KEMOTERAPI PADA KARSINOMA MAMMAE

PENDAHULUAN

Kanker adalah suatu kondisi dimana sel telah kehilangan pengendalian dan

mekanisme normalnya, sehingga mengalami pertumbuhan yang tidak normal, cepat dan

tidak terkendali. Kanker payudara (Carcinoma mammae) adalah suatu penyakit neoplasma

yang ganas berasal dari parenchyma. Penyakit ini oleh Word Health Organization (WHO)

dimasukkan ke dalam International Classification of Diseases (ICD).1

Menurut WHO 8-9% wanita akan mengalami kanker payudara.2

Lebih dari setengah kasus insiden di dunia terjadi di Eropa dan Amerika

Utara. Insidens kanker payudara terus meningkat sejak tahun 1970-an

bahkan di negara-negara dengan insidens rendah menurut laporan,

seperti Jepang, Korea, India dan bahkan Afrika dengan data populasi

yang kurang akurat.3

Kanker payudara ditemukan sekitar 48% pada pasien lebih dari

65 tahun dan lebih dari 30% terjadi pada pasien lebih dari 70 tahun.4 Ini

menjadikan kanker payudara sebagai jenis kanker yang paling banyak

ditemui pada wanita. Setiap tahun lebih dari 250.000 kasus baru kanker

payudara terdiagnosa di Eropa dan kurang lebih 175.000 di Amerika

Serikat. Masih menurut WHO, tahun 2000 diperkirakan 1,2 juta wanita

terdiagnosis kanker payudara dan lebih dari 700.000 meninggal

karenanya. Belum ada data statistik yang akurat di Indonesia, namun

data yang terkumpul dari rumah sakit menunjukkan bahwa kanker

payudara menduduki ranking pertama di antara kanker lainnya pada

wanita.2

Penatalaksanaan kanker payudara dilakukan dengan serangkain

pengobatan meliputi pembedahaan, kemoterapi, terapi radiasi, dan

yang terbaru adalah terapi imunologi (antibodi). Pengobatan ini

ditujukan untuk memusnahkan kanker atau membatasi perkembangan

1

penyakit serta menghilangkan gejala-gejalanya. Keberagaman jenis

terapi ini mengharuskan terapi dilakukan secara individual.1,5

Selama bertahun-tahun, kemoterapi telah dianggap sebagai

salah satu tonggak sejarah pengobatan dan telah mengalami banyak

perkembangan 20 tahun terakhir ini. Keputusan kapan untuk

memberikan terapi sitotoksik dan obat yang tepat sering menjadi

dilema yang kompleks dan menantang bagi dokter.6 Kemoterapi

umumnya diberikan sebagai terapi tambahan setelah operasi dan / atau

radioterapi untuk kanker payudara primer. Hal ini disebut sebagai

kemoterapi adjuvan. Kebanyakan kemoterapi diberikan segera setelah

operasi dan sebelum radioterapi, meskipun hal ini dapat bervariasi

tergantung pada keadaan seseorang. Kemoterapi biasanya dimulai

dalam waktu enam minggu setelah operasi, ditujukan untuk

memberikan tubuh waktu untuk pulih dari efek operasi. Dalam keadaan

tertentu kemoterapi dapat diberikan sebelum operasi. Hal ini dikenal

sebagai neo-adjuvan kemoterapi.7

Pada stadium awal kanker payudara, kemoterapi telah menjadi

salah satu komponen pengobatan standar dan menurunkan angka

kematian sekitar 15%. Beberapa penelitian telah banyak menunjukkan

keuntungan dari kemoterapi adjuvan dalam pengobatan kanker

payudara.8

PRINSIP KEMOTERAPI

Penggunaan yang efektif kemoterapi pada kanker memerlukan

pemahaman prinsip-prinsip biologi tumor, kinetika selular, farmakologi,

dan resistensi obat.9 Untuk memahami bagaimana kemoterapi bekerja,

diperlukan pemahaman tentang siklus normal kehidupan sel, atau siklus

sel. Semua jaringan hidup terdiri dari sel. Sel-sel tumbuh dan

berkembang biak untuk menggantikan sel-sel yang hilang karena

cedera atau mengalami apoptosis. Siklus sel merupakan serangkaian

langkah dimana sel-sel normal maupun sel-sel kanker lalui untuk

membentuk sel-sel baru.10

2

Prinsip-prinsip cytokinetic berdasarkan konsep siklus sel. Anak sel

terbentuk dari hasil dari mitosis terdiri dari tiga sub-populasi: (1) sel-sel

yang yang tidak membelah dan deferensiasi terminal, (2) sel yang terus

berkembang biak (proliferating cell), dan (3) sel-sel yang sedang

beristirahat, tetapi dapat kemudian dilibatkan ke dalam siklus sel (yaitu,

sel induk). Ketiga populasi ini terdapat pada sel-sel tumor. Siklus sel

terdiri dari 4 fase di mana sel mempersiapkan untuk fase mitosis. Sel

yang diprogram untuk membagi diri lagi memasuki fase G1. Proses awal

sintetik seluler terjadi yang mempersiapkan sel memasuki fase sintesis

DNA yaitu fase S. Sinyal protein spesifik mengatur siklus sel dan

memungkinkan replikasi genom dimana isi DNA menjadi tetraploid (4N).

Setelah selesai tahap S, sel memasuki fase istirahat kedua, fase G2,

sebelum menjalani mitosis. Sel berkembang ke fase (M) mitosis, di

mana kromosom mengembun dan terpisah dan sel membelah,

menghasilkan dua sel anak9

Fase G0 (resting stage): Sel belum mulai membelah. Sel

menghabiskan sebagian besar hidup mereka pada fase ini. Tergantung

pada jenis sel, G0 dapat berlangsung dari beberapa jam sampai

beberapa tahun. Ketika sel mendapat sinyal untuk bereproduksi,

bergerak ke fase G1.

Fase G1: Selama fase ini, sel mulai membentuk lebih banyak protein

dan tumbuh lebih besar, sehingga sel-sel baru akan menjadi ukuran

normal. Fase ini berlangsung sekitar 18 sampai 30 jam.

Fase S: Pada fase S, kromosom yang mengandung kode genetik (DNA)

disalin sehingga baik dari sel-sel baru yang terbentuk akan ada

pencocokan untai DNA. Fase S berlangsung sekitar 18 sampai 20 jam.

Fase G2: Pada fase G2, sel memeriksa DNA dan bersiap-siap untuk

memulai membelah menjadi 2 sel. Fase ini berlangsung dari 2 hingga

10 jam.

Fase M (mitosis): Dalam fase ini, yang berlangsung hanya 30 sampai

60 menit, sel sebenarnya terbagi menjadi 2 sel baru.10

3

.

Table 1. Tempat kerja Obat Kemoterapi pada Siklus Sel9

Agen Alkylating

Para agen alkylating merusak fungsi sel dengan membentuk

ikatan kovalen dengan kelompok amino, karboksil, sulfhidril, dan fosfat

yang secara biologis penting bagi molekul. Tempat yang paling penting

dari proses alkilasi adalah DNA, RNA, dan protein. Elektron nitrogen

kaya pada posisi 7 dari guanin dalam DNA terutama rentan terhadap

alkilasi. Agen alkylating aktivitasnya bergantung pada proliferasi sel

tetapi tidak spesifik pada fase siklus sel lainnya. Resistensi tumor

mungkin terjadi melalui konjugasi glutation yang efisien atau

mekanisme perbaikan DNA yang meningkat. Agen alkylating

diklasifikasikan menurut struktur kimianya dan mekanisme ikatan

kovalen, meliputi mustard nitrogen, nitrosoureas, dan kompleks

platinum, dan agen lainnya.10,11 Golongan nitrogen mustard merupakan

golongan yang sering dipakei dalam pengobatan kanker payudara yakni

cyclophosphamide.4

Nitrogen mustards: mechlorethamine (nitrogen mustard),

chlorambucil, cyclophosphamide (Cytoxan®), ifosfamide, and

melphalan

Nitrosoureas: streptozocin, carmustine (BCNU), and lomustine

Alkyl sulfonates: busulfan

Triazines: dacarbazine (DTIC) and temozolomide (Temodar®)

Ethylenimines: thiotepa and altretamine (hexamethylmelamine)

Gambar 1. Skema Siklus sel dan situs sebsitivitas kemoterapi12

Agen Antimetabolites

Antimetabolites merupakan analog struktural dari metabolisme

alami yang terlibat dalam sintesis DNA dan RNA. Ketika konstituen dari

jalur metabolisme tersebut telah dielusidasi, sejumlah besar obat yang

struktural mirip yang mengubah jalur kritis sintesis nukleotida telah

dikembangkan. Antimetabolites mengarahkan aktivitas sitotoksiknya

baik dengan bersaing dengan metabolit normal untuk tempat katalitik

atau regulator dari enzim kunci atau dengan menggantikan posisi

metabolit yang biasanya dimasukkan ke dalam DNA dan RNA. Karena

mekanisme ini, antimetabolites bekerja paling aktif ketika sel-sel berada

dalam fase S dan memiliki sedikit efek pada sel-sel di fase G0. 5

Akibatnya, obat ini merupakan yang paling efektif terhadap tumor yang

memiliki fraksi pertumbuhan yang tinggi. Antimetabolites memiliki

kurva dosis-respon non linier, sehingga setelah

dosis tertentu, tidak ada lagi pembunuhan sel meskipun peningkatan

dosis (kecuali fluorouracil [5-FU]). Antimetabolites dapat dibagi menjadi

analog folat, analog purin, analog adenosin, analog pirimidin, dan

pengganti urea.9,11 Obat dari golongan ini yang sering dipakai pada

pengobatan kanker payudara sebagai kemoterapi yakni fluorouracil,

methotrexate, gemcitabine.

Contoh obat antimetabolite

· 5-fluorouracil (5-FU)

· 6-mercaptopurine (6-MP)

· Capecitabine (Xeloda®)

· Cladribine

· Clofarabine

· Cytarabine (Ara-C®)

· Floxuridine

· Fludarabine

· Gemcitabine (Gemzar®)

· Hydroxyurea

· Methotrexate

· Pemetrexed (Alimta®)

· Pentostatin

· Thioguanine

Produk Alami

Berbagai macam aktivitas senyawa yang memiliki aktivitas antitumor

telah diisolasi dari bahan alami, seperti tanaman, jamur, dan bakteri.

Demikian juga, Senyawa pilihan memiliki desain semisintetik dan

sintetik berdasarkan struktur kimia aktif senyawa induk dan mereka

juga memiliki efek sitotoksik.9

Anthracyclines Anthracycline adalah produk dari jamur Streptomyces

percetus var caesius. Mereka secara kimiawi serupa, dengan struktur

dasar anthracycline mengandung yang glikosida yang terikat pada gula

amino, disebut daunosamine. Anthracyclines memiliki beberapa

mekanisme dalam menghambat pertumbuhan sel kanker yang paling

menonjol adalah interkalasi antara pasangan basa DNA dan

penghambatan topoisomerase I dan II DNA. Pembentukan oksigen

6

radikal bebas dari reduksi doxorubicin intermediet dianggap sebagai

mekanisme yang terkait dengan cardiotoxicity.9,10,11

Taxanes Paclitaxel dan docetaxel (Taxotere) adalah turunan

semisintetik dari prekursor yang diekstrak dari jarum tanaman yew.

Obat ini memiliki 14 cincin yang disebut taxane. Berbeda dengan

alkaloid vinca, yang menyebabkan pembongkaran mikrotubular,

taxanes mempromosikan pembentukan mikrotubular dan stabilitas,

Oleh karena itu menghalangi siklus sel untuk bermitosis. Docetaxel

lebih kuat daripada paclitaxel dalam meningkatkan pembentukan

mikrotubular dan juga menginduksi apoptosis. 9,10,11

JENIS KEMOTERAPI PADA KANKER PAYUDARA 5

Kemoterapi Primer / Neo-adjuvan / Pre-operatif ()

Kemoterapi Adjuvan

Kemoterapi untuk Metastases

KEMOTERAPI NEOADJUVAN

Hampir semua pasien dengan kanker payudara lanjut akan

memperoleh terapi sistemik atau kemoterapi, biasanya diberikan

setelah operasi pengangkatan tumor (terapi adjuvan). Namun,

kemoterapi pra operasi (neoadjuvan) lebih baik untuk pasien dengan

karsinoma mamma yang inoperable dan disertai inflamasi atau locally

advanced breast cancer. Sebuah hasil penelitian yang menguntungkan

diperoleh dari kemoterapai neoadjuvan yakni dilaporkan dapat

mengkonversi banyak pasien yang inoperable menjadi resectable.13,14

Kemoterapi neoadjuvan banyak akhirnya digunakan untuk mengobati

pasien kanker payudara dengan tumor yang besar (>3 cm) dan locally

advanced breast cancer (T3,T4, atau N2).15 Untuk pasien dengan tumor

yang operable dan ukurannya besar, breast-conserving surgical therapy

(BCT) mungkin tidak dapat dilakukan. Pada kasus ini, kemoterapi

neoadjuvan dapat memperkecil ukuran tumor, sehingga dapat

dilakukan BCT.14

7

Selain memberi pengaruh terhadap pilihan operasi yakni dengan

memfasilitasi dilakukannya BCT, atau mungkin dengan memperkecil

ukuran tumor yang inoperable menjadi resectable, kemoterapi

neoadjuvan dapat memberikan manfaat lain. Meskipun banyak pakar

melaporkan bahwa terapi neoadjuvan mungkin mempengaruhi biologis

tumor dan meningkatkan angka ketahanan hidup dibandingkan dengan

terapi adjuvan, namun hal ini belum banyak terbukti dalam clinical

trial.14,15

Regimen kemoterapi yang menggunakan anthracycline diketahui

sangat potent dalam pengobatan karsinoma mamma sehingga regimen

ini banyak digunakan sebagai kemoterapi neoadjuvan. Namun penilitian

terbaru menunjukkan bahwa penambahan taxane (docetaxel)

dikombinasikan dengan anthracycline (doxorubicin) memberi respon

yang lebih baik dibandingkan jika hanya diberi anthracycline. Docetaxel

memang merupakan agen antimicrotubular yang dilaporkan

menunjukkan respon signifikan pada pasien dengan metastatic breast

cancer termasuk pada mereka yang resisten dengan golongan

anthracycline.15 Regimen kemoterapi neoadjuvan biasanya diberikan 3

siklus sebelum dilakukan tindakan operasi.5

KEMOTERAPI ADJUVAN

Terapi sistemik ajuvan pada kanker payudara didefinisikan

sebagai pemberian kemoterapi atau agen sitotoksik potensial lain

setelah operasi primer dilakukan. Tujuan dari kemoterapi adjuvan

adalah untuk menghilangkan fokus mikroskopis yang potensial dari

suatu kanker yang mungkin masih tertinggal setelah operasi.

Umumnya, terapi adjuvan dianjurkan bagi seorang wanita dengan

resiko residif > 10% dalam 10 tahun.6 Konsep kemoterapi adjuvan

merupakan salah satu hal yang sulit bagi banyak pasien. Sering sulit

untuk menyampaikan alasan memberikan pengobatan beracun ini yang

hanya menyembuhkan sebagian kecil dari mereka yang menerimanya,

8

sedangkan proporsi untuk memperoleh keuntungan akan bergantung

pada keseluruhan risiko terjadinya rekurensi.13

Keputusan mengenai pasien mana yang harus direncanakan

untuk kemoterapi adjuvan didasarkan pada analisis risiko-manfaat yang

dibuat berdasarkan staging tumor mereka, termasuk deteksi kanker,

umur, dan jenis terapi yang ditawarkan. Semua wanita di bawah usia 70

tahun, dengan kanker payudara dini harus direncanakan untuk

diberikan kemoterapi adjuvan.13

Kemoterapi adjuvan dengan atau tanpa terapi hormon telah

dilaporkan dapat meningkatkan kelangsungan hidup pada baik dengan

nodus negatif atau nodus positif. Kemoterapi adjuvan dapat

meningkatkan 10-tahun survival rate sebesar 7% -11% pada wanita

premenopause pada stadium awal dan 2% -3% pada wanita berusia di

atas 50 tahun.16 Kemoterapi dapat menurunkan angka rekurensi

sebesar 35% dan angka kematian dari 27% pada wanita kurang dari 50

tahun dalam 10 tahun. Terdapat penurunan persentase pada wanita

berusia antara 50 dan 69 tahun, dengan menurunkan angka rekurensi

sebesar 20% dan angka mortalitas sebesar 11% dalam 10 tahun.17 Pada

tahun 1976, Bonadonna dan rekan-rekannya mempublikasikan

penelitian mereka terhadap kemoterapi adjuvan pada kanker payudara.

Mereka melaporkan bahwa 12 bulan kemoterapi pasca operasi dengan

cyclophosphamide, methotrexate, dan fluorouracil (CMF) menurunkan

risiko rekurensi kanker payudara pada wanita dengan keterlibatan

kelenjar getah bening aksilaris.18

Kemoterapi Adjuvan Pada Carsinoma Mamma dengan

Keterlibatan Limfonodus

Faktor yang paling penting untuk memprediksi risiko terjadinya

rekurensi di masa depan adalah ditemukannya metastasis limfonodus

aksilaris dan jumlah limfonodus ketiak yang terlibat. Semakin besar

jumlah limfonodus yang terlibat, semakin besar risiko terjadinya

rekurensi. Tumor yang tidak mengekspresikan reseptor hormonal

9

memiliki prognosis yang buruk. Penggunaan kemoterapi adjuvan telah

menjadi standar pengobatan untuk stadium ini selama hampir 20

tahun.6

Setiap 5 tahun, Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group

(EBCTCG)

menerbitkan metaanalisis yang komprehensif dari semua percobaan

yang melibatkan kemoterapi pada kanker payudara dini. Selama

bertahun-tahun, enam siklus fluorourasil, epirubicin, dan siklofosfamid

(FEC) 100 mg sebagai kemoterapi adjuvan standar

untuk pasien kanker payudara dengan keterlibatan limfonodus.19

Umumnya, polikemoterapi pada wanita dengan kanker payudara

disertai keterlibatan limfonodus mengalami peningkatan absolut

terhadap kelangsungan hidupnya selama 10 tahun follow up dari sekitar

11% untuk wanita yang berumur < 50 tahun dan 3,3% untuk

perempuan berusia 50-69 tahun. Hasil ini sedikit lebih kecil untuk

pasien dengan (estrogen receptors) ER-positive tumor. Mengingat

sejumlah besar perempuan didiagnosis dengan kanker payudara setiap

tahunnya, perbaikan kecil terhadap kelangsungan hidup secara

keseluruhan diterjemahkan ke dalam jumlah signifikan nyawa yang

dapat diselamatkan. Kebanyakan penelitian memiliki beberapa pasien

di atas usia 70 tahun dan, karena itu, manfaat kemoterapi untuk

kelompok usia ini sulit untuk dinilai. Rekomendasi terkin untuk

pengobatan adjuvan terhadap pasien dengan keterlibatan limfonodus

ditunjukkan pada Tabel 1.6

10

Tabel 2. Guidelines Terapi Adjuvan pada kanker payudara dengan

keterlibatan kelnjar limfe6

Kemoterapi Adjuvan Pada Carsinoma Mamma tanpa

Keterlibatan Limfonodus

Meskipun sebagian besar wanita dengan kanker payudara tanpa

keterlibatan limfonodus disembuhkan dengan terapi lokal saja, sejumlah

besar pasien mengalami rekurensi, dan beberapa dari mereka akhirnya

menyerah. Penelitian yang dilakukan National Surgical Adjuvan Breast

and Bowel Project (NSABP) B-14 melaporkan adanya peningkatan

terhadap presentase survival rate dan bebas kanker (disease-free)

dengan penggunaan kemoterapi dan tamoxifen dibandingkan hanya

dengan penggunaan tomoxifen saja pada pasien kanker payudara

limfonodus negative baik yang premenopause maupun

postmenopause.6

Polikemoterapi pada pasein dengan early stage breast cancer

ditemukan terjadi peningkatan absolut terhadap presentase ketahanan

hidupnya (survival rate) selama 10 tahun follow up sekitar 7% untuk

wanita yang berumur < 50 tahun dan 2% untuk perempuan berusia 50-

69 tahun. Hasil ini sedikit lebih kecil untuk pasien dengan (estrogen

receptors) ER-positive tumor tetapi perubahan ini masih signifikan.

11

Kebanyakan penelitian memiliki beberapa pasien di atas usia 70 tahun

dan, sekali lagi, manfaat kemoterapi untuk kelompok usia ini sulit untuk

dinilai. Meskipun kemoterapi telah menunjukkan manfaat untuk semua

subkelompok di bawah usia 70 tahun, sejumlah besar wanita (terutama

pasien kanker payudara dengan limfonodus negatif) dapat

disembuhkan dengan terapi lokal saja (tamoxifen). Jika kemoterapi

ajuvan sewenang-wenang diberikan kepada semua pasien, sejumlah

besar penderita akan beresiko mendapat efek toksisitas kemoterapi.

Pada wanita dengan risiko rekurensi yang lebih rendah, faktor

prognostik yang berhubungan dengan pasien atau tumor sering

membantu dokter dan pasien menentukan rasio antara resiko dan

manfaat kemoterapi adjuvan. Faktor-faktor prognostik tersebut meliputi

ukuran utama

tumor, status reseptor hormonal, grading nuklir, grading histologis,

invasi angiolymphatic, presentase sel di fase S, status ploidi, dan

overekspresi HER-2/neu. Penelitian terus menyelidiki faktor-faktor yang

relevan secara klinis dan yang perempuan mungkin tidak memerlukan

pengobatan adjuvan. Rekomendasi terkini untuk pengobatan adjuvan

terhadap pasien dengan keterlibatan limfonodus ditunjukkan pada

Tabel 3.6

Tabel 3. Resiko Stratifikasi pada kanker payudara tanpa keterlibatan

kelnjar limfe6

12

Tabel 4. Guidelines Terapi Adjuvan pada kanker payudara tanpa

keterlibatan kelnjar limfe6

Regimen Standar Kemoterapi pada Karsinoma Mamma

Setelah keputusan untuk pemberian kemoterapi adjuvan dibuat,

regimen standar dan durasi pengobatan harus ditentukan. Banyak

rejimen dan durasi pengobatan telah diteliti. Bonadonna dan rekannya

awalnya melaporkan manfaat dari pemberian cyclophosphamide,

methotrexate, dan 5-fluorouracil (CMF) selama 12 bulan, tapi penelitian

berikutnya menunjukkan bahwa dengan 6 bulan terapi CMF

memberikan hasil yang sama efektifnya.6,18 Baru-baru ini, empat siklus

doxorubicin / siklofosfamid (AC) ditemukan setidaknya sama efektifnya

dengan enam siklus CMF sehingga total waktu pengobatan yang lebih

singkat.6

Umumnya, kemoterapi empat sampai enam siklus dianggap

sebagai durasi standar untuk terapi adjuvan. Namun, karena taxanes

menunjukkan aktivitas yang signifikan pada metastatic breast cancer,

taxanes juga digunakan sebagai terapi adjuvan. Data awal

menunjukkan bahwa penambahan paclitaxel saja selama empat siklus

setelah pemberian AC (anthracycline) memberikan manfaat untuk

pasien highrisk dengan keterlibatan limfonodus. Penelitian terus-

menerus berusaha untuk mendefinisikan peran taxanes dalam

pengobatan stadium awal kanker payudara.6

13

Beberapa penelitian baru-baru ini melaporkan bahwa rejimen

dengan anthracycline menunjukkan hasil yang lebih baik dibandingkan

dengan CMF, meskipun sedikit lebih toksik. Meskipun penelitian ini

mendukung penggunaan anthracyclines pada kemoterapi adjuvan,

banyak pasien secara medis tidak dapat menerima obat ini. Dalam

kasus ini, CMF masih merupakan rejimen yang cukup efektif.

Kemoterapi adjuvan yang sering digunakan dapat dilihat pada tabel 5.6

Tabel 5. Rejimen Kemoterapi Adjuvan pada Early Breast Cancer5

Obat Rejimen

CMF

Cyclophosphamide 500 mg/m2 iv pada hari 1 - 14

Methotrexate 50 mg/m2 iv pada hari 1 & 8

5-Fluorouracil 500 mg/m2 iv pada hari 1 & 8

Diulang setiap 28 hari, selama 6 siklus

AC

Adriamycin (doxorubicin) 80 mg/m2 iv pada hari 1

Cyclophosphamide 600 mg/m2 iv pada hari 1

Diulang setiap 21 hari, selama 4 siklus

CAF

Cyclophosphamide 500 mg/m2 per iv pada hari 1

14

Adriamycin (doxorubicin) 50 mg/m2 iv pada hari 1

5-Fluorouracil 500 mg/m2 iv pada hari 1

Diulang setiap 28 hari, selama 6 siklus

CEF

Cyclophosphamide 500 mg/m2 per iv pada hari 1

Epirubicin 60 mg/m2 iv pada hari 1

5-Fluorouracil 600 mg/m2 iv pada hari 1

Diulang setiap 28 hari, selama 6 siklus

Taxanes-Doxorubicin (T-A)

Paclitaxel 170 mg/m2 per iv pada hari 1

Doxorubicin OR 90 mg/m2 iv pada hari 1

Docetaxel 90 mg/m2 iv pada hari 1

Doxorubicin 90 mg/m2 iv pada hari 1

Diulang setiap 21 hari, selama 4 siklus

Lapis Kedua Gemictabine,Gapecitabine

Lapis Ketiga Vinoralbine, Carboplatin, Cisplatinum

Kemoterapi dengan agen alkylating cyclofosfamid dengan

kombinasi dua antimetabolites, methotrexate dan fluorouracil (CMF),

menjadi standar emas untuk terapi adjuvan early breast cancer di

pertengahan 1970-an. The National Surgical Adjuvan Breast and Bowel

Project (NSABP) menemukan bahwa rejimen empat siklus doxorubicin

dan siklofosfamid (AC) setara dengan enam siklus CMF sehubungan

dengan event-free survival, relapse-free survival (RFS), dan overall

survival (OS) pada pasien kanker payudara tanpa memandang

keterlibatan kelenjar getah bening, usia, atau status estrogen-reseptor

(ER), dilaporkan bahwa AC lebih direkomendasikan dengan masa terapi

yang lebih pendek dengan efek samping yang lebih sedikit.20 Temuan

terbaru bahwa penggunaan epirubicin sebagai salah satu regimen

kemoterapi sangat menguntungkan pada pasien kanker payudara

dengan atau tanpa ketelibatan kelenjar getah bening dan menunjukkan

tingkat keberhasilan yang lebih pada pengobatan pasien dengan HER2 15

positif, pasien tua, dan pasien yang kemoterapi neoadjuvan. Epirubicin

memiliki safety profile yang lebih unggul dibandingkan dengan

doxorubicin untuk terjadinya leukemia sekunder dan cardiotoxicity, dua

hal yang menjadi fokus dalam menentukan terapi yang optimal untuk

kanker payudara.20,21

Monitoring Klinis

Hasil kemoterapi adjuvan pada pasien kanker payudara dapat

berespon berbeda-beda. Tumor solid pada kanker payudara dapat

memberi respon berbeda-beda terhadap pemberian kemoterapi dan

dibagi kedalam Complete response (CR), Partial response (PR),

Progressive disease (PD), Stable disease (SD). Berikut ini perbandingan

antara respon tumor solid terhadap kemoterapi menurut WHO dan

Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,9

Tabel 5. Klasifikasi respon tumor terhadap kemoterapi menurut WHO

dan RECIST.9

16

Setelah pasien di lakaukan kemoterapi adjuvan, close follow up

sangat diperlukan. The National Comprehensive Cancer Network (NCCN)

merekomendasikan jadwal untuk pemeriksaan fisik sebagai berikut:

Pasien melakukan SADARI dan pemeriksaan dokter setiap 4 bulan

selama 2 tahun dan kemudian setiap 6 bulan selama 3 tahun ke depan,

diikuti oleh pemeriksaan rutin tiap tahun setelahnya. Dalam beberapa

penelitian, pemeriksaan mammografi dianjurkan dilakukan tiap tahun.6

Beberapa sentral di Indonesia menganjurkan interval kontrol sebagai

berikut. Tahun 1 dan 2, kontrol setiap 2 bulan. Tahun 3-5, kontrol

setiap 3 bulan. Tahun >5, kontrol setiap 6 bulan. Ada juga 6 bulan

pertama, kontrol setiap 1 bulan. 6 bulan sampai dengan 3 tahun,

kontrol setiap 3 bulan. Tahun 3-5, kontrol setiap 6 bulan. Tahun >5,

kontrol setiap tahun.5

Pemeriksaan yang dilakukan meliputi SADARI setiap bulan,

pemeriksaan fisik oleh dokter, pemeriksaan imaging: Mammografi

setiap 6 bulan selama 3 tahun pertama, toraks foto setiap 6 bulan

selama 3 tahun pertama, USG liver setiap 6 bulan selama 3 tahun

pertama, Bone scan setiap 2 tahun, kecuali jika ada indikasi, tumor

marker CA 15-3 setiap 2-3 bulan, terutama jika hasil awal tinggi, dan

menurun setelah pengobatan (monitoring rekurensi).5

KEMOTERAPI PALIATIF UNTUK METASTASIS

Tujuan Kemoterapi pada kasus metastasis berbeda kemoterapi

adjuvan pada early breast cancer. Kemoterapi pada stadium ini

ditujukan untuk mengurangi gejala, meningkatkan kualitas hidup, dan

memperpanjang hidup pasien.22 Kebanyakan, kemoterapi dianjurkan

sebagai terapi awal untuk pasien dengan ER / PR-negatif atau dengan

gejala penyakit visceral. Pasien dengan tumor ER / PR-positif yang telah

gagal dengan terapi hormonal juga harus dipertimbangkan untuk terapi

sitotoksik.6

Golongan Taxanes menunjukkan efektivitas yang sebanding

dengan anthracyclines. Kedua golongan ini memiliki response rate

>50%. Selain itu, banyak obat lainnya telah menunjukkan respons rate

17

20-50% sebagai agen tunggal. Regimen kombinasi yang digunakan

dalam terapi adjuvan juga sangat efektif unuk metastatic breast cancer. 6

Kombinasi kemoterapi efektif dalam mengobati metastatic breast

cancer. Kombinasi kemoterapi meningkatkan response rate. Golongan

anthracyclines, doxorubicin dan epirubicin, dan golongan taxanes

paclitaxel dan docetaxel, merupakan agen kemoterapi efektif sebagai

lini pertama dan lini kedua pengobatan kanker payudara metastatik,

dan penggunaan klinis tersebar luas. Beberapa faktor mempengaruhi

pilihan kemoterapi yang optimal untuk kanker payudara metastatik.

Agresivitas penyakit dan tempat metastasis penting untuk menentukan

pilihan kemoterapi. Pasien dengan penyakit agresif dan metastasis hati

dapat diberikan regimen yang agresif juga. Usia adalah faktor penting

yang mempengaruhi kemampuan pasien untuk mentolerir kemoterapi.22

Tabel 6.Obat kemoterapi yang paling efektif untuk metastatic breast

cancer.6

18

Tabel 7.Obat kemoterapi lain untuk metastatic breast cancer.6

Peningkatan dosis paclitaxel sebagai agen tunggal kemoterpi

tidak menunjukkan peningkatan dalam respons rate maupun

kemampuan bertahan hidup. Anthracyclines, taxanes, dan vinorelbine

semuanya menunjukkan tingkat respon yang signifikan sebagai agen

tunggal pada pengobatan metastatic breast cancer. Pemilihan obat

sering menjadi keputusan yang sulit. Anthracyclines telah banyak

digunakan di masa lalu. Sekarang kebanyakan perempuan yang

menerima terapi adjuvan, pernah mendapat terapi anthracycline

sebelumnya. Taxanes dan vinorelbine cukup efektif pada wanita yang

sebelumnya telah menerima pengobatan anthracyclines. 6,22

Langkah selanjutnya dalam pengobatan kanker payudara lanjut

mungkin akan menggunakan terapi biologis ‘targeting therapy’

dikombinasikan dengan kemoterapi. Lini pertama untuk kombinasi ini

adalah trastuzumab (Herceptin ®), obat antibodi anti-Her-2 manusia.

Penelitian telah menunjukkan bahwa trastuzumab, ketika diberikan

sebagai agen tunggal, memiliki aktivitas yang signifikan terhadap tumor

payudara yang overexpress HER-2/neu. Trastuzumab telah dievaluasi

dalam kombinasi dengan doxorubicin / cyclophosphamide dan juga

paclitaxel. Ketika digunakan regimen yang mengandung Trastuzumab

ditemukan terjadinya kejadian toksisitas jantung, dan kombinasi ini

tidak dianjurkan untuk penggunaan rutin. Trastuzumab digunakan

secara rutin sebagai agen tunggal atau dalam kombinasi dengan

paclitaxel. Penyelidikan lebih lanjut memanfaatkan pendekatan

molekuler dan immunotherapeutic diharapkan dapat terus

meningkatkan hasil yang lebih baik dalam melawan penyakit sulit ini.6

EFEK SAMPING KEMOTERAPI

Gejala-Gejala Umum yang Sering Timbul Akibat Kemoterapi

Depresi sumsum tulang

19

Sumsum tulang merupakan cairan yang berada di bagian dalam tulang, yang

berfungsi memproduksi sel-sel darah merah, sel-sel darah putih dan trombosit. Sumsum

tulang sangat sensitif terhadap efek dari kemoterapi.23 Penurunan sel-sel darah tidak akan

terjadi pada awal kemoterapi, karena kemoterapi tidak menghancurkan darah yang berada

di aliran darah tepi tetapi darah yang baru saja diproduksi oleh sumsum tulang.23,24

Masing-masing sel darah mempunyai masa hidup yang berbeda-beda. Netrofil yang

merupakan bagian dari sel darah putih yang berfungsi sebagai pertahanan tubuh

mempunyai umur 6 jam, sedangkan trombosit mempunyai umur 10 hari, dan sel darah

merah mempunyai umur yang terpanjang yaitu 120 hari. Sehingga netrofil akan turun lebih

cepat dibandingkan sel darah merah yaitu satu sampai dua minggu sedangkan sel darah

merah sekitar 4 minggu.24

Menurut National Cancer Institute USA, keadaan yang perlu diperhatikan yaitu

Neutropenia dimana jumlah netrofil di bawah 1000 sel per meter kubik-jika dibawah 500

sel per meter kubik disebut severe neutropenia-. Hal ini disebabkan oleh karena tubuh jadi

mudah terkena infeksi. Gejala yang sering menyertai neutropenia antara lain panas, nyeri

tenggorok, batuk, pilek, sesak, nyeri saat buang air kecil, phlebitis. Demam merupakan

gejala yang paling sering muncul sebagai akibat dari infeksi pada keadaan neutropenia

yang biasa dikenal dengan demam neutropenia yang perlu perhatian dan penanganan

khusus. Dalam keadaan ini biasanya kemoterapi akan ditunda kemudian diberikan

antibiotik, anti jamur, anti virus dan obat perangsang pertumbuhan netrofil.24

Perdarahan sebagai akibat dari kekurangan trombosit pada pengobatan kemoterapi

merupakan hal yang penting untuk diperhatikan. Lennan menyebutkan bahwa kadar

trombosit kurang dari 20.000 akan berpatensi signifikan menimbulkan perdarahan spontan

apabila kemoterapi dilanjutkan. Untuk meningkatkan kadar trombosit diperlukan tranfusi

trombosit concentrate, selain tranfusi dapat juga diberikan oprelvelkin untuk merangsang

pembentukan trombosit.6,25

Anemia merupakan keadaan lain yang juga harus diperhatikan, kadar hemoglobin

dibawah 12 g/dl atau hematokrit kurang dari 37 % merupakan definisi dari anemia. Dalam

keadaan yang berat transfusi sel darah merah diperlukan untuk mengatasi kegawatan,

tindakan lain yaitu dengan memberikan erithropoetin untuk mempercepat pembentukan

darah merah.25

Pada beberapa pusat pendidikan dan protokol kemoterapi menerapkan syarat profil

hematologi yang aman untuk menerima kemoterapi. Kadar hemoglobin minimal 10 g/dl,

20

hitung leukosit diatas 2000 dan atau jumlah neutropil absolut diatas 1000 serta hitung

trombosit diatas 50.000 dipandang aman untuk pemberian kemoterapi. Persyaratan profil

hematologi ini berbeda di setiap pusat pendidikan atau protokol kemoterapi.

Mual dan muntah

Efek samping yang juga sering timbul pada pengggunaan kemoterapi adalah mual

dan muntah. Ada beberapa penjelasan mengenai munculnya muntah oleh karena efek

samping kemoterapi. Pertama oleh karena teriritasinya mukosa usus halus sehingga akan

merangsang saraf-saraf tertentu yang akan mengaktifasi vomiting center dan

chemoreseptor trigger zone di otak. Kedua area di otak ini juga dapat diaktifasi oleh

karena obstruksi saluran cerna, peradangan, perlambatan pengosongan lambung yang

kesemuanya dapat disebabkan oleh kemoterapi.23,24

Penangulangan mual dan muntah yang disebabkan oleh karena efek samping

kemoterapi antara lain dengan pemberian anti mual dan muntah seperti ondansentron yang

termasuk golongan penghambat serotonin.25 Selain pemberian preparat anti mual dan anti

muntah dapat juga diberikan ekstrak jahe, akupuntur, akupresure dan terapi relaksasi.24,25

Kerontokan rambut

Kemoterapi akan menyebabkan kerusakan pada folikel rambut sehingga rambut akan

mudah patah dan rontok. Kerontokan rambut ini secara klinis tidak membahayakan, akan

tetapi dapat mengganggu aspek sosial dan psikologis dari penderita kanker. Kerontokan

rambut ini tidak bersifat permanen sehingga apabila kemoterapi dihentikan maka rambut

akan tumbuh kembali. Penggunaan kompres dingin di kepala untuk pencegahan

kerontokan rambut masih menjadi kontroversi.6,25

Kerusakan epitel mukosa saluran pencernaan

Epitel mukosa saluran pencernaan merupakan sel normal tubuh yang sering

menerima dampak kemoterapi oleh karena sel epitel mukosa saluran pencernaan

membelah dengan cepat. Manifestasi klinis dari rusaknya sel epitel mukosa saluran cerna

dapat berupa stomatitis, ulcer, diare dan kolitis.23

Stomatitis merupakan salah satu efek samping kemoterapi yang sering timbul akibat

kemoterapi. Hal ini disebabkan oleh karena rusaknya mukosa akibat dari pemberian

21

kemoterapi. Biasanya stomatitis muncul setelah dua sampai dengan empat minggu setelah

kemoterapi, dan akan sembuh sempurna setelah kemoterapi dihentikan.23,24

Kerusakan mukosa juga akan menimbulkan gejala diare. Hal yang perlu diperhatikan

adalah gejala dehidrasi dan ketidakseimbangan elektrolit yang terjadi akibat diare. Kolitis

dan ulcer merupakan perlukaan pada lambung dan usus akibat lesi pada sel epitel.23

Gangguan jantung, hati dan ginjal

Beberapa kemoterapi meyebabkan gangguan pada otot pada otot jantung. Hal ini

dapat menyebabkan terjadi kegagalan pompa jantung. Untuk menghindari efek fatal dari

gangguan jantung sebelum kemoterapi dimulai biasanya dilakukan pemeriksaan untuk

menilai fungsi jantung seperti EKG, CK, CKMB, dan Ekokardiografi.24,25

Pemecahan sebagian jenis obat kemoterapi terjadi di hati, dan sebagian lagi terjadi di

ginjal, namun disayangkan kemoterapi juga merusak hati dan ginjal. Namun seperti efek

samping yang lainnya, hal ini hanya bersifat sementara. Apabila obat kemoterapi

dihentikan maka fungsi jantung, hati dan ginjal akan kembali normal.6 Pemeriksaan

penunjang ureum dan kreatinin harus rutin dilakukan untuk memantau fungsi ginjal.

Peningkatan ureum diatas 50 mg/dl dan kreatinin diatas 1 mg/dl harus diwaspadai bila

akan memberikan kemoterapi. Untuk pemantauan fungsi hati dilakukan pemeriksaan

enzim SGOT dan SGPT, apabila terjadi peningkatan diatas 3-4 kali lipat dari kadar normal

perlu dilakukan penyesuaian dosis atau bahkan penghentian kemoterapi.24,25

Fatique

Fatique adalah perasaan lelah atau kurang energi. Definisi pasti mengenai fatique

sampai saat ini belum ada kesepakatan. Penyebab dan mekanisme pastinya sampai saat ini

belum diketahui. Namun demikian fatique hampir selalu timbul pada setiap penderita yang

menjalani kemoterapi. Fatique akibat efek samping kemoterapi berbeda dengan kondisi

fatique sehari-hari yang biasanya hilang setelah istirahat. Fatique akibat kemoterapi

biasanya muncul tiba-tiba dan tidak hilang atau berkurang dengan istirahat.24

Gejala fatique berbeda pada setiap individu dan sangat subyektif, tergantung juga

pada jenis obat dan dosis obat kemoterapi yang digunakan. Dapat berlangsung dalam

waktu seminggu atau bahkan sampai sebulan, tetapi biasanya berkurang sesuai sel kanker

yang respon terhadap kemoterapi yang dilakukan.6,25

22

Efek Samping Obat Kemoterapi yang Banyak Digunakan Berdasarkan Golongan Obat

Kemoterapi

Anti-metabolit

Metotreksat

Metotreksat yang termasuk obat anti-metabolit merupakan salah satu obat

kemoterapi yang banyak digunakan. Selain digunakan untuk mengobati berbagai jenis

leukemia, metotreksat juga banyak digunakan dalam pengobatan kanker payudara, kanker

tulang, kanker kandung kemih.24

Struktur metotreksat menyerupai molekul asam folat dengan perbedaan yang

sangat tipis sehingga disebut analog asam folat yang akan menghambat enzim dihidrofolat

reductase yang bertugas mensintesis DNA. Sebagai anti-metabolit metotreksat akan

menghentikan proses replikasi DNA pada fase S, sehingga akan menghentikan

pembelahan sel-sel kanker.24

Untuk mengurangi efek samping biasanya diberikan asam folat untuk

mempercepat perbaikan sel tubuh normal, terutama pada pemberian dosis tinggi preparat

yang biasa digunakan adalah leucovorin.25 Beberapa efek samping metotreksat antara lain:6

1. Depresi sumsum tulang.

Depresi sumsum tulang dengan berbagai akibatnya merupakan salah satu efek

samping yang sering terjadi pada pengobatan dengan metotreksat. Manifestasi klinis yang

timbul akibat adanya depresi sumsum tulang adalah cepat lelah atau bahkan sampai pada

keadaan sesak nafas dan gagal jantung akibat dari anemia oleh karena produksi sel-sel

darah merah yang menurun. Perdarahan juga merupakan salah satu manisfestasi klinis dari

depresi sumsum tulang akibat dari penurunan dari jumlah produksi trombosit. Selain itu

yang paling sering terjadi adalah lebih mudahnya tubuh terkena infeksi sebagai akibat dari

penurunan produksi sel darah putih, sehingga biasanya sebelum dimulai pengobatan

dengan metotreksat penderita terlebih dahulu mendapat beberapa vaksinasi untuk

melindungi tubuh dari bahaya infeksi yang mungkin terjadi selama menjalani pengobatan

dengan metotreksat.

2. Kerusakan mukosa.

Kerusakan mukosa akan berakibat berbagai macam manifestasi klinis sesuai dengan

yang terkena seperti misalnya stomatitis dan perdarahan saluran cerna. Bagi penderita

peptic ulcer dan kolitis ulserosa perlu mendapat perhatian khusus.

3. Gagal ginjal akut

23

Terutama pada penggunaan dosis tinggi/high dose dan penggunaan bersamaan obat

kemoterapi lain yang bersifat nefrotoksik. Untuk mencegah terjadinya gagal ginjal

dibutuhkan hidrasi cairan dan juga perlu dilakukan alkalinisasi urin untuk mengurangi

keasaman urin.

4. Fatigue atau kelelahan.

5. Gangguan hati

Peningkatan enzim hati (transaminase) dan penyakit hati kronis (fibrosis, sirosis).

Pemantauan fungsi hati harus dilakukan untuk mencegah kerusakan hati lebih lanjut.

6. Gangguan sistem saraf

Dapat terjadi kejang terutama pada pasien leukemia akut, pada dosis tinggi/high

dose dapat terjadi stroke–like encephalopathy. Pada penggunaan secara intratekal dapat

terjadi efek samping myelopati dan leukoensepalopati kronis.

7. Kerontokan rambut.

8. Penurunan nafsu makan

Inhibitor enzim topoisomerase I dan II

Doxorubicin

Doxorubicin banyak digunakan dalam terapi leukemia, limfoma non-Hodgkin

kanker payudara, paru, kandung kemih, sarcoma. Mekanisme doxorubicin adalah dengan

menghambat enzim topoisomerase II yang sangat penting untuk replikasi DNA sel

kanker.24

Efek samping doxorubicin yang banyak ditemukan antara lain:23

1. Depresi sumsum tulang.

Sama halnya dengan metotreksat, pasien yang menjalani kemoterapi dengan

doxorubicin akan mengalami depresi sumsum tulang yang akan menyebabkan anemia,

leukopenia, dan trombositopeni dengan berbagai macam akibatnya.

2. Nyeri tenggorok dan mulut.

Hal ini disebabkan oleh karena kerusakan mukosa mulut dan tenggorokan, efek

samping ini akan hilang dengan sendirinya setelah sekitar 5 hari paska pengobatan dengan

doxorubicin.

3. Fatique

4. Gangguan pada otot jantung

24

Biasanya terjadi pada dosis toksik, yaitu sekitar 450-500mg/m2 secara kumulatif.

Namun tidak menutup kemungkinan terjadi pada dosis dibawah itu, sehingga pemantauan

EKG dan ekokardiografi diperlukan selama penggunaan doxorubicin. Penurunan fungsi

jantung yang ditandai dengan penurunan left ventricel ejection fraction(LVEF) sampai

dengan dibawah 10% maka penggunaan doxorubicine harus dihentikan, sedangkan

penurunan LVEF dibawah 30% maka dosis doxorubicine harus dikurangi.

1. Sindroma lisis tumor

2. Kebotakan.

3. Fotosensitif

4. Mudah terjadi phlebitis

5. Perubahan warna air seni

Epirubicin

Epirubicin merupakan kemoterapi yang bekerja dengan cara mengikat DNA sel

kanker, sehingga sel kanker tersebut tidak bisa berkembang biak. Epirubicin biasa

digunakan dalam kemoterapi kanker payudara, ovarium, usus, dan beberapa keganasan

pada anak. Efek samping yang ditimbulkan oleh epirubicin sama seperti doxorubicin yang

telah diuraikan diatas.6

Agen Alkylating

Siklofosfamid

Siklofosfamid banyak digunakan dalam terapi leukemia, kanker paru, payudara.

Mekanisme kerja siklofosfamid yang termasuk golongan alkylating dengan cara merusak

dan menghentikan aktifitas DNA, sehingga akan menyebabkan kematian pada sel kanker.

Siklofosfamid biasanya diberikan dalam bentuk injeksi intravena dan oral yang diminum

sebelum makan.24

Efek samping yang ditimbulkan oleh karena pemberian siklofosfamid antara lain

adalah:6

1. Penurunan nafsu makan

2. Depresi sumsum tulang

3. Iritasi mukosa kandung kemih dan ginjal

Hal ini dapat dicegah dengan cara hidrasi sebelum pemberian dan dengan

penggunaan preparat mesna.

25

4. Kebotakan

DAFTAR PUSTAKA

1. Universitas Sumatra Utara. Chapter II; Carcinoma Mammae.

Indonesia: Universitas Sumtra Utara ; 2012 [cited 2012 December

26

26].

2. Ashar I, Habsara S. Carcinoma Mammae. Universitas

Muhammadiah Yogyakarta. [Case Report]. 2010:1-32.

3. Beiki O, Hal P, Ekbom A, Moradi T. Breast cancer insidence and

case fatality among 4.7 million women in relation to social and

ethnic background: a population- based cohort study. Breast

cancer Research. [Research article]. 2012;14(9):2-13.

4. Colantuoni G, Rossi A, Ferrara C et al. Chemotherapy in elderly

patients with advanced breast cancer.Cancer teraphy. [Review

Article]. 2003;1:71-9

5. Manuaba WT, editors. Panduan Penatalaksanaan Kanker Solid

PERABOI 2010. Jakarta: CV Sagung Seto; 2010.

6. Russin PM, Goldstein JL. Chemotherapy in Breast Cancer. In:

Breast Cancer A Guide To Detection And Multidisciplinary

Therapy:. New Jersey: Humana Press; 2008.

7. Breast Cancer Care. Chemotherapy for breast cancer. UK: Breast

Cancer Care; 2012 [cited 2012 December 26]; Available from:

www. breastcancer care.org.uk

8. Han Y, Yu z, Wen S et al. Prognostic value of chemotherapy-

induced neutropenia in early-stage breast cancer. Breast Cancer

Res Treat. [Clinical Trial]. 2012;321:483-90.

9. Page R, Takimoto C. Cancer Management A Multidisiplinary

Approach: Principles of chemotherapy USA: W. B. Saunders

Company; 2004.

10. Society CA. Chemotherapy Principles : An Indepth Discussion of

the Techniques and Its Role in Cancer Treatment. USA:

UAmerican Cancer Society. 2011 [cited 2012 December 26];

Available from: www. cancer .org/acs/groups/.../002995-pdf.pd

11. Fransisco PA, Perry JM, Moriera R. Alkylating Agents. In: Missailidis

S, editors. Anticancer Therapeutics. USA: John Wiley & Sons; 2008.

27

12. Seiwert YT, Salama KJ, Vokes EE. The concurrent chemoradiation

paradigm- general principles. Nature Clinicak Practice Oncology.

[Review article]. 2007;4(2)86-100.

13. SIGN. Management of breast cancer in women. UK: Scottish

Intercollegiate Guidelines Network ; 2005 [cited 2012 December

26]; Available from: www.sign.ac.uk

14. Liu VS, Melstrom L, Yaou K et al. Neoadjuvan Therapy for Breast

Cancer. Journal of Surgical Oncology. [Review article].

2010;101:283-91.

15. Smith CI, Heys DS, Hutcheon WA, et al. Neoadjuvan

Chemotherapy in Breast Cancer: Significantly Enhanced Response

With Docetaxel. Journal of Clinical Oncology. [Review article].

2002;20(6):1456-66.

16. WHO. Guidelines for management of breast cancer. USA: World

Health Organization; 2006 [cited 2012 December 26].

17. Chew KH. Adjuvan therapy for breast cancer: who should get

what?. West J Med. [Review article]. 2001;174:284-7.

18. Levine MN, Whelan T. Adjuvan Adjuvan Chemotherapy for Breast

Cancer — 30 Years Later. N Engl J. [Review article].

2006;355(18):1920-2.

19. Fumoleau P, Bonneterre J, Luporsi E. Adjuvan Chemotherapy for

Node-Positive Breast Cancer Patients: Which is the Reference

Today?. Journal of Clinical Oncology. [Review article].

2003;21(6):1190-1192.

20. Gluck S. Adjuvan Chemotherapy for Early Breast Cancer: Optimal

Use of Epirubicin. The Oncologist. [Review article]. 2005;10:780-

791.

21. Perez AE. Conventional adjuvan chemotherapy: where are we 30

years later?. In: Bonadonna G, Hortobagyi NG, Valagussa P,

editors. Textbook of Breast Cancer. 3th ed. UK: Taylor & Francis

Group; 2006.

28

22. Crown J, Dieras V, Kaufmann M, et al. Chemotherapy for

metastatic breast cancer— report of a European expert panel.

Lancet Oncol. [Review article]. 2002;3:719-26.

23. Cancer care. Understanding and Managing Chemotherapy Side

Effects. USA: Cancer Care National Office; 2012 [cited 2012

December 26]; Available from: www.cancercare.org

24. Institute NC. Chemotherapy and You. USA: U. S. National

Institutes of Health; 2012 [cited 2012 Decemberr 26]; Available

from: www.cancer.gov.

25. Redd HW, Montgomery HG, Duhamel NK. Behavioral Intervention

for Cancer Treatment Side Effects. Journal of the National Cancer

Institute. [Review article]. 2001;93(11):810-823.

29