2013. gada 3. oktobrī

2013. gada 3. oktobrī

Kauli un novecošana

Dr. Signe Zelča

Kauls kā orgāns

• Kauls – dinamisks orgāns ar sarežģītām mehāniskām un homeostātiskām funkcijām,darbojas daudzi metaboliski aktīvi audi

• Novecojot - zūd līdzsvars starp funkcionālām vienībām, kompozīciju un funkciju

• Atrastas daudzas līdzības starp kaula novecošanu un osteoporozes attīstību

• Abos gadījumos pamatā ir kaula masas reducēšana, deficīts un lūzumu attīstības bīstamība

(Clarke, B. and Khosla, S. (2010) Physiology of bone loss. Radiol Clin North Am 48: 483–495.)

Kaula pamatsastāvs

• Kaula satāvs : ◦ 70 % minerālvielas (kalcija hidroksiapatīts,

fosfors), 22% proteīns (95% I tipa kolagēns), 5% proteīnglikāns, 3% ūdens

• Kaulu iedalījums: • kompaktais/kortikālais -75% no visiem

kauliem, veic mehānisko un protektīvo funkciju, (struktūrā 10% porainība)

• Porainais/trabekulārais - 25% no visiem kauliem, galvenais kalcija metabolisma avots,(struktūrā 50-95% porainība)

(Kelley’s textbook of rheumatology. 8t ed. Philadelphia, Pa,Saunders Elsevier 2009, p 1360)

Primārie kaulaudi

• Embija skelteta būvēts no primārajiem kaulaudiem (rupjšķiedrainie vai retikulofibrozie kaulaudi)

• Tie attīstās ātrāk, strukturāli ir mazāk sakārtoti, metaboliski aktīvāki

• 4 – 5 gadu vecumā tos nomaina sekundārie kaulaudi (sākums 1,5 gadu vecumā sākot bērnam staigāt)

• Pieaugušam cilvēkam tie saglabājas - parādoties no jauna kaula rētas veidošanās procesā, sadzīstot kaulaudiem, kā arī cīpslu piestiprināšanās vietās, kaula augšanas plātnītēs un galvaskausa plakano kaulu malās

• (Kelley’s textbook of rheumatology. 8t ed. Philadelphia, Pa,Saunders Elsevier 2009, p 1360)

Sekundārie kaulaudi

• Kompaktais un spongiozais kauls jeb sekundārais, (plātņainais jeb laminārais) kauls nomaina primāro kaulu no 5 gadu vecuma

• Pieaugušam cilvēkam kompaktais kauls ir 80% no kaulu masas

• Kompaktās kaulaudu masas sastāvā ir 70 % minerālais komponents, kurš novecojot, mainās dinamikā – notiek mineralizācijas pakāpes pieaugums un kolagēna koncentrācijas pazemināšanās

• (Kelley’s textbook of rheumatology. 8t ed. Philadelphia, Pa,Saunders Elsevier 2009, p 1360)

Kaula vienība• Kaula vielmaiņas pamatā –

pašreģenerācijas process remodelēšanos• Remodelēšanās (pārbūve) - process, kur

notiek vecā kaula noārde un tā vietā jauna,pilnvērtīga kaula izveide, darbojoties osteoklastu un osteoblastu grupai - kaula metabosliskā vienība - BMU (Bone metabolic unit)

• Līdz novecošanai BMU pamatā stingri noteikta līdzsvarota osteoblastu un osteoklastu sadarbība

(Clarke, B. and Khosla, S. (2010) Physiology of bone loss. Radiol Clin North Am 4883–495.)

Kaula mineralizācijas cikls

Kaula remodelēšanās • Norit nepārtraukti, norit visā dzīves laikā• Pieaugušajam cilvēkam gada laikā

nomainās vidēji 10% kaulu masas,ik pēc

10 sekundēm rodas jauns remodelēšanās perēklis

• Vienlaicīgi darbojas 2 miljuni BMU

• Remodelēšanās uzdevumi – kalcija homeostāzes regulācija un kaulaudu atjaunošana

(Clarke, B. and Khosla, S. (2010) Physiology of bone loss. Radiol Clin North Am 48: 483)

(Khosla, S. and Riggs, B. (2005) Pathophysiology of age-related bone loss and osteoporosis. Endocrinol Metab Clin N Am 34: 1015–1030)

Kaula remodelēšanās kaulam novecojot

• BMU koncentrējas noteiktā kortikālā kaula virsmas vai trabekulas rajonā – kaula remodelēšanās rajonā,kur sākās kaulaudu erozija

• Pieaugot vecumam, kaulu remodelēšanās reducējās, radot negatīvu kaulu bilanci BMU

• Rezultāts – kortikālā slāņa plānums, pieaug tā porainība, zūd trabekulārā saistība un pieaug trabekulu trauslums

• Svarīgākie remodelēšanās ietekmējošie faktori – aprites temps, kaulu masas pīķis, tā lielums

• (Clarke, B. and Khosla, S. (2010) Physiology of bone loss. Radiol Clin North Am 48: 483)

KMB dažādos dzīves periodos

O gadi 30 gadi 40 gadi 50 gadi 60 gadi 70 gadi 80 gadi

VECUMS GADOS

KAU

LAU

DU

MASA

•Fetālie un neonatālie faktori

•Nepietiekams KMB

•Menopauze un estrogēnu deficīts

•Novecošanas efekti

Zems KMB•Ģenētiskie faktori•Uzturs un dzīvesveids

Kaulaudu zudums

• Nenovēršamas novecošanas fizioloģiskās sekas

• Fizioloģiska hipogonādisma un vecāka gadagājuma cilvēku sekundāra hiperparatireoidisma kopums

• Sākās aptuveni 30 gadu vecumā, turpinoties visu dzīvi, krasāk izteikts 4 gadus pirms menopauzes un menopauzē

• Aprēķināts – dzīves laikā sieviete zaudē 50% trabekulārā un 35% kortikālā kaula masas

• (Duque, G. and Troen, B. (2008) Understanding the mechanisms of senile osteoporosis: new facts for a major geriatric syndrome. J Am Geriatr Soc 56: 935–941.)

Kaulaudu zudums celulārajā līmenī

• Identificētas divas zuduma formas:1.Kaula remodelēšanās vienību palielināšanās uz

kaula virsmas, kuras ir daudz vieglāk pakļautas rezorbcijai – veidojas trabekulu perforācijas

2.BMU remodelēšanās disbalanss – katrā vienībā prevalē kaulu noārde, veidošanās samazināta – kauls kļūst pārāk elastīgs, pastiprinātu deformējas un lūzt pie ikdienišķas slodzes

• Sievietēm raksturīgs ir trabekulārās perforācijas, bet vīriešiem - trabekulārā retināšana

• (Khosla, S. and Riggs, B. (2005) Pathophysiology of age-related bone loss and osteoporosis. Endocrinol Metab Clin N Am 34: 1015–1030)

Kaula zuduma mehānismi

• Dzimumhormonu deficīts• Sekundārais hiperparatireoidisms• Izmaiņas kaulu smadzenēs• Kustību nozīme• Citi faktori• Kaula remodelēšanās un formēšanās

izmaiņas (Raisz, L. and Rodan, G. (2003) Pathogenesis of osteoporosis. Endocrinol Metab Clin North Am

32: 15–24.)(Duque, G. and Troen, B. (2008) Understanding the mechanisms of senile osteoporosis: new facts

for a major geriatric syndrome. J Am Geriatr Soc 56: 935–941.)

I. Dzimumhormonu deficītsKaula zuduma mehānisms

sievietēm• Kaula masas zudums sievietēm menopauzē – olnīcu funkciju izsīkuma rezultāts - ESTROGĒNU deficīts

• Krasi mainās estradiola,estrogēna, testosterona līmenis

• Kaula rezorbcijas pieaugums menopauzē 90%, bet kaula formēšanās ātrums – tikai 45%

• Straujais kaulu masas zuduma sekas – kalcija pārvietošanās ekstracelullārajā telpā, pieaug hiperkalciēmija,kompensatori pieaug kalcija ekskrēcija nierēs,samazinās kalcija uzsūkšanās zarnās

• Sekmē sekundāra hiperparatireoidisma attīstību

RANKL – RANK sistēma• Osteoklastu aktivācijas palaidējmehānisms

– RANKL receptoru aktivācija osteoblastu prekursoru šūnās, T un B limfocītos

• RANKL saistīšanās ar RANK osteoklastu rindas šūnās

• RANKL- RANK sistēmas neitralizētājs –osteoprotegerīns (OPG)- osteoblastu sintēzes produkts

• RANKL- RANK sitēmas aktivācijas rezultāts – osteoklastu aktivācija un kaulaudu noārde

(Eghbali-Fatourechi, G., Khosla, S., Sanyal, A., Boyle, W., Lacey, D. and Riggs, B.L. (2003) Role of RANK ligand in mediating increased bone resorption in early postmenopausal women. J Clin Invest 111: 1221–1230.)

RANKL – RANK sistēmas aktivācija

Estrogēnu ietekme uz kaulu masu

• Pierādīta estrogēnu nomācošā ietekme - RANKL receptoru aktivācijas nomākšana osteoblastu prekursoru šūnās, T un B limfocītos

• Estrogēnu ietekmē notiek papildus citokīnu produkciju osteoblastos vai kaulu smadzeņu mononukleārajās šūnās,kas modulē osteoklastu aktivitāti

• In vivo un in vitro modeļos pierādīta IL1, IL6, TNFa faktoru loma kā veicinošiem mediatoriem kaulu masas zudumam estrogēna deficīta stāvokļos

• (Slemenda, C., Longscope, C., Peacock, M., Hui, S. and Johnston, C. (1996) Sex steroids, bone mass and bone loss. A prospective study of pre-, peri-, and postmenopausal women. J Clin Invest 1: 14–21)

• (Eghbali-Fatourechi, G., Khosla, S., Sanyal, A., Boyle, W., Lacey, D. and Riggs, B.L. (2003) Role of RANK ligand in mediating increased bone resorption in early postmenopausal women. J Clin Invest 111: 1221–1230.)

Estrogēnu ietekme uz kaulu masu

• Zūdot estrogēniem,to ietekmei uz kaulu sistēmu sākās ātrā kaulu masas zuduma fāze, kas ilgst 4-8 gadus

• Veicina prokolagēna sintēzi osteoblastos, veicinot to dzīvildzi un samazinot to apoptozi

• Estrogēni stimulē TGFb sekrēciju osteoblastos- tas veicina osteoklastu apoptozi

• (Slemenda, C., Longscope, C., Peacock, M., Hui, S. and Johnston, C. (1996) Sex steroids, bone mass and bone loss. A prospective study of pre-, peri-, and postmenopausal women. J Clin Invest 1: 14–21)

Kaulu masas zudums vīriešiem

• Norit daudz lēnāk, ar vecumu saistītais hipogonādisms attīstās daudz retāk

• Dzimumhormonu deficīts nav noteicošais kaulu masas zuduma cēlonis vīriešiem

• Nav kritiskā, ātrā kaulu masas zuduma perioda pēc 50 gadu vecuma

• Mūsdienu pētījumi pierāda, ka estrogēnu deficīts ir daudz svarīgāks kaulu masas zudumā, nekā testosterona deficīts

• (Sanyal, A., Hoey, K., Mödder, U., Lamsam, J., McCready, L., Peterson, J. et al. (2008) Regulation of bone turnover by sex steroids in men. J Bone Miner Res 23: 705–714)

• (Khosla, S., Amin, S. and Orwoll, E. (2008a) Osteoporosis in men. Endocr Rev 29: 441–464.)

II. Sekundārais hiperparatireoidisms

• Sekmē kalcija un D vitamīna deficīts• Zema 25(OH)D vitamīna koncentrācija veicina

1,25 (OH)2D sekrēciju un kalcija absorbciju, tas sekundāri sekmē PTH sekrēciju

• D vitamīns- svarīga komponente osteoblastoģenēzei un kaulu formēšanās

• Pieaugot PTH līmenim,lai nodrošinātu pietiekamu kalcija līmeni asinīs, tiek aktivēti osteoklasti, kas sekmē primāru kaula zudumu

• Hronisks kalcija deficīts savukārt samazina tā uzsūkšanos zarnās

• Lips, P. (2007) Vitamin D,calcium deficiency and secondary hyperparathyroidism in the elderly: Consequences for bone loss and fractures and therapeutic implications. Endocr Rev 22: 477–501.

Sekundārais hiperparatireoidisms

III. Izmaiņas kaulu smadzenēs• Pierādīta tauku pastiprināta uzkrāšanās kaulu

smadzenēs novecojot• Notiek neatkarīgi no estrogēnu līmeņa asinīs,

sākums 30- 40 gadu vecumā• Maiņa notiek mezenhimālo cilmes šunu līmenī –

novecošanas rezultātā adipocitoģenēze sāk dominēt pār osteoblastoģenēzi

• Adipocīti inhibē osteoblastu aktivitāti• Senīlo osteoporozi nereti dēvē par lipotoksiskās

slimības paveidu• (Verma, S., Rajaratnam, J., Denton, J., Hoyland, J. and Byers, R. (2002) Adipocytic proportion of bone

marrow is inversely related to bone formation in osteoporosis. J Clin Pathol 55: 693–698.)• (Shen, W., Chen, J., Punyanitya, M., Shapses, S., Heshka, S. and Heymsfield, S. (2007) MRI measured bone

marrow adipose tissue is inversely related to DXA-measured bone mineral in Caucasian women. Osteoporos Int 18: 641–647.)

• Rosen, C. and Bouxsein, M. (2006) Mechanisms of disease: Is osteoporosis the obesity of bone? Nat Clin Pract Rheumatol 2: 35–43.

IV. Kustību nozīme

• Samazināta fiziskā aktivitāte un mehāniskā slodze- svarīgs faktors kaulu masas zudumam

• Samazinās OPG sintēze osteoblastos• Pieaug RANKL, IL1,IL6, THF sintēze• Tiek stimulēta osteoklastu diferenciācija un

aktivitāte• Mehāniskā slodze veicina kaulu masas

pieaugumu un spēj mazināt kaulu masas zudumu augšstilba kaula kakliņā un muguras skriemeļos par 1%

(Wolff, I., Croonenborg, J. V., Kemper, H., Kostense, P. and Twisk, J. (2006) The effect of exercise

training programs on bone mass: a meta-analysis of published controlled trials in pre and post-menopausal women. Osteoporos Int 9: 1–12)

V. Citi faktori

• Vitamīna D deficīts• Kalcija nepietiekamība • Ar vecumu saistīts augšanas hormona

sintēzes amplitūdas un frekvences samazinājums

• Androgēnu sintēzes samazinājums virsnierēs-DHEA par 80%

• Leptīns inhibē osteoblastu aktivitāti caur hipotalāmisko sistēmu (Thomas, T., Gori, F., Khosla, S., Jensen, M., Burguera, B. and Riggs, B. (1999) Leptin acts on human marrow stromal cells to enhance differentiation to osteoblasts and to inhibit differentiation to adipocytes. Endocrinology 140: 1630–1638)

• Serotonīna loma (Yadav, V., Oury, F., Suda, N., Liu, Z., Gao, X., Confavreux, C. et

al. (2009) A serotonin-dependent mechanism explains the leptin regulation of bone mass, appetite, and energy expenditure. Cell 138: 976–989)

Muskuļu masas izmaiņas novecojot

• Muskuļu masas fizioloģiskā zuduma sākums – 30 gadu vecums

• No 30 gadiem – ik gadu zūd 1 -2% kopējā muskuļu masa, bet tauku masas pieaug 0,2-0,8 kg/ gadā

• Muskuļu spēka ietekmējošie faktori novecojot – muskuļu šķērsgriezuma (muskuļu masas), muskuļu šķiedru skaita samazināšanās un motoro vienību inervācijas pavājināšanās

(Brown M., Hasser E. Complexity of age – related change in skeletal muscle/Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2001., 51-117)

Sakropēnija

• Sakropēnija (sacropenia)(no grieķu valodas- ķermeņa

trūkums)- tiek apzīmēts ķermeņa masas zudums novecojot

• I. Rozenbergs (ASV) to precīzi definē 1989.gadā,R. Rubenhofs to definē kā organisma novecošanas process un sekas

• Galvenais mehānisms – anaboliskās un kataboliskās regulētājsistēmas disbalanss, izmainoties muskuļu un tauku masu attiecībām

• Ietekmējošie faktori – ģenētiskie faktori, testosterona, STH un insulīna sekrēcijas izmaiņas novecojot

(Rosenberg I.H. Summary comments./ Am J. Clin. Nutr -1989., 1231-1233.)

Muskuļu masas zuduma mehānismi

• Straujāk samazinās II. tipa jeb ātrās muskuļu šķiedras

• Cēlonis – satelītšūnu (mononukleāras šūnas, atrodas starp muskuļiem) skaita samazināšanās novecojot

• Tās tiek aktivizētas traumu vai treniņa rezultātā ar uzdevumu saglabāt muskuļšķiedru

• Samazinās nervu impulsu intensitāte, līdz ar to kustībā netiek iesaistītas visas motorās vienības

• Muskuļu spēka zudums vidēji 30- 40% novecojot• (Roubenoff R., Hughes V.A., Sacropenia Current Concepts / Gerontol A Biol. Sci- 2000., Dec, M 716 – 724)• (Verdijk L.B.,Koopman R., Satellite cell concept is specificially reduced in tipe II sceletal muscle fibers in

the eldery/ Am J. Physiol. Endocrinol. Metab 2007., Jan, 292)

...Cilvēks vēl arvien ir jauns, kamēr spēj mācīties, smaidīt,apgūtjaunus ieradumus un paciest iebildumus.

A. Ebnere - Ešenbaha