karsinogenezis : makronütrient metabolizmasındaki ...•meme kanseri 1 cm iken de, organizmada...

Karsinogenezis : Makronütrient Metabolizmasındaki

Değişiklikler

Prof. Dr. Semih Aydıntuğ

İlgi Alanım : Meme ve Endokrin Cerrahi

Konunun Önemi

• Yaşam süresinin uzaması

• Obezitenin artışı

• DM’ un artışı

• ----------------------------

• Kanserde Dünyanın her yerinde ciddi artış var . Dolayısı ile konu insanoğlunun çektiği sıkıntılar / acılar ve artan tedavi masrafları açısından çok önemli

Zor Bir Konu , Çünkü :

• Hem insan organizmasını hem de kanser organizmasını birlikte tartışmak ve iyi bilmek gerekiyor :

- Bu bilgi onkogenler,

- Biyomoleküller ve biyokimyasal yollar

- Tedavi için kullandığımız ajanlar ve onların yan etkilerini kapsıyor


• Yetersiz programlı hücre ölümü • P53 başta olmak üzere tümör süpressör genlerin

mutasyona uğramaları • Oncogenlerin aktivasyonu • Transcriptıon faktörlerinin rolü ( HIF-1,myc, SREPB-1 ) • IGF-1 gibi bazı SNP’lerde görülen polimorfizmler • Zararlı ajanlarla temas ( Sigara gibi )

• Kanser hastalığını ortaya çıkarıyor. Bunları iyi bilmemiz gerekiyor

Zor Bir Konu, Çünkü:

• Kanser hastalığı idareyi ele alınca normal metabolizma tamamen değişiyor (Yeniden programlanma )

• Kanserin çoğalmak ve metastaz yapmak için çok fazla “ Enerjiye ” ihtiyacı var.

• Vucuttaki hemen her molekülü bu amaçla kullanabiliyor ( Glukoz ve glutamin ilk tercih)


• Bu değişim zaman içinde sürekli aktif bir dinamizm içinde : Tekrar , tekrar değişiyor

• Örnek : Tedaviye , zaman içinde direnç gelişiyor. Tedavi ajanlarını değiştirmek gerekiyor. Bunu da iyi bilmemiz gerekiyor. NDT’ni değiştirmek gerektiğini de bilmek gerekiyor.


• İnsan organizması hem “ Tümör paraziti ”

tarafından hem de ilaçların yan etkisi ile

güçsüz hale geliyor.

• Ağır bir malnütrisyon gelişiyor ( TNF gibi Sitokinlerin de rolü önemli )

------------------------------------------------------

Tedavi edenler bu sorunlarla uğraşmak zorunda

Zor Bir Konu, Çünkü :

• NDT’nin hangi evrede , hangi tarafa yardım ettiği bazen kafa karışıklığı yaratıyor

• Ama muhtemelen hedefe yönelik akıllı anti – tümör ilaçlar ve NDT en iyi sonucu verecektir ve veriyor

Kanser Olmamız Gerekiyormu ?

• Evet gerekiyor

• Fizikte “ Entropi” kavramını hatırlayalım

• Herşey dağılmaya doğru gider

• İnsanın sağlıklı bir şekilde hayatta kalması ‘ Entropi ’ kavramına terstir.

• Sağlıklı yaşam büyük bir karşı enerji gerektirir

• Kanser, ENTROPİ’ yi en güzel uygulayan gelişmedir


• Kanserden ölmek , Entropi kuralının beklediği bir olgudur.

• Entropi dünya ve tüm evrende egemendir

• Ancak İnsanoğlunun mağradan çıkıp, aya gitmesi kendi “ Survival” ı için gerekir. Entropiye uymaz ama başarılmıştır.


• Günümüzde kanseri yenemedik ama kanserli hastalar çok daha uzun süre hayatta kalıyor ( Yaşam kalitesi , maaliyet ayrı tartışma konuları)

• Birçok kanser türünü “ Kronik hastalık ” haline getirdik

Özet (1)

• Artmış Glikoliz ( Artmış enerji ihtiyacı )

• Protein katabolizması / yapımı

• Yağ asidi sentezi

• -------------------------------------

• Devamlı artan “ Kötü ” mutasyonlar

• --------------------------------------------------------

• Kanser hücrelerinde : Anabolik / Katabolik değişim

Özet (2)

• Onko - metabolitlerin ( Laktik asit v.s ), kanser hücresi dışında toplanan Makrofaj, Fibroblast gibi immün hücreleri felç etmesi

• Yeni Genetik mutasyonların, immün hücreleri kanser hücrelerine yardım eder hale getirmesi

Özet (3)

• Ortamda gelişen stressin ( Hipoksi ) , kanser hücrelerinin hayatta kalabilmek için gereken sübstratları farklı kaynaklardan almaya yönelebilmesi. ( Örnek Glutaminden Y.A sentezi )

• Bu arada dayanıksız klonların ölmesi

• Agressiv klonların çoğalması , Angiogenezis’in artması, Metastazların oluşması

Özet (4)

• “ Genomik ” olarak heterojen olan tümörün bir süre sonra tedaviye dirençli hale gelmesi

• NDT’nin rolünün Fayda / zarar / , şekil olarak tartışılmaya devam edilmesi

• Bütün bu sorunlar, konunun özetidir. Yakın zamanda çözülemeyecek olması, hiçbir zaman çözülemeyecek olması anlamını taşımaz.

Kanser (1)

• Kanser hücreleri, insanın tüm Makronütrient metabolizmasını :

• “ Yeniden Programlama ” özelliğne sahiptir

• Yeni mutasyonlar, yeniden programlama işinde çok önemlidir

Kanser (2)

• “Yeniden proglama” kanser hücresinin stress altında yaşamasını, çoğalmasını, metastaz yapmasını kolaylaştırır.

• Onko - metabolitleri ile de “ Bu parazit ” insan

organizmasını zehirler. ( Aşırı laktik asit birikimi gibi )

• Onko-metabolitler immün sistemi felç eder ( Örneğin fibroblastları ve makrofajları işe yaramaz

hale getirir, hatta kendine çalışır hale getirir )

Kanser (3)

- Tümör hücresi bu sayede ( Metabolik yeni

proglama ) insan organizmasından çok daha fazla nütrient çalabiliyor ( Glukoz ve Glutamin)

- Nütrientlerden ATP sentezliyor

- Bu sayede hızla çoğalıyor - Kendi işine yarayan makromolekülleri

sentezliyor. Bunun için gerekirse normal hücreleri parçalıyor

Kanser ( 4 )

• Kanser hücresi stresse karşı kendini koruma mekanizmalarına sahip ( Hipoksi, yetersiz nütrient , serbest oksijen radikalleri gibi ) ( HIF - 1 )

Kanser ( 5 )

- Aç kaldığında , kendisinden veya etrafta bulunan sağlam hücrelerden istediği molekülleri çalıyor ( Otofaji, makropinositoz, yağ temizliği )

- Kanser hücreleri, heterojen bir yapıya sahip oldukları

için kuvvetli klonlar, zayıf klonları da yiyip parçalıyor ve yok ediyorlar

- Yani dayanıksız kanser klonları ölüyor

Kanser ( 6 )

- Kanser ilerlerken , kanser hücrelerinin onko-metabolitleri yeni genetik mutasyonlara yol açıyorlar

- Bu mutasyonlar, makronütrient metabolizmasını daha da hızlı ve geri dönülmez şekilde bozuyorlar

Karsinogenezis : Makronütrient Metabolizmasındaki Değişiklikler

Makronütrientler

- Karbohidratlar ( Basit/ Kompleks ; Emilebilir / Emilemeyenler )

- Proteinler - A.A ler ( Glutamin )

- Yağlar ( Serbest Yağ asitleri )

------------------------------------------------------------

Tümör pratiğinde bunun fazla bir anlamı yok. Esansiyel olan biyomoleküller dışında, kanser hücreleri hepsini birbirine dönüştürebilir.

Karsinogenezis / Kanser (1)

Programlı hücre ölümünün yetersiz olması diye tanımlanabilir

• Apoptozis = Programlı hücre ölümü

• Günde 60 – 70 milyar “ DNA - Defektli ” hücre , apoptozis ile yok ediliyor

• Yok edilemezse “ Kanser” ortaya çıkıyor


“Programlı hücre ölümü” mekanizmasının yeterli çalışması için:

• Zararlı ajanlardan uzak durmak ( Sigara gibi )

• Makro ve mikronütrientleri yeterli ve dengeli almak ( Özellikle D vitamini )

• Fizik egzersiz yapmak gerekir


• Kanser , becereksiz bir parazit olduğu için insan organizmasını metabolitleri ile, kitlesi ile veya organ fonksiyonlarını durdurarak öldürür ve böylece kendi de ölür. ( Ama ENTROPİ kanunu işlemiştir )

• Kanserin çok önemli bir özelliği de kendisinin homojen bir yapıya sahip olmamasıdır.

• Her organın kanseri heterojen klonlardan oluşur

• Her organn kanseri birbirinden farklıdır

• Metabolik değişiklikler de başlangıçta birbirinden çok farklıdır.

• Bu bağlamda cilt kanseri , meme kanseri başlangıcı ile pankreas kanseri birbirinden çok farklıdır

• Bu farklılık NDT’de de seçici olmayı gerektiriyor


• Heterojen hücre klonlarından oluşan her kanser metabolik olarak zaman içinde hızlı değişime uğrar

• Zaman içinde “ Tedavi ” direncinin ortaya çıkmasının bir nedeni de tümör karakterinin değişmesidir.


• Dolayısı ile “Kanser’in ” yol açtığı makronütrient metabolizması dğişiklği de sürekli değişecektir.

• Kullanmamız gereken ilaçlar da değişecektir.

• Kullanmamız gereken nütrisyon destek tedavisi de zaman içinde değişmelidir


• NDT’nin tümörün progresyonunun arttırması mümkündür

• NDT’nin tümörü regresyona uğratması da mümkündür

• Arginin ve dallanmış zincirli A.A’lerden oluşan preparatlardan birbirine zıt sonuçlar alınabildiğini biliyoruz

NUTRIGENOMICS

• Nütrientler, genom , proteom, metabolomlar üzerinde etki ederler

• Kanserli hücrelerde de bu daha farklı şekillerde ve dinamik olarak gelişmektedir.

NUTRIGENOMICS

• Muhtemelen , kanserlerde çok sık görülen “Genomik ” değişiklikler , mutasyonlar “Nutrigenomics ” ile ilgili bilgilerimizi de zayıflatmaktadır

NUTRIGENOMICS

• İşin diğer bir yönü de kanserli hücreye özgün metabolomların ve proteomların insan genomik yapısını değiştirebilme potansiyelidir.

NUTRIGENOMICS

• Bazı iyi bildiğimiz şeyler de var :

- Folat eksikliği tümör süpressör genler üzerinde Radyasyona çok benzeyen olumsuz etkiler yapıyor

- PUFA’lar inflamasyon ile ilgili gen expresyonunu azaltıyorlar ( Omega – 3 ve Omega -6 Y.A : ALA,EPA, DHA, LA, AA. )

NUTRIGENOMICS

• Kanser hücrelerindeki makronütrient değişikliği, teorik olarak Nütrigenomics ile kontrol altına alınabilir

• Kanser tedavi edilebilir.

• Kanser hücreleri Genomik değişiklik yaparak programlı hücre ölümünü durdurmak, kendi çoğalmalarını arttırmak özelliğine sahiptir. Bu belki Nütrigenomics ile tersine çevrilebilir

Kanser Hücreleri

• Hep açtırlar

• Çoğunlukla Hipoksik bir ortamda yaşarlar

• Mitokondrilerini bu olumsuz ortamda korumak zorundadırlar

• Enerji açığını kapamak için aklınıza gelen her molekülü ATP’ye çevirirler

• Her kanser, diğerine göre farklı enerji çalma yetisine sahiptir

• Kanserde Glukoz

Metabolizması Değişiklikleri

WARBURG effekti = Aerobik glikoliz

• Kanser hücreleri, çoğalma enerjilerini Glikoliz ve laktik asit fermentasyonundan sağlarlar ( Hızlı ama düşük enerji kazanımı)

• Normal hücreler oksidatif redüksiyon ile çoğalırlar, hayatta kalırlar ( Pyruvat üzerinden ATP kazanımı )

WARBURG effekti = Aerobik glikoliz

• Normal hücreler ancak hipoksik ortamda glikoliz – laktik asit yoluna giderler

• Kanser hücreleri ortamda oksijen olsa da glikoliz ile enerjilerini sağlarlar.

• Laktik asit yoluyla elde edilen ATP çok az ( 2 ) ama çok hızlıdır

• Oksidatif fosforilasyon 1 mol glukoz = 36 ATP , ama yavaş

Kanserde Glukoz Metabolizması Değişiklikleri

• Kanser hücresinin glukoz “ Uptake” i çok artmıştır

• Çünkü çoğalmak için çok fazla enerjiye / ATP’ ye ihtiyacı vardır

• Glikoliz normalde sitoplazma içinde gelişir, mitokondri içinde olmaz.

• Ama tümör hücreleri bir şekilde mitokondri içindeki TCA yolunu da kısmen kullanabilir.

Kanser hücresi bilgi yoksunu mu ?

• Hayır değil: Verimsiz yolla kazanılan az mikarda ATP’ye razı Çünkü:

- Hızlı büyümesi gerekiyor

- Hızlı büyüme onu damarlardan yani Oksijenden uzaklaştırıyor ( Er ya da geç hipoksik ortamla karşılaşacağını biliyor )

- Ortama saldığı ‘ Laktik asit ’ onu immun sisteme ait hücrelerden koruyor


- Laktik asit, tümör invazyonunu kolaylaştırıyor

- Stromal hücreler laktik asiti alıp pyruvat sentezleyip tümör hücresine geri verebiliyor

- Kanser hücresi PPP yoluyla → NADPH da sentezleyebiliyor

- NADPH, kemoterapi direncini arttırıyor


- NADPH kanser hücresini aşırı ROS’lara karşı koruyor

- NADPH, Y.A sentezinde yardımcı oluyor

- Glikolitik yolak kanser hücrelerine birden çok yolla ANABOLİK kapasite sağlıyor ( Amino asitler, nükleik asitler, lipid sentezi )

- Hatta ortaya çıkan bir miktar “ Pyruvate ”

TCA’ya kısmen girebiliyor ve Acetyl Co A ortaya çıkıyor


- Bu acetyl Co A ’ dan Y.A leri, kolesterol ve isoprenoidler sentezleniyor

Demekki : Bilgi sadece bizde yok . Kanser hücresinde de var. Belki de elektron ve proton da da var.

Stanislav UMA: Canlılar yokken bilgi vardı ( Matematik formülü var )

Kanser hücreleri ( 1)

• İkinci enerji edinme yolağı Tricarboksilik asit siklusu dur.

• Bunu kolaylaştırmak için kanser hücreleri - Glutaminoliz ( alfa ketoglutarat ortaya çıkar )

- Piruvat karboksilasyonu ( okzaloasetat ortaya çıkar)

- İsoleucine ve valin de bazen anaplerotik ( Yerine koyma reaksiyonları) akışa yardımcı olurlar


• Normal hücre Büyüme hormonları etkisi ile :

- PI3K – AKT --- mTOR yoluyla anabolik düzeye atlar. Böylece glikolitik akım ve Y.A sentezi olur. HIF-1 ve SREBP de buna yardımcı olur.


• Oysa tümör hücreleri, neden oldukları mutasyonlar nedeniyle büyüme hormonlarına muhtaç değildirler ( Kazanılmış otonomi )

• Böylece makro / micro nütrientleri diledikleri gibi kendi amaçları için kullanırlar

• Kontrolsüz bir şekilde büyürler

• Bu sırada metabolik atıkları bazen kendilerine de, ama daha çok insan vucuduna zarar verir.

Metabolik Değişiklikler (1)

• Meme kanseri 1 cm iken de, organizmada immünolojik - metabolik bir değişiklik yapıyor ama biz bunu fark etmiyoruz

• Meme Ca, Kc ve Akc met yapınca metabolik değişiklikler çok daha belirgin.


• Oysa hematolojik bir malignite veya pankreas Ca , karaciğer kanseri daha başlangıçta ciddi metabolik değişikliklere neden oluyor

• Özefagus Ca, mekanik olarak besin alımını bozuyor ve ağır malnütrisyon gelişiyor.

• Ancak bizim konumuz bu değil.

• Biz, bizzat tümörün yarattığı metabolik değişiklikleri tartışacağız


• Aslında çok basit , bir o kadar da karmaşık

• Glikoliz → Artmış Enerji ihtiyacı karşılanıyor

• Glutamin → DNA sentezi

• Yağ asitleri → Yeni hücrelerde fosfolipid membran sentezi

• Hepsi birbiri ile iç içedir

• Gereğinde hepsi öncelikli olarak “ Enerji ” ihtiyacı için farklı “ Yolaklara” girebilirler

Kanserde Metabolik Değişikliklerin Nedenleri

• Tümör süpressör genlerin effektivitelerini kaybetmeleri

• Protoonkogenlerin Onkogene dönüşmesi

• SNP ( Single nukleotid polimorfizm ) hakimiyeti

• Enzimatik fonksiyon değişiklikleri

• Hipoksiye dayanıklılık ( HIF -1 )


• Hastalanan kişinin bireysel özellikleri de çok önemli :

• Yaş

• Yaşam biçimi - meslek

• Sigara içimi - alkol tüketimi

• Genetik alt yapı



• Diyabet ve diğer kronik hastalıklar

• Kas ve yağ dokusu oranı ( Obez, spor yapan kişi , yapmayan insan )

• Malnütrisyonun her çeşidinin varlığı veya yokluğu



• Oldukça tartışmalı olmakla beraber, kişinin “ Supplement ” kullanması :

- D vitamini ( İstenen 50 – 60 ng / ml düzey)

- Antioksidan kullanımı ( C vit, Turmerik ….)

- Metformin ve / veya Orlistat kullanımı

- ----------------------------------------------------

Sonuç olarak (1)

• Kanserin daha kolay veya daha zor ortaya çıkmasını sağlayan faktörler kanserin seyrini de değiştirir.

• Seyir değişikliği demek “Metabolik değişikliklere” insan organizmasının adaptasyon kapasitesi demektir.

Sonuç olarak (2)

• Tabii her kanserde , her evrede metabolik dğişikliklerinin aynı olmasını bekleyemeyiz.

• Tümör progresyonu olurken veya tümör remisyonda iken farklı makronütrient metabolizması olması doğaldır.

• Dolayısı ile almamız gereken tedbirler de farklı olmalıdır.

Kanser ve Metabolizma

• Belli bir büyüklüğe ulaşan kanser kendini geliştirmek / büyütmek için kullandığı biyomoleküller ile kontrol edilemez bir parazit olarak kabul edilir.

• Bu parazit bütün organizmanın metabolizmasını kendi çıkarlarına göre değiştirir


• Metabolik değişimleri bilmek önemlidir

• Ancak tümörler kullandığımız ilaçların hepsine direnç geliştirmeyi bildiklerine göre kendileri için uygun buldukları metabolizma değişikliğini de YAPACAKLARDIR


• Bu gerçek erken evre tümörlerden çok ilerlemiş tümörleri ilgilendirir !

• Biz neyi ne kadar değiştirebiliriz konusu günümüzde henüz oldukça tartışmalıdır

• Hedefe yönelik ilaçlarla çok yol alındığı biliniyor. HEDEFE YÖNELİK NDT ?

Tümör Heterojenitesi (1)

• Tümörler herzaman heterojen klonlardan oluşur.

• Heterojen klonların , metabolik davranışları birbirinden farklıdır

• Örnek: Tümörün büyümek için kullandığı aşırı glikoliz sonucu ortamda laktik asit birikir. Laktik asit birikimi bazı tümör klonlarını korur.


• Laktik asit , hipoksik bir ortam yaratır. Bu ortam hipoksiye dayanıksız tümör klonlarını öldürür fakat hipoksiye dayanıklı klonları da hızla büyütür

• Yani tümör hücreleri de kendi aralarında da yarış içindedirler.

• Dayanamayan klon yok olur


• Laktik asit birikimi , ortama savaşmaya giden “ Immün” hücrelerden :

• Fibroblast ve makrofajların fonksiyonunu da bozar

Kanserde Lipid metabolizması (1)

• Lipid metabolizmasında da ciddi değişiklikler olur ( LİPOGENEZİS / Lipolizis )

• Kanser hücresinde lipid uptake’ i artıyor

• Amaçlardan biri tümör hücrelerine enerji sağlamak ( Y.A → Acetil Co A → Mitokondri içinde ATP oluşumu )

• Bir diğer amaç yeni kanser hücrelerine fosfolipid membran sağlamaktır

AMAÇ

• Yeni serbest Y.A sentezlemek

• Kanser hücreleri dışardan gelen yağlara bakmaksızın yeni serbest Y.A ’ leri sentezliyor

• Sentezlenen Y.A’lerinin % 95’i satüre veya mono-unsatüre Y.A ’leri


• Hücre duvarı olmazsa , hücre olamayacağı için bu faktör muhtemelen daha önemlidir.

• Enteresan bir şekilde membran oluşumunda gereken Y.A’lerinin kaynağı GLUKOZ dur.

• Glukoz → acetyl - Co A → serbest Y.A • NOT: Ortamda yeteri kadar glukoz olmazsa

kanser hücreleri, A.A, Y.A ne varsa kullanacaklardır


• Glutamin, acetate , lösin parçalanması da Y.A sentezinde işe yarar

• Hipoksik ortamda Y.A ’ leri Glutaminden sentezlenir

• Kanser hücresi içinde biriken yağ damlacıkları, kanser hücresini stress altında ( Hipoksi , açlık, aşırı ROS birikimi ) ölümden korurlar


• Görünen o ki kanser tedavisinde ister Nütrigenomcs yolu ile, ister NDT yolu ile isterse hedefe yönelik ilaçlar yolu ile, sapkın Lipid metabolizması bir numaralı hedef olacaktır.

Kanserde Protein metabolizması (1)

• Artmış nukleotid ve DNA sentezi gerekiyor

• Ayrıca stress altında enerji kaynağı olarak da kullanılır

• Glutamin → Glutamate → Alfa ketoglutarate → TCA siklusu → ATP

• BCAA → alfa ketoglutarate

• TNF gibi sitokinlerle ağır kaşeksi

Kanserde Protein metabolizması (2)

• Ortamda yeterince Glutamin yoksa, kanser hücresi anabolizmasını devam ettirebilmek için “ Otofaji ” yoluyla proteinleri yıkar ve kullanır

• Bu kanser anabolizması için tercih edilen bir yol değildir. ( Anabolizma / katabolizma knser hücrelerinde birlikte yürür )

Kanserde nükleotid metabolizması (1)

• Kanser anabolizması için RNA ve DNA sentezi çok önemlidir

• Pürin ve Pirimidine nukleotidleri olmasa, RNA ve DNA sentezi de olmazdı

• Glutamin ve ribose – 5 – fosfat, baş aktörlerdir

• Folik asit de bu sentezde önemli bir aktördür

METABOLİK DEĞİŞİKLİKLER VE HİPOKSİ

• Hızlı çoğalan Tümör hücreleri hep stress altındadır

• Çünkü yeni damarlanma bile ortamda yeterince Oksijen sağlayamaz

• Tümör hücreleri hipoksik ortamda büyümelerini sürdürmek durumundadırlar

• Bunu Onkogenlerle başarırılar

• Dayanıksız klonlar ölür. Ortama daha dyanıklı klonlar hakim olur

Kanser hücrelerine zarar veren moleküller

• Mitokondriye yönelik antioksidanlar

• NOX inhibitörleri (NADPH oxidase)

• ---------------------------------------------------

• Ne yapıyorlar:

- kanser hücresi proliferasyonu duruyor

- HIF aktivasyonu duruyor

- Metastaz olmuyor

Sonuç ( 1 )

• Yüksek anabolik statusta olan tümör hücrelerinin çoğalmasını önleyecek “ Akıllı” ilaçlar hasta tedavisinde çok önemli

• Birçok nütrient kanser oluşumunu önleyebiliyor ( D vit. En başta )

• Kanser ilerlemeye başladıktan sonra uyguladığımız NDT, sanki tümörün anabolik beceresine yardımcı oluyor

Sonuç ( 2 )

• Anlaşılan o ki, kanser tedavisinde uygun ilaçları kullanıp, tümörün metabolik “ Tiyatrosu” nu bozacağız.

• Kaşeksiye uğrayan vucudu seçilmiş NDT ile destekleyeceğiz

• Kişiye özel NDT ’ kavramını araştıracağız

• NDT sırasında, Tümör çeşidi ve evre’yi , asıl tedaviyi göz önüne alacağız

Pratik hayat

• Metformin ( m TOR yolağı inhibisyonu , IGF - 1 inhibisyonu )

• Orlistat ( LPL ve FASN inhibitörü . Muhtemelen Y.A sentezi inhibisyonu ile neo- angiogenesis ve metastazları da önlüyor )

Kanser - NDT - Makrometabolit Dengesi

• Oldukça komplike

• Kolon kanserinde dışardan verilen NDT, kanseri büyütebiliyor

• BCAA’ ler ağırlıklı olarak verildiğinde büyüme yavaşlıyor

• Arginin Meme kanseri hücrelerinin çoğalmasını kolaylaştırıyor

• Yani bir etki olduğu ortada

Kanser - NDT - Makrometabolit Dengesi

• Bize düşen “ Multidisipliner” yaklaşım içinde :

- Tümörün cinsi

- Evresi

- Hastanın aldığı kanser tedavisi

- Malnütrisyonun kalitatif ve kantitatif durumu araştırılarak

- Uygun NDT vermek. D vit, Folik asit…….

Çok Genel Bilgi (1)

• Anaerbik glikoliz : Hipoksik ortamda Glukozdan laktat oluşmasıdır

• KC de laktat’dan tekrar Glukoz yapılabilir ( Cori siklusu )

• Mantar ve anaerob bakteriler, glukozu Etil alkole çevirebilir.

• Normalde glukozun parçalanması ile Pyruvat açığa çıkar


• Laktik asit fermentasyonunda terminal elektron alıcısı pyruvattır

• Hipoksik şartlarda LDH, pyruvatı laktata çevirir

• Oksidatif fosforilazasyon ( Asıl ATP kazanma yolu )

• Elektron alıcısı = Oksijen

• Elektron vericisi = NADPH

• Redox reaksiyonları


• Mitokondri içinde elektron transport zinciri

• Protonların harekete geçmesi

• Mitokondrinin dış ve iç membranı

• Oksidative fosforilazasyonda 1 molekül glukoz 30 – 36 molekül ATP veriyor

• Anaerobik fermentasyonda sadece 2 molekül ATP açığa çıkıyor

• ATP sentetazın önemi


• Cytocrome – C : elektron transfer eden bir protein ( İçinde Fe var)

• Elektronlar protonlarla birlikte transfer ediliyor. Cytocrome – C sadce elektron transfer ediyor

• Bu prosses sırasında demir oksidasyonu da gerekiyor


• Coenzyme Q 10 ve ubiquınone mitokondrinin iç membranında elektron ve proton yakalamak için çok önemliler

• Katabolik biyokimyasal prossesler : Glıkoliz, citrik asit siklusu, beta oksidasyon ( Yağlar için) → reduced Coenzyme NADH oluştururlar

• NADH de çok elektron vardır. Ama yavaş yavaş serbest bırakılır.


• NADH okside olunca mitokondri ara membranında bol miktarda proton birikir

• Burdan bol miktarda ATP sentezlenebilir.

• Cytocrome – c de Demir atomu var

• Coenzyme Q → Ubiquinol → Ubiquinone : Net proton transferi

• Bu olaylar sırasında serbest oksijen radikalleri ortaya çıkıyor


• Cytocrome C Oksidase elektron transporunda son aşamayı oluşturur.

• Cyt. C. Oksidase Cu, Zn, Mg gerektiriyor

• Bu enzim oksijene elektron transfer eder. Bu arada membrandan proton pompalar

• Oksijen bu sırada suya dönüşür

• Ama arada ROS ‘larda ortaya çıkar


• ROS hasarını önleyenler : C vitamini, E vitamini, enzimler: superoxide dismutase, katalase, peroksidaslar . Glutatıon

• Oksidatif fosforilasyon inhibitörleri: Siyanür, CO, Hidrojen sülfide, Azide, Oligomycin, CCCP, Dinitrofenol, Rotenone, Malonat , Oxaloasetat, Antimicin A

• Bunlardan bazıları, kahverengi yağ hücreleri içinde hücreyi stressten korumakla görevlidir.


• TCA = Citrik asit siklusu = Krebs siklusu

• Depolanmış enerjiyi serbest bırakır

• Karbo hidrat, yağ ve proteinler, ATP acetyl Co A vasıtasıyla oxide olur.

• Acetate ( Acetyl Co A) okside olur CO2 ve su açığa çıkar

• Acetyl Co A, Krebs siklusuna girer

• NAD + → NADH, FAD, GDP, P, GTP


• NADH ve FADH2 Krebs siklusu ile oluşurlar

• Bu iki molekül oksidatif fosforilasyonla ATP ortaya çıkarır

• Yani Krebs siklusu, oksidatif fosforilasyon için ön hazırlık yapar

• Şeker → glikoliz → pyruvate → Acetyl Co A


• Acetyl Co A , Krebs siklusunun başlangıcıdır

• Yağ asitlerinden de Actyl Co A oluşur

• Acetyl Co A → Oxaloacetate → Citrik asit ve TCA başlar

• Aşırı ATP sentezi enzimatik yollarla durdurulabilir

• Pyruvat → okzaloasetat

• Citrik asit = okzaloastat + acetyl Co A

• FFA → beta oksidasyon → acetyl Co A → Citric asit siklusuna girer

• Acetyl Co A içindeki Acetat → H20 + CO2 + ATP

• KC de : Laktat ve deamineize Alanine → Glukoz ( Glukoneogenezis)

• Protein katabolizması : Proteınler proteazlar tarafından → A.A olur

• Glutamin ya da glutarat ’ dan alfa ketoglutarate oluşur

• Alfa ketoglutarat → Krebs siklusuna girer

• Ya da Acetyl CoA ’ ya dnüşür : Su ve CO2’ ye yanar

• Ya da keton cisimcikleri ortaya çıkar

• Ketojenik A.A ler ve Glucogenik A.A lerin farkı

• Yağlar : Trigliserid → Hidrolize olur : FFA + glycerol ortaya çıkar

• KC: Glycerol → Glukoz

• Beta oksidasyon , FFA’leri → Mitokondrial acetyl Co A → Citrik asit siklusuna girer


• HIF ( Hypoxıa – ınducible factors ) – TCA ilişkisi çok önemli

- Oksijen homeostasisi

- Angiogenesis

- vascular yeni programlama

- Glukoz kullanımı

- demir transportu

- Apoptozis


• Fumarat ve succınate HIF’ı süpresse ederler

• Glikoliz → Pyruvate → Oksidasyon → CO2, Acetyl Co A, NADH

• Kc de laktat, alanin → glukoneogenez → Glukoz


• Protein Katabolizması

KANSER GLİKOLİZLE BÜYÜR

• Metformin

• Ketojenik diyet

• Tanshınone IIA

• Hexokinaz II - glikoliz önleyici

• 3 - BrPA ( 3 bromopiruvate )

• 2 – deoxy - D – glucose

• Kanser kökenli GLİKOLİZİ önlemek gerek

• Nütrisyon tedavisinin dinamik / Metabolik süreç üzerindeki etkisi

• Spesifik ilaç tedavisinin dinamik / metabolik süreç üzerindeki etkisi

• Glukoz

• Glutamin

• PPP : penthose fosfat yolağı

• Glikolizde son ürün pıruvattır

• Asetat → acetyl Co A

• PI3K inhibitörleri : buparlisip, alpelisip

• NADPH deplesyonu için yüksek dozda C vit

• GLİKOLİZ → Pyruvat → Palmitate → FA

• Glutamin → TCA → alfa ketoglutarat → FA

• Alfa ketoglutarat → citrat → palmitat

Kanserde Lipid metabolizması

• Serbest yağ asitleri

• Palmitik asit

• LPL ( Lipoprotein lipaz )

• FASN inhibitörleri

• SREBP - 1

• Orlistat ( Xenical )

• Clino oleik asit

• Obezite

• Çoğalmak → artmış enerji gereksinimi → Artmış glikoliz

• DNA sentezi için Glutamin

• Fosfolipid membran sentezi için FA gerekir

• Citrate ACLY ile → acetyl CoA FASN ile → Malonyl Co A

• ACLY → Lipogenesiz ve Glikolizisi arttırır

• ACLY inhibitörleri kanser tedavisinde kullanılabilir

• FASN inhibisyonu : Palmitat sentezini durdurabilir ( acetil CoA ve Malonyl Co A üzerinden )

• Glutamin ve pyruvat → LİPOGENEZİS

• ACLY : ATP citrat lyase

• Hipoksik şartlarda Glutamin , Lipid sentezi için en çok kullanılan A.A dir.

• Hipoksi → Glikoliz artıyor

• Hipoksi → Mitokondrial oksidatif fosforilasyon azalıyor

• Acetate ve Choline PET’leri Kanserde lipid sentezini gösteriyor.

• Demekki Acetate ve choline lipid sentezi için ana sübstratlar

• Kanser hücresi migrasyonu, invasyonu, tümör angiogenezisi, uzak organ metastazı onun başlıca özellikleridir

• Genomik değişiklik → mRNA → Zararlı protein sentezi / Protein katabolizması

• Zaman içinde yeni mutasyonlar → Metasataz gelişimi

• OXPHOS : Oksidatif fosforilazasyon

• PET - CT

karsinogenezis : makronütrient metabolizmasındaki ...•meme kanseri 1 cm iken de, organizmada...

Documents