mal menorcomo podría ser la diabetes tipo Iinsulindependiente. La reaccióncontra las células beta de los islotespancreáticos impide la secreciónde insulina, pero pudiera ser que li-brara al paciente de la aparición deun tumor pancreático, condiciona-do por un virus oncogénico especí-fico de las células Beta pancreáti-cas, que se desarrollaría si el siste-ma inmune no respondiera elimi-nando totalmente su reservorio.Aunque es difícil de imaginar unarespuesta antiviral en un terreno tanpeligroso como el páncreas sin queel paciente note nada en absolutorelacionado con la inflamación delpáncreas endocrino. La enferme-dad se detecta por la falta de insuli-na y no por la insulinitis cuando lareacción inmunológica ha destrui-do a todas las células pancreáticas.

Por otro lado, y creo que aquí estala clave para avanzar, siempre se hanconsiderado a estas enfermedadescomplejas como consecuencia deun ataque indiscriminado del siste-ma inmunológico que ha perdido elcontrol, bien de forma espontánea opor una infección, quedando el teji-do, los órganos y los sistemas comoelementos pasivos, sufriendo lasconsecuencias de su destrucción yeximidos de cualquier responsabili-dad, y esto es lo que hay que ir cam-biando para establecer una relaciónbidireccional entre los tejidos, órga-

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nos y sistemas y la unidad neuro-en-docrino-inmunológica. La cuestiónes plantear si la reacción autorreacti-va es la causa o la consecuencia delmecanismo responsable de la enfer-medad. Por ejemplo, en el LES existeuna sensibilidad especial a la luz ul-travioleta que induce un aumento delos cuerpos apoptóticos, en la piel,que contienen nucleosomas y ribo-nucleoproteínas y que saturan el ni-vel fisiológico de anticuerpos anti-nucleares, lo que provoca la estimu-lación de nuevas clonas de linfocitosB que dan lugar a células plasmáti-cas productoras de ANA de mayorafinidad. Si, además, en el pacientese da un defecto en la depuración deinmunocomplejos, estos se deposi-tan dando lugar a la enfermedad. Laproducción de ANA se debe al au-mento de los cuerpos apoptóticosgenerados por la luz ultravioleta. Enla esclerodermia se ha comproba-do, recientemente, que los pacien-tes tienen un defecto en la diferen-ciación de células endoteliales apartir de células progenitoras demédula ósea, lo que explicaría lasintomatología vascular. La acciónde un tóxico podría dañar esa estir-pe celular como ocurrió con elaceite de colza. La diabetes tipo Itambién podría originarse por la ac-ción de algún tóxico sobre las célu-las progenitoras de las células betade los islotes pancreáticos.

En otras enfermedades autoagre-sivas o autoinmunes como la artritisreumatoide, la tiroiditis de Hashi-moto o el síndrome de Sjögren,cuando se analiza el infiltrado querealmente convierte al órgano afec-to en un órgano linfoide secunda-rio, donde se encuentran linfocitosT y folículos linfoides B secundarioscon centro germinal que genera in

situ células plasmáticas, es difícilno pensar en que todo lo ha desen-cadenado un agente infeccioso oque existe un problema importanteen las células de ese órgano queestá alejado de las barreras frente alos microorganismos establecidasen las mucosas y la piel. Pero estegermen infeccioso no se ha detecta-do aún de forma definitiva.

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Reportaje · Vacunas y Autoinmunidad

INTRODUCCIÓNLa autoinmunidad es una alteracióndel sistema inmunológico que seproduce como resultado de com-plejas interacciones entre la predis-posición genética y factores am-bientales. En la mayoría de los ca-sos, estas alteraciones no se acom-pañan de manifestaciones clínicasque podamos catalogar de verdade-ras enfermedades autoinmunes. Sinembargo, hasta una de cada 20 per-sonas, en los países desarrollados,pueden llegar a tener una de estasenfermedades.

Las infecciones, y la respuestainmunológica que éstas desenca-denan, son consideradas comoimportantes factores externos re-lacionados con la aparición de de-terminadas enfermedades autoin-munes. La vacunación es uno delos métodos más eficaces para laprevención de enfermedades in-fecciosas, que ha permitido erra-dicar infecciones letales y ha mo-dificado por completo el mapamundial de las epidemias. Sin em-bargo, las vacunas también hansido relacionadas con la apariciónde algunas enfermedades autoin-munes. A su vez, los pacientes quepresentan estas enfermedades tie-nen un riesgo de infecciones quees, al menos, el doble del de la po-blación sana, debido tanto a lasalteraciones de base de su sistema

inmunológico, como al tratamien-to inmunosupresor que en muchoscasos reciben, que, por otra parte,ha permitido aumentar su supervi-vencia y calidad de vida.

Por tanto, podría existir ciertacontroversia sobre el uso de lasvacunas en pacientes con enfer-medades autoinmunes. Por unlado, estaría el riesgo de reactiva-ción de la propia enfermedad y,por otro, el beneficio que supon-dría la prevención, reducción dela morbilidad y la mortalidad dedeterminadas infecciones.

INFECCIONES, VACUNAS YAUTOINMUNIDADEl sistema inmunológico adaptati-vo, compartido por los animalesvertebrados, posee las característi-cas de especificidad y memoria, loque le permite conferir proteccióncontra la mayoría de las infeccio-nes.

Una infección podría desenca-denar una enfermedad autoinmu-ne. Esto es lo que sucede, porejemplo, en la fiebre reumática,que se desarrolla varias semanasdespués de una infección estrep-tocócica. La aparición de una res-puesta autoinmune podría suce-der en el organismo por dos meca-nismos distintos:

a) En el primero, depen-diente de antígeno, y a través de

estrategias de imitación molecu-lar, determinantes antigénicos delmicroorganismo son reconocidospor el huésped como propios. Estemecanismo es especialmente im-portante en determinadas neuro-patías mediadas por anticuerpos,como los casos de Gullain-Barré,en relación con infecciones porCampylobacter jejuni. En los ca-sos de imitación molecular conparticipación de linfocitos T, losautoantígenos están unidos a mo-léculas del complejo mayor dehistocompatibilidad. Este meca-nismo ha sido demostrado en mo-delos murinos de encefalomielitis,secundarias a infecciones por elvirus de hepatitis B.

b) Existe un segundo meca-nismo, no antígeno específico, me-diante el cual, el daño tisular, pro-vocado por la infección, liberaríaautoantígenos secuestrados y seproduciría la activación de las célu-las presentadoras de antígenos. Estavía se ha demostrado, a nivel expe-rimental, con la aparición de diabe-tes en ratones con infecciones porCoxackie B4. Además, la presiónconstante sobre el sistema inmuno-lógico, provocada por determina-das infecciones, puede inducir unaactivación policlonal de linfocitosB y desembocar en la formación deinmunocomplejos que produciríael daño tisular.

Vacunas y Autoinmunidad

Ignacio Martín Suárez.

Unidad de enfermedades autoinmunes. Hospital Juan Ramón Jiménez. Huelva

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Cuadernos de A

utoinmunidad

Vacunas y Autoinmunidad · Reportaje

Ambas formas de activación derespuestas autoinmunes por unagente infeccioso están controla-das por mecanismos homeostáti-cos. Mediante muerte celular pro-gramada se limita la expansión delinfocitos autorreactivos. Sin em-bargo, esta homeostasis puedeobstaculizar la respuesta inmuno-lógica a determinados antígenosreduciéndose la capacidad de de-fensa contra las infecciones. Ade-más, también podría fracasar, fa-voreciéndose entonces el desarro-llo de diversas enfermedades au-toinmunes que apareceríandurante un período que osciladesde días a años después de unainfección o la administración deuna vacuna. En muchas ocasio-nes, el primer fenómeno que ocu-rre es el de la formación de auto-anticuerpos que, sólo en un pe-queño porcentaje de casos, acabafinalizando con la aparición de laenfermedad.

Desentrañar la relación entrevacunas, infecciones y autoinmu-nidad no deja de estar sujeto aproblemas metodológicos. Se hancomunicado numerosos casos deaparición de fenómenos autoin-munes tras la administración devacunas, entre los que se encuen-tran el desarrollo de autoanticuer-pos, así como determinadas mani-festaciones clínicas como artritis,enfermedad desmielinizante oneuropatía periférica. Sin embar-go, en la mayoría de las ocasiones,la relación causal ha sido estable-cida sólo indirectamente, debidoa la asociación temporal entre lavacunación, el evento clínico y laposibilidad de esta asociaciónbiológica. Así estableció el CDCde Atlanta la relación entre cua-

dros de artritis y vacunación conla triple vírica (sarampión, rubéo-la, parotiditis).

Las vacunas de combinacionesde antígenos aportan la ventaja dela comodidad de su administra-ción, pero podrían, en teoría, sermás inductoras de fenómenos deautoinmunidad. La adición de de-terminados adyuvantes a las vacu-nas, tales como el esqualeno o elhidróxido de aluminio, son capa-ces de incrementar la respuesta in-munológica, promoviendo el re-clutamiento de células presenta-doras de antígeno y mejorando larespuesta adaptativa del sistemainmunológico. Sin embargo, estosadyuvantes se han relacionadocon la aparición de determinadasmanifestaciones autoinmunes. Enexperimentación animal se ha po-dido inducir un lupus eritematososistémico (LES) en ratones tras laadministración intraperitoneal deladyuvante pristane. La aparicióndel llamado Síndrome de la Gue-rra del Golfo, consistente en uncuadro de miofascitis y manifesta-ciones neurológicas, también seha relacionado con las diversasvacunas formadas por varios antí-genos y adyuvantes que recibieronlos soldados en un corto períodode tiempo.

A pesar de todos los eventos co-municados relacionados con va-cunaciones, no se puede confir-mar una relación causal entre laadministración de una vacuna enconcreto y la aparición de unevento adverso, no pudiendo des-cartarse la posibilidad de que seanobservaciones coincidentes. Eldesarrollo de amplias bases de da-tos que permiten realizar estudiosque comparan tasas de eventos

entre pacientes vacunados y novacunados, además de analizarotros factores concomitantes, ayu-dará a establecer, de manera másprecisa, las relaciones causalesentre vacunación y autoinmuni-dad. Un ejemplo de esto lo tene-mos en la relación causal, que seestableció firmemente, entre la va-cuna de la gripe porcina A/NewJersey 8/76, y el incremento de in-cidencia de casos de Guillain-Ba-rré, en Estados Unidos, en la cam-paña 1976-77, que permitió evi-denciar un riesgo relativo de estecuadro 7.6 veces superior entrelos vacunados, que no se objetivóen siguientes campañas de vacu-nación. Del mismo modo, la posi-ble relación entre esclerosis múlti-ple y la vacunación de hepatitis B,que se estableció después de quese comunicaran 35 casos ocurri-dos en Francia en la década de los90, no ha sido comprobada poste-riormente por dos estudios inde-pendientes, en los que, además,no se objetivó recaída de pacien-tes, ya diagnosticados, y que reci-bieron esta vacuna.

La evidencia disponible, apor-tada por varios estudios epidemio-lógicos, es tranquilizadora y, porlo menos, indica que las vacunasno son una causa importante deenfermedades autoinmunes. Sinembargo, aún existen incertidum-bres en cuanto a si una subpobla-ción susceptible puede tener unriesgo mayor de desarrollar unaenfermedad autoinmune sin cau-sar un aumento global de la inci-dencia de la enfermedad. Las va-cunas son esenciales y seguraspara la mayoría de los individuos,pero una posible relación entre és-tas y las enfermedades autoinmu-

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nes no puede descartarse definiti-vamente y debe ser cuidadosa-mente explorada durante el des-arrollo de nuevas vacunas experi-mentales, intentando que seancada vez más seguras a la vez quese identifiquen factores de riesgo,de los pacientes o externos, quepermita minimizar el problema dela autoinmunidad.

VACUNACIÓN EN PACIENTESCON ENFERMEDADES AUTOIN-MUNESEn los últimos años se ha avanza-do de forma importante en el trata-miento y pronóstico de las diver-sas enfermedades autoinmunes.Los glucocorticosteroides e inmu-nosupresores como la azatioprinao el metotrexato, han sido los tra-tamientos más utilizados en la ma-yoría de los pacientes, reserván-dose inmunosupresores más po-tentes, como la ciclofosfamida oel ácido micofenólico para pa-cientes con manifestaciones másgraves. Además, una nueva líneade tratamientos ha aparecido re-cientemente. Considerados agen-tes biológicos tales como los antiCD20 (rituximab), los anti TNF(adalimumab, infliximab o etaner-cept), entre otros, han supuesto unavance en el control de determi-nadas manifestaciones clínicas re-fractarias, a veces graves, de pa-cientes con enfermedades autoin-munes.

Sin embargo, esta mejoría delpronóstico ha venido acompaña-da de un incremento de la inci-dencia de infecciones graves queha sido estimada en más del dobleque la de la población sana. Así sepone de manifiesto en algunos es-tudios necrópsicos en pacientes

con LES en los que el 58% de losfallecimientos fue debido a unaproceso infeccioso. Este aumentode incidencia de infecciones se re-laciona con las alteraciones delsistema inmunológico que puedenser congénitas (deficiencias delsistema del complemento), provo-cadas por la propia enfermedad(déficit de C3, alteración de la fa-gocitosis de neutrófilos y macrófa-gos, déficit de IL-8 o asplenia fun-cional) y, sobre todo, por el efectoinmunosupresor del tratamiento.Los nuevos agentes biológicos,usados conjuntamente con los fár-macos clásicos, amplifican losefectos inmunosupresores, incre-mentando la toxicidad linfocitariae inhibiendo la activación de de-terminadas citoquinas. En algunosestudios se ha constatado el incre-mento de la incidencia de infec-ciones en pacientes tratados conanti TNF, tales como la tuberculo-sis o el aumento de la frecuencia ygravedad de infecciones neumo-cócicas. Las infecciones comunesson las responsables de la mayoríade los episodios infecciosos en lospacientes con enfermedades au-toinmunes. La vacunación es unaopción disponible para algunas deestas infecciones abriendo unapuerta para su profilaxis. Sin em-bargo, se han venido planteandocuestiones sobre la seguridad yeficacia en estos pacientes.

La vacuna antigripal se ha mos-trado segura en diversos estudiospublicados cuando ha sido admi-nistrada a pacientes con LES y ar-tritis reumatoide (AR). En los pa-cientes con LES, la vacuna fuebien tolerada, no provocó ni in-cremento significativo en el nú-mero de brotes ni alteraciones

analíticas y no se produjeron cam-bios en los índices de SLEDAIcuando se comparó con un grupocontrol en estudios aleatorizados.Tampoco se ha encontrado un de-terioro clínico de los pacientescon AR que recibieron esta vacu-na. En cuanto a la eficacia, se haobservado un incremento signifi-cativo del título de anticuerposcontra los antígenos administra-dos en pacientes postvacunados,aunque inferiores a los de la po-blación sana. En pacientes conLES no vacunados previamente, laadministración de una segundadosis a las 4 semanas, incrementala eficacia de la respuesta seroló-gica. Algunos estudios sobre la in-fluencia de diversos tratamientosinmunosupresores en la serocon-versión, muestran una menor res-puesta en pacientes que tomanuna dosis diaria de prednisona su-periores a 10 mg o en los que reci-ben azatioprina. Los tratamientosanti TNF tienen poca influencia enla respuesta a esta vacuna, aunqueel rituximab sí la reduce. La efica-cia clínica ha sido comunicada enpacientes con lupus, AR y en niñoscon enfermedades autoinmunes.En todos ellos se ha encontradouna reducción de la tasa de infec-ciones gripales.

La vacuna antineumocócicatambién se ha mostrado segura enpacientes con LES y AR. No se hanencontrado diferencias en cuantoal número de brotes, cambios delos índices de actividad o analíti-cos, cuando lo comparamos conlos controles no vacunados. Se haobjetivado una menor tasa de res-pondedores en pacientes con lu-pus y AR en comparación con po-blación vacunada sana. La res-

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Cuadernos de A

utoinmunidad

Vacunas y Autoinmunidad · Reportaje

puesta serológica a la vacuna, enpacientes que reciben diversostratamientos inmunosupresorestales como prednisona, azatiopri-na, ciclosporina o metotrexato,muestra un efecto mínimo o au-sente por estos tratamientos. Larespuesta en pacientes tratadoscon fármacos biológicos es varia-ble en diversos estudios, no pare-ciendo estar disminuida en pa-cientes que reciben adalimumabo rituximab aunque sí con abata-cept. Los títulos de anticuerposcontra antígenos neumocócicoshan sido seriados en paciente conLES y en el 50% de los casos des-cienden hasta títulos no protecto-res a los 3 años de la vacunación,aunque en la misma proporciónque en pacientes sanos, por loque la controversia sobre este sig-nificado y la necesidad o no de re-vacunación, puede extrapolarseentre ambos grupos de pacientes.No hay estudios que demuestrenla eficacia clínica de la vacunaantineumocócica en pacientescon enfermedades autoinmunestal como se ha demostrado en po-blaciones como las de niños y an-cianos.

Por tanto, las vacunaciones an-tigripal y antineumocócica se hanmostrado seguras en pacientescon enfermedades autoinmunescon una respuesta serológica efec-tiva en un porcentaje importantede pacientes y con escasa reduc-ción de ésta por inmunosupreso-res. Tomando esto en considera-ción y dada la prevalencia y grave-dad potencial de estas infeccio-nes, son vacunas recomendablespara estos pacientes aunque se ne-cesitarían estudios de eficacia clí-nica a largo plazo.

La vacuna contra el virus de lahepatitis B ha sido recomendadapor numerosas guías de inmuniza-ción. Aunque se ha relacionadocon determinadas manifestacio-nes y reactivación de enfermeda-des autoinmunes, la incidencia esmuy baja en relación al númerode pacientes vacunados. En algu-nos estudios se ha mostrado segu-ra y eficaz en este tipo de pacien-tes. Un estudio en AR encontró un68% de tasa de respuesta serológi-ca y sin efectos secundarios. Enpacientes con LES, la inmuniza-ción de pacientes con enfermedadinactiva, se siguió de buena re-puesta serológica, sin observar in-cremento en los brotes de la enfer-medad. Es conocida, sin embargo,la reducción de respuesta a estavacuna en pacientes inmunode-primidos por lo que se necesitaránmás estudios que nos permitanevaluar la eficacia en pacientescon enfermedades autoinmunesen situación de inmunodepresión.No obstante, los datos de los quese disponen hasta ahora permiti-rían aconsejar esta vacuna en pa-cientes de riesgo para la hepatitisB con enfermedades autoinmu-nes y no gravemente inmunode-primidos.

Otras vacunas como las de latoxina tetánica o el HaemophilusB, se han mostrado también efica-ces y sin efectos secundarios enpacientes con enfermedades au-toinmunes, por lo que podríanemplearse en éstos según las reco-mendaciones habituales.

El herpes zóster es consideradocomo una de las infecciones másfrecuentes en pacientes con enfer-medades autoinmunes asociada ala inmunodepresión. Sin embar-

go, la vacuna contra la varicelausa virus vivos atenuados y no hasido aprobada para su uso en pa-cientes inmunodeprimidos. Estavacuna se ha mostrado inmunogé-nica y bien tolerada en pacientescon infección VIH, trasplante re-nal y de médula ósea que no pre-sentaban inmunodepresión grave.En este sentido se ha apuntado enalgunos trabajos y algunas guías,como la de la Sociedad Británicade Reumatología, la no contrain-dicación de ésta y otras vacunasde virus vivos si el paciente llevamás de 6 meses sin tratamiento in-munosupresor y no se prevé quelo comience de nuevo hasta 4 se-manas después de la vacunación(incluida la prednisona a dosis porencima de 20 mg diarios). Se ne-cesitarán nuevos estudios que nospermitan diseñar estrategias deprevención del herpes zóster enpacientes sometidos a tratamientoinmunosupresor a largo plazo.

La vacuna triple vírica, incluidaen el calendario vacunal de la in-fancia, contiene virus vivos ate-nuados, por lo que se deben tenerlas mismas consideraciones quecon la vacuna de la varicela. Sinembargo, en un estudio retrospec-tivo de niños con artritis crónicajuvenil no se pudo demostrar efec-tos adversos en los que recibieronesta vacuna, independientementedel tratamiento inmunosupresor.Sí se han descrito casos de infec-ción activa en niños con infecciónVIH e inmunodepresión grave, yque recibieron la vacuna.

En relación a otras vacunascomo la de la fiebre amarilla, ade-más de compartir los riesgos y pre-cauciones de otras vacunas de vi-rus vivos atenuados, existe poca

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experiencia y ausencia de reco-mendaciones sobre su uso en pa-cientes con enfermedades autoin-munes. Por otra parte, en una seriede 70 pacientes con diversas deestas enfermedades vacunados defiebre amarilla, ésta se toleró bienindependientemente del trata-miento que llevaran los pacientes.

CONCLUSIONESLas vacunas son claramente necesa-rias y seguras para la mayoría de lapoblación. Existe constancia de laaparición de alteraciones mediblesque ponen de manifiesto fenóme-nos de autoinmunidad después deinfecciones y de la administraciónde vacunas. Sin embargo, el sistemainmunológico ha desarrollado me-canismos de seguridad suficientespara que estas alteraciones rara-mente acaben desencadenando en-fermedades autoinmunes. El estudiode la asociación entre vacunas y en-fermedades autoinmunes no estáexento de dudas metodológicas yéticas sobre algunos de los casosque han sido comunicados y que,en muchos de ellos, no han sidoconfirmados posteriormente. Debe,por tanto, seguir investigándose enrelación a la seguridad de las vacu-nas y la identificación de factores in-trínsecos y extrínsecos al pacienteque puedan influir en la apariciónde eventos adversos.

En los pacientes con enfermeda-des autoinmunes, las infeccionesson más frecuentes y generalmentemás graves en los inmunodeprimi-dos. Las vacunas pueden prevenirel número y gravedad de estas in-fecciones. Aunque existen pocosestudios en los que se analicen sueficacia y seguridad en este grupode pacientes, algunas de ellas,

como la antigripal o la antineumo-cócica, se muestran seguras y, almenos, moderadamente eficaca-ces, independientemente del usoconcomitante de terapia inmunosu-presora. Por tanto, éstas son vacu-nas con un perfil beneficio/riesgofavorable y recomendables en estospacientes. Aunque no existen reco-mendaciones generales sobre suuso en enfermedades autoinmunes,las vacunas de la hepatitis B, téta-nos y Haemophilus B, parecen tam-bién seguras, eficaces y potencial-mente útiles. Se necesitará más in-formación en relación a la reco-mendación de uso de vacunas devirus vivos como la de la varicela eneste tipo de pacientes.

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Manifestaciones reumáticas y/o autoinmunes asociadas a la infección por VIH · ReportajeC

uadernos de Autoinm

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INTRODUCCIÓN

El Síndrome de Inmunodefi-ciencia Adquirida (SIDA) fuereconocido por vez primera en

Estados Unidos en 1981, demostrán-dose, tres años más tarde, que elagente causal era el virus de la inmu-nodeficiencia humana (VIH), un re-trovirus de la familia Lentivirus, conalta capacidad de replicación, demutación y de evadir el sistema in-mune (SI) del huésped; todas estascaracterísticas influyeron para que elVIH fuera responsable de una pan-demia, durante la década de losaños 80. En la actualidad, se calculaque aproximadamente 36 millonesde personas han sido infectadas porel VIH y que 22 millones de ellas hanfallecido. La vía de transmisión masfrecuente sigue siendo la sexual, laheterosexual más que la homose-xual. Clínicamente se caracterizapor una amplia variación de mani-festaciones, desde asintomático has-ta el SIDA, con el desarrollo de infec-ciones oportunistas y neoplasias(sarcoma de Kaposi y linfomas); perotambién se han descrito otras mu-chas manifestaciones asociadas aesta peculiar infección, entre las quese encuentran las manifestacionesautoinmunes [1] .

Desde 1996 se dispone de un Tra-tamiento Antirretroviral de Gran Ac-tividad (TARGA), consistente en unacombinación de 3 agentes activosfrente al virus, que ha cambiado lahistoria natural de la enfermedad,con disminución de las infeccionesoportunistas y la mortalidad de lospacientes [2], así como del resto demanifestaciones asociadas al VIH.En este artículo se van a revisar lasmanifestaciones autoinmunes aso-ciadas al VIH y lo que ha supuesto laterapia TARGA para las mismas [3].

El retrovirus puede inducir au-toinmunidad por varios mecanis-mos, el más descrito es el mimetis-mo molecular [1], en relación con lasimilitud observada entre las proteí-nas del virus (gp 120) y las del hués-ped. Otros mecanismos propuestosserían la invasión directa por el virusy activación policlonal de las celu-las B, así como factores genéticos yambientales.

Las manifestaciones autoinmu-nes pueden aparecer en cualquiermomento de la evolución de la in-fección VIH, pero lo hacen funda-mentalmente cuando el SI está in-demne, en los estadios I y IV, cuan-do los linfocitos CD4+ son norma-les, bien por estar en un estadio

precoz (I) o por recuperación de losmismos tras la terapia TARGA (IV)[4]. Antes de aplicar esta terapia, lasmanifestaciones autoinmunes sepresentaban entre el 11% y el 72%de los pacientes con infección VIH;después de su aplicación, han dis-minuido, aunque han aparecidootras nuevas. Se pueden clasificaren: a) asociadas a la infección VIH;b) exclusivas de la infección VIH; c)atenuadas por la infección VIH; y d)asociadas a la terapia TARGA.

ENFERMEDADES REUMÁTICASASOCIADAS A LA INFECCIÓN VIH�Síndrome de Reiter (SR)/artritisreactivaEn 1987 se describieron los primeroscasos de SR en pacientes con VIH ydesde entonces se ha convertido enla principal manifestación reumáticaasociada al virus (1-10%). La clínicaes similar a la de los VIH negativos,aunque con ciertas peculiaridades.Su curso es más grave, progresivo yde tratamiento más dificultoso. Semanifiesta como una oligoartritisasimétrica de las articulaciones demiembros inferiores e interfalángi-cas de las manos y pies, con o sinonicodistrofia. Generalmente seacompaña de entesitis y de contrac-

Manifestaciones reumáticas y/o autoinmunesasociadas a la infección por el virus de lainmunodeficiencia humana

María Teresa Camps García

Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas. Hospital Carlos Haya, Málaga.

tura articular importantes. Las mani-festaciones mucocutáneas son muycomunes (más del 50%) y puedendominar el cuadro clínico; las másfrecuentes son la queratodermia ble-norrágica, la balanitis circinada, úl-ceras orales y un exantema que pue-de ser difícil de distinguir de la pso-riasis [5]. Al igual que en VIH negati-vos, se asocia a HLA B27 en el70-90% de los pacientes de razablanca y tiene el mismo tratamiento.�Artritis psoriásica (Apso) [1].La prevalencia en pacientes VIH esalta (25%-50%). El 5-8% de los pa-cientes VIH negativos con psoriasispueden desarrollar artritis en algúnmomento de su enfermedad, mien-tras que los VIH positivos puedendesarrollarla hasta en un 32%. Ocu-rre generalmente en el último esta-dio de la enfermedad. En los negroszambianos, la Apso se asocia casi enel 100% con la infección VIH. Lasmanifestaciones clínicas son simila-res a los no VIH. Generalmente esuna artritis poliarticular y asimétricaque a menudo afecta a las articula-ciones de los pies, las sacroiliacas yla columna. La psoriasis preexistentepuede exacerbarse, con tendencia aprogresar junto a la caída de los CD4y su presencia, es indicador de malpronóstico, con evolución rápida aSIDA y al desarrollo de infeccionesoportunistas [6].�Espondiloartropatía indiferenciada[1]

Es frecuente en los pacientes VIH. EnZambia la prevalencia es de 180 por105 habitantes, mientras que en lapoblación general es de 15 por 105.En áreas donde la infección por elVIH se ha convertido en epidemia,la espondiloartropatía es la artritispredominante, independientementede la frecuencia del HLA B27. Apro-

ximadamente en el 60% de los casosocurre en los estadios precoces de lainfección VIH. �Miopatías asociadas al VIHEl compromiso muscular en pacien-tes VIH va desde mialgias no compli-cadas (fibromialgia y elevación asin-tomática de la CPK), hasta una formagrave e incapacitante (Tabla 1).

La forma grave se presenta comouna miopatía similar a la polimiositisidiopática (PMI). Puede ser la prime-ra manifestación de la infección oaparecer meses o años después. Cur-sa con mialgias y debilidad muscu-lar proximal y simétrica, fundamen-talmente de los miembros inferiores,aunque también puede afectar a losmúsculos faciales y a los flexores delcuello. Al igual que en la PMI, la aso-ciada al VIH puede presentarse conelevación de CPK y patrón miopáti-co en el EMG. En la biopsia muscu-lar se observa un infiltrado inflama-torio intersticial, con predomino deCD8, macrófagos y células gigantesmultinucleadas, con áreas de necro-

sis y fibrosis muscular. En ocasionesaparecen cuerpos de nemalina, sininfiltrado inflamatorio; la presenciade estos cuerpos sugiere la infecciónpor VIH. La patogénesis de la miopa-tía asociada al VIH no ha sido total-mente aclarada. Es posible que eldaño muscular sea causado por in-vasión directa de la célula muscularpor el virus, o se deba a mecanismosinmunomediados por células, o am-bos. También se han descrito casosde dermatomiositis.�Vasculitis sistémicas (VS) asocia-das a la infección VIH [7]

La asociación entre las VS y las enfer-medades infecciosas es un fenóme-no muy descrito, por ello no sor-prende esta asociación con la infec-ción por el VIH. Se han descrito dife-rentes tipos de VS en el seno de lainfección VIH. Una de ellas es la in-ducida por los virus de la hepatitis By C pero la más asociada al VIH es laPAN. Los hallazgos clínicos son si-milares a las VS descritas en pacien-tes no VIH. Se han revisado casos de

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Reportaje · Manifestaciones reumáticas y/o autoinmunes asociadas a la infección por VIHC

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ENTIDAD MIOPATIA POR VIH MIOPATIA POR ZIDOVUDINA

MIOPATIA POR TOXOPLASMA

Síntomas Mialgias, debilidadproximal simétrica

Mialgias, debilidadproximal simétrica

Perdida Muscular difusa

Enzimas Musculares Marcada elevación(hasta 10 veces)

Marcada elevación(hasta 10 veces)

Generalmenteaumentadas

Electromiografia Cambios miopáticos Cambios miopaticosleves o normal

Similar a la Polimiositis

Biopsia MuscularInfiltrado por CMononucleares

Cuerpos de nemalina

Miopatia Mitocondrial

Necrosis, inflamación,contenido quistico

intracelular de T Gondi.

Tratamiento Dosis altas deesteroides

Suspender lazidovudina

Pirimetamina +sulfasadiazina

Tabla 1. Diagnóstico diferencial de las principales miopatías que puedenaparecer asociadas al VIHbett M, 2004)

arteritis de la temporal, poliangiitismicroscópica, síndrome de Churg-Strauss y púrpura de Shönlein-He-noch. Como manifestación neuroló-gica de las vasculitis, estos pacientespueden presentar una polineuropa-tía sensitiva distal muy dolorosa.Otro tipo de vasculitis descrita es laangiitis del SNC (granulomatosa ono granulomatosa). A veces el diag-nóstico diferencial entre esta entidady la asociada a infecciones oportu-nistas es difícil.

La patogénesis de las VS asociad-sa a VIH es incierta, pero se sugiereel mecanismo inmune. El VIH puedejugar un papel en la patofisiologia delas lesiones vasculares necrotizantessimilar a otros virus, como el de lahepatitis B.

MANIFESTACIONES REUMÁTICASY/O AUTOINMUNES EXCLUSIVASDE LA INFECCIÓN VIH�Artralgia asociada a la infecciónVIH [1]

Las artralgias son las manifestacio-nes articulares más frecuentes enlos pacientes infectados por el VIH,ocurren entre el 2-45% y en cual-quier estadio. Suelen ser oligo opoliarticulares, de intensidad me-dia o moderada y afectan funda-mentalmente a las rodillas, hom-bros y codos; se resuelven espontá-neamente en una a cuatro sema-nas, sin recidivar ni dejar secuelas.Se ha descrito un síndrome doloro-so autolimitado de etiología desco-nocida [8], que dura entre 2 y 24horas y que aparece hasta en un10% de los pacientes (fundamen-talmente en el último estadio). Esun dolor intenso que comienza deforma súbita y afecta a las grandesarticulaciones, con gran impoten-cia funcional y sin evidencia de si-

novitis. La respuesta a AINES esmala, requiriendo analgésicos nar-cóticos.�Artritis asociada a la infecciónVIH[5]

La prevalencia de artritis seronega-tivas en pacientes VIH es alta, alre-dedor del 35%. Son mono u oligo-artritis (rodillas y tobillos), que co-mienzan de forma subaguda, aso-ciadas a dolor intenso, con granimpotencia funcional, no erosivas ycon tendencia a autolimitarse (du-ración de unas ocho semanas). Apesar de la intensidad del dolor y dela presencia de signos inflamato-rios, el líquido sinovial tiene uncomponente inflamatorio modera-do o ausente. El HLA B27, el FR ylos ANA son negativos. A veces esnecesario establecer diagnósticodiferencial con el SR (tabla 2).�Síndrome de linfocitosis con infil-tración difusa (DILS)El DILS (Diffuse InfiltrativeLynphocytosis Síndrome), se descri-bió a mediados de los 80 en pacien-tes VIH; es un síndrome parecido alSíndrome de Sjögren (SS). Tiene unaprevalencia del 3-8% y afecta más alos afroamericanos. El tiempo medio

entre el diagnostico de la infecciónVIH y la aparición del síndrome esde unos 3,4 años.

Se caracteriza por inflamación nodolorosa de las glándulas salivaresacompañada de linfocitosis perifericaCD8 y síntomas de sequedad (60%).Al igual que en el SS primario, tam-bién se han descrito manifestacionesextraglandulares [(neumonitis inters-ticial linfocítica: NIL), parálisis del VIIpar, meningitis linfocitaria, linfomas].Todas ellas han disminuido con la te-rapia TARGA. Los ANA, FR, anti-Ro yanti-La son negativos en el DILS a di-ferencia del SS.

Los pacientes con DILS parecentener mejor pronóstico, mayor su-pervivencia y menos proporción deinfecciones oportunistas que los pa-cientes sin el síndrome [9]. La mayo-ría de los síntomas no requieren tra-tamiento específico. Se utilizan losesteroides u otros inmunosupresoresen pacientes con afectación glandu-lar importante o con infiltración lin-focítica progresiva [10].�Trombopenia inmune [4]

La púrpura trombopénica inmune(PTI) ocurre en casi el 40% de los pa-cientes infectados por VIH. Mejoran

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uadernos de Autoinm

unidad

CARACTERÍSTICA ARTRITIS ASOCIADA AL VIH

SÍNDROME DE REITERASOCIADO AL VIH

Compromiso Articular Oligoartritis Asimétrica Oligoartritis Asimétrica

Compromiso Mucocutáneo Ausente Presente

Entesopatía Ausente frecuente

Células en L Sinovial 500-2000 /mL 2000-10000/mL

Cultivo del L Sinovial Negativo Negativo

Microorganismos en laMembrana Sinovial ¿VIH? Clamidea

HLAB27 Ausente 70-90% (en blancos)

Tabla 2. Diagnóstico diferencial de la artritis asociada al HIV frente alsíndrome de Reiter

tras el tratamiento antirretroviral.Cuando el número de plaquetas des-ciende por debajo de 30.000 es re-comendable asociar esteroides y/oinmunoglobulinas.�Autoanticuerpos y VIH [11]

La asociación de fenómenos autoin-munes, como la hipergamaglobuli-nemia policlonal (45%), complejosinmunes circulantes, ANA (30%), FR(17%), anticuerpos antiplaquetarios,ANCA y anticuerpos anticardiolipi-na (hasta en el 95%) está muy descri-ta en la infección VIH. Son expresiónde la activación policlonal de los lin-focitos B y la mayoría de las veces nose asocian a clínica sistémica, nitrombótica.

ENFERMEDADES AUTOINMUNESATENUADAS POR LA INFECCIÓNVIHMuchas de las enfermedades autoin-munes mejoran o entran en remisióncuando la deficiencia inmune sedesarrolla en el contexto de la infec-ción VIH. Esto sucede con la ArtritisReumatoide (AR) y Lupus Eritemato-so Sistémico (LES).

La AR puede coexistir con la in-fección VIH y parece que remite enla fase de descenso de los CD4, ex-plicable por el importante papel deestas células en las reacciones infla-matorias de la enfermedad. Por elcontrario, hay casos descritos deprogresión de la enfermedad tantoclínica como radiológicamente, apesar de la inmunosupresión.

La coexistencia de LES e infec-ción VIH es rara pero posible. Tantola infección por VIH como el LESson enfermedades multisistémicas,que tienen hallazgos clínicos y ana-líticos similares, por lo que una pue-de ser diagnóstico diferencial de laotra y viceversa. Ambas, a lo largo

de su curso clínico, pueden presen-tar fiebre, astenia, perdida de peso,manifestaciones neurológicas, he-matológicas, musculoesqueléticas,renales e inmunológicas que hacendifícil el diagnostico diferencial ypor tanto el tratamiento. En pacien-tes VIH se han descrito casos de ne-fropatía con proteinuria en rangonefrótico, observándose en la biop-sia renal datos de una mesangiopa-tía similar al LES [12].

Lo frecuente es que el LES se ma-nifieste en los estadios I cuando losCD4 son normales, quede atenuadaen los estadios II y III (descenso delos CD4), y reaparezca en el estadioIV, tras la recuperación de los CD4con la terapia TARGA.

MANIFESTACIONES ASOCIADAS ALA TERAPIA VIHLa miopatia por zidovudina (ZDV)[13]se caracteriza por mialgias de co-mienzo lento, debilidad muscularproximal y elevación de enzimasmusculares tras unos meses de trata-miento con ZDV. En la biopsia mus-cular, lo más frecuente es encontrarinclusiones paracristalinas en las mi-tocondrias; este hallazgo puede serútil para distinguirla de la miopatíaasociada al VIH. Es dependiente dela dosis y responde al suspender eltratamiento. Los AINES son útilespara tratar las mialgias.

La lipomatosis parotidea y la rab-domiolisis, se han descrito asociadaal tratamiento con los inhibidoresde la proteasa; la rabdomiolísis par-ticularmente cuando se asocia altratamiento con estatinas. Las vas-culitis cutáneas se han descrito aso-ciadas a ZDV y didanosina. La hipe-ruricemia y gota con retronavir. Laosteonecrosis se ha descrito recien-temente como complicación del

tratamiento antirretroviral. El meca-nismo que se postula es la dislipe-mia asociada al tratamiento, o a losaCL. La localización mas frecuentees la cadera y suele ser bilateral. Laosteomalacia se ha descrito comocomplicación de la nefrotoxicidadpor Tenofovir. Debemos sospechar-la ante la presencia de hipofosfate-mia y fosfatasa alcalina elevada. Lossíntomas mejoran cuando se sus-pende el tenofovir y se comienzatratamiento con fosfatos.

MANIFESTACIONES REUMÁTICASDE LA INFECCIÓN VIH ASOCIADASA LA TERAPIA TARGA: SÍNDROMEDE RECONSTITUCIÓN INMUNO-LÓGICA (SRI)La terapia TARGA ha cambiado la his-toria natural de la enfermedad, comolo demuestra la importante disminu-ción de infecciones oportunistas y dela mortalidad de los pacientes. Ello esdebido a que se consigue la recupera-ción del sistema inmune al lograr su-primir la replicación viral. Como con-secuencia de ello, en algunos pacien-tes se produce una reaparición exage-rada de la inmunidad dando lugar alSIR [14]. Se define como un “deterioroparadojico” de la situación clínica delpaciente, que ocurre semanas o me-ses después de la administración delTARGA. El perfil del paciente que va adesarrollar este síndrome es el de unpaciente que estaba muy inmunode-primido (CD4 <50) antes del TARGA yque muestra muy buena respuesta almismo, con aumento de los CD4 ydisminución en la replicación viral.Clínicamente los pacientes puedenmanifestarse, bien con empeoramien-to de infecciones oportunistas previa-mente silentes o que ya estaban esta-bilizadas; o bien con exacerbación deuna enfermedad autoinmune que es-

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taba silente. Se han descrito casos deLES, AR, polimiositis, Still, sarcoidosisy tiroiditis autoinmune. La mayoría deestas enfermedades autoinmunes sur-gen de “novo” durante el SRI, pero enel 20% de los casos, son enfermeda-des autoinmunes que ya existían ypermanecían silentes durante la fasede inmunodepresión. El SRI autoin-mune suele aparecer a los 9 meses deltratamiento TARGA. Tiene buen pro-nóstico y en la mayoría de los casos seresuelve espontáneamente, pudiendoseguir el paciente con su terapia parael VIH. Sí los síntomas afectan al SNCo algún órgano vital, se recomiendasuspender el TARGA y comenzar conesteroides.

TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTA-CIONES REUMÁTICAS YAUTOIN-MUNES ASOCIADAS CON INFEC-CIÓN VIHEl tratamiento de todas las manifesta-ciones descritas es similar a los pacien-tes no VIH. La indometacina y la hidro-xicloroquina, mejoran los síntomas in-flamatorios y, además, disminuyen lareplicación viral (demostrado in vitro[15,16]). La sulfasalazina ha sido utiliza-da en casos de espondiloartropatiasque no responden a AINES. La hidroxi-cloroquina (HCQ) se ha mostrado muyefectiva en las artropatías asociadas alVIH y además tiene actividad antirre-troviral. El metotrexate inicialmente secontraindicó en pacientes VIH por suefecto inmunosupresor, pero actual-mente está indicado su uso siempreque se haga monitorización de losCD4 y de la carga viral, al igual que elresto de inmunosupresores. Cuandolos CD4 caen por debajo de 200 y au-menta el número de copias del virus,las guías recomiendan suspender el tra-tamiento inmunosupresor.

Las espondiloartropatias no res-

pondedoras al tratamiento convencio-nal pueden requerir anti-TNFα. Se hademostrado que en los pacientes VIH,el TNFα está aumentado, indicandoque los anti-TNF biológicos puedenser beneficiosos en el curso de la infec-ción VIH. Buena respuesta, sin efectossecundarios graves, se han descrito encasos de Reiter, espondiloartropatias yartritis psoriásica [17,18]. En algunospacientes, sin embargo, se han tenidoque suspender, a pesar de la eficacia,por la aparición de infecciones recu-rrentes. En una serie reciente de 8 pa-cientes VIH tratados con infliximab,etanercept o adalimumab, no hubodeterioro de la infección durante el pe-riodo de seguimiento (28 meses). Losanti-TNF también pueden usarse en elseno de la coinfección VB y VC [19].

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Reportaje · Crioglobulinemia asociada a infección crónica por el virus de la Hepatitis C: manejo terapéuticoC

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INTRODUCCIÓN

Se denomina crioprecipita-ción a la precipitación deproteínas sanguíneas con

una temperatura inferior a 37ºC.Podemos catalogar dos tipos decrioprecipitados: las crioglobuli-nas, que son el precipitado pro-teico procedente del suero; y elcriofibrinógeno que procede dela precipitación plasmática. Así,las crioglobulinas son inmuno-globulinas que precipitan de ma-nera reversible a temperaturas in-feriores a 37ºC, y su presencia enla sangre se asocia a fenómenosde hiperviscosidad sanguínea,vasculitis y a la formación de in-munocomplejos. La presencia decrioglobulinas en el suero (crio-globulinemia) no siempre se rela-ciona con la presencia de sinto-matología, y por ello, se empleael término “síndrome crioglobuli-némico” cuando los pacientescon crioglobulinemia presentanmanifestaciones clínicas.

CLASIFICACIÓNEn 1974 Brouet y cols. (1) esta-blecieron una clasificación de lascrioglobulinemias, que actual-mente sigue utilizándose, basadaen el tipo de inmunoglobulina

que constituye el crioprecipita-do: tipo I (IgG o IgM monoclonalsin actividad factor reumatoide -FR-), tipo II (IgG policlonal e IgMmonoclonal con actividad FR) ytipo III (IgG policlonal e IgM poli-clonal con actividad FR) [1]. Laactividad FR es una característicaque poseen algunas inmunoglo-bulinas, generalmente de tipoIgM, que están dirigidas contra lafracción Fc de inmunoglobulinasautólogas. Las crioglobulinemiasde tipos II y III, al estar formadaspor dos clases diferentes de in-munoglobulinas, se englobanbajo el término común de crio-globulinemia mixta (CM) (Tabla1). La mayor parte de las CM seasocian a diversos procesoscomo infecciones (VEB, VIH,CMV, Leishmania, Treponema),enfermedades autoinmunes sisté-micas (EAS) o procesos hematoló-gicos (Tabla 2); manteniendobajo el epígrafe de CM esencial aaquellos pacientes sin etiologíaasociada. Existe una fuerte aso-ciación entre la CM y la infecciónpor el VHC; lo que ha obligado,en al menos 3/4 partes de los pa-cientes con CM, a suprimir el tér-mino “esencial”. Así, se sabe quela CM está presente en aproxima-

damente la mitad de los casos dehepatopatía por VHC, y se ha de-mostrado la presencia de anti-cuerpos anti-VHC en más del80% de los casos de CM [2]; aun-que la vasculitis crioglobulinémi-ca se presenta en menos del 5%de los pacientes infectados por elVHC [3].

EPIDEMIOLOGÍALa edad media de aparición delcuadro clínico es muy variable,existiendo descritos en casi todaslas décadas de la vida, aunque lamayor prevalencia suele ser entrela 4ª y 5ª, con una relación mu-jer/hombre de 3 a 1 [4](algunas se-ries 3/2). La prevalencia estimadade la CME es de 1/105 habitantes,aunque seguramente está infraes-timada, ya que muchas personassanas presentan crioglobulinas.Gorevic et al [5] en una de las másimportantes cohortes, evidencia-ron 126 casos de pacientes desde1960 a 1978 en Nueva York. Laduración de la enfermedad es va-riable, dependiendo de los órga-nos implicados, la etiología delcuadro y las características delpropio paciente; no obstante lamayoría de las series refieren unamedia de 10-11 años.

Crioglobulinemia asociada a infección crónica por elvirus de la Hepatitis C: manejo terapéutico

Cándido Díaz-Lagares, Soledad Retamozo, Pilar Brito-Zerón, Manuel Ramos-Casals.

Laboratorio de Enfermedades Autoinmunes Josep Font, IDIBAPS, Servicio de Enfermedades Autoinmunes. Hospital Clínic, Barcelona.

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Crioglobulinemia asociada a infección crónica por el virus de la Hepatitis C: manejo terapéutico · ReportajeC

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MANIFESTACIONES CLÍNICASAunque el 60-90% de los pacien-tes con infección crónica por elVHC presentan crioglobulinas sé-ricas, sólo una pequeña propor-ción desarrollará una vasculitis

sintomática [6]. Se desconocenlas circunstancias que predispo-nen a los pacientes con infecciónpor el VHC a desarrollar CM (clí-nicamente sintomática o no). Nu-merosos estudios no han conse-

guido demostrar el papel de losfactores virales, como el genotipoy la carga viral [7,8,9], o factoresinmunológicos, como subclasesde inmunoglobulinas o linfocitos[10,11]. Se ha encontrado una aso-

Tipo I Tipos II y III (CM)

COMPOSICIÓN Ig Única (IgG o IgM) Mixta (IgG + IgM)

PRINCIPAL ETIOLOGÍA Neoplasia hematológica Infección VHC

MECANISMO ETIOPATOGÉNICOHiperviscosidad

Depósito agregados IgDepósito IC y complemento

HISTOLOGÍA Inespecífica

Específica

- vasculitis leucocitoclástica (piel)

- glomerulonefritis

(riñón)

CLÍNICA

Piel

SNC

Piel

Articulaciones

Riñón

SNP

SNC

Hígado

Pulmón

DETECCIÓN EN SUEROGrandes cantidades

(1-5 gr/dL)

Pequeñas cantidades

(0,5-0,05 gr/dL)

ACTIVIDAD FRNo

Sí

TABLA 1. Principales características diferenciales entre la crioglobulinemia de tipo I y las crioglobulinemias mixtas.

ciación de ciertos factores delhuésped (sexo femenino y edad),con la producción de crioglobuli-nas [8,12] Así, se ha demostradoque los pacientes con crioglobu-linas, particularmente aquelloscon vasculitis crioglobulinémicaasociada al VHC, presentan ma-yor edad y el porcentaje de muje-res es mayor en comparación conaquellos sin crioglobulinas o conCM asintomática [12].

Las principales manifestacio-nes clínicas (Tabla 3) puedenagruparse en manifestaciones ge-nerales (fiebre, astenia, artralgiasy mialgias) y vasculíticas, entrelas que destacan, como más fre-cuentes, la púrpura cutánea (Fi-gura 1), la neuropatía y la glome-rulonefritis; de forma menos fre-cuente, la vasculitis crioglobuli-némica puede afectar al pulmón(Figura 2), al tubo digestivo o alsistema nervioso central.

EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICOAunque la morbimortalidad delcuadro depende en gran medidade los procesos concomitantes(linfomas, hepatitis), la mayoríade estudios reconocen la afecta-ción renal como determinante enel pronóstico de estos pacientes.Así, la morbilidad atribuible di-rectamente a la CM podría ser,por afectación directa, principal-mente renal y el daño (trombóti-co) arterial, o consecuencia de laafectación sintomática crónicadurante los años de evolución dela CM.

Las tasas de supervivencias enpacientes con afectación renalvarían desde más del 60% a los 5años hasta el 30% a los 7 años, enlas diferentes series. Son pocos

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a) INFECCIONES

- Víricas (hepatitis C, hepatitis B, hepatitis A, virus de Epstein-Barr,

CMV, adenovirus).

- Bacterianas (glomerulonefritis postestreptocócica, lepra lepromato-

sa, sífilis, brucelosis, micoplasma, endocarditis bacteriana subaguda,

tuberculosis, linfogranuloma venéreo, post-bypass intestinal).

- Fúngicas (coccidioidomicosis).

- Parasitarias (esquistosomiasis, equinococosis, toxoplasmosis, palu-

dismo, kala-azar).

b) ENFERMEDADES AUTOINMUNES SISTÉMICAS

- Lupus eritematoso sistémico

- Artritis reumatoide

- Poliarteritis nudosa

- Síndrome de Sjögren

- Esclerosis sistémica

- Sarcoidosis

- Púrpura de Schönlein-Henoch

- Enfermedad de Behçet

- Miopatías inflamatorias

- Anemia hemolítica autoinmune

- Tiroiditis

- Enfermedad celíaca

- Fibrosis pulmonar

- Pénfigo vulgar

c) TRASTORNOS HEMATOLÓGICOS

- Mieloma múltiple

- Macroglobulinemia de Waldenstrom

- Leucemia linfoide crónica

- Linfomas

- Linfadenopatía angioinmunoblástica.

- Policitemia vera

- Púrpura trombocitopenica idiopática

TABLA 2. Enfermedades asociadas a la crioglobulinemia mixta.

los estudios que perfilan los mar-cadores pronósticos de estos pa-cientes. No obstante, todos deellos evidencian una tasa de su-pervivencia significativamentemenor, comparándolos con la po-blación de su edad y sexo [4,13].Los marcadores pronósticos serí-an la edad al diagnóstico (peor siestá por encima de los 60 años),la afectación renal y el sexo mas-culino.

MANEJO TERAPÉUTICO�1. Corticoides e inmunodepre-soresAntes del descubrimiento delVHC como el principal causantede la CM, la vasculitis crioglobu-linémica se trataba como el restode vasculitis, únicamente conglucoglucocorticoides e inmuno-supresores como ciclofosfamida,azatioprina y metotrexate. En loscasos graves, se recurría al re-cambio plasmático. La evoluciónde estos pacientes era muy desfa-vorable, con una elevada mortali-dad [14].

Los inmunosupresores conti-núan siendo el tratamiento deelección en los casos de CM noasociada al VHC. Mientras que enlos casos de CM asociada al VHCel tratamiento de elección es laterapia antiviral aunque, en loscasos que no responden a dichaterapia, en las exacerbacionesagudas o en los casos de rápidaprogresión de la enfermedad condeterioro del funcionamiento deórganos, debido a crioglobuline-mia asociada al VHC (en esperade inicio del efecto de la terapiade antiviral), es preciso el empleode terapia inmunosupresora, ge-neralmente ciclofosfamida oral o

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Manifestaciones generales -Artralgias/artritis

-Mialgias

-Astenia

-Febrícula/fiebre

Manifestaciones cutáneas -Púrpura cutánea

-Ulceras cutáneas

-Gangrena/isquemia digital

-Fenómeno de Raynaud

-Acrocianosis

-Livedo reticularis

-Rash cutáneo

Manifestaciones neurológicas -Mononeuritis múltiple

periféricas -Polineuritis mixta

-Polineuritis sensitiva pura

-Polineuritis motora pura

-Afectación de pares craneales

Manifestaciones renales -Insuficiencia renal

-Síndrome nefrótico

-Síndrome nefrítico

Manifestaciones hepáticas -Hepatopatía crónica

-Cirrosis

Manifestaciones -Hemorragia digestiva

gastrointestinales -Dolor abdominal/abdomen agudo

Manifestaciones pulmonares -Hemoptisis

-Disnea

Manifestaciones neurológicas -Encefalopatía

centrales -Isquemia /hemorragia cerebral

TABLA 3. Manifestaciones clínicas de la crioglobulinemia

en forma de “bolus”, y glucocor-ticoides [14].

Las dosis bajas de esteroidespueden ser útiles en el control demanifestaciones menores de laCM, como las artralgias o signosinflamatorios leves (artritis, pleu-ritis). �2. Recambio plasmáticoPor otra parte, se recomienda re-cambio plasmático o criofiltra-ción en caso de deterioro rápido,especialmente cuando el pacien-te presenta síntomas neurológi-cos y/o una GN rápidamente pro-gresiva [15,16], o situaciones deriesgo vital debido a la vasculitiscrioglobulinémica; asociada a al-tas dosis de corticoides con in-munosupresores intravenosos y/oagentes biológicos. �3. AntivíricosEl tratamiento tradicional de laCM (prednisona, inmunosupreso-res y plasmaféresis) no es eficazpara conseguir una remisión alargo plazo, ya que no eliminanel agente etiológico. El tratamien-to antiviral es el tratamiento deelección de la CM asociada alVHC. Los antivirales disponiblesen este momento son el interfe-rón (INF) y la ribavirina. 3.1. Interferón-α. No se conocecompletamente el mecanismo deacción del INF-α en el tratamien-to de la CM asociada a infecciónpor el VHC, pero se postulan va-rias hipótesis. Dado que la CMestá causada por una prolifera-ción monoclonal u oligoclonalde linfocitos B, el IFN-α, con suefecto antiproliferativo, podríaoriginar una supresión de las clo-nas de células linfoides producto-ras de crioglobulinas. Otra posi-bilidad podría ser la inhibición

de la síntesis de inmunoglobuli-nas o ejercer una acción sobre ladiferenciación de los linfocitos B.No obstante, se piensa que elprincipal mecanismo de accióndel IFN-α es la inhibición de lareplicación del VHC. Con su ad-ministración, el descenso de losniveles séricos de las transamina-sas va seguido de una disminu-ción del FR y de las crioglobuli-nas circulantes, lo cual parece in-dicar que se produce un descensoen los niveles de antígeno víricoy, como consecuencia, una dis-minución en la producción deanticuerpos específicos, con laconsiguiente reducción de molé-culas diana para el FR monoclo-nal. Así, en aquellos pacientes enlos que el virus desaparece per-manentemente, también desapa-recen los signos y síntomas de laenfermedad, lo que indica que enausencia de replicación del VHCno existe la CM [17].

El INF-α puede causar una am-plia variedad de efectos secunda-rios, y durante las dos primerassemanas de tratamiento es fre-cuente la aparición de un síndro-me gripal, con fiebre, artromial-gias y anorexia [18]. Un aspectoimportante a destacar es la induc-ción de fenómenos autoinmunesen aquellos pacientes con infec-ción por el VHC tratados con INF-α. Así, la administración de INF-αpuede asociarse a la presencia demanifestaciones clínicas autoin-munes (principalmente clínicaarticular e inducción de tiroiditisautoinmune), a la aparición deautoanticuerpos (especialmenteantinucleares y anticuerpos anti-tiroideos) o al desencadenamien-to de EAS latentes (lupus eritema-

toso sistémico). Por otra parte, seha descrito el empeoramiento demanifestaciones vasculíticascrioglobulinémicas en pacientesVHC-CM tratados con INF-α. Latabla 8 muestra las EAS desenca-denadas por el tratamiento coninterferón.

Una nueva forma de interfe-rón, el INF-α pegilado, puedeofrecer mejores resultados que laformulación estándar. Este nuevoINF-α presenta una vida mediamás prolongada, lo que permitesu administración 1 vez por se-mana [19]. 3.2. Ribavirina. La ribavirina esun análogo sintético de la guano-sina, que presenta actividad in vi-tro contra una amplia variedad devirus RNA y DNA. Por sí sola, re-duce los niveles de transaminasasy la inflamación hepática en pa-cientes con hepatitis crónica porel VHC, pero no ejerce ningúnefecto significativo sobre los ni-veles de RNA del virus. Pareceque la ribavirina ejerce su efectoinhibiendo la replicación viral alproducir un desequilibrio entrelas citoquinas proinflamatorias(Th1-like) y las antiinflamatorias(Th2-like). Los efectos adversosmás frecuentes de la ribavirinason: anemia hemolítica reversi-ble, prurito, rash cutáneo e in-somnio. La caída en la cifra dehemoglobina tiene lugar duranteel primer mes de tratamiento yobliga a una monitorización de lacifra de hemoglobina durante elmismo. 3.3. Tratamiento combinado. Enpacientes con hepatitis crónicaC, el tratamiento combinado conIFN-α y ribavirina es más eficazque el tratamiento sólo con INF-

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α, a la hora de inducir una res-puesta virológica, bioquímica ehistológica. Aunque la evidenciadisponible es menor en el seno dela CM asociada al VHC [20], di-versos trabajos apoyan la utiliza-ción de interferón y ribavirina encombinación como primera op-ción [21,22].

El porcentaje de respuestas altratamiento antiviral oscila entreun 42 y un 83% de los pacientescon crioglobulinemia y, la res-puesta a largo plazo entre un 0 yun 67,5% de los pacientes[21,23,26]. Por otra parte, variosestudios presentan un porcentajede abandono de tratamiento del10-14% debido a la aparición deefectos adversos. Cuando se usael INF en monoterapia muestrabuenos resultados con las mani-festaciones cutáneas purpúricas,en 50-100% de los pacientes se-gún las series. Pero la eficacia so-bre la afectación nerviosa y glo-merular no parece tan clara; a di-ferencia de los resultados obteni-dos con la terapia combinada queha demostrado más eficacia enlas manifestaciones vasculíticas(100% de la afectación cutánea,50% en la renal, 25-75% en laafectación de los nervios periféri-cos). También parece que la tera-pia combinada reduce el númerode recaídas que se produce con elINF-α usado aisladamente y eseficaz en el tratamiento de los pa-cientes con hepatitis crónica Cque presentan una recaída de laenfermedad tras una respuestaprevia al INF-α en monoterapia.

La duración del tratamiento noestá claramente establecida. Al-gunos autores aconsejan prolon-gar el tratamiento antiviral com-

binado (incluso hasta los 18 a 24meses) en casos de afectacióngrave (principalmente implica-ción del sistema nerviosos centralo periférico, o renal) [27,30]. Se hacomunicado mejoría en la res-puesta a largo plazo con dosismás elevadas de IFN-α y una du-ración más prolongada del trata-miento.

El genotipo 1b, carga viral pre-tratamiento y la fibrosis hepáticaen estadio avanzado o cirrosis seasocia a una peor respuesta altratamiento en el caso de la crio-globulinemia asociada al VHC,lo mismo que ocurre con la he-patitis crónica C sin crioglobuli-nemia.

Las recaídas de las vasculitiscrioglobulinémicas asociadas alVHC se suelen acompañar de po-sitivización o repuntes de la cargaviral. Así, la recurrencia de los sín-tomas de la vasculitis tras la retira-da de los antivirales, nos debeobligar a sospechar en la presen-cia de actividad replicativa del vi-rus. En estos casos, sobre todo si elpaciente respondió inicialmente,se debe valorar la repetición deltratamiento combinado [27,32]. �4. RituximabBasándose en la presencia de laexpansión clonal de células B, al-gunos autores han utilizado conéxito el rituximab, anticuerpomonoclonal dirigido contra el an-tígeno CD20 (una proteína demembrana presente en las dife-rentes etapas de maduración delos linfocitos B), que es capaz demodificar esta dinámica de loslinfocitos B, al limitar la expan-sión clonal [33]. Además, aunqueno existen datos concluyentes,esta terapia podría ser una estra-

tegia protectora frente a los facto-res patogénicos implicados en latransformación maligna de estasclonas celulares. La mejoría clí-nica de los pacientes se acompa-ña de una mejoría también en losparámetros de laboratorio rela-cionados con la enfermedad,como la reducción en los nivelesde IgM, FR y de crioglobulinas yla desaparición del componentemonoclonal IgM∫, así como la de-pleción de linfocitos B en sangreperiférica en todos los pacientes.Estos datos indican que el rituxi-mab inhibe la proliferación de loslinfocitos B de la CM y la produc-ción de autoanticuerpos. Aunqueesta terapia no va dirigida contrael agente causal de la CM, elVHC, el control de las manifesta-ciones clínicas, mediante el blo-queo de eventos patogénicoscomo la producción de FR e in-munocomplejos, hace que puedaser considerado como una posi-ble terapia en los casos de CM detipo II, en los que no sea posiblela erradicación del VHC, debidoa ineficacia de la terapia específi-ca, o si está contraindicado el tra-tamiento con agentes antivirales,o como tratamiento de inducciónprevio al tratamiento antiviral.Basándose en estas observacio-nes, en los últimos años se handesarrollado un importante nú-mero de ensayos clínicos, quehan mostrado la eficacia del ritu-ximab en las diversas manifesta-ciones de la crioglobulinemia[34,35], incluidas la afectación re-nal [36,38] y neurológica [39]. Enuno de estos trabajos se objetiva-ron dos eventos adversos gravesde naturaleza infecciosa en pa-cientes trasplantados renales con

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un fuerte tratamiento inmunode-presor concomitante [38]. Res-pecto a los efectos del rituximaben la viremia del virus C se hanobtenido resultados discordan-tes, objetivándose ascensos [35],estabilidad [37] y descensos [39]

en los diferentes trabajos. No existe consenso acerca del

papel del rituximab en el trata-miento de la crioglobulinemiaasociada al virus C. Así, mientrasautores como Quartuccio et al[36] defienden el uso de rituximabcomo primera línea terapéuticaen pacientes con glomerulonefri-tis; otros autores como Bruchfeldy Cacoub [40] aconsejan comoprimera estrategia el tratamientoantiviral, reservando los anti-CD20 para situaciones concretas(no respondedores a los antivira-les, cirrosis descompensada, pro-cesos linfoproliferativos o enfer-medad vasculítica grave). Un tra-bajo reciente del grupo de Ca-coub [41] parece sintetizar estasdos posturas, proponiendo un tra-tamiento secuencial. En este tra-bajo, que incluye 16 pacientes,se realiza un tratamiento inicialcon rituximab durante 4 semanasy posteriormente con INF y riba-virina durante 12 meses, obte-niéndose una respuesta completaen 62.5 % y parcial en 31.2%.Tras un seguimiento medio de19.4 meses 2 pacientes recidiva-ron.

Existe escasa experiencia conotros tratamientos biológicos,siendo el más frecuentemente en-sayado el infliximab, con resulta-dos desalentadores [42-44]. Eta-nercept ha sido empleado en eltratamiento de manifestacionesreumáticas en 6 pacientes con vi-

rus C, de los cuales 2 tenían crio-globulinas positivas. Destacarque en otros dos pacientes, el tra-tamiento con etanercept indujo laaparición de crioglobulinas [45].�5. Otros aspectos terapéuticos- Síndrome de Hiperviscosidad:el tratamiento de elección es elrecambio plasmático [46]. - Control de la presión arterial yotros factores de riesgo cardio-vascular: en ocasiones, ante lapresencia de hipertensión resis-tente a tratamiento farmacológi-co, y tras descartar afectaciónglomerular, se puede plantear eluso del recambio plasmático,pues con frecuencia es secunda-ria a la existencia de hiperviscosi-dad [46].- Complicaciones de nefropatía yhepatopatía: el bloqueo de la ac-tividad del sistema renina-angio-tensina se ha demostrado benefi-cioso para los pacientes con afec-tación renal y/o hipertensión ar-terial [47].�6. Esquemas terapéuticosUna vez definidas las terapiasexistentes, podemos estructurarla estrategia terapéutica desde di-ferentes puntos de vista [3], aun-que siempre priorizando la grave-dad del proceso (Figura 3):

a) Tratar la causa desencade-nante del cuadro o tratamientoetiológico (VHC, síndrome deSjögren). b) Tratar el proceso inflamato-rio subyacente o tratamientopatogénico.c) Tratar según los síntomasevidenciados o tratamientosintomático.

6.1. Tratamiento etiológico. Laerradicación del VHC debieraplantearse en todos los casos de

vasculitis crioglobulinémica aso-ciada a esta infección. El trata-miento antiviral puede controlarel desorden inmunolifoprolifera-tivo subyacente de los linfocitosB, y delimitar la afectación se-cundaria. No obstante, la res-puesta viral de los pacientes convasculitis crioglobulinémica pa-rece menor que en aquellos sincrioglobulinas [47]. Por otro lado,el tratamiento antiviral puede in-ducir o exacerbar complicacio-nes y manifestaciones, como lareactivación de una vasculitis sis-témica, poliartritis, neuropatíaperiférica e incluso casos de en-fermedades autoinmunes sistémi-cas como el LES. Pero tambiénotros autores han descrito unefecto inmunomodulador en elinterferón alfa, aplicándolo conéxito en pacientes con vasculitiscrioglobulinémica no asociada aVHC [48].

Se está desarrollando una tera-pia basada en una vacuna recom-binante de VHC, que podría pre-venir la aparición de manifesta-ciones extrahepáticas e incluso la“autoperpetuación” de los meca-nismos autoinmunes de CM.6.2. Tratamiento patogénico ysintomático. El tratamiento se de-berá adaptar a la gravedad delcuadro y de los órganos afectados(Tabla 9), individualizando la te-rapia según cada paciente. Enaquellos casos con astenia o ar-tralgias la combinación de antiin-flamatorios y dosis bajas de corti-coides pueden ser suficientespara controlar los síntomas. Noobstante en algunos de poliartri-tis, precisan de dosis mayores deesteroides, e incluso recurrir a ci-closporina A [4]. Existe poca ex-

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periencia en el uso de anti-TNf enesta situación, aunque se han co-municado respuestas favorables[45]. En casos de mayor gravedad,se puede favorecer el aclaramien-to de complejos inmunes, biendirectamente con el recambioplasmático, o restaurando la acti-vidad del sistema reticuloendote-lial sobresaturado por las crioglo-bulinas circulantes con una dietade bajo contenido antigénico[4,49,50].

En situación de afectación gra-ve, el tratamiento habitual consis-te en la combinación de corticoi-des a altas dosis junto a recambioplasmático y/o ciclosfosfamida.Aunque este citotóxico se puedepautar en forma de bolos mensua-les, la mayoría de autores lo indi-can vía oral, a una dosis de 1 a 2mg/kg de peso/día durante 2 a 3meses. Algunos autores, a partir delos resultados anteriormente des-critos recomiendan el uso de ritu-ximab seguido del tratamiento an-tiviral en este escenario [51]. Enaquellas situaciones de riesgo vi-tal el esquema terapéutico inclui-rá corticoides, recambios plasmá-ticos combinados con rituxiamby/o inmunodepresores.

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Reportaje · Fiebre en el paciente con enfermedad autoinmune o sometido a agentes inmunosupresoresC

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Fiebre en el paciente con enfermedad autoinmune o sometido a agentes inmunosupresores · ReportajeC

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INTRODUCCIÓN

Nos vamos a referir a lo lar-go del capítulo a la fiebreen el curso de las enfer-

medades autoinmunes, denomi-nadas también colagenovascula-res o enfermedades inmunome-diadas. Este tema es particular-mente complejo, pues distinguiruna infección en el curso de estasenfermedades puede ser compli-cado, debido a que las manifesta-ciones clínicas de la infecciónpueden ser indistinguibles de laspropias de la enfermedad subya-cente, además, los inmunosupre-sores pueden modificar los sínto-mas de la infección, como puedeser la propia fiebre y las manifes-taciones focales, y, por último, elespectro de potenciales patóge-nos es amplio, lo que dificulta eltratamiento empírico.

En este capítulo revisaremoslos efectos inmunológicos y conello, el tipo de inmunodeficien-cia (ID) asociada al uso de agen-tes inmunosupresores (AI) co-múnmente empleados en el trata-miento de enfermedades reumáti-cas o autoinmunes. Así mismotrataremos de diferenciar cuandoun paciente con una de estas en-fermedades y fiebre, tiene fiebrepor una infección facilitada por

el tratamiento y cuando la fiebrese pueda deber a la propia enfer-medad o a una complicación noinfecciosa.

La intensidad de la ID es influen-ciada por el número de agentes ad-ministrados.

MECANISMOS DEFENSIVOS [1]

�a) Barreras anatómicas. La afec-tación de ese mecanismo defensivoes rara con los fármacos que seusan para estas enfermedades.�b) Inmunidad innata. Es una in-munidad no específica. Tiene com-ponentes humorales (complemen-to, proteína C reactiva, etc.) y celu-lares (neutrófilos, macrófagos, cé-lulas natural killer-NK) que sonreclutadas en el sitio de la infec-ción o inflamación, por mecanis-mos directos o indirectos, diversos.Entre los AI, los glucocorticoides(GCs) pueden disminuir la respues-ta inmune causando defectoscuanti- y cualitativos que incre-mentarían el riesgo de infeccionesbacterianas por estreptocococos,S. Aureus, bacilos gram negativos yciertos hongos, principalmenteCandida y Aspergillus.�c) Inmunidad adaptativa. Es es-pecífica. Requiere un cierto tiempopara ser totalmente funcional,tiempo necesario para la genera-

ción, maduración y expansión delinfocitos T (CD4 y CD8) y B de me-moria. A su vez, las células CD4,en función del tipo de citoquinasque producen, pueden ser TH1 (in-terferón γ e IL-2 ) necesarias para lamaduración, expansión y manteni-miento de la respuesta CD8, célu-las NK y la activación de macrófa-gos, y TH2 (IL-4, IL5 e IL-10) quemedian la maduración de linfoci-tos B. Por su parte los CD8 son losefectores primarios de la inmuni-dad celular.

Los AI pueden dañar la inmuni-dad celular T incrementando lasusceptibilidad a:

-Virus: herpes simple (VHS), va-ricela-zoster (VVZ), citomegalo-virus (CMV) y Epstein-Barr(VEB).-Bacterias: mycobacterium tu-berculosis, Legionella spp, Liste-ria monocytogenes, Salmonellatyphi.-Hongos: Candida spp, Aspergi-llus spp, histoplasma capsula-tum. crytococcus neoformans ypneumocystis jirovecii.

La afectación de células B con dis-minución de la producción de in-munoglobulinas (Igs) se asocia a in-fecciones recurrentes por strepto-cocus pneumoniae y haemophilusinfluenzae.

Fiebre en el paciente con enfermedad autoinmune osometido a agentes inmunosupresores

Miguel Ángel López Ruz.

Sección de enfermedades infecciosas. Hospital Virgen de las Nieves, Granada.

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MECANISMO DE ACCIÓN DE LOSINMUNOSUPRESORES Y CONSE-CUENCIAS CLÍNICAS DE SU USO [2]

Solo se revisarán ligeramente, puessu estudio profundo escapa al inte-rés del capítulo.�Glucocorticoides GCs [3]

Son la piedra angular del trata-miento de la mayoría de las enfer-medades autoinmunes y sus efec-tos inmunológicos son muy am-plios:

-Efectos antiinflamatorios conuna disminución del recluta-miento de macrófagos y neutró-filos en el lugar de la inflama-ción, reducción de la permeabi-lidad capilar y la migración delas células con actividad fagocí-tica a través de la barrera endo-telial.-Efectos inmunosupresoresafectando a diversos mecanis-mos, por ejemplo: síntesis deIL-2 o interferón γ. Solo a altasdosis se afecta la síntesis de Igs.

-Efectos apoptóticos.Estudios retrospectivos de pacien-tes tratados con GCs han demostra-do claramente un incremento delriesgo de infecciones, incluso mor-tales. Una dosis de más de 20mg/día de prednisona, dobla elriesgo de padecer una infecciónrespecto a los que no la toman,mientras que dosis menores de10mg/día no se acompañan de unincremento del riesgo.

Los tipos de infección que com-plican este tratamiento se relacio-nan con los mecanismos inmunesafectados. Por afectación de la fun-ción fagocítica de los neutrófiloshay infecciones bacterianas, sien-do las más frecuentes, por gram po-sitivos, las originadas por S.Aureusy estafilococos coagulasa negati-

vos, y entre los gram negativos Es-cherichia coli, K.pneumoniae,Pseudomonas spp y salmonellaspp). Menos frecuentes son anae-robios y nocardia spp.

Por afectación de la inmunidadadaptativa principalmente celular,puede haber infecciones por mico-bacterias, hongos y virus.

La localización preferente de es-tas infecciones es la pulmonar. Estoobliga, en muchas ocasiones, a di-ferenciar las infecciones de un po-sible afectación pulmonar por lapropia enfermedad autoinmune,como ocurre en la artritis reumatoi-de (AR), lupus eritematoso sistémi-co (LES) y granulomatosis de Wege-ner (GW).�Agentes alquilantes. Ciclofosfa-mida (CYC) [4]

El efecto último de su actuación esla pérdida de la capacidad de divi-sión celular. Afecta a los linfocitosT -sobre todo T helper- y B.

Es particularmente utilizada enel LES grave, vasculitis ANCA posi-tivo y AR grave. El nadir de la leu-copenia que produce es general-mente observado entre 7 y 14 díasdespués de la administración iv. Sutoxicidad es dependiente de la do-sis y la duración del tratamiento.Las complicaciones infecciosasasociadas a su uso incluyen infec-ciones por S.Aureus, K.pneumo-niae,VVZ y Candida spp.

Se ha demostrado que a mayoredad más riesgo de infección en lostratados con CYC. Se recomiendael uso de TMP-SMX cuando hayuso oral continuado y si los CD4son <200/mm3 [5]. Aunque no haydemostración definitiva, pareceque la administración oral conti-nuada conlleva más riesgo de in-fección que los pulsos iv.

�Agentes ligadores de inmunofili-nas (Ciclosporina-CsA, tacrolimusy sirólimus)La CsA es un inhibidor reversiblede las células T al unirse a la calci-neurina y así inhibe la síntesis y li-beración de IL-2.

El tacrolimus también inhibe lacalcineurina, aunque por mecanis-mo distinto. Es de 10 a 100 vecesmás potente que CsA, ejerciendoun fuerte papel inhibidor de las cé-lulas T, sobre todo TH1.No obstan-te también actúa sobre las TH2 condisminución de la síntesis de Igs.

El sirólimus no se liga a la calci-neurina, sino a la proteína llamadamTOR. Aunque tiene una potenciaparecida a los dos anteriores y unascomplicaciones infecciosas simila-res, su perfil de toxicidad es dife-rente.

Everolimus es un AI más recien-te que parece asociarse a menos in-fecciones por CMV.

Debido al mecanismo de acciónde estos fármacos, con supresiónde las células T, las infecciones aso-ciadas a su uso son predominante-mente virales y fúngicas. No obs-tante dado que estos agentes seusan en combinación con otros, esdifícil identificar complicacionesespecíficas de una clase de inmu-nosupresor. Más específicas seríanquizá las infecciones por CMV [6] yvirus BK [7]. Éste puede causar he-maturia asintomática, nefropatíaintersticial y nefritis. Pueden apa-recer linfomas relacionados con elVEB que pueden cursar fiebre obli-gando a hacer diagnóstico diferen-cial con un proceso infeccioso.�Inhibidores de la síntesis de nu-cleótidos [8]

La azatioprina y su metabolito, la 6mercaptopurina, afectan a enzimas

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implicadas en la síntesis de purinasy por ello, la replicación del DNA.Su acción más potente ocurre trasel estímulo antigénico inhibiendola proliferación de células T y B. Sinembargo, no tiene efecto en las cé-lulas T memoria. Solo en tratamien-tos prolongados podrían originarlinfopenia grave.

Las infecciones más frecuente-mente asociadas a su uso son lasdebidas a herpes virus y más raropor hongos y parásitos. No obstan-te, son raras en el contexto de en-fermedades autoinmunes o reumá-ticas y más frecuentes en transplan-tes como parte de regímenes múlti-ples. Por otra parte aumenta laincidencia de LNH.�Micofenolato mofetilo (MMF) [8]

Es una prodróga del ácido micofe-nólico, que es un inhibidor nocompetitivo selectivo de la inosinomonofosfato deshidrogenasa, enzi-ma implicada en la síntesis de nu-cleótidos de la guanosina, con loque se altera la síntesis de DNA. Suacción es muy selectiva sobre loslinfocitos B y T, sobre todo en proli-feración. Afecta más a la respuestahumoral primaria, de ahí que la ad-ministración de vacunas general-mente falla en inducir respuestahumoral. Las complicación infec-ciosa más frecuente es la infecciónpor CMV (en dosis mayores de 3gr/d). Curiosamente tiene actividadanti-P. jirovecii en modelos anima-les [9] y está infección no se ve enpacientes tratados con MMF.�Metotrexate Es un antifolato con efectos negati-vos en la síntesis de purinas y piri-midinas. También reduce la qui-miotaxis de los neutrófilos e induceapoptosis de CD4 y CD8 activados,pero no en reposo.

Su uso se asocia a infeccionesdel tracto respiratorio y urinario [10]

�Rituximab Este fármaco, anticuerpo monoclo-nal anti CD20, aumenta el riesgode infección por CMV, P. jiroveci yvirus JC.

FIEBRE EN EL PACIENTE CONENFERMEDAD AUTOINMUNELa fiebre es una causa frecuente deconsulta en los pacientes con en-fermedad autoinmune. Por ello, esfundamental intentar discernir si lafiebre es de etiología infecciosa, espor la propia actividad de la enfer-medad autoinmune o por otra cau-sa. Hay que reconocer las infeccio-nes en estos pacientes para tratarlasadecuadamente y rápidamente,dada la inmunodepresión ocasio-

nada tanto por la propia enferme-dad como por el AI. La fiebre esuna reacción inespecífica antecualquier agresión que active larespuesta inmune, sea cual sea lacausa que desencadena el procesoinflamatorio. Es frecuente en el LESy en las vasculitis sistémicas (co-nectivopatías febriles) pero no lo esen pacientes con AR, enfermedadde Behçet, esclerodermia, derma-tomiositis, sarcoidosis en fase cró-nica y síndrome de Sjögren (conec-tivopatías no febriles). En éstas, laaparición de fiebre debe orientar-nos a infección.

En general, la fiebre asociada aactividad de la enfermedad debase, tiene claro predominio ves-pertino, no suele cursar con tirito-na, suele haber otras manifestacio-

Tabla 1. Tipo de infección según la inmunidad afectada y el agente inmuno-supresor usado [11]

GCs: glucocorticosteroides; CYC: ciclofosfamida; MMM: micofenolato de mofetilo

Inmunodeficiencia Agenteinmunosupresor Riesgo infeccioso

Inmunidad adaptativacelular

GCs, CYC,tacrolimus, sirolimus,metotrexate,azatioprina

Mycobacterium tuberculosis, Legionellaspp, Listeria monocytogenes,Salmonella spp, micobacterias atípicas

Candida spp, Aspergillus spp,histoplasma capsulatum. crypitococcusneoformans, coccidioides inmitis.

CMV, VVZ,VHS,VEB,

vacunas virales vivas (sarampión,paperas, rubeola, polio)

Inmunidad adaptativahumoral

Dosis altas de GCs,CYC y MMF

Streptococci (streptococus pneumoniaey otros)Haemophilus influenzae y Neisseirameningitidis, capnocytophagacanirmosusEnterovirusGiardia lambila

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nes propias de la enfermedad au-toinmune, y los síntomas del brotesuelen evocar los de otros brotesanteriores. También puede habercoincidido con una disminuciónde la dosis de Gcs.

ACTITUD DIAGNÓSTICADebemos hacer una anamnesiscuidadosa, valorando que fárma-cos inmunosupresores tiene el pa-ciente y a que dosis. También hayque considerar los antecedentesepidemiológicos, vacunas previas,profilaxis, viajes, etc. Igualmentese debe hacer una exploración cui-dadosa buscando focos que orien-ten a la etiología (estertores pulmo-nares, lesiones cutáneas, catéte-res…). Un hemograma puedeorientarnos hacia infección bacte-riana. Aunque los corticoides pue-den dar leucocitosis incluso porencima de 20.000/mL, no hay for-mas inmaduras mayor del 6% (en-tre bandas y metamielocitos). Asímismo, la leucocitosis, sobre todoen el LES, orienta más a infección,siendo la leucopenia más propia deactividad de LES.

Deben extraerse 2 hemoculti-vos, hacer una Rx de tórax, sedi-mento de orina y en caso de seréste patólogico hacer urocultivo,muestras de lesiones cutáneas si lashay para cultivos bacterianos y víri-cos, Mantoux si no se hizo antes yotras pruebas dirigidas según lasospecha diagnóstica. En los pa-cientes con catéteres o sondas uri-narias deben recogerse muestrasadecuadas. Es obvio que han dehacerse los estudios apropiadospara ver la actividad de la enferme-dad subyacente. La elevación dePCR en el LES suele indicar infec-ción, aunque sus valores pueden

disminuir por los corticoides yotros inmunosupresores.

La procalcitonina elevada es unmarcador de infección bacteriana,fúngica o parasitaria con repercu-sión sistémica. No sube o lo hacemuy poco en infecciones víricas,bacterianas localizadas o neopla-sias. Tiene gran sensibilidad y es-pecificidad, pero la sensibilidadbaja en infecciones sin repercu-sión sistémica. Puede tener valoresbajos en las fases iniciales de la in-fección, pero asciende si se hacendeterminaciones seriadas. En estu-dios experimentales, su bloqueocon suero anti-procalcitonina, hadisminuido la mortalidad sugirien-do que, además de ser un marca-dor de infección, podría tener unpapel mediador negativo [12]. Re-cientemente se ha publicado unartículo que revisa el papel de laprocalcitonina en las diferentesenfermedades autoinmunes dondese concluye lo anteriormente refe-rido, pero con algunas limitacio-nes en vasculitis, donde el cortepara infección probablementehaya que ponerlo más alto, y en elsíndrome de Goodpasture [13]. Po-dríamos concluir que conociendoestas limitaciones, puede ayudar aldiagnóstico de infecciones que la

elevan en pacientes con enferme-dades autoinmunes (ver tabla 2).

No debemos olvidar que un pa-ciente puede tener a la vez una en-fermedad autoinmune en actividady una infección simultáneamente.

PREVENCIÓN DE LAS INFECCIONESEN ENFERMOS INMUDEPRIMIDOSEn primer lugar debemos dar al pa-ciente la mínima cantidad de ISque sea capaz de controlar la en-fermedad. de base. Respecto a losGCs las dosis deben ser una vez aldía y a días alternos en cuanto seaposible. Respecto a otros IS deberí-amos mantener los neutrófilos porencima de 1500/ µL.

Deberíamos actualizar su calen-dario vacunal en una fase inicial dela enfermedad, cuando suponemosque hay menos inmunodepresión.Esta tarea no es fácil en los pacien-tes de más edad, pero cuando me-nos, debiéramos vacunarlos si noestán protegidos de hepatitis B, dif-teria, tétanos y en casos de déficitde inmunoglobulinas, infartos es-plénicos, infecciones respiratoriasrecurrentes también de neumoco-co. Todas ellas deberán tener ac-tualizaciones periódicas [15].

Respecto a la infección tubercu-losa y dado que España tiene cifras

Tabla 2. Datos orientativos para el diagnostico diferencial de la fiebre en elLES [14]

Prueba Infección Actividad lúpica

Recuento de leucocitosAnticuerpos anti DNAProteinogramaProteína C reactivaProcalcitonina

LeucocitosisNegativosAlfa 1 y 2 elevadas>6 mg/dL>2 ng/dL

LeucopeniaElevadosFracción gamma alta y beta baja< 6 mg/dL<2 ng/dL

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de infección tuberculosa latentepor encima del 25%, el riesgo detuberculosis es alto en los enfer-mos con ID, por ello deberíamostener información mediante laprueba de la tuberculina, tanto alinicio de la enfermedad (antes deinmunodeprimirlos) como periódi-camente, teniendo siempre enmente los posibles falsos negativosdebidos a la inmunodepresión. Espor ello que un Mantoux negativono excluye ni la infección ni la en-fermedad tuberculosa. En Españase considera positivo un endureci-miento ≥5mm [16].

La aparición de los IGRA (inter-ferón-gamma release assays) condetección de la producción de γ in-terferón frente a antígenos específi-cos de Mycobacterium tuberculo-sis probablemente añada ademásde especificidad más sensibillidady evite otros problemas del Man-toux, aunque en la actualidad supapel en el diagnóstico de la infec-ción tuberculosa no éste totalmen-te definido, sobre todo en pacien-tes con enfermedades autoinmu-nes. Probablemente el uso conjun-to de los IGRA y el Mantouxayuden a mejorar el control de lainfección tuberculosa latente. Noobstante, una descripción profun-da de este novedosa técnica escapaal propósito de este capítulo [17,18].

Los pacientes con Mantoux oIGRA positivo deberán tomar iso-niazida, una vez descartada enfer-medad tuberculosa, al menos du-rante 9 meses. Existen otras pautascomo 4 meses de rifampicina enmonoterapia o pirazinamida juntoa rifampicina dos meses en casos enque no pueda utilizarse isoniazida.

Es conveniente disponer de se-rologías de VHB,VHC y VIH antes

de iniciar cualquier inmunodepre-sión ya que este tratamiento puedeexacerbar estas infecciones, asícomo valorar el tratamiento especí-fico de las mismas.

España tiene en estos últimosaños muchos inmigrantes y cadavez se diagnostican más enferme-dades antes desconocidas en nues-tro medio. Estos pacientes a su vezpueden diagnosticarse de una en-fermedad autoinmune, por lo queantes de darles AI parece razonabledespistar algunas de estas infesta-ciones, dada la gravedad que pue-den alcanzar con la inmunosupre-sión. Como ejemplo sirva la hipe-rinfestación por strongyloides ster-coralis. No obstante, su diagnósticono es fácil pues la mayoría de ellasson asintomáticas y es la apariciónde una eosinofilia en el hemogramala que nos debe alertar.

Sería largo detallar el manejo detodas las posibles causas, por loque se aconseja ver algún artículode referencia [19]. Parece razonabledespistar parasitos en heces y, se-gún el país de procedencia, y sobretodo si hay algún signo o síntoma

guía, despistar trypanosoma cruzi(sudaméricanos), filariasis ystgrongyloides mediante serologíasy técnicas específicas. No es infre-cuente que tras estudiar a estos pa-cientes no se encuentre nada y per-manezca la eosinofilia en cuyocaso se puede probar un tratamien-to con albendazol que puede serútil para la mayoría de las parasito-sis intestinales.

Los pacientes con menos de 200CD4 o los pacientes con más de 20mg de prednisona diarios durantemás de un mes, podrían beneficiar-se de la profilaxis con cotrimoxa-zol, evitando entre otras infeccio-nes las producidas por pneumocys-tis jirovecii o nocardia.

ACTITUD TERAPEUTICAUna vez recogidas las muestraspara el diagnóstico según el síndro-me que presente el paciente, eva-luadas las posibles interaccionescon la medicación de base y los an-tecedentes y comorbilidades (insu-ficiencia renal o hepática, epilep-sia, etc.) es cuando debemos ini-ciar el tratamiento estrechando el

Tabla 3. Causas de fiebre e infiltrados pulmonares.

BacteriasPatógenos convencionales respiratorios*Micobacterias, nocardias, bacterias atípicas,Legionella

HongosAspergillus*,Candida, Cryptococcus, Zigomicetos.Micosis regionales. Otros hongosP.jirovecii*

Parásitos Strongyloides, toxoplasma

Virus CMV*, HSV, VVZ, virus respiratorio sincitial, adenovirus,influenza y parainfluenza

No infecciones Edema*, hemorragia*, infarto, tumor, radiación,quimioterapia, vasculitis, leucoaglutininas

*Causas más comunes

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espectro sindrómico y etiológicosegún la clínica y según la inmuno-depresión provocada. No es posi-ble detallar el tratamiento específi-co de todos los posibles agentesetiológicos, pero debe actuarsecon sentido común, utilizando fár-macos con efecto bactericida porvía iv y en dosis ajustadas a la situa-ción basal del paciente, dirigidoscontra los gérmenes más probable-mente implicados y teniendo encuenta el estado de resistencias delcentro y del entorno del paciente.Una vez identificada la etiologíadebe usarse el fármaco de espectromás estrecho, durante el menortiempo posible y el más barato.

Vamos a abordar brevemente elmanejo de algunos síndromes quemerecen especial atención.�Fiebre e infiltrados pulmonaresEs uno de los más comunes y difíci-les de manejar ya que su diagnósti-co es extremadamente amplio e in-cluye cuadros infecciosos y no in-fecciosos (tabla 3).

Como principios generales de-bemos considerar:

a) si hay rápido deterioro, bajogrado de fiebre, tos e hipoxiagrave con necesidad de ventila-ción mecánica pensar más enhemorragia.b) Salvo P.jirovecii el resto notiene imágenes radiológicasmuy específicas.c) Existe la posibilidad de quesean infecciones múltiples. d) Estos pacientes deben serevaluados urgentemente.e) El tratamiento empírico anti-bacteriano esta indicado cuan-do la sospecha de infecciónoportunista sea baja: modestainmunodepresión -por ej. 10 mgde prednisona diarios, ausencia

de hipoxia grave, clínica y mi-crobiología de patógeno habi-tual.

En casos en los que la Rx de tóraxno sea concluyentes debe realizar-se TAC torácico. Si existe derramepleural debe estudiarse. Una granparte de los pacientes pueden re-querir lavado broncoalveolar conprocesamiento correcto de lasmuestras, para lo que es esencialuna buena coordinación con el la-boratorio y despistar hemorragiascon técnicas de difusión de monó-xido de carbono. Si el paciente notiene radiología sugestiva de neu-monía típica, no responde al trata-miento inicial y el lavado no rinde,debe considerarse la biopsia depulmón, sobre todo ante infiltradosdifusos, nódulos o adenopatías hi-liares ya que pese a su morbilidadpuede ser la ultima oportunidadpara el paciente.�Problemas neurológicos agudosDebemos estar alerta, ya que lossíntomas y signos pueden ser muy

sutiles. La valoración inicial debe-ría incluir episodios previos de ma-nifestaciones neurológicas asocia-das a recaídas de la enfermedadsubyacente y velocidad de progre-sión de la clínica.

Aunque un diagnóstico diferen-cial puede ser amplio, el conoci-miento de la naturaleza del déficitinmune estrecha la lista de posibili-dades. Por ejemplo un paciente entratamiento con altas dosis de corti-coides, y que se presenta con unameningitis subaguda, es probableque tenga una meningitis por Liste-ria, cryptococus o meningitis tu-berculosa, mientras que en un pa-ciente neutropénico son más pro-bables un aspergillus o una infec-ción bacteriana piógena. En todosestos casos el diagnóstico ha de ha-cerse lo antes posible.

Debería hacerse un estudio bá-sico de sangre y orina, frotis y unoespecífico mediante TAC y/o RNMy punción lumbar si no hay con-traindicaciones, con estudio mi-

Meningitis Abscesos Encefalitis

Bacterias piógenas comunes

M.tuberculosis

Listeria

Nocardia

Cryptococcus

Echovirus

Fármacos

Toxoplasmosis

Aspergillus

Mucor

Tuberculosa

Nocardia

Criptococoma

Absceso piógeno porflora mixta

Linfoma cerebral

Toxoplasmosis

Listeria

Sarampión

Leucoencefalopatiamultifocal progresiva

Vírus varicela-zoster

Vasculitis cerebral

Enfermedad inducida porcortocoides

Tabla 4. Causas de síndromes neurológicos en pacientes con enfermedadesautoinmunes.

crobiológico según la sospecha (seaconseja dejar una muestra de LCRen frío para ulteriores estudios sison necesarios).�MeningitisPuede ser producida por meningo-coco o neumococo, pero como seha referido antes hay que pensar enlisteria. La meningitis polimicrobia-na (particularmente por bacilosgran negativos aerobios) es un datopara pensar en infestación porstrongyloides como complicaciónde la terapia con corticoides. Ade-más de los agentes referidos pensaren Nocardia, sobre todo si se acom-paña de manifestaciones pulmona-res y cutáneas. El antígeno cripto-cócico en suero no tiene el mismovalor que en los enfermos VIH.

La meningitis, en raras ocasio-nes, puede ser causada por recaídade la enfermedad subyacente o porantiinflamatorios no esteroideos.�AbscesosSon usualmente no bacterianossiendo los más frecuentes aspergi-llus y toxoplasma (puede simularcerebritis lúpica). No hay datospatognomónicos de la radiologíay el LCR no suele ofrecer gran ayu-da con la excepción del antígenocriptocócico.�EncefalitisPuede ser causada por procesosinfecciosos y no infecciosos. Liste-ria y toxoplasma pueden imitaruna encefalitis al igual que el sa-rampión. Debe considerarse lavasculitis cerebral (tipícamente enel LES), aunque la evaluación esdifícil y complicada por el uso deesteroides que pueden producirmanifestaciones neuropsiquiátri-cas. Un bajo nivel de C4 en el LCRsugiere la posibilidad de cerebritislúpica en vez de meningitis infec-

ciosa. A veces no queda más re-medio que tratar con inmunosu-presores y corticoides hasta que elcuadro clínico se aclare.

Es muy rara en estos pacientesla encefalitis por herpes simple ypor CMV.

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Reportaje · Fármacos biológicos e infeccionesC

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INTRODUCCIÓN

Es conocido que los pacien-tes afectos de diferentes en-fermedades

autoinmunes/inflamatorias, entratamiento con glucocorticoidese inmunosupresores como ciclo-fosfamida, azatioprina o meto-trexato, presentan una inciden-cia aumentada de infecciones [1].Este incremento se ha asumidocomo un tributo a cambio de lamejoría, casi siempre parcial, delcurso de la enfermedad. La intro-ducción de los modernos fárma-cos biológicos supueso un nota-ble avance en el tratamiento deestos procesos, de tal maneraque muchos de los pacientes ex-perimentaron una mejoría espec-tacular en el curso de su padeci-miento. No obstante, y en gene-ral tras su comercialización,pronto comenzaron a aparecerpublicaciones que relacionabanla administración de estos fárma-cos con la aparición de diferen-tes efectos no deseados, entreellos algunas infecciones, oca-sionalmente graves.

Dentro del grupo de fármacosbiológicos más utilizados se in-cluyen los bloqueadores de cito-quinas, como el factor de necro-sis tumoral (TNF), infliximab, eta-nercept y adalimumab, los blo-

queadores de interleucina 1como el anakinra, o los anticuer-pos anti CD20, como el Rituxi-mab.

El registro español de aconte-cimientos adversos de terapiasbiológicas en enfermedades reu-máticas (BIOBADASER) es el ma-yor registro español de estas ca-racterísticas. En los datos de No-viembre de 2009 [2], se recogenla presencia de 7.289 eventosposiblemente relacionados con

las terapias biológicas en un totalde 5.493 pacientes, de los cua-les, casi el 80% fueron conside-rados como no graves. Las infec-ciones supusieron el 33,6% deltotal, y fueron el segundo de losmotivos de suspensión del trata-miento y la primera causa deacontecimientos adversos morta-les (Tabla 1). Las infecciones másfrecuentemente asociadas al em-pleo de estos fármacos fueronaquellas que afectaron a las vías

Fármacos biológicos e infecciones

Cristina Tomás-Jiménez1, Jorge Parra-Ruiz2

1Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario Reina Sofía, Murcia. 2Unidad de Enfermedades Infecciosas, Hospital Universitario San Cecilio, Granada.

InfliximabTiempo (n)

EtanerceptTiempo (n) I:E

Wallis et al 17 sem (248) 48 sem (39) 1:2,8

Wolfe et al 21 sem (4) -- n/a

Keane et al 12 sem (70) -- n/a

Askling et al 19 sem (11) 32 sem (6) 1:1,7

Brassard et al 17 sem (19) 79 sem (32) 1:4,6

Total (mediaponderada) 16,2 sem 59,6 sem 1:3,7

Tabla 1. Tiempo desde el inicio del tratamiento con anti-TNF y diagnósticode la enfermedad tuberculosa. I:E: ratio entre tiempo hasta desarrollo deenfermedad de infliximab frente a etanercept. Modificado de 7.

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Fármacos biológicos e infecciones · ReportajeC

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respiratorias altas y bajas (>40%)y el germen más frecuentementeimplicado fue el estafilococo, se-guido de las micobacterias. Da-tos similares han sido comunica-dos en el registro BIOBADASERbrasileño [3]. Aunque no se debeperder de vista que en estos pa-cientes intervienen otros factoresdepresores del sistema inmune,como la propia enfermedad, y elhecho de recibir, de forma adi-cional a las terapias biológicas,corticoides y otros inmunosupre-sores, el riesgo de infecciones es

indudable y nos obliga a estaralerta y tomar las medidas opor-tunas para minimizarlas.

FÁRMACOS ANTI-TNFAunque la descripción detalladade los mecanismos asociados ala cascada de acontecimientosmediados por la liberación deTNF excede con mucho el propó-sito de esta revisión, una repre-sentación esquemática se ilustraen la figura 1 [4]. El TNF desem-peña un papel fundamental en eldesencadenamiento y control de

la respuesta inmunitaria, tantofrente a bacterias como frente avirus, pero especialmente frentea microorganismo intracelulares.El TNF es fundamental para laformación de granulomas, es-tructura histológica básica parael control de enfermedades talescomo tuberculosis, histoplasmo-sis, aspergilosis invasora, etc., loque explica que las principalesenfermedades infecciosas aso-ciadas con su empleo, en nuestromedio, sean aquellas mediadaspor micobacterias, si bien se ha

Figura 1. Representación esquemática de los procesos que suceden en el macrófago tras la infección por micobacte-rias. La fagocitosis de las micobacterias por el macrófago induce una intensa respuesta TH1. El macrófago induce la res-puesta TH1 mediante la secreción de varias interleucinas y, al mismo tiempo, se autoinduce mediante la secreción deIL-1 y TNF. Por otro lado la secreción de IL-6 e IL-23 inducen la diferenciación de los precursores naive y estimulan larespuesta de fase aguda. Las células TH1 activadas estimulan a su vez al macrófago mediante la secreción de TNF-≥ yTNF-± induciendo una mayor respuesta macrofágica. La secreción de metaloproteinasas junto a la hiperestimulaciónde macrófagos y TH17 da lugar al reclutamiento de neutrófilos y a la formación del granuloma. Modificado de 4.

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descrito también un aumento deotras enfermedades bacterianas yde algunas enfermedades virales.

En los estudios de registro nose detectó un aumento de la inci-dencia de infecciones en los pa-cientes que habían recibido tra-tamiento con anti-TNF. Posiblesexplicaciones para la incapaci-dad de esos ensayos para detec-tar el aumento del riesgo de in-fección serían el tamaño mues-tral bajo, la inclusión de pacien-tes que, por lo general, tienenmenos comorbilidades que losque habitualmente se tratan en lapráctica clínica y el corto perío-do de seguimiento, habitualmen-te inferior a un año [5]. �TuberculosisLa tuberculosis (TB) latente afec-ta a cerca de dos mil millones de

personas [6], siendo el riesgo dedesarrollo de enfermedad tuber-culosa tras una infección latentede aproximadamente un 10% alo largo de toda la vida, aumen-tando el riesgo en pacientes in-muocomprometidos.

Todos los fármacos que inter-actúan con el TNF han demostra-do, en modelos animales, la re-ducción de la capacidad de for-mación de granulomas, si bien enlos humanos, la incidencia de in-fecciones asociadas al tratamien-to con anticuerpos monoclonalesparece superior a la asociada conel empleo de receptores solubles[7]. Hasta el momento tres gran-des estudios han evaluado la inci-dencia de TB en los pacientes tra-tados con diferentes anti-TNF.Wallis et al [8] publicaron en el

año 2004 los datos de las infec-ciones comunicadas al sistemade alerta americano desde 1998 a2002. Cuando los autores com-pararon la incidencia de TB entrelos pacientes que habían recibidoinfliximab o etanercept, encon-traron que el empleo de inflixi-mab se asociaba significativa-mente con una mayor proporciónde casos de enfermedad disemi-nada (25% vs 10%) y con un me-nor tiempo desde el inicio del tra-tamiento con el anti-TNF y el des-arrollo de la enfermedad (17 vs48 semanas). Posteriormente,Brassasrd et al [9] elaboraron unestudio de casos y controles enpacientes con artritis reumatoidepara detectar los factores de ries-go asociados al desarrollo de TB.El tratamiento con esteroides (RR:

Figura 2. Patología infecciosa relacionada con el empleo de fármacos biológicos responsable de acontecimientoadverso mortal. Modificado de 2.

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1,7 IC95% 1.3-2.2), infliximab(RR: 1.6 IC95% 1.0-2.6) y etaner-cept (RR: 1,2 IC95% 0.9-1.8) seasociaron con un mayor riesgo deTB. No obstante, en este estudiose utilizó como marcador indi-recto de TB el consumo de isonia-zida, por lo que es posible quemuchos casos de infección laten-te (ILTB) se clasificaran como TB,lo que explicaría la alta inciden-cia de TB encontrada. Tubach F etal [10], utilizando datos prospecti-vos de una cohorte francesa, des-cribieron un exceso de riesgo dedesarrollo de TB asociado a anti-TNF, que fue mayor en el caso delos anticuerpos monoclonales.Este exceso de riesgo se observa-ría tanto de forma precoz, des-pués del inicio del tratamiento,como de una forma más tardía,una vez pasada la primera fasedel bloqueo del TNF. En el primercaso se trataría preferentementede reactivaciones de infeccioneslatentes, mientras que en el se-gundo se trataría de nuevas infec-ciones [11].

Los datos españoles muestrantambién una mayor incidenciade TB en los pacientes en trata-miento con fármacos anti-TNF, sibien la tasa ha ido variando enfunción de las medidas adopta-das para la detección de la ILTB,de manera que se pueden esta-blecer dos periodos bien diferen-ciados. Previo a la introducciónde las medidas de detección dela ILTB la tasa estimada era de1.893 pacientes por 105 habitan-tes en el año 2000 y 1.113 por105 pacientes en el año 2001[12]. A partir de la introducciónde las medidas de detección enel año 2002 la incidencia de nue-

vos casos ha disminuido a 172casos por 105 pacientes. Dichacifra, todavía muy elevada, esdebida a una incompleta ade-cuación a las guías de deteccióny tratamiento de la ILTB. De he-cho, datos del registro españoldemuestran que si se siguen lasrecomendaciones vigentes, laprobabilidad de desarrollar tu-berculosis es 7 veces inferior quesi no se siguen dichas recomen-daciones [13]. Hecho este quetambién ha sido constatado en lacohorte francesa [14].�Otras infeccionesLas características particularesde la TB, especialmente las con-notaciones epidemiológicas, jus-tifican que los esfuerzos más in-tensos se hayan dirigido hacia suprevención y tratamiento, si bienel tratamiento con anti-TNF seasocia con un aumento de la in-cidencia de otras enfermedadesinfecciosas. El grupo BIOBADA-SER ha comunicado también unincremento en la incidencia deinfecciones por Listeria monocy-togenes en los pacientes en trata-miento con anti-TNF [15]. Otrasinfecciones cuya incidencia seencuentra aumentada en los pa-cientes en tratamiento con anti-TNF son la neumonía por Pneu-mocystis jiroveci [16], aspergilo-sis [17] histoplasmosis disemina-da, en países donde estainfección es endémica [18].

La mayoría de los estudios y loscasos comunicados se han centra-do en las infecciones bacterianas,si bien cada vez hay más datosacerca de un incremento de lasinfecciones virales en los pacien-tes en tratamiento con anti-TNF.Datos procedentes del registro

CORRONA (Consortium of Rheu-matology Researchers of NorthAmerica) mostraron que la infec-ción por el virus varicela zoster(VVZ) fue la infección más fre-cuente en los pacientes que reci-bieron metotrexate, anti-TNF uotros fármacos inmunosupresoresy fue la responsable de más del40% de las infecciones oportunis-tas comunicadas (19). Al igualque sucede con las otras infeccio-nes, el riesgo parece ser superiorpara los pacientes tratados conanticuerpos monoclonales (OR:1,82 IC95%: 1,03-3,15), que paralos tratados con receptores solu-bles [20].

Con respecto a los virus de lashepatitis, se han descrito casos dereactivación del virus de la hepa-titis B (VHB) tras el empleo de fár-macos anti-TNF [5], sin embargose necesitan más estudios paradeterminar el papel del TNF alfaen la infección por el VHB y esta-blecer la seguridad de estos fár-macos en el seno de la infeccióncrónica por VHB. Hasta entoncesparece razonable tomar las mis-mas medidas en cuanto a despis-taje y tratamiento con antiviralesque para los pacientes que van arecibir tratamiento inmunosupre-sor [5]. Es importante reseñar que,hasta el momento, no se han co-municado datos que apoyen unamodificación de la historia natu-ral de la enfermedad por el virusde la hepatitis C y el tratamientocon anti-TNF, al igual que en elcaso de la infección por el virusde la inmunodeficiencia humama(VIH). Existen numerosos casos yseries de casos de pacientes coninfección VIH tratados con anti-TNF sin que se haya comunicado

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una mayor incidencia de efectosadversos que en la población noVIH [5].

Además de este incremento delas infecciones, el tratamientocon anti-TNF se asocia con unaumento de la gravedad de las in-fecciones bacterianas una vezdesarrolladas. Bongartz et al co-municaron que la incidencia deinfecciones graves asociadas altratamiento con infliximab era eldoble del esperado para la po-blación general (OR: 2,0 IC95%1,3-3,1), aumentando aún másen los casos en los que se habíanutilizado dosis elevadas [21]. Delmismo modo, se ha comunicadouna mayor incidencia de sepsis,incluyendo casos de infeccionespor bacterias que en el pacienteinmunocompetente rara vez seasocian con sepsis. Por todo ellose aconseja instaurar un trata-miento antibacteriano precoz enlos pacientes en tratamiento conanti-TNF que desarrollen infec-ciones bacterianas [5].

RITUXIMABEl rituximab (RTX) origina lamuerte de células B mediante suefecto en la proteína de superfi-cie CD20. Inicialmente emplea-do en el tratamiento de neopla-sias hematológicas, la eficacia enla disminución de las células Bhizo que pronto se plantease suutilización en las enfermedadesautoinmunes. La administraciónde RTX se traduce en una profun-da depleción de las células B du-rante meses, pero los niveles deinmunoglobulinas se mantieneninalterados en la mayoría de lospacientes. Esto se cree que es de-bido a que las células plasmáti-

cas de larga supervivencia no ex-presan CD20. Esta ausencia deefecto en los niveles de inmuno-globulinas sugería que la admi-nistración de RTX no se asociaríacon la aparición de enfermeda-des infecciosas [22]. Al igual quesucedió con los fármacos anti-TNF, los ensayos clínicos de re-gistro no demostraron un incre-mento en la incidencia de enfer-medades infecciosas.

La mayoría de los datos de se-guridad de RTX provienen de losestudios realizados en patologíashematológicas, existiendo muypocos datos en pacientes con en-fermedades autoinmunes, por loque será a los primeros a los quenos referiremos, sin olvidar que,en dichas patologías el fármacosuele asociarse a un tratamientoinmunosupresor intenso. Comoseñalábamos con anterioridad,los primeros ensayos clínicos noencontraron una incidencia deinfecciones superior a la espera-da y la mayoría de las infeccio-nes observadas fueron de bajogrado [23].

Posteriormente, otros estudiosaleatorizados encontraron resul-tados muy similares. Sin embar-go, en aquellos ensayos en losque se incluyeron pacientes conlinfomas asociados al VIH las in-fecciones fueron más frecuentes[24], e incluso en alguno de ellosexistió un incremento significati-vo de la mortalidad relacionadacon las mismas. Este incrementefue a expensas del grupo de pa-cientes con recuento de linfoci-tos CD4 más bajo [25].

En el caso de tratamientos pro-longados con RTX sí se ha de-mostrado un incremento del ries-

go de infecciones. Vidal et al [26]

realizaron un metaanálisis de1.056 pacientes tratados conRTX como mantenimiento y en-contraron que la incidencia deinfecciones fue el doble que enel grupo de pacientes que no lorecibieron (OR: 1,99 IC95%1,21-3,27). Datos muy similaresse encontraron en otro metaaná-lisis [27] en el que el uso de RTXmultiplicó el riesgo de infeccio-nes por 2,8 (IC95%: 1,28-6,23).Sin embargo estos resultados hayque tomarlos con cautela dadoque en ninguno de los dos estu-dios se estratificaron los resulta-dos en función de la existenciade neutropenia (muy frecuenteen los pacientes oncológicos entratamiento de mantenimientocon RTX), o hipogammaglobuli-nemia, ocasionalmente asociadaal empleo de RTX [22]. No obs-tante, se han comunicado casosde complicaciones infecciosasen este tipo de pacientes no aso-ciadas a la presencia de neutro-penia [28], lo que sugiere un pa-pel directo del RTX en el aumen-to de la incidencia de infeccio-nes.

Especialmente importante esla asociación de RTX con dos en-fermedades infecciosas virales:la hepatitis B (HB) y la leucoen-cefalopatía multifocal progresiva(LMP).

Aunque en los ensayos clíni-cos de autorización del fármacola HB no fue un problema signifi-cativo, cada vez se han comuni-cado más casos de reactivacióndel VHB tras tratamiento quimio-terápico que incluya RTX. Targ-hetta et al [29] revisaron cerca de400 pacientes con linfoma con

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anticuerpos anti-HBc como úni-ca evidencia de contacto con elVHB. La incidencia de reactiva-ción del VHB fue más de tres ve-ces superior en el grupo de pa-cientes que habían recibido RTX(2,8% vs 0,8%). Más importantesaún son los datos comunicadosrecientemente por Yeo et al [30]

que evaluaron de manera pros-pectiva la incidencia de reactiva-ción de VHB en pacientes HBsAgnegativos y Anti-HBc positivos.Los autores aleatorizaron 46 pa-cientes a recibir tratamiento qui-mioterápico (ciclofosfamida, do-xorubicina, vincristina y predni-sona) con o sin RTX (CHOP vs R-CHOP). De los 21 pacientestratados con R-CHOP, cinco des-arrollaron una reactivación delVHB (25%), incluido un caso dehepatitis fulminante, lo que nosucedió en ninguno de los 25 pa-cientes del grupo CHOP. Es porello que cada vez son más los au-tores que aconsejan el empleo deprofilaxis con antivirales en lospacientes que van a recibir trata-miento inmunosupresor que in-cluya RTX [22].

La LMP es una enfermedaddesmielinizante del cerebro deetiología viral. Está originada porel poliomavirus JC que producela lisis de los oligodendrocitos.Es una enfermedad rara y, hastael inicio del empleo de RTX y na-talizumab, confinada a los pa-cientes con infección VIH. Laaparición de casos de LMP en pa-cientes en tratamiento con RTXmotivó que la FDA publicase unaalerta y una modificación en elprospecto del fármaco alertandode la posibilidad de su aparición.Fuera de la infección VIH, en la

que la mejora de la inmunidadconsigue controlar la enferme-dad, la LMP es casi invariable-mente fatal en pocos meses dadoque no existe tratamiento especí-fico, por lo que en el momentoactual se aconseja valorar ade-cuadamente el beneficio riesgodel empleo de RTX y la suspen-sión inmediata si aparecen losprimeros signos y síntomas de laenfermedad [22].

También se han comunicadoligeros incrementos en la inci-dencia de otras infeccionescomo meningoencefalitis por en-terovirus, aplasia pura de célulasrojas por parvovirus B19 y neu-monía por Pneumocystis jiroveci(PCP) si bien no existen, hasta elmomento, datos que apoyen lanecesidad de profilaxis primariaen los pacientes que van a recibirtratamiento con RTX.

En los pacientes con enferme-dades autoinmunes, dado que la

necesidad de tratamiento demantenimiento con RTX, y que lainmunosupresión global es me-nor que en los pacientes con en-fermedades hematológicas, la in-cidencia de complicaciones in-fecciosas es también menor, aun-que se han comunicado casos dePCP y de LMP [22].

ANAKINRAEl Anakinra es una forma recom-binante del antagonista del re-ceptor de la interleucina-1 hu-mana (IL-1Ra). El bloqueo de launión de la IL-1 al receptor tipo Ide la IL-1 inhibe la síntesis y se-creción de mediadores de la in-flamación como el oxido nítricoy la prostaglandina E2 [31].

Uno de los primeros estudiosque evaluaron la seguridad deanakinra fue publicado en el año2004 [32]. En ese estudio, 1414pacientes fueron aleatorizados arecibir anakinra o placebo. Se es-

Revisiones · Fármacos biológicos e infecciones

Figura 4. Actuación recomendada a fin de prevenir el desarrollo detuberculosis en los pacientes que inician un tratamiento biológico(tomada de 37)

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tablecieron cuatro grupos en fun-ción de la existencia o no de co-morbilidades (alto y bajo riesgo).De manera global, la incidenciade efectos adversos y eventos in-fecciosos fue ligeramente supe-rior en los pacientes de alto ries-go, existiendo una tendencia a lamayor incidencia de infeccionesgraves en los pacientes que habí-an recibido anakinra (2,5% vs0%), siendo más frecuente en lospacientes con afectación previapulmonar (3,4% vs 1,6%). Es es-pecialmente importante destacarque en ninguno de los pacientesse detectó la existencia de infec-ciones oportunistas como TB,histoplasmosis, listeriosis o as-pergilosis. Del mismo modo,Mertens y Singh [33] realizaronuna revisión sistemática de todoslos estudios aleatorizados con-trolados por placebo en los que

se comunicara la eficacia y segu-ridad del tratamiento con ana-kinra. Incluyeron cinco ensayoscon un total de 2846 pacientes.Los autores encontraron un lige-ro aumento de la incidencia deinfecciones graves en los pacien-tes que habían recibido anakinra(1,8% vs 0,6%) si bien no alcan-zó diferencias estadísticamentesignificativas, concluyendo en laseguridad del fármaco.

Finalmente se han comunica-do algunos casos de infeccionesprotésicas en pacientes en trata-miento con anakinra [34], si bienes difícil establecer el papel delanakinra dado que la existenciade infecciones protésicas estaaumentada en los pacientes conartritis reumatoide, especialmen-te si utiliza prednisona, que pue-de incrementar la tasa de infec-ciones hasta tres veces [35].

RECOMENDACIONES PARA PREVENIR EL DESARROLLO DEINFECCIONES OPORTUNISTASASOCIADAS AL TRATAMIENTOCON FÁRMACOS BIOLÓGICOSEn todos los pacientes en los quese va a iniciar un tratamiento confármacos biológicos, especial-mente anti-TNF, se debe investi-gar la posibilidad de una ILTB,mediante la realización de Man-toux y Rx de tórax (Figura 4). Si elMantoux tiene una induración>5mm, y se descarta infecciónactiva, se valorará como ILTB in-dicando tratamiento adecuadocon isoniacida durante 9 meses,rifampicina durante 4 o rifampi-cina más piracinamida durantedos; al cabo de un mes de inicia-do este tratamiento podrá instau-rarse el tratamiento biológico. Siel Mantoux es negativo, debe re-petirse en el plazo de una sema-na (efecto Booster), si sigue sien-do negativo y la Rx de tórax y losdatos epidemiológicos no sugie-ren infección, se inicia el trata-miento con el biológico. Si la Rxes patológica se tomarán las me-didas para descartar una infec-ción activa. Un tema controverti-do es la utilización de las moder-nas técnicas basadas en la detec-ción del interferón-γ, quepodrían complementar más quesustituir, al clásico Mantoux (36).En pacientes con evaluación ini-cial negativa y que inician trata-miento con biológicos, especial-mente anti-TNF, si tienen riesgode exposición a la micobacteria(contacto con enfermos, viajes azonas de elevada prevalencia,prisión) parece recomendablehacer nuevas valoraciones concarácter periódico [36].

Figura 5. Recomendaciones de actuación para la prevención del desarrollode hepatitis B en pacientes que van a recibir terapia anti-TNF.

* Profilaxis con lamivudina 1-2 semanas antes de iniciar anti-TNF y hasta 3-6 mesesdespués de finalizarlo

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Con respecto al virus de la he-patitis B (VHB) es importanteevaluar la presencia de infecciónen todos los pacientes que vayana iniciar tratamiento mediante lasolicitud de Ag HBs, anti.-HBs yanti-HBc. En los pacientes conAg HBs (+) es necesario determi-nar la carga viral para distinguirentre portadores activos (VHB-DNA >20.000UI/ml) de portado-res inactivos (VHB-DNA<20.000 UI/ml). En los primerosdebería iniciarse un tratamientoespecífico del VHB y no comen-zar el tratamiento con anti-TNFhasta que la infección esté con-trolada. En los portadores inacti-vos se recomienda profilaxis conanálogos de nucleósidos que in-cluye lamivudina, adefovir o en-tecavir, junto a control de trans-aminasas y carga viral del VHB.La profilaxis debería hacerse pre-via a la administración del anti-TNF y hasta 3-6 meses despuésde haberlo finalizado [37].

El tercer grupo, que incluye alos pacientes con Ag HBs (-) yanti-HBc (+), es el de los porta-dores ocultos del VHB. En estegrupo se han descrito reactiva-ciones con reaparición delAgHBs y/o incremento de los ni-veles de DNA. La estrategia máscoste efectiva es la de monitori-zar la carga viral y, en caso de re-activación, introducir los análo-gos antes referidos. La utiliza-ción en este grupo de lamivudinade forma profiláctica puede pro-ducir una selección de cepas re-sistentes [37].

CONCLUSIONESEl empleo de fármacos biológi-cos se ha traducido en una mejo-

ra del pronóstico y de la calidadde vida de muchos pacientes conenfermedades autoinmunes, sinembargo su utilización se asociacon la aparición de enfermeda-des infecciosas que en algunasocasiones son potencialmentegraves. Especialmente relevantees la asociación entre el los fár-macos anti-TNF en la reactiva-ción y aparición de nuevos casosde enfermedad tuberculosa o en-tre el RTX y la LMP. Dichos efec-tos adversos no deben traducirseen una retirada de la utilizaciónde dichos fármacos si no en laadopción de medidas adecuadasencaminadas a la prevención ytratamiento precoz de estas in-fecciones.

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