T.C

SAĞLIK BAKANLIĞI

DR. LÜTFĠ KIRDAR KARTAL EĞĠTĠM VE ARAġTIRMA HASTANESĠ

AĠLE HEKĠMLĠĞĠ

Koordinatör ġef: Doç. Dr. Orhan ÜNAL

KOLELİTİAZİS İLE

İNSÜLİN DİRENCİ ve LİPİD PROFİLLERİ

ARASINDA İLİŞKİ VAR MIDIR?

(UZMANLIK TEZĠ)

Dr. Can Öner

Tez DanıĢmanı:

Doç. Dr. Mehmet Sargın

ĠSTANBUL,2009

2

Canım kızım ve biricik eĢime…

3

ĠÇĠNDEKĠLER

Ġçindekiler 3

Önsöz 4

Öz 5

Abstract 6

Simgeler ve Kısaltmalar Dizini 7

Tablolar ve ġekiller Dizini 8

TeĢekkür 9

GiriĢ 10

Safra Kesesi Anatomisi 13

Safranın OluĢumu 16

Safra TaĢı OluĢumunda Risk Faktörleri 20

Safra TaĢlarının Özellikleri ve Sınıflaması 25

Ġnsülin Direnci ve Beta Hücre Fonksiyonu 33

Materyal ve Metot 38

Sonuçlar 40

TartıĢma 51

Sonsöz 59

Referanslar 60

4

ÖNSÖZ

İnsanlık tarihi kadar eski olan tıp tarihinde, insanlarda organ içlerinde oluşan taşlar

ve bu taşların nasıl oluştuğu hep ilgi çekici bir konu olmuştur. İlgi çekiciliğinin yanında

yaygın görülmesi, tedavi ve tanı için harcanan tutarlar ve tedavi sonrasında oluşabilecek

komplikasyonlar nedeniyle safra taşı hastalığı gerek gelişmiş ve gerekse gelişmekte olan

ülkelerde önemli bir halk sağlığı problemi olarak tanınmaktadır.

Safra taşlarının nasıl oluştuğu sorusu hala tıp gündemini meşgul etse de tıbbın

temelini oluşturan gözlemler safra taşlarının sarışın, obez bireylerde ve bayanlarda daha sık

olduğunu göstermektedir. 1940‟lı yıllarda cerrahide hala geçerli olan 4F kuralı gözlemlerden

yararlanılarak düzenlenmiştir. 1970‟li yıllara gelindiğinde safra taşlarının, safra asitleri, lesitin

ve kolesterol arasındaki dengenin bozulması sonrasında oluştuğunu gösterir hala geçerli olan

üçgen diyagramlar Admirad ve Small tarafından tanımlanmıştır. 1970‟li yıllar yine safra

taşları ile hastaların lipid profili ilişkisinin araştırıldığı yıllar olmuştur.

1980‟li yılların ilk yarısında literatürde özellikle metabolik sendrom ve metabolik

sendrom ile ilişkili olan hastalıkların tanımlanması ile ilgili çalışmalar göze çarpar. Metabolik

sendromun temel faktörü olan insülin ve insülin direnci ile safra taşlarının arasındaki ilişki

1984 yılında Scragg ve arkadaşlarınca araştırılmış ve safra taşı oluşumu konusunda yeni bir

dönem açılmıştır. Bu çalışma literatürde benzer konuları araştıran araştırmacılar için hala ana

kaynak niteliğindedir. Bu çalışma sonucunda insülin direncinin karaciğerde kolesterolün aşırı

doygunluğa ulaşmasını sağladığı ve yine insülinin safra kesesindeki yangısal olayları

tetikleyerek safra kesesinde mukus oluşumuna yol açtığı, yine insülin yüksekliğinin safra

kesesi hareketlerini bozduğu üzerinde durulmaktadır. Bütün bu olayların nüveleşme ve

çökelmelere yol açtığı ileri sürülmektedir. Ancak yapılan çalışmalar insülin direncinin neden

safra taşı oluşumunu tetiklediğini, taşın tekli veya çoklu olması ve boyutu üzerine nasıl bir

etkisi olduğu tam olarak aydınlatabilmiş değildir.

Bu çalışmada amacımız safra taşlarının, hastalarının vücut kitle indeksleri, lipid

profilleri ve insülin düzeyleri ile ilişkisini araştırmaktır. Çalışma sonucunda taşı olan

hastaların çoğunun obez ve 40 yaş üstü bireyler olması bizim için şaşırtıcı olmadı. İnsülin

düzeyleri açısından kontrol ve çalışma grubu arasında anlamlı bir fark mevcut değildi. Yine

HOMA IR formülüne göre hesapladığımız insülin direncinde de iki grup arasında anlamlı bir

farklılık saptayamadık. Lipid parametreleri ile safra taşı varlığı açısından anlamlılık

saptanmamış olmakla beraber gerek insülin ve gerekse lipid parametrelerinin safra taş boyutu,

çoklu taş olması ile ilişkileri de tezimizde incelenmiştir. Safra taşları ve insülin arasındaki

ilişkilerin aydınlatılabilmesi için daha fazla toplumsal temelli çalışmaya gerek olduğu açıktır.

5

ÖZ

Giriş: Safra taşları, gerek sağlık sistemine maliyeti ve gerekse hala aydınlatılamamış

etiyolojisi açısından araştırmacıların ilgisini çeken bir konudur. Biz bu çalışmada safra

taşlarının muhtemel etiyolojileri yanında insülin direnci ile olan ilişkisini irdelemeyi

amaçladık.

Materyal ve Metot: Bu amaçla Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi

Dâhiliye ve Cerrahi Kliniklerine başvuran, safra taşı olan bireylerde insülin düzeyleri, lipid

düzeyleri ve vücut kitle indeksi ölçümlerini yaptık. Benzer bir kontrol grubu oluşturarak bu

parametrelerin kıyaslarını yaptık. İstatistiksel analiz amaçlı SPSS 13.0 kullanılmış ve

analizlerde pearson ki kare ve student t test kullanılmış, p değeri <0,05 olan değerler anlamlı

olarak kabul edilmiştir.

Bulgular: Çalışma sonucunda yaş, cinsiyet ve hiperlipidemi yine safra taşı oluşumu için

önemli risk faktörleri olarak tanımlanmıştır. Vücut kitle indeksinin yüksek oluşu safra taşını

tetikleyen bir faktör olarak görülmektedir. İnsülin düzeyleri ve HOMA IR göre insülin direnci

varlığı açısından iki grup arasından anlamlı farklılık olmamakla beraber, insülin düzeyi ile taş

boyutu ve taşın çoklu veya tek taş olma özelliği arasında bir ilişki saptanmıştır.

Sonuç: Nasıl olduğu tam olarak bilinmemekle beraber, insülin düeyleri tekli ve büyük taş

oluşumuna yol açmaktadır.

Anahtar Kelimeler:Safra taşı, İnsülin direnci, Taş boyutu

6

ABSTRACT

Introduction: Cholelithiasis is an interesting issue for researchers because of its burden for

health system as well as the mystery of its etiology. In that study we try to investigate the

possible etiological factors of cholelithiasis and the relationship between cholelithiasis and

insülin resistance.

Material and Method: For that aim, we measured the insülin levels, lipid profiles of patients

who admitted to Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Internal medicine and

general surgery clinics due to their gall stones. We also measured their body mass indexes.

Then we also construct a control group similar to this study group and compared the

parameters. For statistical analyses we used SPSS 13.0 and for comparing the means we use

student t test and pearson chi square test, the p level <0,05 was accepted as statically

meaningful.

Results: As a result we determined that the important risk factors for gall stone formation are

sex, age and presence of hyperlipidemia. Also high levels of body mass index is an other

important risk factor. Altough there is no significant difeernce between two groups on insülin

levels and insülin resistance according to HOMA- IR, having multiple or single gall stones is

related with insulin levels and also the size of the stone as well.

Conclusion: İnsülin levels are assosiated with single and big gall stones.But the mechanism is

not toughly known

Key Words: Gall stones, insulin resistance, stone measures

7

SĠMGELER, KISALTMALAR

ABD: Amerika BirleĢik Devletleri

TRG:Trigliserid

HT:Esansiyel Hipertansiyon

ĠS: Milattan Sonra

ĠÖ:Milattan Önce

LDL: Düsük Yoğunluklu Lipoprotein

HDL:Yüksek Yoğunluklu Lipoprotein

VLDL:Çok DüĢük Yoğunluklu Lipoprotein

HMG-CoA: HMG-Koenzim A

OCP:Oral Doğum Kontrol Hapları

TPN:Total Parenteral Beslenme

Na +: Sodyum

Cl: Klor

HCO3 :Bikarbonat

CCK:Kolesistokinin

Na-K-ATPase : Sodyum- Potasyum Adenintrifosfataz pompası

IR: Ġnsülin direnci

8

TABLOLAR VE ġEKĠLLER DĠZĠNĠ

Şekil 1: Karaciğer Lobül Yapısı

Şekil 2:Safra Yolları Anatomisi

Şekil 3: Safra Kesesinin Anatomisi

Şekil 4: Safra Yapısındaki Miçel Yapısı

Şekil 5: Koordinat Üçgen Sistemi

Şekil 6:Beta Hücre Yanıt Eğrisi

Şekil 7:Plazma İnsülin Salınımı vs Hepatik Glukoz Salınımı ve Plazma Glukozu ile Olan

İlişkisi

Şekil 8:Yağ Dokusunda Glukoz Alınımı

Şekil 9:Kas Dokusunda Glukoz Alınımı

Şekil 10:Orijinal HOMA Modeli

Şekil 11: Çalışma Algoritması

Tablo 1: Dünyanın değişik bölgelerinde yapılan toplum temelli çalışmalar

Tablo 2: Kolesterol Nedenli Safra Taşları İçin Risk Faktörleri

Tablo 3: Çalışma ve Kontrol Grubunda epidemiyolojik veriler

Tablo 4: Çalışma ve Kontrol Grubunda süreğen hastalık ilişkileri

Tablo 5: Çalışma Grubunun Boy, Kilo ve Vücut Kitle İndeksi Verileri

Tablo 6 Kontrol Grubunun Boy, Kilo ve Vücut Kitle İndeksi Verileri

Tablo 7: Çalışma ve Kontrol Grupları Verileri

Tablo 8: Kontrol ve Çalışma Grubunda Lipid Profilleri

Tablo 9: Çalışma ve Kontrol Grubunda Lipid ortalamaları

Tablo 10:Taş boyutu ve cinsiyet ilişkisi

Tablo 11: Çalışma grubunda IR ve taş boyutları

Grafik 1: Çalışma Grubunda Yaş ve Cinsiyet İlişkisi

Grafik 2:Çalışma Grubunda Cinsiyet ve süreğen hastalık ilişkisi

Grafik 3:Kontrol Grubunda Yaş ve Cinsiyet ilişkisi

Grafik 4:Kontrol Grubunda Cinsiyet ve süreğen hastalık ilişkisi

Grafik 5: Çalışma Grubu total kolesterol düzeyi ve cinsiyet ilişkisi

9

Grafik 6: Kontrol Grubu total kolesterol düzeyi ve cinsiyet ilişkisi

Grafik 7: Çalışma Grubu LDL kolesterol düzeyi ve cinsiyet ilişkisi

Grafik 8: Çalışma Grubu HDL kolesterol düzeyi ve cinsiyet ilişkisi

Grafik 9: Kontrol Grubu LDL kolesterol düzeyi ve cinsiyet ilişkisi

Grafik 10: Kontrol Grubu HDL kolesterol düzeyi ve cinsiyet ilişkisi

Grafik 11: Çalışma Grubu VLDL kolesterol düzeyi ve cinsiyet ilişkisi

Grafik 12: Kontrol Grubu VLDL kolesterol düzeyi ve cinsiyet ilişkisi

Grafik 13: Çalışma Grubu Trigliserid düzeyi ve cinsiyet ilişkisi

Grafik 14: Kontrol Grubu Trigliserid düzeyi ve cinsiyet ilişkisi

10

TEġEKKÜR

Uzmanlık eğitimim boyunca gerek hastaya yaklaşımları, bilgi ve tecrübeleriyle

beni cesaretlendiren, Aile Hekimliği Disiplini‟ne ilgimi arttıran, sürekli yapıcı eleştirilerde

bulunan ve uzmanlık eğitimimin her basamağında desteklerini esirgemeyen başta Sayın

Doç.Dr. Mehmet SARGIN olmak üzere, Doç Dr Ekrem ORBAY, Uzm. Dr. Reşat DABAK

ve Uzm Dr. İsmet Tamer‟e içtenlikle teşekkürü bir borç bilirim.

Uzmanlık Eğitimim boyunca kliniklerinde çalıştığım ve her gün kendilerinden

yeni bir şeyler öğrendiğim 1.Dâhiliye Klinik Şefi Uzm. Dr. Ali YAYLA, 1.Genel Cerrahi

Klinik Şefi Doç.Dr. Mustafa ÖNCEL, 2.Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Klinik Şefi Doç. Dr.

Gülnur TOKUÇ‟a ve 1. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Klinik Şef Vekili Uzm. Dr. Yasemin

Akın, Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği Şefi Doç.Dr Orhan ÜNAL‟a eğitimime yaptıkları

katkılar için müteşekkirim. Yine bu kliniklerde beraber çalışma şansı yakaladığım uzman

ağabey ve ablalarım, asistan, hemşire ve sağlık memuru arkadaşlarım ve diğer personele de

eğitimim boyunca yarattıkları pozitif ortam için ve vakalarımı toplamada desteğini

esirgemediği için kıymetli arkadaşım Dr Ruhper Çekin‟e teşekkür ederim.

Uzmanlık tezimin proje ve araştırma safhalarının her birinde eleştiri ve katkılarını

esirgemeyen tez danışmanım Doç. Dr. Mehmet SARGIN ‟a, beni yetiştiren annem, babam ve

uzmanlık eğitimim boyunca engin sabrı ve hoşgörüsüyle desteğini benden esirgemeyen eşim

Dr. Sibel YILMAZ ÖNER ‟e içtenlikle şükranlarımı sunarım.

11

1.Giriş

Safra taşlarıyla ilgili ulaşabildiğimiz en eski tıp bilgileri eski Mısır ve Babilliler‟e

dayanmaktadır. Babilliler günümüzden 4000 yıl öncesinde safra kesesi ile ilgili bazı

kavramları ve tanımları günlük tıp kullanımı içine sokmuşlardır. Ancak safra kesesinde taş

oluşabileceği gerçeği İS 5. Yüzyılda Alexander Trallius tarafından gösterilene değin

bilinmemekteydi. Büyük anatomisyen ve hekim olan Vesalius safra taşlarının ilk defa bir

hastalık nedeni olabileceğini ortaya atan kişidir. Vesalius safra taşlarının sarılıkla olan

ilişkilerini de eserlerinde tartışmaya açmıştı. Paracelsus 16. Yüzyılda şarap fıçıları içerisinde

tartar oluşumundan esinlenerek insan vücudunda da bulunan sıvıların çökelmesiyle taşlar

oluşabileceğini ortaya attı ve bu hastalıklara “Tartarik Hastalıklar” ismini vererek yeni bir

tartışmayı da başlatmış oldu. Bu gelişmeden sonra en önemli gelişme 1600‟lü yıllarda

Bormet‟in tıkanma sarılığını, Shenk‟in ise tıkanma sarılığının nedeninin safra taşı olduğunu

göstermesi oldu. Böylece safra taşları bir hastalık olarak tıp literatüründe yerini aldı. Ancak

yine de 18. yüzyıl başlarında cerrahi bilimi gelişene kadar birçok insan safra taşlarının yol

açtığı komplikasyonlardan dolayı hayatını kaybetti (1)

.

Safrakesesi taşı (Kolelithiasis) çağımızda büyük halk kitlelerinde önemli yaygın bir

hastalık olarak yerini almıştır. Safra taşları ülkemizde olduğu kadar başta Amerika Birleşik

Devletleri (ABD) olmak üzere diğer birçok batı ülkesinde de en sık görülen morbidite

nedenlerinden birisidir (2)

. ABD‟de erişkin yaş grubunda 20 – 25 milyon kişi biliyer

hastalıklardan etkilenmektedir, bu etkilenen grup içinde de en sık karşılaşılan hastalık safra

taşı hastalığıdır. Yine safra kesesi hastalığı gastrointestinal sebeplerden hastaneye yatışın en

sık nedenidir. Toplum kökenli yapılan çalışmalarda 2000 yılında safra taşı nedeniyle 262411

hastane yatışı ve 778632 ayaktan hasta muayenesi yapılmıştır. ABD‟ye safra taşı hastalığının

ekonomik maliyetinin 6,5 milyar ABD Doları olduğu tahmin edilmektedir. Avrupa kıtasında

da benzer bir durum göze çarpar, geniş toplum temelli çalışmalarda safra taşı sıklığı için %5,9

ila %21,9 arasında değişik rakamlar verilmiştir (46, 47, 48)

.

Yine kolesistektomi operasyonları Dünya‟da appendektomiden sonra en fazla

yapılan ameliyattır. Sadece ABD‟de 15 milyondan fazla insanda safra taşı bulunduğu tahmin

edilmekle beraber yılda 500000 adet kolesistektomi operasyonu yapılmaktadır(3)

. Ülkemizde

net bir veri olmamakla beraber kolesistektomi operasyonları abdominal cerrahinin olmazsa

olmazları arasına yerleşmiştir. Bütün bu veriler safra taşının cerrahi harcamalardaki ekonomik

12

etkisinin ne denli önemli olduğunu göstermektedir(1)

.Tablo 1‟de safra taşı hastalığının sıklığı

ile ilgili Dünya‟nın değişik bölgelerinde yapılmış çalışmaların sonuçları derlenmiştir.

Tablo 1: Dünya’nın değişik bölgelerinde yapılan toplum temelli çalışmalar

13

Safra taşı prevalansı genellikle yaşla doğrusal bir ilişki göstermektedir. Veriler

incelendiğinde 50 yaş altı beyaz kadınlarda sıklığı %5–15 arasında değişirken, daha yaşlı

kadınlarda bu oran %25‟lere varmaktadır. Erkekler içinde yaş orantısı doğruluğunu

korumakta ve 50 yaş altı beyaz erkeklerde %4–10 arası olan oran daha ileriki yaşlarda %10-

15‟e ulaşmaktadır. Cinsiyetin safra taşlarının oluşumunda önemli bir faktör olduğu,

kadınlarda safra taşlarının daha sık oranlarda görülmesiyle teyit edilmiştir (4)

.Yapılan

çalışmalar safra taşlarıyla ilgili çok eski bir kural olan 4F‟ler kuralının hala geçerli olduğunu

göstermektedir.

Değişik çalışmalar Asya kıtasında safra taşlarının sıklığının yüksek olduğunu

göstermekle beraber Uzak Doğu‟da safra taşlarının çoğunu pigment taşları oluşturmaktadır.

ABD‟nde ise safra taşlarının çoğunluğu kolesterol taşlarıdır (%90). Afrika kıtasında ise safra

taşı insidansı çok düşüktür. Yıllar içerisinde ABD‟de pigment taşlarında ve Uzak Doğu

ülkelerinde kolesterol taşlarının görülme sıklığında da gözle görülür bir artış olmuştur. Bu

değişimin ABD‟de etnik toplulukların değişmesi, Uzak Doğu ülkelerinde ise çevresel şartlar

ve diyette yaşanan değişikliklerle ilişkili olduğu düşünülmektedir. Afrika‟daki düşük

insidansın ise yine beslenme ile genetik farklılıklar nedeniyle olduğu öne sürülmektedir (4)

.

Yapılmış birçok epidemiyolojik çalışma kolesterol muhteviyatlı safra taşlarının risk

faktörlerini tanımlamıştır. Bu risk faktörleri tablo 2 „de derlenmiştir. Bu riskler arasında en

çok bilineni obezite ve hiperinsülinemidir. Öte yandan hiperinsülinemi diyabetle olan sıkı

bağlantısı nedeniyle diyabet ve kolesterol nedenli safra taşları arasında bir bağlantı

kurmaktadır. Gerçekten de erişkin popülâsyonunun ortalama %10–12 „sinde safra taşı

bulunurken (3,4)

, diyabetik bireylerde bu oranlar %20-30‟lara kadar yükselebilmektedir. Safra

taşlarının diyabetik bireylerde daha fazla görülmesinin nedenleri tam olarak aydınlatılabilmiş

değilse de bu konu ile ilgili ortaya her gün yeni fikirler konmaktadır.

Tablo 2: Kolesterol nedenli safra taşları için risk faktörleri

Klinik olarak bilindiği üzere safra kesesi taşı olan tip 2 diyabetli bireylerde akut

kolesistit gelişim riski ve bu durumun septisemiye ilerleme ihtimali daha yüksektir. Bunun

Kolesterol Nedenli Safra taşları İçin Risk Faktörleri

Yaş ( Doğru orantı) İlaçlar ( Doğum kontrol hapları gibi)

Cinsiyet (K>E) İleal hastalıklar veya ileal rezeksiyonlar

Multiparite Diyabetes Mellitus

Obezite Oktreotid ile Tedavi Edilen Akromegali

Hızlı Kilo kaybı olması Karaciğer Sirozu

Diyet ( Hayvansal yağdan zengin olması)

Clinical Medicine 5th edition Parveen Kumar and Michael Clark‟tan uyarlanmıştır.(5)

14

nedeninin diyabetik bireylerde diyabetik olmayanlara nazaran daha litojenik bir safranın

salgılanması olduğu düşünülmektedir (2).

Safra kesesi taşlarının oluşumunda insülin ile ilişkili faktörler hali hazırda

aydınlatılmayı beklemektedir. Az sayıda toplum tabanlı çalışma serum insülini, insülin direnci

ve beta hücre disfonksiyonu ile safra taşları arasındaki ilişkiyi irdelemiştir. Bu çalışma insülin

düzeyi, ß hücre rezervi, fonksiyonu ve safra taşları arasındaki bağlantıları aydınlatmayı

amaçlamaktadır.

15

2.Safra kesesi anatomisi

Karaciğerin sindirimdeki yeri sarımsı bir renge sahip bir salgı olan safrayı

salgılamaktır. Safra karaciğer tarafından sentezlenir ve safra kesesinde saklanır, depolanmış

bu safra duodenum içersine yağ içerikli sindirilmiş besin geldiğinde salınır. Safra salınışından

sonra yağı emülsifiye eder ve bağırsak yüzeyinden emilimini kolaylaştırır.

Normal karaciğer dokusu kesiti alındığında klasik olarak tanımlanan hekzagonal

yapıdaki karaciğer lobüllerinden oluştuğu görülür. Her lobülün ortasından bir santral ven

geçmektedir. Karaciğer hücreleri bu santral vene doğru dizilmişlerdir. Bu hegzagonal yapının

köşelerinde ise interlobüler portal üçlüler (Safra kanalı, hepatik arter ve portal ven) yer

almaktadır (Şekil 1).

Safra Kanalı

Sinüzoidler

Hepatik

Arter

Hepatik Portal

Ven dalı

Hepatositler

Hepatik Lobülün Detayı

Hepatik

venüler

Karaciğer Lobülü

Şekil 1: Karaciğer Lobül yapısı

16

Hepatik hücreler safrayı safra kanaliküllerine salgılarlar. Bu kanaliküller küçük

interlobüler safra kanallarına dökülürler. Bu kanallarsa portal alandaki daha büyük safra

kanallarına açılırlar. Sonuçta oluşan sağ ve sol karaciğer kanalları kendilerine ait bölgedeki

safra drenajını sağladıktan sonra ortak hepatik kanalı (common hepatic duct) oluşturur. Bu

kanal sağ taraftan safra kesesi ile ilişkili olan sistik kanal ile birleşerek duodenuma safrayı

ulaştıracak olan safra kanalını oluşturur (Şekil 2).

7–10 cm uzunluğunda olan safra kesesi, karaciğer yüzeyinde kendisine ait olan oluk

içerisinde yerleşmiştir. Bu oluk karaciğerin sol ve sağ lobları arasında bulunmaktadır. Dıştan

bakıldığında armut şeklinde görünen safra kesesinin hacmi 50 ml kadardır. Periton örtüsü

safra kesesinin fundus bölümünün tamamını örter ve boyun ve asıl kısmının karaciğere

tutunmasını sağlar.

Safra kesesi üç ana kısımdan oluşmaktadır (Şekil 3);

1. Fundus: Karaciğerin alt kısmına yerleşmiş safra kesesinin en geniş yeridir. Sağ

dokuzuncu kaburga kemiğinin kıkırdağının ucunda yerleşmiştir.

2.Asıl kısım: Safra kesesinin transvers kolon, karaciğer, duodenumun süperior kısmı

gibi viseral yüzeylerle ilişkili olan kısmıdır.

3.Boyun: Safra kesesinin en dar kısmı olup porta hepatise yönlenmiştir. Boynun

mukozası bir takım valf görevi gören katlantılar içermektedir. Bu katlantılar sayesinde sistik

kanal açık tutulmakta ve safranın duodenuma akışı sağlanmaktadır. Safra kesesinin boynu S

biçimde dönerek sistik kanal ile birleşir.

Duodenum

Safra Kesesi

Sistik kanal

Hepatik kanallar

Karaciğer

Pankretik kanal

Ortak Safra Kanalı

Pankreas

Şekil 2: Safra Yolları Anatomisi

17

Sistik kanal yaklaşık 4 cm uzunluğunda olup safra kesesinin boynunu ortak hepatik

kanala bağlar. Sistik kanal küçük omentum katmanları içerisinden geçerek safra kanalına

birleşir (6)

.

Fundus

Korpus

Boyun

Şekil 3: Safra kesesinin anatomisi

18

3.Safranın oluşumu

Karaciğerin önemli fonksiyonlarından birisi olan safra salgısı birçok bilim adamı

tarafından irdelenmiştir. Hücresel boyutta ilk defa Erlinger ve Dhumeaux 1974 yılında safra

salgılanmasının nasıl olduğu ortaya konmuştur. Günlük 600–1200 ml miktarında salgılanan

safranın yağ sindiriminde önemli bir rolü vardır. Sindirim haricinde vücuttan bir takım

atıkların ıtrah fonksiyonunu da safra gerçekleştirmektedir. Bu atıklar arasında özellikle

hemoglobinin yıkım ürünü olan bilüribin ve karaciğerde sentezlenen kolesterolü vurgulamak

gerekir.

Safranın karaciğerden salgılanması iki aşamayı içermektedir. Birinci aşama

hepatositlerce gerçekleştirilir. Buradan yapılan salgı büyük miktarlarda safra asitleri,

kolesterol ve diğer organik maddeleri içerir. Burada yapılan safra, intrahepatik safra

kanaliküllerine geçer. İkinci aşamada safra, interlobüler septuma doğru akmaya başlar.

Burada kanaliküller terminal safra kanaliküllerine dökülür. Biliyer kanaliküllere dökülen safra

tuzları safra akımını başlatan en önemli mekanizmayı harekete geçirirler. Bu safra tuzlarına

bağımlı aktif sekresyondur. Daha sonra giderek büyüyen kanaliküllere dökülmek suretiyle

hepatik kanalikül ve ortak safra kanalına ulaşır. Buradan safra ya duodenuma veya sistik

kanal üzerinden safra kesesine yönelir. Şekil 3‟te safra yolları gösterilmiştir.

Safra tuzları kanaliküller içinde miçeller yapı arzeder. Bu yapı içinde yük olarak

fosfolipid ve kolesterol içerirler. Bu yapılaşma ve ozmotik mekanizmanın bir sonucu olarak

daha fazla su ve organik anyonun safra içine geçmesi sağlanır. Bu, safra tuzuna bağlı olmayan

safra akımı komponentini oluşturur.Bahsedilen mekanizma aktif Na+

transportuna bağlıdır.

Bu ise hepatositlerin bazolateral yüzeylerinde bulunan Sodyum-Potasyum-Adenintrifosfataz

(Na-K-ATPase) bağımlıdır.

Safra kanalları içinde yolu boyunca sekresyona ikinci bir salgı daha eklenir. Bu ilave

salgı ,kanal ve kanalcıkları örten epitel hücrelerinden salgılanan sodyum ( Na+

) ve bikarbonat

(HCO3) iyonlarından oluşan bir salgıdır. Bu düktüler salgı toplam safra miktarında %100

oranında artış yapabilir. Bu salgı sekretin ile uyarılır. Böylece bikarbonat iyon miktarı artarak

mideden gelen asit nötralize edilmiş olur (51)

.

Karaciğer tarafından sürekli salgılanan safra, duodenumda ihtiyaç olana kadar safra

kesesinde depolanır. Safra kesesinin maksimum hacmi 30 –60 mililitredir (ml). 24 saatlik

safra salgısı ise 450 ml‟yi bulmaktadır. Ancak depolama safra kesesinde yapılabilir. Çünkü

su, Na +

, klorür (Cl), ve diğer küçük elektrolitlerin birçoğu safra kesesi yüzeyinden sürekli

19

olarak emilmektedir. Böylece safra tuzları, lesitin ve bilirubin gibi safra içeriği konsantre

edilmiş olur. Bu yolla safra 5 kat konsantre hale getirilir.

Yağ içeren besin maddelerinin duodenuma girmesiyle beraber safra kesesi

boşalmaya başlar. Safra kesesi kontraksiyonları kolesistokinin (CCK) tarafından kontrol

edilir. CCK yanı sıra safra kesesi daha az güçlü olarak vagus ve enterik sinir sistemindeki

asetilkolin (Ach) salgılayan sinir lifleri tarafından da uyarılır. Safra kesesi boşalmasından

önce Oddi sfinkterinin gevşemesi gereklidir. Buna yardımcı olan üç etmen vardır: bunlar;

CCK, safra kesesinin ritmik kasılması ve kasılmaların oluşturduğu peristaltik dalgaların hem

bağırsak duvarında hem de Oddi sfinkteri üzerinde gevşemeye yol açmasıdır.

Safra tuzlarının yaklaşık %94‟ü ince bağırsaktan absorbe olur. Bunun yaklaşık yarısı

ince bağırsağın başlangıç kısmından difüzyonla, geri kalanı ise distal ileumdan aktif transport

ile gerçekleşir. Daha sonra portal kana geçerek karaciğere taşınırlar. Bu tuzların hepsi

karaciğerden ilk geçişte hepatik hücrelerde emilirler ve tekrar safraya sekrete edilirler. Bu

olaya enterohepatik dolaşım adı verilir.

20

4.Safra Taşı Oluşumunda Risk Faktörleri

4.1 Obezite

Eskiden beri bilinen klinik gözlemlerden biri obez bireylerde safra taşı hastalığının

daha sık olduğudur. Bu durum cerrahinin safra taşı oluşumunda kullanılan 4F kuralıyla

uyumlu olarak karşımıza çıkmaktadır. Scragg ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada 50

yaş altındaki obez kadınlarda safra taşı oluşumu riskinin normal topluma göre daha fazla

olduğu gösterilmiştir (7)

. Obezite özellikle kadınlar için bir risktir ve bu risk kilo ile doğru

orantılı olarak artmaktadır. Aşırı derecede obez olan kadınlarda safra taşı oluşma riski normal

bireylere nazaran %70 nispetinde artmış olmakla beraber bir yıl içersinde safra taşı oluşma

riski %2‟dir. Erkeklerde ise obezite daha zayıf bir risk faktörüdür. Safra taşı için özellikle

santral obezite daha önemli bir risk faktörüdür (49)

.

Obez bireylerde karaciğerde safra tuzu ve lesitin yapımı azalırken diğer taraftan

kolesterol sekresyonunda bir artış söz konusudur. Bu durumsa karşımıza safra taşı oluşumu

olarak çıkmaktadır. Yine depo kolesterol bu bireylerde aşırı aktif olmakta ve açlık

dönemlerinde safra, kolesterol ile aşırı derecede doymaktadır. Safranın kolesterol ile aşırı

doyması ise safra taşı oluşumunu tetiklemektedir (8,9)

.

4.2 Diyet

Safra taşı oluşumunda diyetin önemli bir rol aldığı değişik çalışmalarla gösterilmiştir.

Doymamış yağ ve yüksek karbonhidratlı besin alan kişilerde taş oluşumunun nasıl olduğu

tartışmalıdır. Posalı yiyeceklerin ise litojenik bir etkisi gösterilememiştir (8)

. Özellikle

kolesterol safra taşlarının oluşumunda diyet önemli bir yer tutmaktadır. Uzakdoğu ülkelerinde

daha sık görülen pigment taşlarının yerini kolesterol kökenli taşların alması, bu ülkelerdeki

beslenme alışkanlıklarının değişmesinin bir sonucudur. Özellikle yüksek kalori ve rafine

karbonhidratların alımı safra taşı oluşumunu etkilemektedir. Diyetteki yağın etkisi ise

tartışmalıdır. Fakat yüksek oranlarda poliunsatüre ve monounsatüre yağların enerji açısından

dengeli bir diyette safra taşı oluşumunu tetiklediği bilinmektedir. Yüksek kolesterol içeren

diyetlerle beslenilmesi durumunda safra asitlerinin ve fosfolipidlerin tutamayacağı kadar fazla

kolesterol ortaya çıkmasının safra taşı oluşumunda mekanizma olabileceği

düşünülmektedir (49–51)

.

Total Parenteral Beslenme (TPN) safra çamuru ve safra taşı oluşumunda olduğu kadar

akalkülöz kolesistit için de önemli bir risk faktörüdür. Kritik derecede hasta olan bireylerde

21

safra çamuru, açlık durumunu takip eden 5–10 gün içinde gerçekleşmektedir. TPN takip eden

3–4 ay sonrasında erişkin ve çocuklarda % 45‟lik bir oranda safra taşı gelişmektedir (49)

.

4.3 Seks Hormonları ve Gebelik

Bugün bilinen bir gerçek oral kontraseptif hap (OCP) kullanan kadınlarda östrojenin

safra içerisindeki kolesterolün doymuşluğunu arttırarak litojenik etki yaptığı ve taş oluşumuna

neden olduğudur. OCP, safra asitlerinin yanı sıra kenodeoksikolik asit salgısında azalmaya da

neden olmaktadır (9)

.

Yapılan çalışmalar postmenapozal kadınlarda östrojen içeren ilaç alımının safra taşı

hastalığı riskini 2,5 kat arttırdığını ortaya koymaktadır. Yine safra taşı hastalığının sık

görüldüğü ülkelerde yapılan toplum tabanlı çalışmalar, hastalığın kadınlarda erkeklere göre

nispeten daha yüksek bir oranda görüldüğünü ortaya koymuştur. İki cinsiyet arasındaki bu

farklılık puberteyle başlayıp menapoz dönemine kadar devam etmektedir. Bu durum

östrojenlerin ve/veya progestinlerin litojenik bir etki yaptığını destekler niteliktedir (7, 8, 9)

.

Gebelik döneminde kadınlarda kolesterol kristalleri, kalsiyum bilirubinat ve müsinden

oluşan safra çamuru oluşması riski %30 iken taş oluşum riski %1–3 arasındadır. Doğumu

takip eden dönemde 10 mm altındaki taşların %30‟unun kaybolduğu gösterilmiştir (49)

.

4.4 Genetik

Ailesel ve toplum temelli çalışmalar kolesterol kökenli safra taşı hastalığının %30

kadarının genetik faktörlere bağlı olduğunu göstermiştir (49)

.Ailevi çalışmalar ikiz veya

ailesinde safra taşı olan bireylerde safra taşı sıklığının arttığını göstermektedir. Ancak genetik

geçiş Mendel kaidelerine göre gerçekleşmemektedir. Güncel çalışmalar bilier lipid

transportundan sorumlu kanalı ve apolipoprotein E4 gibi lipid metabolizmasında rol alan

proteinleri kodlayan genlerde defektler olduğunu göstermiştir (50)

.

4.5 İleal hastalıklar ve rezeksiyon

İleal hastalıklar ve bunlar nedeniyle yapılan ileal rezeksiyonlar, safra tuzlarının emilim

bozukluğuna yol açmaktadır. Emilim bozukluğu enterohepatik dönüşümü sekteye

uğratmaktadır. Freemann ve arkadaşlarının yapmış olduğu çalışmada; morbid obezite

nedeniyle gastroenterostomi yapılan hastalarda, safra taşı oluşumu riski % 6,8 olarak

22

bulunmuştur. Bu gruba giren hastalarda taş oluşumuna yol açan mekanizmalar obezite,

morbid obezite sonrası aşırı kilo kaybı ve safra tuzlarının emiliminin yapıldığı ileumun

mukoza yüzeyinin azalmasıdır (10)

.

Chron Hastalığında safra taşı oluşma riski iki ila üç kat arasında artmaktadır (53)

. Bu

durumun safra asitlerinin emiliminde olan bozulma sonrasında, karaciğerden daha fazla

safranın salgılanması ve aşırı satüre olan safranın ise taş oluşumuna yol açması şeklinde

açıklanmaktadır (49)

.

İrritabl bağırsak hastalarının kolesistektomi operasyonu geçirmesi sık karşılaşılan bir

durumdur. Bu duruma sıklıkla safra taşı hastalığı ile IBS arasındaki tanısal karmaşanın yol

açtığı düşünülmektedir (54)

.

4.6 Diyabet

Diyabetin safra taşı oluşumu ile ilişkili olduğu düşünülmektedir ancak aşikâr ilişki,

sıklıkla yaş, vücut kitle indeksi, aile öyküsü ve safra taşı hastalığı gibi kofaktörlerle

gölgelenmektedir. Diyabetten ziyade insülin direnci ve metabolik sendromun safra taşı ile

ilişkili olma ihtimali daha yüksektir (55,56)

.

Değişik çalışmalarda değişik oranlar bildirilmiş olmakla beraber, 25 yaş üstü

bireylerde diyabetik olanlarda diyabetik olmayanlara nispetle daha yüksek oranlarda (%50 ile

%100 arası) safra taşı ile karşılaşıldığı gösterilmiştir (11, 12, 13)

. Feldman ve arkadaşlarının

yaptığı bir çalışmada diyabetik hastalarda safra taşı sıklığı %25 olarak saptanmışken, non

diyabetik bireylerde safra taşı sıklığı otopsi çalışmalarında %8 olarak bulunmuştur (14)

.

Safra taşlarının büyük çoğunluğu ( %70- 90) kolesterol taşlarından oluşmaktadır.

Benzer şekilde diyabetik bireylerde tespit edilen safra taşlarının büyük çoğunluğu da (%90)

kolesterol taşıdır.

Diyabette kolesterol safra taşlarının oluşumunda üç ana faktör rol almaktadır: bunlar;

1.Safranın kolesterol ile aşırı doymuş olması

2.Kolesterol monohidrat kristallerinin çekirdekleşmesi

3.Safra kesenin fonksiyonel bozukluklarıdır.

Safra kesesinin hareket bozukluklarının safra taşı oluşumunu etkilediği bilinen bir

gerçektir. Diyabetik bireylerin safra keseleri sıklıkla büyümüştür, bu da safra kesesinin

motilitesinin azalmasına ve boşalmasının önemli oranda bozulmasına yol açmaktadır (15)

.

Diyabette sık rastlanan komplikasyonlardan biri olan nöropatinin safra kesesi

motilitesini etkilememiş olması düşünülemez. Chaudhuri ve arkadaşları tarafından yapılan bir

23

çalışmada, otonomik nöropatisi olan diyabetik hastaların endojen kolesistokinin (CCK)

düzeyleri normalden daha yüksek saptanmasına karşın, safra kesesinin kasılmasının bozulmuş

olduğu gösterilmiştir (16)

. Yazarlar bu durumun safra kesesi duvarının birincil disfonksiyonu

olduğunu ve kas yapısı ve/veya CCK reseptörlerini tutan bir anormallikten dolayı olduğunu

da öne sürmektedirler. Yine safra kesesinin hareketlerinde bozulmaya yol açan total

parenteral beslenme (TPN), gebelik ve benzeri durumlarda da safra taşı oluşumu

geçekleşmektedir.

Diyabetik safra taşı olgularında ilginç verilerden biri de, bu bireylerin diyabetik

olmayan safra kesesi hastalarına nazaran plazma insülin düzeylerinin yüksek olması ve insülin

değerlerinin gün içinde dalgalanmalarının daha fazla olmasıdır (17,18)

.

Lipid bozuklukları diyabetik bireylerde daha sık karşılaşılan bir durumdur.

Diyabetiklerde en sık gözlenen lipid bozuklukları, düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol

(LDL) ve trigliserid düzeylerinin yüksekliği ve yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol

(HDL) düzeylerinin düşük olmasıdır. Diyabette plazama ve safranın lipid içeriği artmaktadır.

Bu durum safranın kolesterol ile aşırı doymasına yol açmakta, bu da safra taşı oluşumuna

zemin hazırlamaktadır (19)

.

4.7 Hiperlipidemi

1970‟li yılların ilk yarısına kadar hiperlipideminin safra taşı oluşumunda rol

almadığına inanılmaktaydı. Ancak 1970‟li yılların ikinci yarısından sonra yapılan

çalışmalarda lipid değerleri ve safra taşlarının pozitif ilgileşimini irdelenmiştir. Carell ve

arkadaşları, 250 safra taşı hastasında artmış kolesterol ve trigliserid düzeyleri ile safra taşı

oluşumu arasında bir ilişki göstermiştir (20)

. Değişik çalışmalarda benzer sonuçların

gösterilmesinin bir neticesi olarak, bugün artık hiperlipidemi safra taşları için bir risk faktörü

kabul edilmektedir. LDL kolesterol düzeyinin safra taşı ile zayıf bir ilişkisi mevcuttur. Düşük

düzeydeki LDL kolesterol ve yüksek trigliserid düzeylerinin safra taşları ile pozitif olarak

ilgileşim gösterdiği gösterilmiştir (57)

.

Benzer bir şekilde plazma total homosistein seviyelerinin, özellikle orta yaş

Japonlarda safra taşı oluşumu ile ilişkisi gösterilmiştir. Bu ilişkinin prooksidant ve

antioksidatif streslerin safra taşı oluşumunu tetiklemesi olduğu iddia edilmektedir (58)

.

24

4.8 Vagatomi

Cerrahi bir prosedür olan yüksek selektif vagatomi ve trunkal vagatomi komplikasyon

olarak safra tonusunun azalmasına yol açmaktadır. Safra tonusunun azalması ise safranın

hareket bozukluklarına yol açmaktadır. Köpeklerde yapılmış deneysel çalışmalar vagatominin

safra asit havuzunda artma ve kolik asit yoğunluğunda azalmaya yol açtığını, bu durumun ise

litojeniteyi arttırdığını göstermiştir.

4.9 Yaş

Safra taşları yenidoğan ve çocuklarda mutad değildir, nadiren hemoliz nedeniyle

pigment taşları görülebilir (48)

.Bütün etnik gruplarda safra taşı riski yaşla beraber artmaktadır

(Tablo 1). Örneğin İtalyanların yaptığı bir çalışmada safra kesesi taşı genç bayanlarda %5–8

nispetinde iken, bu oran 50 yaş ve üstü bireylerde %25-30‟a yükselmektedir. Daha ileriki

yaşlarda taşlar genellikle pigment taşı yerine kolesterol taşı olmaktadır (49)

.

4.10 Diğer

Eritrositlerin yarı ömürlerini kısaltan her tür durum (Hemolitik anemiler, kalp kapak

protezleri, malarya, hemoglobinopatiler vs…) indirekt biluribin düzeyinde artışa ve bu yolla

pigment taşlarının oluşumuna yatkınlık oluşturmaktadır (33)

.

Siroz özellikle pigment safra taşları için iyi tanımlanmış bir risk faktörüdür. Özellikle

ileri evre Child sınıflarında (2–3 gibi) ve yüksek BMI olan hastalarda prevelans %30

gibidir.Bu durumun biyolojik temelleri net olarak aydınlatılamamış olmakla beraber değişmiş

pigment sekresyonu, artmış östrojen seviyesi ve/veya sirozda oluşan anorrnal safra kesesi

motilitesinin neden olabileceği düşünülmektedir (59)

.

Safra yolları enfeksiyonunda en fazla üreyen mikroorganizma olan Escherichia Coli

(E Coli) beta glukronidaz (ß-Glukronidaz) oluşturmaktadır. Bu yolla E Coli suda erimeyen

indirekt bilirubin artışına neden olur. Bu ise kalsiyum bilirubinat taşları oluşturmaktadır (35)

.

Clonorchis Sinensis paraziti yumurtaları nüve oluşturmak yoluyla kalsiyum bilirubinat

taşlarının oluşumunu arttırmaktadırlar.

Anti lipidemik ilaçlardan olan klofibratlar, feçes yolu ile atılan nötral steroidlerin

miktarını arttırmakta, öte yandan da depo kolesterolü mobilize etmektedir. Bu yolla biliyer

kolesterol sekresyonu artmakta ve anti lipidemik etkinlik ortaya çıkmaktadır. Ancak bu durum

safranın litojenik bir hale gelmesine yol açmaktadır. Diğer bir ilaç olan kolestiramin, safra

asitlerini bağlamakta ve anti lipidemik etkinliğini göstermektedir. Ancak bağlanan safra

asitleri, safra asit havuzunun azalmasına yol açmakta ve neticesinde safra litojenitesi

artmaktadır (36)

.

25

5.Safra Taşlarının Özellikleri ve Sınıflaması

Paraselsus‟un 16 yüzyıl içersinde “Tartarik Hastalıklar” kavramını tıp literatürüne

sokmasını müteakip insanlarda değişik organlardaki taşların oluşumunun nasıl olduğu konusu,

araştırmacılar açısından sürekli cazip bir konu olarak kabul edile gelmiştir. Bu durumun safra

taşlarını etkilememesi düşünülemezdi.

Safra, karaciğer hücreleri tarafından kolesterolden sentezlenmekte ve günde 1–2

gram (gr) kolesterolde safra salgısı içersinde itrah edilmektedir.Kolesterolün safra içerisindeki

görevi, net olarak aydınlatılmamış olmakla beraber safra tuzu oluşumunda bir yan ürün

olduğu düşünülmektedir (21)

.

Kolesterol, saf suda hemen hemen hiç çözünmez. Safradaki safra tuzları ve lesitin

ise kolesterole fiziksel olarak bağlanarak çözünür olurlar. Böylece mikroskobik boyutta

miçeller oluşmaktadır. Safra, safra kesesinde konsantre olduğunda safra tuzları ve lesitinde

kolesterol içersinde yoğunlaştırılmış olur ve kolesterol bu yolla solüsyon içersinde tutulmuş

olur.

Anormal koşullarda safra çökerek taş oluşumuna yol açabilir. Safra taşları safra

yollarının herhangi bir yerinde gelişebilmekle beraber, sıklıkla yerleşim yerleri kesenin içidir.

Safra taşlarının morfolojik ve kimyasal incelenmesi , safra taşlarının iki ana kısma ayrılmasını

sağlar: kolesterol safra taşları ve pigment safra taşları. Taşların büyük çoğunluğunu kolesterol

taşları oluşturmakta (%70–90), geri kalan küçük kısım ise pigment taşlarından oluşmaktadır.

Pigment taşları da morfolojik olarak iki büyük kısma ayrılır. Bunlar siyah pigment taşları ve

kahverengi pigment taşlarıdır. Bu iki grubun kimyasal bileşiminde de farklılıklar

bulunmaktadır. Kolesterol taşları ise saf kolesterol taşları (%90 kolesterol) ve karma

kolesterol taşları (%50) olarak ikiye ayrılır. Saf kolesterol taşları büyük (>2,5 cm) ve

genellikle tek, soluk beyazımsı sarı renktedir. Karma kolesterol taşları ise daha küçük (0,5–

2,5 cm) ve çok sayıda soluk sarı renkte, lameller yapı gösteren taşlardır (16)

. Yapılan

analizlerde safra taşlarının yapısında birbiriden farklı bölgeler olduğu saptanmıştır. Santral taş

bölgelerinde taş oluşumunun erken evreleri gözlenirken, periferik taş bölgeleri taşın

büyümesini sağlayan diğer faktörlere ait kalıntıları içermektedir (12)

.

Kolesterol taşlarının merkezleri deoksikolik asit ve taurin konjugelerini

içermektedir. Bu durumdan hareketle bazı araştırmacılar safra taşı oluşumunda başlangıçta

safra asidi sekresyonunun bozulduğunu ileri sürmektedirler. Yine santral bölgelerde protein,

pigment ve parazitler bulunabilir. Yine yapılan çalışmalar küçük kristallerin ve pigmentlerin

26

merkezde fiber katları üzerine tutunmuş olduğunu göstermiştir. Bu durum safra taşının

çekirdek oluşumunun safra debisi ve mukus salgısıyla gerçekleştiğinin ileri sürülmesine yol

açmıştır (22)

.

Safra tuzları suda çözünen deterjan benzeri moleküllerdir. Bunlar su ile

karşılaştıklarında miçel denen küçük agregatlar oluştururlar. Miçel denen yapılar, safra

asitlerinin bir araya gelmesiyle oluşan küre şeklinde fonksiyonel ünitelerdir. Miçelleri

oluşturan safra asidi moleküllerinin, farklı nitelikte yüklü iki ucu vardır. Bunlardan bir tanesi

hidrofilik (suyu seven), diğeri hidrofobik (suyu sevmeyen) ucudur. Miçel içersinde bu

moleküller hidrofobik uçları küre merkezinde, hidrofilik uçları ise yüzeyde kalacak şekilde

dizilirler. Diğer bir deyişle miçelin iç yüzü hidrofobik, dış yüzü ise hidrofiliktir. Kolesterol

suda çözünmeyen bir molekül olmakla beraber yine suda hiç çözünmeyen bir fosfolipid olan

lesitin ile beraber molekülün merkezinde bulunan hidrofobik uçlarına yapıştığı için kendisi

suda çözünemediği halde , bu yapılara yapışarak suda çözünür bir hal almaktadır (Şekil 4).

Polar Apolar

Kolesterol

Polar Çözücü

Şekil 4: Safra yapısındaki miçel yapısı

27

Fosfolipidler miçellerin hidrofobik uçları arasına girerler ve böylece karışık miçeller

oluştururlar. Böylece bir yandan bu miçeller büyürken öte yandan da daha fazla kolesterol

tutma yeteneği kazanırlar. Safra asitlerinin kolesterol çözücü gücü belli orana kadar kendi

konsantrasyonlarına bağımlı olarak artar. Bu konsantrasyona ilerde daha detaylı irdeleneceği

üzere “kritik konsantrasyon oranı” denir. Safra içinde bulunan kolesterol miktarı artar veya

safra asiti konsantrasyonu azalırsa, kolesterol kristaller halinde çözelti dışına çıkar (18)

.

Safra taşlarının yapısı incelendiğinde yapısında bulunan elemanların safra tuzları,

kolesterol, bilirubin, kalsiyum tuzları ve az miktarda da yağ asitleri, fosfolipidler ve

glikolipidler olduğu görülür.

%90‟ı su ,%10‟u kolesterol -safra tuzu ve fosfolipidlerden oluşan bir sistem içerisinde

kolesterolün maksimum çözünürlüğünü gösterebilmek için 1968 yılında Admirand ve Small

bir üçgen koordinat sistemi geliştirdiler. Bu sistemde safra oluşumunda temel olan üç madde (

su, kolesterol ve lesitin) molar yüzde değerleri koordinat sistemine işlenerek çakıştırıldığında

oluşum bir nokta ile gösterilmektedir. Bu nokta üzerinden geçen ABC eğrisine ”kolesterolün

maksimum solübilite eğrisi” denir. Safra taşı nedeniyle opere olan hastalarda safra bileşiminin

20

40

60

80

100

80

60

40

20 Kolesterol

%

Lesitin

%

100 0 80 60 40 20

Safra Tuzları %

p

r

Şekil 5: Koordinat Üçgen sistemi

28

ABC eğrisi üzerinde çıktığı görülmüştür. Normal kişilerin safra bileşimi ise bu eğrinin

altındadır (Şekil 5).Bazı safra taşı olgularında ise oluşum noktası, eğri altında kalmaktadır.

Metzger ve arkadaşlarının ortaya atmış olduğu litojenik indeks kavramı; belli bir

safra örneğinde var olan kolesterolün, o örnekte bulunan fosfolipid ve safra asidi oranında

çözünür halde bulunabilecek en yüksek kolesterol oranıdır (23)

. Thomas ve Hoffmann‟ın

geliştirdiği ve litojenik indeksin hesaplanmasını daha kolay sağlayan formülde 1 litojenik

indeks 1 den büyükse kolesterol süpersatüredir, 1 ise satüredir ve 1 den küçük ise unsatüredir.

Redinger ve Small bu değeri 100 ile çarparak kolesterol % saturasyonu deyimini kulandılar

(24).

5.1 Kolesterol nedenli Safra Taşları

Kolesterol safra taşı oluşumunda olası etiyolojik mekanizmalar;

Kolesterolün miktarındaki niceleyici artış kendini safra tuzları ve fosfolipid

arasındaki dengeyi bozarak, safra kesesindeki safranın aşırı doymuş bir şekle dönüşmesini

sağlamak şeklinde gösterir. 70 kg ağırlığındaki normal bir kişi 24 saat içersinde yaklaşık

olarak 0,7 mg kolesterol ve 8 gr fosfolipid salgılar (47)

. Bu safra yapısı ve safra tuzları

sekresyon oranı arasında önemli bir ilişkiyi yansıtır. Safra tuzu sekresyonu arttığında safra

kolesterol ile daha az doymuştur. Fakat sekresyon oranı düşerse % kolesterol doymuşluğu

artar. Örneğin açlıkta safra tuzları sekresyonunun azalmasıyla, sağlıklı kişilerde kısa bir süre

için kolesterol safra içinde aşırı doygunluğa ulaşır. Fakat bu süre taş oluşumu için yeterli

uzunlukta değildir.24 saate ortalama safra tuzu sekresyon oranı (S) gr olarak, tüm safra tuzları

havuzunun (P), 24 saatlik dolaşım sayısı C ile çarpımına eşittir (S= CxP).

Birbirinden farklı iki neden safra tuzu sekresyonunu azaltabilir;

1.Normal aralıklarla sirküle olan total safra tuzu havuzunda azalma,

2.Normal havuzun yavaş sirküle olması.

Safra tuzları üzerindeki bilgilere dayanarak kolesterol taşı oluşumunun

fizyopatolojik nedenlerle sınıflaması şöyle yapılabilir;

1 Y= Solüsyon halinde tutulabilen maksimum kolesterol miktarı olmak üzere

Y=4.86+39.3x – 74,4 x2+0.88 x

3

X= Fosfolipid % / Fosfolipid %+Safra asitler %

Litojenik İndeks =Kolesterol safra 7 Kolesterol maksimal

29

Tip 1: Aşırı safra tuzları kaybı

Aşırı safra tuzu kaybı ve azalmış hepatik dönüş ile ileoktomi,ileal by-pass ve bazı

hastalıklarda görülür.Safra tuzu 24 saatte maksimum yaklaşık 5 gr‟a çıkabilir. Fakat bu kaybı

kompanse edemez ve havuz bir şekilde azalırsa safra aşırı doymuş hale döner. Kan kolesterol

seviyesini düşüren ilaçlardan örneğin kolestiramin, bağırsak içinde safra tuzlarını bağlayarak

geri emilimini önlemekte ve tuz kaybına yol açmaktadır.

Tip 2: Safra asidi feed back mekanizmasındaki aşırı hassasiyet

İleoktomi, kolestiramin alımı, ileal by-pass ve bazı ileum hastalıkları (Rejyonel ileit)

sonucunda safra tuzu kaybı, belirli bir düzeye kadar karaciğerdeki yapım artışı ile

dengelenebilir. Safra tuzu havuzundaki aşırı artış sonucunda denge bozulur, safra tuzu havuzu

safra tuzu yapımı ve karaciğere dönüş azalarak safra asidi aşırı doymuş olur.

Tip 3:Aşırı kolesterol sekresyonu

Obezite insanlarda kolesterol sentezinin artışına neden olur. Bu hastaların bazılarında 24 saat

içinde 2,5 gr dan daha fazla kolesterol sentezi gerçekleşir. Kolesterol sentezindeki artma safra

içindeki oranda aşırı doymuşluğa yol açar. Kilo kaybı ve beslenme ile alınan kolesterol

miktarının azaltılması, safra içindeki oranları tekrar düzenler.

Tip 4:Mikst bozukluk

Amerikan Kızılderililerinde ve Kazaklarda tip 2 ve 3‟ün kombinasyonu olan kolesterol taşı

oluşumu olmaktadır. Bunlarda kolesterolün safra tuzlarına çevrilmesinde bir bozukluk olduğu

ileri sürülmektedir.

Tip 5:Safra tuzları sirkülasyonundaki hızlanma ve sonucunda havuzda azalma

Endojen ve eksojen nedenlere bağlı olarak safra kesesi kontraksiyonları ve bağırsak motilitesi

artar. Bunun sonucunda safra tuzlarının enterohepatik sirkülasyonu hızlanır, atılımı ve

kullanımı artar. Bu şekilde safra tuzları havuzunda niceleyici bir azalma ortaya çıkar.

Karaciğer yeni sentez ile bu kaybı karşılamaya çalışır. Fakat enterohepatik sirkülasyon

30

hızlandıkça safra tuzları dengesi de negatife kayar. Yazarlar bu durumun, normal karaciğer

sekresyonu ve enterohepatik sirkülasyondan olduğunu düşünmektedirler.

Tip 6: Safra kesesi, ekstrahepatik safra yoları ve sfikterin primer hastalıkları

Ekstrahepatik safra taşı hastalığı, primer kolesistite yol açar. Enflamasyon, mukozal irritasyon

yolu ile safra kesesi içinde safra tuzlarının absorbsiyonunu arttırarak veya safra tuzları ve

safra lipidlerinin kimyasal yapılarında değişikliğe yol açarak aşırı doymuş bir safra

oluşumuna yol açmaktadır. Oddi sfinkteri fonksiyonel bozukluklarında ortaya çıkan aralıklı

safra yolları obstriksiyonu, taş oluşumunu kolaylaştırmaktadır. Yapılan çalışmalarda, safra

yolu obstriksiyonunun safra asidi sentezi ve sekresyonunu azalttığı, kolesterol sekresyonunda

artma ile süpersatüre safraya yol açtığı gösterilmiştir.

5.2 Safra nedenli Safra Taşları

Pigment safra taşlarının oluşumunda iki mekanizma bilinmektedir.

1.Safra içinde birken normal olmayan pigment sekresyonu,

2.Normal pigmentin aşırı hepatik sekresyonu sonucu safra içinde kendi çözünürlük eşiğini

aşması ve ekstrahepatik olarak çözünmeyen bir çökelti haline dönüşmesidir.

Pigment taşları “ hem” grubunun parçalanması, serbest bilirubinin safrada artması ve

enfeksiyonel nedenler gibi birçok faktöre bağlı olarak meydana gelebilir. Pigment taşlarının

oluşumu için önemli bir mekanizma; konjuge bilirubinin aşırı şekilde hidrolize olmasıdır.

Bilirubinin hidrolizi, genellikle enfeksiyonlu safra keselerinde görülür. Bu olayda Esherichia

Coli (E.Coli) bakterisinin etkisiyle konjuge bilirubin, serbest bilirubine dönüşür. Safrada

bulunan serbest bilirubin, kalsiyum iyonları ile birleşerek kalsiyum bilirubinat haline çöker.

Bu mekanizmanın bazı ülkeler için geçerli olamayacağı düşüncesi, bu ülkelerdeki safra kesesi

enfeksiyonlarının E.Coli ile olmayışına dayalıdır.

Karaciğer içinde esterleşen bilirubin, safra içine suda az çözünür glukronid olarak

salgılanır. Konjuge biluribin, B glukronidaz enzimi tarafından serbest (konjuge olmayan)

bilirubine ve glukronik aside ayrıştırılır. Normalde safra ağacı içinde B glukronidazın

inhibitörü olan glukronik asid bilinmeyen miktarda bulunur. Koliform bakteriyel

enfeksiyonlar, safra ağacı içinde B glukronidazı aktive ederler. Bunun sonucunda konjuge

olmamış bilirubin oluşur. Serbest bilirubin, kalsiyum ile safra içinde kalsiyum bilirubinatı

31

kolayca oluşturabilme yeteneğindedir. Böylece oluşan bipolimer agregatlar suda çözünmeyen

çökeltiler şeklinde ortaya çıkarlar.

Glukronidlerin bilirubinlere bağlanmasını sağlayan mikrozomal bir enzim olan

UDP glukronil transferaz aktivitesinin kronik kolelithiasis olgularında azalmış olduğu kabul

edilmektedir. Buna karşılık glukuronil transferaz enzimi aktivitesinin azaldığı konjenital

konjuge olmamış hiperbilirubinemilerden olan Crigller Najar sendromunda veya Gilbert

sendromunda taş oluşumu için bir predispozisyon vardır. Bu da pigment safra taşı

oluşumunda, hemoliz ve gilbert sendromu dışında hiperbilirubineminin baş faktörü

oluşturmadığı sonucunu ortaya çıkartır. Pigment taşları görülme oranı normal popülasyona

göre sirozlu hastalarda daha fazladır. Fakat bunun mekanizması açıklanamamıştır (25)

.

5.1 Safra Taşında Etiyoloji

5.1.1 Safra Kompozisyonunda Değişiklik

Litojenik safrada “süpersatürasyon” vardır. Süpersatürasyon dengedeki karışık

miçellerde bulunabilecek kolesterol moleküllerinden fazlasının çözeltide bulunması anlamına

gelir. Biliyer kolesterolün fosfolipid ve safra asitlerine göre daha fazla olması, aşırı kolesterol

sekresyonu, safra asitlerinin az salgılanması veya ikisinin kombinasyonu sonucu olabilir.

Süpersatürasyonun en çok rastlanan nedeni olan kolesterol hipersekresyonu, sentez artışı

ve/veya karaciğer tarafından endojen kolesterol alımı (LDL yoluyla) veya eksojen kolesterol

alımı (Şilomikronlar yoluyla) artışı sonucu görülebilir. Kolesterolün safra asitlerine

dönüşmesinde hız kısıtlayıcı basamak olan 7α hidroksilasyon hızının düşmesi de safradaki

kolesterol konsantrasyonunu yükseltebilir. Bundan başka deoksikolik asit, biliyer kolesterol

sekresyonunu kenodeoksikolik veya kolik aside göre daha fazla uyardığından enterohepatik

dolaşıma giren safra asidinin bileşimi de safra kolesterol sekresyonunu etkiler.

5.1.2. Bilier Glikolipoproteinler

Safra, kristal oluşumunu ve/ veya büyümesini hızlandıran çeşitli proteinler içerir.

Yüksek ağırlıklı bir glikoprotein karışımı olan ve düşük miktarda mannoz içeren safra kesesi

müsininin, safra taşı oluşumuyla ilişkili olduğu uzun zamandan beri bilinmektedir. Safra

kesesinin duvarının yüzeyindeki müsin tabakası da nüvelenme ile kolesterol kristallerinin

agregasyonunu kolaylaştırarak safra taşı oluşumunda önemli bir rol oynar. Son zamanlarda

32

safra taşlı hastaların safrasında güçlü bir pronükleasyon aktivitesi olan bir non-mukus

glikoprotein izole edilmiştir. Glikoprotein salgılanmasındaki artma, safra taşı oluşumuna

öncülük eder. Kolesterol kristallerinin çökmeleri için bir çatı oluşturur ve safra kesesi içinde

artan vizkozite ile nüveleşme başlar (26,27,28,29)

.

5.1.3 Safra Kesesi İle İlgili Etmenler

Litojenik safra karaciğerden gelmesine rağmen, taşlar safra kesesinde oluşurlar.

Artan viskozite taş oluşumu lehinedir. Dökülen epitelyum ve glikoproteinler taş oluşumunda

çekirdeği meydana getirmektedir. Safra kesesi yakında çok yüksek kolesterol içeren bir

tabaka mevcuttur. Bu kolesterolün çökmesini kolaylaştırır ve kristalin büyümesini sağlar (30)

.

Safra kesesi, safra tuzu ve kinetiğinin diğer kısımlarında rol oynar. Safrayı tutabilir.

Böylece safra tuzlarının enterohepatik dolaşımı kesintiye uğrar ve böylece litojenik safra

oluşur. Safra taşı olan safra kesesinin depolama kapasitesi bozulmakta ve safra asidi

havuzunun küçülmesine yardımcı olmaktadır (30,31)

.

5.1.4 Enfeksiyonlar

Komplikasyonu olmayan safra taşları olan hastada enfeksiyonu suçlayacak çok az

bulgu vardır. Safra sıklıkla sterildir. Safra tuzlarını dekonjuge eden bakterilerin safrayı daha

asit yapması safrada kolesterolün daha az çözünmesine neden olur. Ayrıca safra kesesindeki

enfeksiyon safra taşının oluşması için bir çekirdek görevi yapabilir (32)

.

5.1.5 Hemoliz

Hemolitik hastalıklarda safra taşları oluşabilir. Konjenital sferositozlu hastaların

%50 kadarında ve orak hücreli anemide %35 nispetinde safra taşı görülür. Bilirubin safra

içine suda çözünür konjuge şekilde salgılanır. Bundan dolayı neden çöktüğü çok

anlaşılamamıştır (32)

.

33

6.İnsülin Direnci ve ß-Hücre rezervi Hesabı

6.1 İnsülin Direnci ve İnsülin Direncinin Fizyolojisi

İnsülin direnci denildiği zaman insüline duyarlı olan dokulardaki karbonhidrat, yağ

ve protein metabolizmasının düzenlenmesindeki yetersizlik veya bozukluk anlaşılmalıdır.

İnsülin direncinin mutlak olması yaşamla bağdaşmayacağı için kişiden kişiye değişen

oranlarda nisbi bir insülin direncinden bahsetmek daha doğrudur. İnsülin direnci olan

bireylerde biyolojik fonksiyonun yerine getirilmesi için ihtiyaç duyulan insülin miktarı

artmıştır (33)

.

Normal fizyolojide insülin karaciğerdeki glukoneogenezi ve glukolizi inhibe ederek

hepatik glukoz üretiminin baskılanmasını sağlar. Yine insülin, glukozun periferik dokulara

taşınmasını ve depolanmasını sağlamanın yanı sıra glukozun buralarda enerji üretimini

sağlamak üzere oksidasyonunu da sağlamaktadır. İşte insülin direnci olması durumunda bu

etkilere karşı bir direnç de söz konusudur ve bu durumda metabolik durumun

kompansasyonunun sağlanması için ortaya çıkan direnç nispetinde insülin salınımı söz

konusudur. Sonuçta hiperglisemi oluşmamasına karşın insülin düzeyleri de birkaç kat hatta

bazen daha fazla oranda artmış olur.

İnsülin direnci toplumda obezite ile sık görülmekle beraber yine obez olmayan ve

normal bir OGTT „si olan bireylerin %25‟inde saptanmıştır (34)

.

1936 yılında ilk defa Himswort insüline duyarlı olmayan iki tip diyabetik hastanın

bulunduğunu öne sürerek insülin direnci kavramını dile getirmiştir. Daha sonra 1988 de

Reaven şişmanlık, diyabet ve hipertansiyon, hiperlipidemi ve aterosklerotik kalp kapakçık

hastalıklarının aynı hastalarda görülmesi üzerine bunların ortak bir metabolik hastalığın bir

sonucu olduğunu iddia etmiştir. Yine Reaven ilk defa bileşenleri insülin direnci,

hiperinsülinemi, obezite, glukoz tolerans bozukluğu, hipertrigliseridemi, azalmış HDL

kolesterol, hipertansiyon ve koroner arter hastalıkları olan Sendrom X veya İnsülin Direnci

Sendromunu tanımlamıştır (35)

.

İnsülin direncini iki ana kısıma ayırmak doğrudur; Prereseptör düzeyinde insülin

dienci ve Reseptör düzeyinde insülin direnci. İnsülin geninde olan mutasyonlar anormal ve

defektif insülin oluşumuna yol açar. Bu nedenle endojen insülin üretimine karşı doku yanıtı

azalır ve direnç oluşur. Bu durumda prereseptör düzeyinde insülin direncinden söz edilir.

Öteyandan insülinin etki gösterebilmesi için insülin reseptörüne bağlaması gereklidir. İşte bu

34

bağlanma sırasında olan defektler de reseptör düzeyinde insülin direncine yol açarlar. Bu

durum temelde iki nedenle olabilir. Bunlar;

1.Reseptör sayısının azalması

2.Reseptör mutasyonlarıdır (36)

.

Hem tip 2 DM hastalarda hem de obez bireylerde insülinin glukojen sentezini

uyarması bozulmuştur. Yapılan birçok çalışmada; ileride diyabet geliştirecek normal glukoz

toleranslı bireylerin insülin direncinden ilk elde sorumlu metabolik defektin, glukojen

sentezinin bozulması olduğu gösterilmiştir. Ancak bugün için geçerli bilgilerle sadece insülin

direncinin multifaktöryel olduğu söylenebilir (37)

.

6.2 ß hücre rezerv ve İnsülin direncinin HOMA ( Homeostasis

Model Assesment ) ile hesabı

ß hücre fonksiyonu ve insülin direncinin homeostatik model ile değerlendirilmesi

(HOMA) ilk defa 1985 yılında tanımlanmıştır (38)

. Bu teknik bazal glukoz, insülin veya C-

peptit konsantrasyonlarından beta hücre fonksiyonu ve insülin direncini değerlendiren bir

metottur (39)

.

Glukoz ve insülin arasındaki ilişki aslında karaciğer ile beta hücreleri arasındaki

ilişkinin bir göstergesidir. Zira bu durum karaciğerden üretilen glukoz ile beta hücrelerden

salınan insülin arasındaki dengeden kaynaklanır. Beta hücre yanıt eğrisi aşağıda şekil 6 de

verilmiştir. Bu eğri plazma glukoz seviyesinin 4 mmol/l ve insülin yarılanma ömrünün 4

dakika olduğu durumlarda bazal insülin üretiminin 10 mU/dk (74 pmol/dk) olması temelinde

oluşturulmuştur.

Şekil 6:Beta hücre yanıt eğrisi

35

Şekil 7 te ise Hepatik glukoz salınımı ve alınımı plazma glukozu ve insülin

konsantrasyonuna bağlı olarak örneklenmiştir. İnsülin konsantrasyonu yağ ve kaslarda glukoz

alınımını kontrol eder (şekil 8–9)

Normal insanlarda bazal glukoz turnoverlerinin %50 si sinir sistemindendir ve

glukoza bağımlıdır. Geri kalan glukoz alımı , glukoz ve insülinin ikisine de bağımlı olarak

kas ve yağ dokuları tarafından yapılmaktadır.Beta hücre fonksiyonunda azalma, plazma

glukoz konsantrasyonuna karşı beta hücre yanıtındaki değişikliğe göre modellenmiştir.İnsülin

duyarlılığı, karaciğer ve periferde plazma insülin konsantrasyonunun azalmış etkisiyle orantılı

olarak örneklendirilmiştir.Hepatik insülin sensitivitesi ile periferal insülin sensitivitesi

arasında ayrım yapılmamıştır.HOMA 1 olarak adlandırılan model Mathews ve ark. Orijinal

modelidir (şekil 10) (38)

.

Şekil 9: Kas dokusunda glukoz alınımı Şekil 8: Yağ dokusunda glukoz alınımı

Şekil 7: Plazma insülin salınımı

vs

Hepatik glukoz salınımı ve plazma glukozu ile olan ilişkisi

36

Basit olarak;

HOMA 1 IR= FPI xFPG

22.5

HOMA 1 % Beta= 20 x FPI

FPG-3.5

FPI (Fasting Plasma insulin mIU/L) açlık plazma insülin konsantrasyonunu ve FPG

(Fasting plasma glucose mmol/L) açlık plazma glukozunu göstermektedir.

Şekil 10: Orijinal HOMA modeli

37

7.Materyal ve Metot

7.1 Etik Kurul Onayı

Bu çalışmanın belgeleri, amaç, yaklaşım ve yöntemleri Dr.Lütfi Kırdar Kartal

Eğitim ve Araştırma Hastanesi Yerel Etik Kurulu tarafından incelenmiş, 24.04.2008 tarih

01‟nolu kararı ile hastanemizde yürütülmesinde sakınca olmadığına karar verilmiştir.

7.2 Çalışma Merkezleri

Bu çalışma Tıpta Uzmanlık Tezi olarak Dr Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma

Hastanesi Genel Cerrahi ve Dahiliye Kliniklerine bağlı polikliniklerinde yapılmıştır.

7.3 Çalışmada Kullanılan Tanımlar

1.Diyabet tanısı olması: 12 saatlik açlık plazma glikoz düzeyinin 2 defa

çalışıldığında ≥ 126 mg/dl olması durumu;

2. Yüksek kan basıncı olması: yapılan ölçümlerde sistolik kan basıncının 140 mm

Hg ve/veya diyastolik kan basıncının 90 mm Hg üzerinde olması;

3. Obezite varlığı: hesaplanacak Vücut kitle indeksinin 25 kg/m2 ve üzerinde olması;

4. Anormal kolesterol düzeyine sahip olma: ölçümlerde total kolesterol değerinin

200 mg/ dl ve üstü olması;

5. Santral obezite varlığı: yapılacak bel ölçümlerinde erkeklerde 90 cm ve üstü

kadınlarda 80 cm ve üstü değerlerin olması;

6. Safra taşı olması: yapılan ultrasonografik incelemelerde milimetrik veya daha

büyük taş varlığının gösterilmesi olarak tanımlanmıştır.

7.Çoklu taş varlığı bir milimetreden iki veya daha fazla taş olması durumudur.

8.Hipertriglisridemi: trigliserid düzeyinin 200mg/dl üstünde olmasıdır.

38

7.4 Çalışmaya Katılma ve Dışlanma Kriterleri

Çalışmada kronik hastalık varlığına bakılmasızın, (sekretegog ve insülin kullanan tip

1 ve tip 2 DM hastaları hariç) daha önce yapılmış batın USG tetkiklerinde safra taşı tanısı

almış bütün bireyler, çalışmaya alınmış ve çalışma grubu oluşturulmuştur. Yine oluşturulmuş

kontrol grubuna kronik hastalığına bakılmaksızın (sekretegog ve insülin kullanan tip 1 ve 2

DM hastaları hariç) çalışma grubuna benzer yaş, cinsiyet ve vücut kitle indeksine sahip,

yapılan batın USG de safra taşı bulunmayan bireyler alınmıştır. Bütün yapılan batın USG

tetkiki Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim Araştırma Hastanesi Görüntüleme Merkezinde

yapılmıştır. Dış merkezlerden yapılmış batın USG sonucu olan hastalar standardizasyon

amacıyla çalışma dışı bırakılmıştır.

Batın USG de safra polibi veya safra çamuru ile uyumlu görüntülemesi olan bireyler

ve safra yolları ile ilgili herhangi bir cerrahi girişime uğramış olan bireyler çalışma dışı

tutulmuşlardır.

Yine çalışma ve kontrol grubundaki katılımcılar veya kanuni temsilcilerinin istemesi

durumunda katılımcılar çalışma dışı bırakılmışlardır.

7.5 Çalışma Dizaynı ve Verilerin Analizi

Çalışma grubu, Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim Araştırma Hastanesi Genel Cerrahi ve

Dahiliye Polikliniklerine başvuran ve safra taşı hastalığı tanısı almış hastalardan; kontrol

grubu ise çalışma grubundaki katılımcıların cinsiyet yaş ve vücut kitle indeksine uygun olan

katılımcılarla oluşturulmuştur. İnsülin bağımlısı tip 1 diyabetlilerle, insülin veya insülin

sekretegogları kullanan tip 2 diyabetik bireyler çalışma dışı tutulmuşlardır. Çalışma dizaynı

şekil 11 de özetlenmiştir.

Demografik özellikler, fizik muayene, kilo ve boy ölçümleri gibi temel veriler

çalışmayı yürüten hekim tarafından yapılmıştır.12 saatlik bir açlık sonrasında, yaklaşık olarak

10 ml venöz kan örneği hastanın ön kolundan alınmış ve katı dipotasyum etilenediaminoterra

asit içeren plastik tüplere oda sıcaklığında konduktan sonra laboratuara gönderilmiştir.

Biyokimyasal analizinin hemen olması mümkün olmayan örneklerse; analiz yapılıncaya kadar

-20 C de saklanmıştır.

39

Kontrol ve çalışma grubundaki vakaların arasındaki farklılıklar eşleşmiş olgularda

iki uçlu Student t test ve ki-kare kullanarak değerlendirilmiştir. Bütün istatistiksel analizler

SPSS 13.0 kullanılarak yapılmıştır.

Safra taşı Tanısı Mevcut mu? Hayır

Evet Tip 2 Diyabeti var mı? Hayır

Evet

İnsülin ölçümü yap

İnsülin veya

sekretogog kullanıyor

mu?

Hayır Evet

Çalışmayı Sonlandır

Çalışm

ayı so

nlan

dır

Şekil 11: Çalışma Algoritması

40

8.Sonuçlar

Çalışmamızda, çalışmaya katılan hastalar çalışma ve kontrol grubu olmak üzere iki

gruba ayrıldılar. Çalışma grubu safra taşı olduğu yapılan batın USG ile teyit edilmiş, insülin

ve/veya insülin sekretogogu kullanmayan kişilerden oluşurken, kontrol grubu ise yine batın

USG ile safra taşı olmadığı teyit edilmiş, insülin ve/veya insülin sekretegogu kullanmayan

kişilerden oluşturulmuştur.

Çalışma grubunda toplam 84 kişi vardı ve bunların 27 ( % 32,1) tanesi erkek, 57

(%67,9) tanesi kadındı. Yaş ortalamalarına bakıldığında çalışma grubunun yaş ortalaması

52,6±13,07 (min 22 ve max 78) idi. Çalışmaya katılan hastalardan 10 kişide DM tip 2, 20

kişide HT ve 5 kişide hiperlipidemi mevcuttu ve hastalar bu süreğen hastalıkları için tedavi

alıyorlardı. Çalışma grubunun genel demografik bilgileri ile süreğen hastalık cinsiyet ilişkileri

1 ve 2‟nolu grafikte derlenmiştir.

0

10

20

30

40

<40 yaş 40-60 yaş >60 yaş

Erkek

Kadın

Erkek

Kadın

2

10

19

32 15

6

0

20

40

60

Olan

Erkek

Olan

Kadın

Olmayan

Erkek

Olmayan

Kadın

DM

HT

HL

DM

HT

HL

2

71

8

134

2520

2649 44

53

Grafik 1: Çalışma grubunda yaş ve cinsiyet ilişkisi

Grafik 2: Çalışma grubunda cinsiyet ve süreğen hastalık ilişkisi

41

Öte yandan kontrol grubu 78 kişiden oluşmaktaydı. Bu grupta katılımcıların %29,4'ü

(n=23) erkek ve %70,6'sı ise (n=55) kadındı. Grubun yaş ortalaması 49,58±1.48 (min 18 ve

max 88) idi. Süreğen hastalıklar ele alındığında kontrol grubundaki katılımcılardan 6 kişide

(%7,7) tip 2 DM, 10 kişide ( %12,8) HT ve 7 ( %9) kişide hiperlipidemi saptanmıştır.

Hastalar süreğen hastalıkları için tedavi alıyorlardı. Kontrol grubuna ait demografik veriler ve

süreğen hastalık cinsiyet ilişkileri 3–4‟nolu grafiklerde derlenmiştir.

0

10

20

30

40

<40 yaş 40-60 yaş >60 yaş

Erkek

Kadın

Erkek

Kadın

4

12

31

31

12

12

Grafik 3: Kontrol grubunda cinsiyet ve yaş ilişkisi

0

20

40

60

Olan

Erkek

Olmayan

Erkek

DM

HT

HL

DM

HT

HL

2

71

43

621

16

2251

52

49

Grafik 4: Kontrol grubunda cinsiyet ve süreğen hastalık ilişkisi

42

Tablo 3: Çalışma ve Kontrol Grupları epidemiyolojik veriler

Çalışma Grubu Kontrol Grubu p değeri

Cinsiyet Erkek 27 23 > 0,05

Kadın 57 55

Yaş 52,6 ± 13,07 49,58 ±1,48 >0,05

Boy 164,79 ±7,95 164,47 ±9,39 >0,05

Kilo 79,39 ±13,64 79,29 ±1,57 >0,05

BMI 29,61 ±5,81 29,47 ±5,81 >0,05

Safra taşı olan hastaların büyük çoğunluğu kadın hastalardan oluşmaktaydı.

Çalışmamızda kadın hastalarda safra taşı sıklığı %67,9 ve erkeklerde %32,1 idi. Safra taşı

oluşumu ve cinsiyet arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmaktaydı (p<0,05).

Yaş açısından irdelendiğinde ise katılımcı hastaların yaş ortalaması 52,6+13,7 idi. Yaş

aralıklarına göre dağılım yapıldığında 40 yaş altı 12 vakada, 40–60 yaş arası 51vakada ve 60

yaş üstü 21 vakada safra taşına rastlanılmıştır. 40 yaş üstü olmakla safra taşı hastalığı olmak

arasında anlamlı bir ilişki mevcuttu (p<0,05).

Süreğen hastalıklarla ilişki açısından incelendiğinde, çalışma grubunda ve kontrol

grubunda tip 2 DM olan hasta sayısı 10‟a 8, HT olan hasta sayısı 20‟ye 10 ve HL olan hasta

sayısı 5‟e 7 idi. Süregen hastalıklar açısından kontrol ve çalışma grubu arasında anlamlı bir

farklılık saptanmamıştır (p>0.05).

Tablo 4 : Çalışma ve Kontrol grupları süreğen hastalık durumları

Çalışma Kontrol p değeri

DM 10 6 >0,05

HT 20 10 >0,05

HL 5 7 >0,05

Çalışmada hastaların vücut kilo, boy ve BMI „leri de incelenmiştir. Çalışma

grubundaki katılımcıların ortalama kiloları 79,39 ±13,64 kg (min: 50kg ve max:120kg),

ortalama boyları 164,79±7,55cm (min 140cm ve max 187 cm) idi. Ortalama vücüt kitle

indeksleri ise 29,61± 5,81 kg/cm2

(min20,83 kg/cm2

ve max 56,12 kg/cm2

) olarak

bulunmuştur. Çalışma hastalarının kilo, boy ve BMI oranları Tablo 5‟te derlenmiştir.

43

Tablo 5: Çalışma grubunun boy, kilo ve vücut kitle indeksi verileri

Erkek Kadın Toplam

Kilo 50-70 kg 23 39 62 70-90 kg 2 8 10

90 kg üstü 2 10 12

Boy 150 cm altı 0 2 2 150- 160 cm 0 42 42

160cm -170 cm 13 8 21

170cm ve üstü 14 5 19

BMI <20 0 0 0 20-25 3 10 13

25-30 6 17 23

30-35 4 14 18

>35 0 11 11

Kontrol grubundaki katılımcıların kiloları ele alındığında katılımcıların kilo

ortalamaları 79,29± 1,57kg (min: 45kg ve max:160kg), ortalama boyları 164,47±9,39cm

(min 148cm ve max 187 cm) idi. Ortalama vücut kitle indeksleri ise 29,47± 5,81 kg/cm2

(min

17,853 kg/cm2

ve max 65,84 kg/cm2

) olarak bulunmuştur. Bu veriler tablo 6‟da derlenmiştir.

Tablo 6: Kontrol grubunun boy, kilo ve vücut kitle indeksi verileri

Erkek Kadın Toplam

Kilo <50 0 2 2 50-70 kg 3 11 14

70-90 kg 16 35 51

90 kg üstü 4 7 11

Boy 150 cm altı 0 4 4 150- 160 cm 0 21 21

160cm -170 cm 10 23 33

170cm ve üstü 13 7 20

BMI <20 1 3 4 20-25 5 5 10

25-30 11 26 37

30-35 5 12 17

>35 1 9 10

Tüm katılımcılara ait demografik bilgiler, süreğen hastalık ve kilo, boy ve BMI ile

ilgili derlemeler tablo 7‟de verilmiştir.

44

Tablo 7: Çalışma ve Kontrol grupları verileri

ÇALIŞMA GRUBU KONTROL GRUBU

Erkek Kadın Toplam Erkek Kadın Toplam G Toplam

Yaş <40 3 10 13 4 13 17 30

40-60 17 30 47 13 31 44 91

>60 7 17 24 6 11 17 41

DM Var 2 8 10 2 4 6 16

Yok 25 49 74 21 51 72 146

HT Var 7 13 20 7 3 10 30

Yok 20 44 64 16 52 68 132

HL Var 1 4 5 1 6 7 12

Yok 26 53 79 22 49 71 150

Kilo <50 0 0 0 0 2 2 2

50-70 23 39 62 3 11 14 76

70-90 2 8 10 16 35 51 61

>90 2 10 12 4 7 11 23

Boy <150 0 2 2 0 4 4 6

150-160 0 42 42 0 21 21 63

160-170 13 8 21 10 23 33 54

>170 14 5 19 13 7 20 39

BMI <20 0 0 0 1 3 4 4

20-25 3 10 13 5 5 10 23

25-30 6 17 23 11 26 37 60

30-35 4 14 18 5 12 17 35

>35 0 11 11 1 9 10 21

45

0 10 20 30 40 50 60

<200 mg/ml

201-220 mg/ml

221-249 mg/dl

>250 mg/ml Erkek

Kadın

61

54

132

3320

Çalışmada gerek kontrol gerekse çalışma grubundaki katılımcıların total kolesterol,

VLDL kolesterol, LDL kolesterol, HDL kolesterol ve trigliserid düzeyleri 12 saatlik bir açlık

sonrasında ölçülmüştür. Çalışma grubunun lipid profili incelendiğinde, total kolesterol

ortalaması 192,09±42,32, LDL kolesterol ortalamaları 112,46±36,41, HDL kolesterol

ortalamaları 46,38±13,06 ve VLDL kolesterol ortalamaları ise 28,96±13,58 olarak

hesaplanmıştır.

Kontrol grubunda ise total kolesterol ortalaması 199,60 +64,90, VLDL kolesterol

ortalaması 27,07+13,16, LDL kolesterol ortalamaları 116,77+38,19, HDL kolesterol

ortalamaları 48,63+13,21 ve trigliserid ortalamaları ise 159,20+178,72 olarak hesaplanmıştır.

1 olguda çalışma sırasında total trigliserid oranı 400 mg/dl üzerinde çıktığı için total

kolesterol, LDL, VLDL ve HDL kolesterol düzeyleri hesaplanmamıştır.

Total kolesterol değerleri ele alındığında çalışma grubundaki hastalardan 53 (20

erkek 33 tanesi kadın) tanesinin total kolesterol değeri 200 mg/dl altında iken, 200 mg / dl

üzerinde kolesterol değeri olanların toplamı 31 idi ( 24 kadın, 7 erkek).Kontrol grubunda ise

bu oranlar şöyleydi; total kolesterol değeri 200 mg/dl altında olanlar 42 ( 29 kadın ve 13

erkek) kişi, 200 mg/dl üzerinde olanlar ise 35(9 erkek,26 kadın) kişi idi.Her iki grup arasında

ortalama total kolesterol değerleri arasında anlamlı bir farklılık saptanmamıştır (p<0,05).Öte

yandan safra taşı olan grupta, safra taşının çoklu olması ile kolesterol değerleri arasında

anlamlı bir ilişki gösterilememiştir (p>0,05).Ancak safra taşı boyutu ile total kolesterol

değerleri arasında anlamlı bir ilişki tespit edilmiştir (p<0.05).

Grafik 5: Çalışma grubunda Total Kolesterol değerlerinin cinsiyete göre dağılımı

46

0 10 20 30 40 50

<200 mg/ml

201-220 mg/ml

221-249 mg/dl

>250 mg/mlErkek

Kadın

3 3

111

125

2913

0 20 40 60 80

<150 mg/ml

151-174 mg/dl

175-200mg/dl

>200 mg/mlErkek

Kadın

1

1

1

4

3

4923

Çalışmada incelenen diğer lipid parametreleri LDL ve HDL idi. Çalışma grubundaki

katılımcılardan 72 tanesi ( 49 tanesi erkek, 23 tanesi kadın) normal LDL kolesterol

değerlerine (<150 mg/ml) sahipken 10 tanesinin (4 erkek, 6 kadın) LDL değeri 150 mg/dl

üzerindeydi. Kontrol grubunda ise bu 150 mg/dl üstünde ve altında olan katılımcı sayısı

sırasıyla 64 ( erkek 19, kadın 45) ve 12 (4 erkek, 8 kadın) idi. HDL kolesterol değerleri

açısından bakıldığında, çalışma grubunda HDL değeri 55 mg/dl altında olan kişi sayısı 63

iken ( 26 erkek, 37 kadın) kontrol grubunda bu sayı 54‟e (17 erkek, 37 kadın) gerilemekteydi.

HDL kolesterol değeri 55 mg ve üstü olanlar ise çalışma grubunda 20 ( 1 erkek, 19 kadın) ve

kontrol grubunda 24 ( 6 erkek ve 18 kadın) kişi idi. Her iki grup arasında ortalama LDL ve

HDL değerleri arasında anlamlı bir farklılık saptanmamıştır (p<0,05). Multiple safra taşı

oluşumu veya oluşmuş safra taşının boyutu ile LDL ve HDL kolesterol değerleri arasında

anlamlı bir fark tespit edilememiştir (p>0,05).

Grafik 7: Çalışma grubunda LDL Kolesterol değerlerinin cinsiyete göre dağılımı

Grafik 6: Kontrol grubunda Total Kolesterol değerlerinin cinsiyete göre dağılımı

47

0

10

20

30

40

50

<150 mg/ml 151-174

mg/dl

175-200mg/dl >200 mg/ml

Erk

ek

Ka

dın

Erkek

Kadın4

2

4

2

45

194

Grafik 8: Çalışma grubunda HDL kolesterol değerlerinin cinsiyete göre dağılımı

0

10

20

30

40

<55mg/dl 56-64 mg/dl >65 mg/dl

Erk

ek

Erkek

Kadın26

37

14

51

Grafik 9: Kontrol grubunda LDL Kolesterol değerlerinin cinsiyete göre dağılımı

0

10

20

30

40

<55mg/dl 56-64

mg/dl

>65 mg/dl

Erk

ek

Erkek

Kadın

17

37

4

13

25

Grafik 10: Kontrol grubunda HDL kolesterol değerlerinin cinsiyete göre dağılımı

48

Çalışmada safra taşı oluşumu ile ilişkisi irdelenen diğer bir lipid parametresi VLDL

değerleri idi. Çalışma grubunda ortalama VLDL değeri 28,96±13,58 mg/dl olarak

saptanmışken, bu oran kontrol grubunda 27,07+13,16 mg/dl idi. Çalışma grubundaki 60 hasta

( 17 erkek,43 kadın) 35 mg/dl altında bir VLDL değerine sahipken, 35 mg/dl üzerinde VLDL

değerine sahip kişi sayısı 21 ( 8 erkek, 13 kadın) idi. Kontrol grubunda ise bu oranlar sırasıyla

57 (19 erkek, 38 kadın )‟ye 19 (4 erkek, 15 kadın) olarak bulunmuştur. Ortalama VLDL

değerleri açından çalışma ve kontrol grubu arasında anlamlı bir farklılık bulunamamıştır

(p>0.05).Yine multiple safra taşı oluşumu ve safra taş boyutu ile VLDL kolesterol düzeyleri

arasında da istatistiksel anlamlılık gösterilememiştir (p>0.05).

0 10 20 30 40 50 60

<35 mg/dl

36-44 mg/dl

>45 mg/dl

Erkek

Kadın

1938

3 10

1 5

0 10 20 30 40 50 60

<35 mg/dl

36-44 mg/dl

>45 mg/dl

Erkek

Kadın

43

4

84

5

17

Grafik 11: Çalışma grubunda VLDL kolesterol değerlerinin cinsiyete göre dağılımı

Grafik12: Kontrol grubunda VLDL kolesterol değerlerinin cinsiyete göre dağılımı

49

Safra taşı oluşumu için önemli etkenlerden bir olarak tanımlanan trigliserid düzeyi,

bu çalışmada incelenen diğer bir lipid profili parametresi idi. Ortalama trigliserid düzeyi

çalışma grubunda 158,13±89,06 mg/dl ve kontrol grubunda 159,20±178,72 mg/dl olarak

bulunmuştur. Çalışma sonucunda her iki grup arasında anlamlı fark gösterilememiştir

(p>0.05). Çalışma grubunda 200 mg/dl altında trigliserid düzeyi olan katılımcı sayısı 70 (21

erkek ve 49 kadın) iken, kontrol grubunda bu oran 61 (18 erkek ve 43 kadın) olarak

saptanmıştır. 200 mg/dl üstü değerlere sahip olan katılımcı sayısı çalışma grubunda 14, (6

erkek ve 8 kadın) kontrol grubunda ise 17 ( 5 erkek 12 kadın) olarak bulunmuştur. Çoklu

safra taşı oluşumu ve safra taşı boyutu arasında trigliserid düzeyleri arasında anlamlı bir

bağıntı kurulamamıştır (p>0.05).

0

10

20

30

40

50

60

70

80

<200 200-300 300-400 >400

kadın

erkek49

215 2

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

<200 200-300 300-400 >400

erkek

kadın

43

18

410 2 1

Grafik 13: Çalışma grubunda trigliserid değerlerinin cinsiyete göre dağılımı

Grafik 14: Kontrol grubunda trigliserid değerlerinin cinsiyete göre dağılımı

50

Gerek çalışma ve gerekse kontrol grubundaki bütün lipid değerleri ve bunların

cinsiyet ilişkileri toplu olarak tablo 8‟de derlenmiştir.

Tablo 8: Kontrol ve çalışma grubunda lipid profilleri

ÇALIŞMA KOTROL

Erkek Kadın Toplam Erkek Kadın Toplam

T.KOLESTEROL <200 20 33 53 13 29 42

201-220 2 13 15 5 12 17

221-249 4 5 9 1 11 12

>250 1 6 7 3 3 6

VLDL <35 17 43 60 19 38 57

36-44 4 8 12 3 10 13

>45 4 5 9 1 5 6

LDL <150 49 23 72 19 45 64

150-174 3 4 7 2 4 6

175-199 1 1 2 2 4 6

>200 0 1 1 0 0 0

HDL <55 26 37 63 17 37 54

56-64 0 14 14 4 13 17

>65 1 5 6 2 5 7

Trigliserid <200 21 49 70 18 43 61

200-300 3 5 8 4 10 14

300-400 1 2 3 0 0 0

>400 2 1 3 0 3 3

51

Tablo 9: Çalışma ve Kontrol grubunda Lipid profilleri

Çalışma Kontrol p değeri

T.Kolesterol 192,09 ± 42,3 199 ± 64,90 > 0,05

LDL 116,77 ± 38,19 112,46 ± 36,41 >0,05

VLDL 27,07 ± 13,06 28,96 ± 13,58 >0,05

HDL 48,63 ± 13,21 46,38 ± 13,06 >0,05

Trigiserid 159,20 ± 78,72 158,13 ± 89,06 >0,05

Taş yapısı açısından çalışma grubu incelendiğinde; tekli taşı olan hasta sayısı toplam

28 ( 11 erkek ve 17 kadın), çoklu taşı olan hasta sayısı ise 66 kişi ( 16 erkek ve 40 kadın) idi.

Ortalama taş boyutu incelendiğinde katılımcıların ortalama taş boyutu 7,82+7,52 mm idi.10

mm altı taşa sahip kişi sayısı 51 (16 erkek 37 kadın) iken, 20 mm üzeri taş boyutuna sahip kişi

sayısı 6 kişi (1 erkek 5 kadın) olarak saptanmıştır. Taş boyutu ve cinsiyetle olan bağlantısı

tablo 10 da derlenmiştir.

Tablo 10: Taş boyutu ve cinsiyet ilişkileri

Taş boyutu Tekli Taş Çoklu Taş <10mm 11–15 mm 16–20 mm >20 mm

ERKEK 11 16 16 5 2 1

KADIN 17 40 37 6 6 5

İnsülin ve insülin direnci diğer incelenen bir parametre idi. Kontrol grubunda insülin

düzeyi ortalama olarak 10.82±5,96 ve çalışma grubunda 12,54±11,66 olarak saptandı.

Çalışma ve kontrol grubu arasında insülin düzeyleri açısından anlamlı bir farklılık

saptanamamıştır (p>0.05). Yine insülin düzeyi ile hastada tekli taş olması arasında istatistiksel

bir ilişki bulunmuştur (p<0.05); ancak taş boyutu ve insülin düzeyleri arasında anlamlı bir

ilişki gösterilememiştir (p>0.05). HOMA IR formülü ile hesaplanan insülin direnci değerleri,

çalışma grubunda HOMA IR değeri 3,61±5,03, kontrol grubunda 2,68±1,87 olarak

bulunmuştur. İnsülin direnci olanların oranı kontrol grubunda % 56,3(n=44) iken bu oran

çalışma grubunda % 65,5 (=55) olarak bulundu. HOMA IR değerleri açısından çalışma ve

kontrol grubu arasında anlamlı bir farklılık saptanamamıştır (p>0.05). Yine HOMA IR göre

insülin drenci olanlarda tekli taş oluşma sıklığı, istatistiksel olarak daha fazla olarak

bulunmuştur (p<0.05).Çalışma ve kontrol grubuna ait insülin düzeyleri ve insülin direnci olan

52

olgular tabloda derlenmiştir. Tablo 11‟de taş ve insülin direnci arasındaki ilişki de

gösterilmiştir.

Tablo 11:Çalışma grubunda IR ve taş boyutları

IR var IR yok

Çoklu taşı var 34 22

Tekli taşı var 21 7

Taş boyutu <10 mm 30 21

Taş boyutu 10 mm-15 mm 16 1

Taş boyutu 16 mm – 20 mm 6 4

Taş boyutu >20 mm 3 3

53

9.Tartışma

Gastrointestinal sisteme ait rahatsızlıklar sağlık harcamaları içinde önemli bir yer

tutan hastalıklardandır. ABD‟nde 2002 yılında yapılan bir çalışmaya göre, her yıl iki

milyondan fazla kişi gastrointestinal hastalıklar nedeniyle hastaneye yatırılmaktadır. Yine

aynı çalışmaya göre, safra taşı hastalığı nedeniyle bir yıl içersinde yapılan doktor viziti sayısı

1.109.408‟dir (44)

. Benzer çalışmalar değişik ülkelerde benzer sonuçların olduğun

göstermektedir. Safra taşı hastalığı gerek Amerika Birleşik Devletleri, gerekse diğer batı

Avrupa ve Latin Amerika ülkelerinde morbiditenin ana nedeni olarak gösterilmektedir (40–

41). Büyük toplum temelli çalışmalarda erişkin nüfusun ortalama %10–12‟ sinde safra taşı

bulunduğu tahmin edilmektedir. Ülkemizde yapılan toplum temelli bir çalışmada ise safra

kesesi taşı sıklığı erkeklerde % 3,5 ve kadınlarda % 7 olarak bulunmuştur (74)

. Diyabetik

hastalarda ise bu oran % 20-30‟a kadar yükselmektedir.

Bayanlarda safra taşı sıklığının daha yüksek olduğu eski bir inanıştır. Angel ve

Ronkari‟nin 1978‟de tıp literatürüne soktukları 4F kuralı ( Fourty, Fat, Female, Fair) bu

gerçeğin dile getirildiği bir kuraldır (65)

. Çalışmamızda da bu eski inanışı destekler nitelikte

safra taşı sıklığı kadınlarda %67,9 ve erkeklerde %32.1 olarak saptanmıştır. Taş oluşumunda

cinsiyet açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark tespit edilmiştir (p<0.05).Değişik

çalışmalarda değişik oranlarda olmakla beraber, benzer sonuçlar ortaya konulmuştur.

Türkiye‟de Beyler ve arkadaşlarının yaptığı bir prevalans çalışmasında, kadınlarda safra taşı

sıklığı erkeklerin iki katı %7 olarak bulunmuştur. Benzer şekilde Bartoli ve ark yaptığı

çalışmada safra taşı sıklığı erkeklerde % 21, ve kadınlarda %35,9 olarak bulmuşlardır. Yine

İtalya „da safra taşları ile ilgili Misciagna ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada da cinsiyet, yaş,

ve plazma kolesterol, trigliserid ve insülin düzeyleri risk faktörleri olarak belirlenmiştir (66)

.

Danimarka‟da 2301 kadın hasta ile yapılan çalışmada kadın cinsiyetin safra taşı oluşumu için

bir risk faktörü olduğu gösterilmiştir (60)

.

Yaş safra taşının varlığı için diğer bir risk faktörüdür. Onodera ve arkadaşlarının

yaptıkları bir çalışmada safra taşı sıklığı erkeklerde kırklı yaşlarda %2,1, ellili yaşlarda %4,4

ve altmış yaş ve üstünde %6,1 olarak bulunmuştur. Yine bu oran kadınlarda sırasıyla %3,7;

6,4 ve 10,3 olarak saptanmıştır (43)

.Tanno ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada ise safra taşı

nedeniyle opere olan kişilerin erkeklerde %87 ve kadınlara %88'i kırk yaş üstüdür (14)

.

54

Türkiye kaynaklı bir çalışmada safra taşı oluşumunun, kadın olgularda 60–70 yaş aralığında,

erkeklerde ise 40–50 ve 60–70 yaş grubunda pik yaptığı gösterilmiştir (74)

. Çalışmamıza

alınan hastaların yaş ortalaması 52,6+13,7 olarak bulunmuş olmakla beraber yaş aralıklarına

göre dağılım yapıldığında 40 yaş altı 12 vakada, 40–60 yaş arası 51 vakada ve 60 yaş üstü 21

vakada safra taşına rastlanılmıştır. 40 yaş üstü olmakla, safra taşı hastalığı olmak arasında

anlamlı bir ilişki tespit edilmiştir (p<0,05). Bartoli ve arkadaşlarının diyabetik hastalarda

yaptıkları bir çalışmada, 60 yaş altı diyabetiklerde safra taşı sıklığı %20,2 ve 60 yaş üstü

diyabetiklerde safra taşı sıklığı %37,3 olarak bulunmuştur. Araştırmacılar bu durumun

nedenini yaşla birlikte hepatik safra sekresyonunun artışı, safra asiti sentezinin azalması ve

bunların neticesinde safranın kolesterol satürasyonunun artması ve taş oluşumuna yol açması

olduğu olarak açıklamışlardır. Çalışmamızda diğer çalışmacıların oranlarına nisbeten daha

yüksek bir oran tespit edilmesini temel nedeninin çalışmanın hastane polikliniklerinde

yapılması ve hastaların herhangi bir semptom nedeniyle hastaneye başvurmaları olabilir.

Epidemiyolojik çalışmalar göstermiştir ki kolesterol nedenli safra taşları obez

kişilerde daha sıktır. Bizim çalışmamızda da safra kesesi taşı olanlarda ortalama BMI 30,5

kg/m²olarak bulunmuştur. Çalışma ve kontrol grubu arasında BMI açısından anlamlı bir

farklılık saptanamamıştır (p>0.05).Bu durum literatürdeki yayınlarla çelişmekle beraber,

çalışma grubunda elde edilen ortalama BMI‟i literatürdeki değerlerle yakındır. Jorgensen‟in

yaptığı bir çalışmada obezite safra taşı hastalığı için bir risk faktörü olarak

bulunmuştur(60).Ancak obezite ve safra taşı arasındaki ilişki kadınlarda daha fazladır.

Tayvan‟da yapılan bir çalışmada yüksek BMI oranlarının (>25 kg/m) özellikle kadınlarda

olmak üzere erkeklerde de safra taşı hastalığı ile ilişkisi gösterilmiştir (61)

. Bu durumun

hepatik kolesterol salgısında artışa yol açmak suretiyle taş oluşumuna katkıda bulunduğu

savunulmaktadır. Tanno ve arkadaşlarının yapmış olduğu çalışmada, kolesterol kökenli safra

taşı nedeniyle opere edilen hastaların %36‟sı obezdir. Diyabetik bireylerde yapılan toplum

temelli bir çalışmada yüksek BMI ile safra taşı hastalığı arasındaki pozitif ilişki gösterilmiştir

(63) .Yaygın literatür bilgileri ile çelişmesine rağmen bulgumuzu destekler nitelikte çalışmalar

da mevcuttur. Kore‟de yapılan bir çalışmada obezite ile safra taşı arasındaki ilişki anlamlı

olarak bulunmamış olmasına rağmen yaş, insülin direnci bir risk faktörü olarak

tanımlanmıştır. Yine literatürde BMI ile safra taşı oluşumu arasında ters ilişki olduğunu

gösteren birkaç çalışma da mevcuttur (62)

.Yine de obezite ve safra taşı ilişkisi ister direkt ister

indirekt yollarla olsun kabul edilmiş bir fenomendir. Bizim çalışma sonuçlarımızla oluşan

çelişikliğin , örneklem sayısının kısıtlılığı ve oluşturulan kontrol grubunun hastaneye

55

başvuran ve çoğunlukla kronik bir hastalığı olan kişilerden oluşmuş olmasından

kaynaklandığı kanaatindeyiz.

1988 yılında Tanno ve arkadaşları tarafından yapılan çalışmalarda, safra taşlı

bireylerin serum trigliserid ve kolesterol düzeylerinin safra taşı saptanmayan vakalara göre

daha yüksek olduğu saptanmışlardı (14)

.Gerçekten de ileride yapılan diğer çalışmalar da

hiperkolesteroleminin artmış hepatik kolesterol sentezine yol açarak taş oluşumuna katkıda

bulunduğunu gösterir nitelikteydi. Yeni kuramlara göre safra taşı oluşumunda en önemli

aşama ,hepatik safranın kolesterolce hipersatüre olması ve çökelmesidir. Kajiyama ve

arkadaşları tarafından yapılan çalışmada saf kolesterol kökenli safra taşlarının oluşumunda

hipertrigliseridemi ve hiperkolestroleminin rol aldığı ve safranın kolesterolce süpersatüre hale

geldikten sonra taş oluşumunu başlattığı ortaya konulmuştur (72)

. Liew ve arkadaşlarının bir

çalışmasında safra taşı hastalığı ile serum kolesterol ve LDL kolesterol seviyeleri arasında bir

ilişki olduğu gösterilmiştir. Bizim çalışmamızda çalışma ve kontrol grubunun total kolesterol

düzeyleri ve LDL kolesterol düzeyleri arasında anlamlı bir farklılık gösterilememiştir

(p>0,05).Taş boyutu veya taşın tekli çoklu olması gibi sonuçlarla da total kolesterol ve LDL

düzeyleri arasında anlamlı ilişki bulunamamıştır (p>0.05).

Birçok çalışmada HDL düzeylerinin düşüklüğü ile safra taşı varlığı arasında bir

ilişki gösterilmiş olmakla beraber bunu doğrulamayan çalışmalar da mevcuttur. Bizim

çalışmamızda HDL kolesterol düzeyleri açısından çalışma ve kontrol grupları arasında

anlamlı bir farklılık tespit edilememiştir (p>0.05). Nervi ve arkadaşlarının yaptıkları

çalışmada, HDL kolesterol düzeyi açısından kontrol ve çalışma grubunda bir farklılık

saptanmamış ancak gerekli istatistiksel düzeltilmeler yapıldıktan sonra düşük HDL düzeyinin

bir risk faktörü olduğu gösterilmiştir. Düşük serum HDL düzeyinin apoprotein A1 in yüksek

katabolik hızına bağlı olduğu düşünülmektedir. Bu durum ise insülin direnci olgularında

sıklıkla karşılaşılan bir durumdur. Scragg ve arkadaşları yaptıkları çalışmada univariate

lojistik regresyon analizi ile her iki cinsiyet içinde HDL kolesterol seviyesinin safra taşı

varlığı ile ters orantılı olduğunu göstermişlerdir. HDL kolesterolle safra taşı mevcudiyeti

arasındaki bu ters ilişkinin açıklamasını Scragg ve arkadaşları HDL kolesterolün karaciğerde

kolesterol sentezini durdurması olarak açıklamaktadırlar. Diğer bir açıklama ise yüksek

orandaki HDL kolesterolün safraya salınması yerine safra asidi sentezinde kullanılıyor

olmasıdır. Mekanizması her ne şekilde olursa olsun düşük HDL düzeylerinin safra taşı

oluşumu ile ilişkili olduğu görüşü literatürde daha baskın görünmektedir.

56

Yine bir başka patolojik bağlantı VLDL düzeyleri için geçerlidir. Yapılan

gözlemlere göre VLDL düzeyi ile insülin direnci arasında bir ilişki bulunmaktadır. Bu

durumda yüksek düzeylerdeki VLDL artıklarının karaciğerde kalması, safra içerisindeki

kolesterolü süpersatüre hale getirmesi ve çökelmeyi sağlaması mümkündür. Nevri ve

arkadaşlarının yaptığı çalışmada safra taşı olan bireylerde kontrol grubuna nazaran daha

yüksek düzeyde VLDL oranına rastlanmıştır. Ancak biz çalışmamızda VLDL kolesterol

oranları açısından kontrol ve çalışma grubu arasında anlamlı bir fark

bulunmamaktaydı(p>0.05).

Literatürde hipertrigliseridemi ve safra taşı oluşumu arasında çelişik bulgular

mevcuttur.Zaten trigliseridemi ve safra taşı oluşumu arasındaki müspet ilişkiyi destekleyen

yazarlar da hali hazırda hipertrigliserideminin safra taşı oluşumundaki rolünü net biçimde

ortaya koymuş değillerdir. Önemli bir çalışmada Scragg ve arkadaşları artmış plazma

trigliserid düzeyini obeziteden bağımsız bir risk faktörü olarak tanımlamışlardır. Ancak bu

çalışmada Scragg ve arkadaşları artmış trigiserid oranlarını sadece genç bireylerde safra taşı

oluşumu için bir risk oluşturduğu saptanmışken, bununla uyumlu bir biçimde Einarsson ve

arkadaşları da tip 4 hiperlipoproteinemili bireylerde yaşla ters orantılı olarak safra taşı

sıklığının arttığını ortaya koymuşlardır. Bu verilerin aksine Ahlberg yaptığı çalışmada

trigliserid yüksekliğinin yaşla ilişkili olarak safra taşı sıklığında artışa yol açtığı yönünde

çalışma ve kontrol grupları arasında anlamlı bir fark bulamamıştır. Biz de çalışmamızda

çalışma ve kontrol grupları arasında trigliserid düzeyi açısından anlamlı bir fark bulamadık

(p>0.05).Yine artmış trigliserid düzeylerinin safra taşının çoklu veya tekli olması veya boyutu

ile ilişkisi ararsında da anlamlı bir fark tespit edilememiştir (p>0.05).

Daha önce de vurgulandığı gibi hipertrigliseridemi ile safra taşları oluşumunun nasıl

tetiklendiği ile ilgili mekanizma henüz net olarak aydınlatılabilmiş değildir. Hiç bir çalışmada

safra taşı ve hipertrigliseridemisi olan bireylerin artmış bir trigliserid sentezi olduğu veya

trigliseridlerin plazmadan temizlenmesinde yetersizlik olduğu gösterilememiştir. Ancak

bugün için geçerli olan ve tip IIb ve tip VI hiperlipoproteinemisi olan bireylerin gözleminden

oluşturulan hipoteze göre safra taşları oluşumunun trigliseridlerin artmış sentezi ile ilişkili

olduğu düşünülmektedir. Plazmada artmış trigliserid bulunan bireylerde sükroza karşı

gelişmiş bir hassasiyet mevcuttur. Yapılan çalışmalarda sükrozca zengin beslenen, safra taşı

olan ve pre β hiperlipoproteinemili olgularda bilier kenodeoksikolik asit düzeyinin

57

normolipidemik bireylere göre daha düşük olduğu gösterilmiştir. Ancak yine de safra taşları

ile dislipidemi arasındaki ilişki literatürde muğlâktır (61)

.

Nevri ve arkadaşları yaptıkları geniş tabanlı çalışmada safra taşı varlığı ile

ateroskleroz, viseral obezite, insülin direnci ve metabolik sendrom arasında bağlantılar

olduğunu göstermişlerdir. Yine birçok toplum temelli çalışmada da safra taşı hastalarında bazı

kardiovasküler hastalıkların daha sık olduğu gösterilmiştir.

İnsülin ve safra taşı oluşumu arasındaki ilişki ilk defa 1984 yılında Scragg ve

arkadaşları tarafından ortaya atılmıştır. Scragg ve arkadaşları yaptıkları hastane temelli vaka

kontrol çalışmasında, safra taşı olgularında her iki cinsiyette de trigliserid düzeyleri ne olursa

olsun açlık insülin düzeylerini daha yüksek olduğunu göstermişlerdir (7)

. Bir diğer çalışmada

ise safra taşı grubunda açlık insülin düzeyinin yüksek olduğu gösterilmiştir. Bir başka geniş

toplum temelli çalışmada klinik olarak belirlenmiş safra taşı hastalığı varlığının artan insülin

düzeyi ile ilişkili olduğu gösterilmiş olmakla beraber çalışma birçok karıştırıcı faktör olduğu

için uzun zamandır güvenilir kabul edilmemektedir.

Heaton ve arkadaşlarının batın USG kullanarak yaptıkları bir toplum temelli

çalışmada, diyabeti olmayan İngiliz erkeklerde yüksek insülin değeri olanlarda düşük plazma

insülin değeri olanlara nazaran iki kat daha fazla safra taşı hastalığı olma riski olduğunu

göstermişlerdir. Yine aynı çalışmada Heaton ve arkadaşları bu riskin özelikle kalça ve kol

çapı düzeyleriyle ilişkili olduğunu da ortaya koymuşladır (71)

.

Mexico City‟de yapılan bir başka çalışmada, safra taşı olan kadın hastaların kontrol

grubuna kıyasla daha yüksek bir insülin değerine sahip olduğu bulunmuştur. Ancak bu

çalışmada erkekler için aynı geçerlilik saptanamamıştır (68)

.Yine Ruhl ve arkadaşlarının

yaptığı geniş tabanlı çalışmalarda insülinemi ve safra taşı arasındaki ilişki aydınlatılmıştır. Bu

çalışmada insülinemi ile kadın cinsiyet arasında bir ilişki saptanırken erkek cinsiyet için

saptanamamıştır (70)

. Bizim çalışmamızda ise çalışma ve kontrol grupları arasında insülin

düzeyleri arasında anlamlı bir fark bulunmamakla beraber (p>0.05), safra taşı olan kadınların

insülin düzeylerinin safra taşı olan erkeklere göre daha yüksek olduğu gösterilmiştir (p<0.05).

Benzer şekilde Laakso ve arkadaşları yaptıkları çalışmada safra taşı olan bireylerde kontrol

grubuna nazaran daha yüksek seviyede insülin düzeyi saptamışlardır (69)

. Haffne ve

arkadaşlarınca yapılan San Antino Kalp Çalışmasında safra taşı sıklığının hiperinsülinemi ile

58

ilişkili olduğu gösterilmiştir (73)

.Yine Misciagni ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada insülin

düzeyleri ile safra taşı oluşumu arasında bir ilişki saptanmıştır.

Çalışmamızda HOMA –IR formülü vasıtası ile insülin direnci ölçülmüştür. HOMA

IR düzeyi > 2.5 olan olgularda insülin direncinin olduğu kabul edilmiştir. Çalışma sonucunda

çalışma ve kontrol grubunda HOMA IR değerleri arasında anlamlı bir farklılık saptanmıştır

(p<0.05). Kore‟de yapılan geniş katılımlı bir çalışmada serum insülin, glukoz, trigliserid

düzeyleri, HOMA IR indeksleri ve BMI ile safra taşı hastalığı arasında ilişki saptanmıştır(64)

.

Nevri ve arkadaşları Hispanik kökenli bireyler üzerinde yaptığı bir çalışmada insülin direnci,

serum CRP konsantrasyonları ve safra taşı oluşumu arasında bir ilişki saptamışlardır (67)

.

Nevri ve arkadaşlarının yaptıkları bu çalışmada normal vücut ağırlığı olan safra taşlı

bireylerde insülin direnci saptanmıştır. Nevri ve arkadaşları bu durumu, insülinin karaciğerde

kolesterolün aşırı doygunluğa ulaşmasını sağladığı ve yine insülinin safra kesesindeki

yangısal olayları tetiklemek suretiyle safra kesesinde mukus oluşumuna yol açarak, safra

hareketlerini bozması ile açıklamaktadırlar. Bütün bu değişiklikler neticesinde küçük nüveler

oluşmakta ve daha sonra bu nüveler çökelmenin etkisiyle makroskopik olarak gözlenebilen

taşları oluşturmaktadırlar.

Toplum temelli çalışmalar hiperinsülinemi ve insülin direncinin özellikle kadınlarda

safra taşı hastalığı ile ilgili olduğunu işaret etmektedir. Safra taşı olan kadın hastalarda daha

yüksek bir serum insülin düzeyi, yüksek HOMA IR değeri ve düşük HOMA beta hücre

fonksiyonu olduğu gösterilmiştir. Çalışmamızda literatüre uyumlu olacak biçimde gerek erkek

ve gerekse kadınlarda insülin direncinin olduğu gösterilmiştir. Bu durum sıklıkla abdominal

obezite ile de ilişkili olabilir. Hiperinsülinemi ve safra taşı oluşumu arasındaki ilişkinin

nedeni net olarak aydınlatılabilmiş değildir.Ancak hiperinsülineminin azalmış bir safra

motilitesine ve artmış safra doygunluğuna yol açtığı ve bu durumunda taş oluşumunu

tetiklediği ileri sürülmektedir.Diyabetik bireylerde safra kesesi motilitesinde azalma olduğu

ve safra taşı oluşumunun arttığı kanıtlanmış bir gerçektir. Bu duruma insülinin kolesistokinin

tarafından uyarılan safra hareketlerini azaltma yönündeki etkisi neden olabilir.Diğer bir

olasılık ise abdominal yağ dokusunun hiperinsülinemiye yol açması ve eş zamanlı olarak safra

taşlarının bireylerde bulunması olabilir.

Dünya literatüründe ilk defa çalışmamızda safra taşlarının multipl veya tekli olması

ve taş boyutları ile diğer parametreler arasındaki ilişkide irdelenmiştir. Yaptığımız analizlerde

59

taş boyutu ile kolesterol düzeyleri, LDL kolesterol, VLDL kolesterol ve HDL kolesterol

düzeyleri arasında anlamlı bir ilişki saptanamamıştır (p>0,05).Yine trigliserid düzeyi ile safra

taşının tekil veya çoklu olması ve boyu arasında bir ilişki saptanamamıştır (p>0,05). Ancak

safra taşlarının tekil ve daha büyük olması ile insülin düzeyi arasında anlamlı bir ilişki

sözkonusu idi (p<0,05).Yine HOMA IR düzeyleri yüksek olan bireylerde tekli ve büyük safra

taşları oluşmaktaydı (p<0.05). Bunun temel nedeninin fizyolojik olarak insülinin, safra

motilitesini azaltması, safra içerisindeki kolesterolün aşırı doygunluğuna yol açması olarak

düşünüyoruz. Yine safra içerisindeki aşırı doygun kolesterol nüveleşmekte ve çökelmekte bir

yandan hipokinetik safra kesesi ve diğer taraftan hiperinsülinemi sonucu oluşan aşırı

kolesterol doygunluğu ile çöken nüvelerin büyümesi tetiklenmektedir. Öte yandan insülin

düzeyindeki yükseklikler safra kesesi içerisindeki yangısal durumları tetiklemekte ve aşırı

mukus salgısı ile bu taşların büyümesine yol açmaktadır.

60

10.Sonsöz

Yaygınlığı, tedavi masrafları ve oluşturduğu komplikasyonlar nedeniyle önemli bir

toplum sağlığı problemi olan safra kesesi taşı hastalığının Türkiye‟deki sıklığı net olarak

bilinmemekle beraber batı toplumlarındaki sıklığa yakın olduğu söylenilebilir.

Birçok değişkenin safra taşı oluşumunda rol aldığı ortaya konsa da hala net bir faktör

tanımlanabilmiş değildir.Ancak tıbbın temelini oluşturan gözlemler safra taşı hastalığının

özellikle obez, kırk yaş üstü kadınlarda olduğu gerçeğini vurgulamaktadır. Özellikle diyabet

ve obezitenin safra taşları, özellikle kolesterol nedenli safra taşları, açısından bir risk faktörü

olduğu artık üzerinde tartışılmayan bir gerçektir. Çalışmamızda da yaşla, cinsiyetle ve obezite

ile ilişkili parametreler ve bunların safra taşı ile olan müspet ilişkileri bir kez daha ortaya

koyulmuştur.

1940 „ lı yılların başından beri bilinen, kadın cinsiyette safra taşı sıklığının daha fazla

olduğu gerçeği bizim çalışmamızda da tekrar teyit edilmiştir. Obezite ve hiperlipideminin

safra taşı oluşumunu etkilediği yönündeki bulgularla çalışmamız sonuçlarındaki çelişkinin ise

örneklem küçüklüğü nedeniyle ve araştırmanın toplum temelli olarak yapılmaması nedeniyle

olduğu düşüncesindeyiz.

İnsülinin safra taşlarının oluşumunda ve büyümesinde etkisi olup olmadığı ise hali

hazırda kafa karıştırıcı bir durumdur. Çalışmalardan bazıları insülinin safra taşı oluşumunda

bir risk faktörü olduğunu gösterirken bazı çalışmalara göre insülin bir risk faktörü değildir.

Bizim çalışmamızda amacımız sadece insülinin safra taşı oluşumundaki etkisini araştırmak

değildi. Dünyada ilk defa insülin düzeyi ile safra taşlarının çoklu veya tekil oluşma eğilimi

arasındaki ilişki ve safra taşının büyüklüğünün insülin düzeyi ile ilişkisi olup olamayacağı

sorusuna da yanıt aradık.

Çalışmamız kısıtlılıklarına rağmen insülinin safra taşı oluşumunda bir risk faktörü

olduğunu gösterse de insülin düzeyinin tekli taş oluşumu ile ilişkisi olduğu ve safra taşının

büyüklüğünün insülin düzeyi ile ilgileşim gösterdiği bu çalışma ile ortaya konulmuş oldu.

Ancak vaka sayısındaki yetersizlik dikkate alındığında bu alanda daha geniş tabanlı

çalışmaların yapılması gerektiği de ortadadır.

Safra taşlarının oluşumundaki gizem hâlihazırda devam etmektedir. Etiyolojisinin

multifaktöryel olması nedeniyle daha uzun bir zaman araştırmacıların kafasını karıştıracak

gibi görünmektedir.

61

11. Referanslar

1. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement on

Gallstones and Laparoscopic Cholecystectomy. Am J Surg 1993; 165: 390-398

2. de Leon MP, Ferenderes R, Carulli N. Bile lipid composition and bile acid pool size in

diabetes. Am J Dig Dis 1978; 23: 710-716

3. Zakaria S., Zaheer S., Donohue JH. Bilier Taş Hastalığı. Mayo Clinic Gastrointestinal

Sistem Cerrahisi .225-245. Nobel Tıp Kitapevleri. 2004.İstanbul.

4. Sanaç Y. Safra Kesesi. Temel Cerrahi. 1372 -1380. Güneş Kitapevi.2004.Ankara.

5. Kumar P.,Clark M. Liver,biliary tract and pancreatic disease.Clinical Medicine 5th

edition. 335-405.Elsevier Science Limited.2002.UK.

6. Moore K.L, Dalley A.F.Biliary ducts and gallstone.Clinical oriented anatomy 4th

edition.272-277.Lippincott Williams&Wilkins. 1999.USA.

7. Scragg RKT.,Calvert GD.,Oliver RJ. Plasma Lipids and insülin in gall stone disease: a

case control study.B Med J 1984;289:521-525.

8. Scragg RKT , et al. Diet, alchol and relative weight in gall stone disease; a case control

study.B Med J 1984 ; 288(14): 1113-1119.

9. Jorgensen T. Gallstones in a Daniah population; Relation to weight,physical activity,

smoking,cofee consumption and diabetes mellitus. Gut 1989 ;30(4): 528-534.

10. . Freeman J.N., et al.: Analyses of gallblader in morbid obesity. Am. J. Surg. 129: 163-

166, 1975

11.Mundth E.D. Cholecystits and Diabetes mellitus. N. Eng. J. M. 317:642-646, 1985.

12.Menteş N.K. Klinik Gastroenteroloji Cilt 2 Bölüm 57 : 810-818 ,Sanem Matbaası.İzmir

1983.

13.Tanno N.,Koizumi M., The relationship between cholelithiasis and diabetes mellitus

discussion of age, obesity,hiperlipidemia and neuropathy, Tohoku J. Exp.Med. 154: 11-20,

1988.

14.Tanno N.,Koizumi M.,Goto Y. The relationship between cholelthiasis and diabetes

mellitus: Discussion of age,obesity,hyperlipidemia and neuropathy. Tohoku J Exp Med

1988;154 : 11-20.

15. 26. Blomm A.A.,Stochenfeld R., Diabetic Cholecystomegaly, J.A.M.A, 408: 357-359,

1985.

62

16. 27. Chaudhuri T.,K., Fink S.,Palmer J.,D.,K., Clues to gallbladder dysfunction in

patients with diabetic neuropathy.Am. J. Gastroenterol.83: 587,1988.

17. Ikard RW. Gallstones ,cholecystitis and diabetes. Surgery 1990; 171: 528-532.

18. Paumgartner T., Saverbruch T. Gallstones: Pathogenesis .The Lancet 1991; 8777: 1117-

1121.

19. Strasberg SM., Toth JL.,Gallinger S., Harvey PRC. High protein and total lipid

concentration are associated with reduced metastability in an early stage of cholesterol

gall stone formation.Gastroenterol 1990; 98: 739-746.

20. Carel T. Serum lipids and gallstones : A case control study.Gastroenterol 1990:99;843-

849.

21.Ganong F W.,Gastointestinal fonksiyonun düzenlenmesi.Tıbbi Fizyoloji.614-626.Barış

Kitapevi,İstanbul 1996.

22. Schriever CU.,Jungst D. Association between cholesterol phospholipid vesicles and

cholesterol crystals in human gallbladder bile.Hepatology 1989;9 (4):541-546.

23. Metzger AL.,Heymfield S.,Goundy SM. The lithogenic index a numerical expression

fort he relative lithoenicity of bile. Gastroenterol 1972; 62: 499-501.

24.Thomas PJ, Hofmann AF. A simple calcification of the lithogenic index of bile

expressin biliary lipid composition on rectangular coordinates.Gastroenterol

1973;65:698-700.

25. Bennion CJ. Risk factors fort he development of cholelythiasis in man.NEJM 1978;

229(22):1221-1227.

26.Bouchier AD.,Cooperband SR.,Al Kodsi BM. Mucous substances and viscosity of

normal and pathological human bile.Gastronterol 1985;79: 343-353.

27.Groen AK.,Noordam C.,Drapers JAG.,Egbers P., et al.Isolation of potent cholesterol

nuclation promoting activity from human gallbladder bile: role in pathogenesis of

gallstone disease.Hepatology 1990;11:525-533.

28. Lee SP.,Nichols JR.Nature and composition of biliary sludge.Gastroenterol

1986;90:677-687.

29.Smith BF.,La Mont JT.Identification of gallbladder mucin biluribin complex in human

cholesterol gallstone matrix. J Clin Invest 1985;76:439-445.

30.Sherlock S., Dooley J.Diseases of liver and biliary system: 562-592.Blackwell Scientific

Publications.London 1993.

63

31.Festi D.,Parabboni R.,Bazzoli F., et al.Gallbladder motility in cholesterol gallstone

disease.Effect of ursodeoxycholic acid administration and gallstone

dissosulition.Gastroenterol 1990;98:1779-1785.

32.Strasberg SM.,Toth JL.,Gallinger S.,Harvey PRC. High protein and total lipid

concentration are associated with reduced metastability in an early stage of cholsterol

formation. Gastroenterol 1990;98:739-746.

33.Holleman F, Hoekstra J. Insulin Lispro. N Engl J Med, 1997, 17: 176-182.

34. Canadian Lispro Study Group; Ross SA, Zinman B, Campos RV, Strack T. A

comparative study of insulin Lispro and human regular insulin in patients wirh type 2

diabetes mellitus and secondary failure of oral hypoglycemic agents. Clin Invest Med,

2001, 24: 292-298.

35. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL et al. The

seventh report of the joint national committee on prevention, detection, evaluation, and

treatment of high blood pressure. The JNC 7 Report. JAMA 2003;289:2560-72.

36. Wilson PW, D'Agostino RB, Sullivan L, Parise H, Kannel WB. Overweight and obesity

as determinants of cardiovascular risk: the Framingham experience. Arch Intern Med

2002;162:1867-72.

37. Hall JE. Renal and cardiovascular mechanisms of hypertension in obesity.

Hypertension,1994;23:381-94.

38. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner RC:

Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting

plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 28:412–419, 1985

39. Tara M. Wallace, MD, Jonathan C. Levy, MD and David R. Matthews, MD: Use and

Abuse of HOMA Modeling. Diabetes Care 27:1487-1495, 2004

40. Diehl AK. Epidemiology and natural history of gallstone disease. Gastroenterol Clin

North Am 1991; 20: 1-19.

41.Sandler RS.,Everhart JE.,Donowitz M.,Adams E.,Cronin K.,Goodman C.,Gemmen E., et

al.The burden of selected digestive diseases in the US.Gastroenterol 2002;122:1500-1511.

42. Apstein MD, Carey MC. Pathogenesis of cholesterol gallstones: A parsimonious

hypothesis.Eur J Clin Invest 1996; 26: 343-352

43.Onodera H.,Chida N.,Abe M., et al.Ultrasonic mass survey for liver, biliary tract and

pancreatic diseases : A detection of gallbladder diseases.J Gastroent Mass Survey 1987;

74:41-47.

64

44. Nicholas J. Shaheen, Richard A. Hansen, Douglas R. Morgan,Lisa M. Gangarosa,

Yehuda Ringel, Michelle T. Thiny, Mark W. Russo, Robert S. Sandler. The Burden of

Gastrointestinal and Liver Diseases, 2006.Am J Gastroenterol.;101:2128-2138.

45. Russo MW, Wei JT, Thiny MT et al. Digestive and liver diseases statistics.

Gastroenterology 2004; 126: 1448e1453.

46. Aerts R & Penninckz F. The burden of gallstone disease in Europe. Aliment

Pharamacol Ther 2003;18(supplement 3): 49e53.

47. American Gastroenterological Association. The burden of gastrointestinal diseases.

Bethesda, (MD):The American Gastroenterological Association; 2001.

48. Sampliner RE, Bennett PH, Comess LJ et al. Gallbladder disease in Pima Indians:

demonstration of high prevalence and early onset by cholecystography. N Engl J Med

1970; 283: 1358e1364.

49.Schaffer E. Epidemiology of gallbladder stone disease Eldon Bet Practice & Research

Clinical Gastroenterology 2006; 20(6): 981-996

50. Juvonen T, Krevinen K, Kairaluoma MI et al. Gallstone cholesterol content is related to

apolipoprotein E4 polymorphism. Gastroenterology 1993; 104: 1806-1811

51. Tsai C-J, Leitzmann MF, Willett WC et al. The effect of long-term intake of cis

unsaturated fats on the risk for gallstone disease in men. Ann Intern Med 2004; 141: 514-

522.

53.Rutgeerts P, Ghoos Y, Vantrappen G et al. Biliary lipid composition in patients with

nonoperated Crohn’s disease. Dig Dis Sci 1986; 31: 27-32.

54. Kennedy TM & Jones RH. Epidemiology of cholecystectomy and irritable bowel

syndrome in a UK population. Br J Surg 2000; 87: 1658-1663.

55. Pagliarulo M, Fornari F, Fraquelli M et al. Gallstone disease and related risk factors in

a large cohort of diabetic patients. Dig Liver Dis 2004; 36: 130-134.

56. Diehl AK. Cholelithiasis and the insulin resistance syndrome. Hepatology 2000; 31:

528-530.

57. The Rome Group for Epidemiology and Prevention of Cholelithiasis (GREPCO). The

epidemiology of gallstone disease in Rome, Italy. Part II. Factors associated with the

disease. Hepatology 1988; 8: 907-913.

58.Worthington HV, Hunt LP, McCloy RF et al. Dietary antioxidant lack, impaired

hepatic glutathione reserve, and cholesterol gallstones. Clin Chim Acta 2004; 349: 157-

165.

65

59. Conte D, Fraquelli M, Fornari F et al. Close relation between cirrhosis and gallstones:

Cross-sectional and longitudinal survey. Arch Intern Med 1999; 159: 49-52.

60. Jorgensen, T. Gall stones in a Danish population: fertility period,pregnancies, and

exogenous female sex hormones. Gut 1988; 29:433-439

61. Chen C., Huang H.,Yang J.,Nien,C., et al. Prevalence and risk factors of gallstone

disease in an adult population of Taiwan: an epidemiological survey.Hepatology

2006;21:1737-1743.

62. Salinas G, Velasquez C, Saavedra L et al. Prevalence and risk factors for gallstone

disease. Surg. Laparosc. Endosc. Percutan. Tech. 2004; 14: 250–253.

63. Tung T., Ho H., Shih H., Chou P., et al. A population-based follow-up study on

gallstone disease among type 2 diabetics in Kinmen, Taiwan. World J Gastroenterol 2006

; 28; 12(28): 4536-4540

64. Kim JM, Lee HL, Moon W, Koh DH, Lee OY, Yoon BC, Choi HS, Hahm JS, Lee MH,

Lee DH, Ahn YH. Association between insulin, insulin resistance, and gallstone disease in

Korean general population.Korean J Gastroenterol 2007;50(3):183-187.

65.Angel A.,Roncari DAK.Medical complication of obesity.Canad J Med Sci

1978;119:1408-1411.

66. Misciagna G, Guerra V, Di Leo A, Correale M, Trevisan M.Insulin and gall stones: a

population case control study in southern Italy. Gut 2000;47:144–147

67.Nevri F., Miquel FJ., Alverez M., Ferreccio C., et al. Gallbladder disease is associated

with insulin resistance in a high risk Hispanic population. Journal of Hepatology

2006;45: 299–305

68. Gonzalez Villalpando C, Rivera Martinez D, Arredondo Perez B,Martinez Diaz S,

Gonzalez Villalpando ME, Haffner SM, Stern MP.High prevalence of cholelithiasis in a low

income Mexican population:an ultrasonographic survey. Arch Med Res 1997; 28: 543-7.

69.Laakso M.,Suhonen M.,Jılkunen R.,Pyolara K. Plasma insulin, serum lipids and

lipoproteins in gallstone disease in non insulin dependent diabetic subjects: a case

control study.Gut 1990;31:344-347.

70. Ruhl CE, Everhart JE. Association of diabetes, serum insulin, and C-peptide with

gallbladder disease. Hepatology 2000; 31: 299-303.

71. Heaton KW, Braddon FE, Mountford RA, Hughes AO, Emmett PM. Symptomatic and

silent gall stones in the community. Gut 1991;32: 316-20.

66

72.Kajiyama G.,HorichuiI.,Yamada K,Kubota S.Levels of serum and biliary lipids and

their composition in patient with purecholesterol and mixed gallstones.Hiroshima J Med

Sci 1982;31:11-19.

73. Haffner SM, Diehl AK, Mitchell BD, Stern MP, Hazuda HP. Increased prevalence of

clinical gallbladder disease in subjects with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Am

J Epidemiol 1990; 132: 327-35.

74. Beyler A.R, Uzunalimoğlu Ö.,Gören A. ve ark.Türkiye’de normal popülasyonda safra

taşı sıklığı. The Turkish Journal of Gastroenterology 1993;4(3):434-437