kolinergistä stimulaatiota aiheuttavat lääkeaineet · pdf file-resep- toreita...

191

11. Kolinergistä stimulaatiota aiheuttavat lääkeaineet

Kolinergistä stimulaatiotaaiheuttavat lääkeaineet

Johdanto

Aineita, jotka vaikuttavat asetyylikoliinin kaltaisesti ja joiden vai-kutukset muistuttavat parasympaattisen hermoston stimulaatiota sa-notaan parasympatomimeeteiksi. Ne voivat aktivoida joko suoraanmuskariinireseptoreita tai tehostaa epäsuorasti asetyylikoliinin vai-kutuksia estämällä sen hajoamista kuten antikoliiniesteraasit.

Tässä luvussa käsitellään suorien parasympatomimeettien ja epä-suorasti vaikuttavien antikoliiniesteraasien farmakologiaa. Vaikkatämän lääkeryhmän merkitys kliinisessä lääketieteessä rajoittuu lä-hinnä silmälääketieteeseen ja anestesiologiaan, kolinergistä stimu-laatiota aiheuttavien lääkeaineiden farmakologian tunteminen auttaaymmärtämään autonomisen hermoston toimintaa ja fysiologista sää-telyä. Keskushermoston alueella vaikuttavia antikoliiniesteraaseja,joita käytetään Alzheimerin taudin lääkehoidossa, käsitellään luvussa29.

Asetyylikoliinin reseptorit ja vaikutuksetelimistössä

Reseptorit

Asetyylikoliinin vaikutukset välittyvät nikotiinireseptorien jamuskariinireseptorien kautta. Nikotiinireseptoreita on autonomisenhermoston ganglioissa ja poikkijuovaisen lihaksen hermo-lihas-liitoksessa. Lisäksi nikotiinireseptoreita on keskushermostossa.

Nikotiinireseptorit ovat ionikanavareseptoreita ja ne säätelevätNa+/K+/Ca2+-konduktanssia. Ne osallistuvat nopeaan eksitoivaan her-movälitykseen. Nikotiinireseptoreita tunnetaan neljä pääluokkaa nii-den alayksikkörakenteeseen perustuvassa luokituksessa (ks. luku10).

Historiaa

Oswald Schmiedeberg eristi muskarii-nin punakärpässienestä (Amanita mus-caria) ja kuvasi sen farmakologisia omi-naisuuksia jo 1869. Pilokarpiini eristet-tiin 1875, ja pian sen jälkeen Weber jul-kaisi tutkimuksensa pilokarpiinin silmä-terää supistavasta sekä syljen ja hieneritystä lisäävistä vaikutuksista. Vaikkaasetyylikoliini oli syntetisoitu jo 1867,vasta Henry Dale kiinnitti siihen huomio-ta farmakologiselta kannalta. Hän käytti1914 asetyylikoliinista parasympatomi-meetti-nimitystä, koska sen ja parasym-paattisen ärsytyksen vaikutukset muis-tuttivat toisiaan. Hän totesi myös, etteiasetyylikoliinilla nopean hajoamisensatakia ole kliinistä merkitystä lääkeainee-na. Ensimmäiset synteettiset koliinin es-terit tulivat kliiniseen käyttöön 1930-lu-vun alussa, ja ne ovat edelleenkin pilo-karpiinin ohella ryhmän tärkeimmätedustajat.

• parasympatomimeetit• antikoliiniesteraatit

• nikotiinireseptorit

192

Muskariinireseptorit välittävät asetyylikoliinin vaikutuksia para-sympaattisen hermoston postsynaptisissa kohdesoluissa. Lisäksimuskariinireseptorit osallistuvat keskushermoston kolinergistenneuronien toimintaan ja hermovälitykseen.

Muskariinireseptorit on luokiteltu molekyylibiologisin perusteinviiteen pääluokkaan (M

1–M

5) (taulukko 11-1). Sen lisäksi edelleen

käytössä on reseptorien farmakologiaan perustuen jako kolmeenpääluokkaan (M

1–M

3). Atropiini salpaa kaikkia muskariiniresep-

toreita.M

1-reseptorit ovat neuronaalisia muskariinireseptoreita; niitä on

runsaasti isojen aivojen kuorikerroksessa, hippokampuksessa ja ma-han parietaalisoluissa. Pirentsepiini toimii selektiivisenä antago-nistina.

M2-reseptoreita kutsutaan kardiaalisiksi, koska niitä on runsaasti

sydämen eteisissä ja johtoratajärjestelmässä. Sen lisäksi M2-resep-

toreita on presynaptisissa hermopäätteissä. Gallamiini on kokeelli-nen M

2-reseptorien salpaaja.

M3-reseptorit ovat ns. rauhasreseptoreita, koska niitä on runsaasti

rauhaskudoksissa. Sen lisäksi M3-reseptoreita on runsaasti sileässä

lihaksessa sekä maha-suolikanavan alueella että verisuonissa.

Vaikutukset elimistössä

Asetyylikoliinin ja muiden parasympatomimeettien tärkeimmätvaikutukset on koottu taulukkoon 11-2. Vaikutukset ovat hyvin sa-

Taulukko 11-1. Muskariinireseptorien ominaisuuksia. M1-, M

3- ja M

5-reseptorien aktivaa-

tio johtaa fosfolipaasi C:n katalysoimana aktiivisten toisiolähettien 1,2-diasyyliglyserolin(DAG) ja inositoli-1,4,5-trisfosfaatin (IP

3) muodostumiseen. M

2- ja M

4-reseptorien akti-

vaation seurauksena adenylaattisyklaasin aktiivisuus vähenee ja syklisen AMP:n(cAMP) pitoisuus laskee. Atropiini salpaa kaikkia muskariinireseptorialatyyppejä.

Alatyyppi Toisiolähetti Kudosjakauma Spesifinen antagonisti

M1

IP3, DAG Aivot, gangliot Pirentsepiini

(Gq/G11)

M2 cAMP, Sydän TripitramiiniK+-kanavaCa2+-kanava(Gi/Go)

M3

IP3, DAG Rauhaset Darifenasiini

(Gq/G

11) Sileä lihas

M4 cAMP Sileä lihas PD102807(Gi/Go) Aivot, gangliot

M5

IP3, DAG Aivot –

(Gq/G

11)

Kuva 11-1. Virtsarakon pohjan ja sulkija-lihaksen autonominen hermotus. Para-sympatomimeetit stimuloivat fundusta jalamauttavat sulkijalihasta.

m alatyypit

• muskariinireseptorit

Perifeeriseen hermostoon vaikuttavat lääkeaineet, autakoidit, anti-inflammatoriset analgeetit

193

manlaisia kuin parasympaattisen hermoston kiihotuksen aiheuttamat(taulukko 10-1).

Riittävän suurina annoksina muskariiniagonistit stimuloivat auto-nomisia ganglioita ja lisäävät myös sympaattisen hermoston aktiivi-suutta. Näillä nikotiinireseptorivaikutuksilla ei ole sanottavaa käy-tännön merkitystä, mutta ne voivat muunnella varsinkin verenkierto-elimistön reaktioita.

Verenkiertoelimistössä tyypillinen kolinerginen reaktio on veri-suonien laajeneminen erityisesti suolistossa, vatsanpeitteissä, mu-nuaisissa ja maksassa (splanknikusalueella) sekä kasvojen ja ylä-ruumiin ihossa. Verenpaine – etenkin diastolinen – laskee. Paineenlaskua vahvistavat sinussolmukkeen kautta välittyvä sykkeen hidastu-minen (negatiivinen kronotrooppinen vaikutus) ja supistusvoimaavähentävä (negatiivinen inotrooppinen) vaikutus sydämeen. Kateko-liamiinien vapautuminen, suora vaikutus baroreseptoreihin ja muutrefleksit pyrkivät kompensoimaan verenpaineen laskua. Pienet an-nokset parasympatomimeettiä voivat paradoksaalisesti nopeuttaa sy-dämen lyöntitiheyttä.

Ruoansulatuskanavan tonus ja motiliteetti lisääntyvät, ja kun lisäk-si sulkijalihakset lamautuvat, suolen sisällön liikkuvuus lisääntyy jajohtaa ulostustarpeeseen. Samoin virtsarakon tonuksen lisääntyessäja sulkijalihaksen lamautuessa virtsaaminen helpottuu (kuva 11-1).Myös keuhkoputket supistuvat ja samanaikainen limanerityksen li-sääntyminen voi vaikeuttaa hengitystä, etenkin astmaatikoilla.

Silmässä parasympatomimeetit saavat aikaan mioosin supistamal-la sulkijalihasta (m. sphincter pupillae) (kuva 11-2) ja akkom-modaatiospasmin supistamalla mukauttajalihasta (m. ciliaris).Kammiokulma laajenee ja nesteen virtaus Schlemmin kanavien kaut-

Taulukko 11-2. Parasympatomimeettien vaikutuksia.

VerenkiertoSydän Bradykardia, eteis-kammiokatkosVerisuonet Laajenevat, verenpaineen lasku

SilmäVärikalvo Supistajalihas supistuu (mioosi)Mukauttajalihas Supistuu

RuoansulatuskanavaEksokriiniset rauhaset Eritys lisääntyyMotiliteetti ja tonus LisääntyvätSulkijalihakset Lamaantuvat (tavallisesti)

VirtsarakkoFundus SupistuuSulkijalihas Lamaantuu

KeuhkoputketLihakset SupistuvatRauhaset Eritys lisääntyy

Hikirauhaset Eritys lisääntyy

Kyynelrauhaset Eritys lisääntyyKuva 11-2. Silmäterän supistaja- ja laa-jentajalihaksen autonominen hermotus.


• verenkierto

• ruoansulatus

• silmä

194

ta paranee (kuva 11-3). Tästä seuraa silmänpaineen lasku erityisestisilloin, kun paine on glaukooman vuoksi kohonnut.

Muskariinireseptoriagonistit lisäävät tuntuvasti syljen eritystä(kuva 11-4). Samoin lisääntyvät hiki- ja kyynelrauhasten sekä nenä-nielun rauhasten, mahalaukun ja suolen limakalvojen rauhasteneritystoiminta.

Suuret annokset muskariinireseptoriagonisteja, esimerkiksi pilo-karpiinia tai oksotremoriinia, stimuloivat voimakkaasti aivojenkoliergisiä hermosoluja ja voivat aiheuttaa epilepsialle tyypillisiäkouristuksia. Litium lisää selvästi pilokarpiinin ja muiden muskarii-nireseptoriagonistien kykyä aiheuttaa kouristuksia; tämän yhteisvai-kutuksen mekanismeja ei tunneta hyvin.

Kolinergistä stimulaatiota aiheuttavatlääkeaineet

Koliinin esterit

Koliinin estereitä on syntetisoitu satoja, mutta näistä vain asetyy-likoliinia tietyiltä piirteiltään muistuttavat stimuloivat muskariini-reseptoreita. Kvartaarinen typpiatomi on oleellinen, ja tehokkaim-missa yhdisteissä tähän on liittynyt kolme metyyliryhmää (kuva 11-5). Sivuketjuissa olevien happiatomien etäisyys typpiatomista onreseptoriin sitoutumisen tärkeä edellytys. Sivuketjujen haarautu-minen vähentää nikotiinireseptoreihin kohdistuvaa stimulaatiota

Kuva 11-3. Pilokarpiinin vaikutus sil-mään. Pilokarpiini supistaa silmäterää jamukauttajalihasta sekä laajentaa kam-miokulmaa ja Schlemmin kanavia sekälisää linssin kuperuutta. Antikoliinieste-raasien vaikutukset ovat samanlaisia.

Kuva 11-4. Pilokarpiinikloridin (12,5 mgsuun kautta) vaikutus syljeneritykseen jasykkeeseen. Syljeneritystä stimuloitiintiputtamalla kielelle sitruunahappoliu-osta. Kuvassa keskiarvot ja keskiarvonkeskivirhe (SE) (Pohdon ja Ahteen mu-kaan).

• rauhaset

• aivot


195

(metakoliini ja betanekoliini) ja karbamyyliryhmä (karbakoliini,betanekoliini) sivuketjun terminaalisen metyyliryhmän sijassa pa-rantaa imeytymistä.

Suomessa kliinisessä käytössä olevien koliinin esterien, karbako-liinin ja betanekoliinin (betanekolikloridi), farmakologisia ominai-suuksia on kuvattu taulukossa 11-3. Vertailuaineina on käytetty ase-tyylikoliinia ja pilokarpiinia.

Karbakoliinia ja betanekoliinia käytetään suoliston tai virtsarakonlaman poistamiseen esim. vatsa- ja lantio-ontelon leikkausten jäl-keen. Karbakoliinia käytetään myös silmätippoina glaukooman hoi-dossa.

Karbakoliinia tai betanekoliinia ei pidä käyttää, jos suoliston taivirtsateiden alueella on orgaaninen este. Astma, hypertyreoosi, ma-hahaava ja vaikea sydämen vajaatoiminta ovat niiden ja muidenkinparasympatomimeettien käytön vasta-aiheita.

Pilokarpiini

Pilokarpiini on Brasiliassa kasvavan Pilocarpus jaborandi -pen-saan lehdistä saatava alkaloidi, joka muistuttaa rakenteltaan hista-

Kuva 11-5. Parasympatomimeettien ra-kennekaavoja ja eräitä atomien mak-simivälimatkoja.


196

miinia mutta on kuitenkin tietyiltä osin yhtäläinen asetyylikoliininkanssa (kuva 11-5).

Pilokarpiini on muskariinireseptoreita stimuloiva lääkeaine. Ase-tyylikoliiniesteraasi ei hajota pilokarpiinia (taulukko 11-3). Pilokar-piinia on vanhastaan pidetty hien ja syljen eritystä lisäävänä tyyppi-yhdisteenä (kuva 11- 4). Pilokarpiinin (10–15 mg s.c.) annon jäl-keen hikeä erittyy 2–3 litraa ja sylkeä jopa 0,5 litraa parin tunnin ku-luessa.

Pilokarpiini on ollut glaukooman hoidossa keskeinen parasym-patomimeettinen lääkeaine. Silmään paikallisesti annettuna pilokar-piini saa aikaan useita tunteja kestävän mioosin. Se aiheuttaa myösm. ciliariksen supistumisen seurauksena akkommodaatiospasmin,joka kestää pari tuntia.

Pilokarpiini alentaa kohonnutta silmänpainetta akuutissa ahdas-kulmaglaukoomassa, jonka oireet ovat silmän kova kipu, verestys jasuuri silmäterä. Vaikutus perustuu kammiokulman avautumiseen,jolloin kammionesteen poistuminen helpottuu.

Pilokarpiini lisää kammioveden poistumista myös avokulma-glaukoomassa, jossa itse kammiokulma on avoin mutta kammiove-den poistumiseste on Schlemmin kanavien alueella. Silmänpaine las-kee muutaman minuutin kuluttua silmätippojen antamisen jälkeen javaikutus kestää 4–8 tuntia.

Pilokarpiinia on käytetty systeemisesti (5–10 mg p.o.) Sjögreninoireyhtymään tai kaulan ja niskan alueen sädehoidon jälkeen esiin-tyvässä syljenerityksen häiriötilanteissa. Suomessa pilokarpiinia eiole saatavana tablettimuodassa.

Paikallisesti käytettynä pilokarpiini on yleensä hyvin siedetty.Akkommodaatiospasmi häiritsee näkökykyä ja aiheuttaa myopiaalääkkeen ottamisen jälkeen. Tähän voi liittyä myös päänsärkyä. Poti-lailla, joilla esiintyy verkkokalvon irtoamistaipumusta, miootit voi-vat lisätä tätä alttiutta.

Systeemiset haittavaikutukset ovat harvinaisia paikallisen käytönseurauksena. Systeemisesti annettuna pilokarpiini aiheuttaa tyypilli-siä parasympatomimeettien haittavaikutuksia, kuten syljenerityksenlisääntymistä, hikoilua, gastrointestinaalisia oireita ja verenpaineenlaskua.

Taulukko 11-3. Parasympatomimeettien ominaisuuksien vertailua. Suhteellisen tehon il-maisee +-merkkien määrä. 0 = ei vaikutusta.

Yhdiste Koliini- Muskariini- Nikotiini-esteraasi vaikutukset vaikutuksethajottaa

Asetyylikoliini +++ +++ +++

Karbakoliini 0 +++ +++

Betanekoliini 0 +++ 0

Pilokarpiini 0 ++ 0


• käyttö

• haittavaikutukset

ValmisteitaAcetylcholini chloridum,asetyylikoliinikloridi (Miochol®)Carbacholum, karbakoliini (Doryl®,Isopto Carbachol®)Pilocarpinum, pilokarpiini (Fotil®, Fotilforte®, Isopto Carpine®, MinimsPilocarpine nitrate®, Oftan Pilocarpin®,Timpilo®)

197

Arekoliini, muskariini ja oksotremoriini

Arekoliini on betelpalmun (Areca catechu) pähkinöissä oleva sekä muskariini- ettänikotiinireseptoreita kiihottava alkaloidi. Betelpähkinöitä nautitaan yleisesti Itä-Aasianlämpimillä alueilla ilmeisesti arekoliinin keskushermostovaikutuksien takia. Arekolii-nilla on lievästi euforisoivia vaikutuksia.

Muskariini vaikuttaa yksinomaan muskariinireseptoreita stimuloivasti ja sitä käyte-tään vain farmakologisissa laboratoriotöissä. Oksotremoriini on synteettinen tertiääri-nen muskariiniagonisti, jota käytetään sentraalisten, parkinsonismia muistuttavienvaikutustensa takia farmakologisessa tutkimustyössä.

Antikoliiniesteraasit

Antikoliiniesteraasit aiheuttavat elimistössä kolinergisten her-mojen kiihotustilaa muistuttavia oireita estämällä asetyylikoliini-esteraasia hajottamasta kolinergisistä hermopäätteistä vapautunuttaasetyylikoliinia.

Antikoliiniesteraasit jaetaan tavallisesti kahteen pääryhmään vai-kutusajan ja käyttötarkoituksen perusteella. Karbamiinihapon joh-dokset (neostigmiiniryhmä) ovat kliinisesti tärkeitä. Niiden vaiku-tukset ovat ohimeneviä. Organofosfaattien vaikutukset ovat pysyviä.Organofosfaatit ovat toksisia aineita, ja niillä on lähinnä käyttöäkasvinsuojeluaineina ja hyönteismyrkkyinä (ks. luku 75). Osaa orga-nofosfaateista on käytetty niiden myrkyllisyyden vuoksi taistelu-kaasuina.

Historia

Ensimmäinen tunnettu antikoliiniesteraasi fysostigmiini (eseriini) on trooppisessaLänsi-Afrikassa kasvavan Physostigma venesonum -puun siemenissä oleva alkaloidi,joka eristettiin 1864. Kalabarpavuiksi kutsuttuja siemeniä käytettiin noitaoikeu-denkäynneissä Calabarin kaupungissa. Yli sadan noituudesta syytetyn henkilönkerrotaan kuolleen vuodessa kalabaruutteen nauttimisen jälkeen.

Vuonna 1863 Fraser osoitti, että fysostigmiini supistaa silmäterää, ja Argyl-Robertson, että atropiini estää tämän vaikutuksen. Vuonna 1877 Laqueur suosittifysostigmiiniä glaukooman hoitoon, johon sitä vielä nytkin käytetään pilokarpiininohella. Anderson totesi 1905, että ganglion ciliaren poiston jälkeen fysostigmiini eisupista silmäterää ja kyseessä on siis välillinen vaikutus. Ensimmäinen synteettinenantikoliiniesteraasi neostigmiini tuli 1931 kliiniseen käyttöön ruoansulatuskanavanstimuloijana. Jolly oli jo 1895 ehdottanut fysostigmiinia käytettäväksi myastheniagravikseen, mutta vasta neostigmiini (Remen 1932, Walker 1935) on tehnyt tämänsairauden hoidon mahdolliseksi.

Vaikka de Clermont syntetisoi 1854 ensimmäisen organofosfaattiantikoliiniesteraa-sin tetrastigmiinin, niin vasta 1939 aloitettiin Saksassa Schraderin johdolla syste-maattinen orgaanisten polyalkyylifosfaattien tutkimus, jonka tarkoituksena oli aluksilöytää tehokkaita hyönteismyrkkyjä ja myöhemmin yhdisteitä kemiallista sodankäyntiävarten. Tämän työn tuloksena syntyivät mm. sariini, somaani ja tabuuni, jotka ovat erit-täin myrkyllisiä. Niin ikään syntetisoitiin hyönteismyrkky parationi. Liittoutuneidenkemiallinen sotateollisuus työskenteli samoilla linjoilla, ja niiden tunnetuin organofos-faatti on fluostigmiini. Yli 50 000 organofosfaattia on syntetisoitu, ja näistä noin 50:täon valmistettu tehdasmaisesti.

• karbamaatit

• organofosfaatit


198

Rakenne

Kaikki antikoliiniesteraasit ovat synteettisiä yhdisteitä, ja luon-nosta saatu fysostigmiinikin syntetisoitiin 1935. Ohimenevästi vai-kuttavat antikoliiniesteraasit ovat substituoituja karbamaattiestereitä(kuva 11-6 ). Edrofonista puuttuu karbamyyliryhmä. Demekaarissaon kaksi neostigmiinimolekyyliä ja distigmiinissä kaksi pyridostig-miinimolekyyliä hiilivetyketjun toisiinsa liittäminä.

Pysyvästi vaikuttavat antikoliiniresteraasit ovat polyalkyylifos-faatteja. Eräiden näiden organofosfaattien rakennekaavoja on esitet-ty kuvassa 11-7. Tyypillisesti niissä fosforiin liittyy happi tai rikki,kaksi valenssia sitoo alkyyli-, alkyylioksi-, aryylioksi-, amido- taimerkaptaaniryhmän ja yksi halidi-, syanidi-, tiosyanaatti-, fenoksi-tai fosfaattiryhmän. Sariinissa ja somaanissa fosforiin on liittynytfluoriatomi, joka tekee niistä erittäin rasvaliukoisia ja vaikuttaa nii-den välittömään myrkyllisyyteen.

Antikoliiniesteraasien biokemialliset vaikutukset

Hermopäätteissä vapautuneen asetyylikoliinin nopea eliminaatioperustuu asetyylikoliiniesteraasin vaikutukseen eikä läheskään sa-massa määrin neuroniin tapahtuvaan takaisinottoon kuten välittäjäai-neina toimivien katekoliamiinien ja 5-hydroksitryptamiinin elimi-naatio (luku 10). Asetyylikoliiniesteraasia on kaikkialla, missä ase-tyylikoliinia vapautuu kolinergisten hermojen päätteistä, kutenpostganglionaarisissa efektorisoluissa, autonomisissa ganglioissa,hermo-lihasliitoksessa ja keskushermoston synapseissa.

Asetyylikoliiniesteraasin estäjien vaikutus perustuu monivaihei-seen interaktioon entsyymin kanssa. Asetyylikoliiniesteraasissa onkaksi aktiivista osaa, anioniosa ja esteriosa (kuva 11-8). Anioniosannegatiivisesti varautuneeseen osaan sitoutuu asetyylikoliinin kvar-taarinen typpi elektrostaattisesti. Esteriosan muodostavat seriinin jahistidiinin emäksiset ryhmät ja tyrosiinin hydroksyyliryhmä. Tämäsitoutuu asetyyliryhmän karbonyylihiileen kovalentilla sidoksella, jatällöin koliini vapautuu. Veden elektronegatiivinen happi vetää ase-tyyliryhmän elektrofiilisen hiiliatomin pois entsyymistä, syntyyetikkahappoa, ja entsyymi regeneroituu.

Asetyylikoliinin hydrolyysi on erittäin nopea; esim. härän puna-solujen asetyylikoliiniesteraasin katalyyttinen keskus hajottaa noin5 000 molekyyliä sekunnissa.

Antikoliiniesteraasien vaikutukset perustuvat siihen, että ne hi-dastavat hermopäätteistä vapautuvan asetyylikoliinin hajoamista jasaavat aikaan paikallisesti asetyylikoliinin määrän epäfysiologisenkasvun. Normaalikin hermoimpulssien määrä aiheuttaa tavallistasuuremman asetyylikoliinimäärän kertymisen reseptorialueelle javoimakkaan kolinergisen ärsytyksen.

Kuva 11-6. Ohimenevästi vaikuttaviaantikoliiniesteraaseja.


199

Antikoliiniesteraaseilla kuten neostigmiinillä (kuva 11-8) on suu-rempi affiniteetti koliiniesteraasiin kuin asetyylikoliinilla. Syntyväkarbamyloitunut entsyymi tarvitsee miljoona kertaa niin pitkän rege-neroitumisajan kuin asetyloitunut entsyymi. Koliiniesteraasi hydro-lysoi siihen sitoutuneen estäjän (kuvassa katkoviivalla) hitaasti muttaperiaatteessa samalla tavoin kuin asetyylikoliinin.

Joillakin antikoliiniesteraaseilla, kuten neostigmiinillä ja muillakvartaarisilla estäjillä, on myös jonkinasteista suoraa vaikutusta mo-toriseen päätelevyyn, eivätkä ne näin ollen menetä täysin tehoaanmotorisen hermon katkaisun jälkeen. Suoran vaikutuksen mekanis-meja ei tunneta tarkoin, mutta sillä saattaa olla merkitystä hoidet-taessa myasthenia gravis -potilaita.

Organofosfaatit sitoutuvat vain koliiniesteraasin esteriosaan,mutta fosforyloitunut entsyymi on erittäin stabiili ja entsyymin mah-dolliseen vähäiseen spontaanireaktivaatioon kuluu useita tunteja(kuva 11-9). Reaktivaation tehostamiseen on kehittty lääkeaineita,kuten pralidoksiimi, jolla voidaan jossakin määrin nopeuttaa organo-fosfaattimyrkytyksestä toipumista.

Antikoliiniesteraasien vaikutukset elimistössä

Vaikutusmekanisminsa vuoksi antikoliiniesteraasit aiheuttavat sa-manlaisia oireita kuin kolinergisten hermojen kiihotus ja koliner-giset lääkeaineet. Vaikutukset johtuvat asetyylikoliinin kertymisestäreseptorialueille. Kuva 11-7. Alkyylifosfaattiantikoliinieste-

raaseja.

Kuva 11-8. Koliiniesteraasin reaktioasetyylikoliinin ja neostigmiinin kanssa.Vahvempi nuoli osoittaa reaktion pää-asiallista suuntaa. Lisäselvitys tekstissä.


200

Pienten annoksien jälkeen stimuloituvat muskariinireseptorit, jaseurauksena on mm. sylki-, kyynel- ja hikirauhasten erityksen li-sääntyminen, keuhkoputkien supistuminen, ruoansulatuskanavan javirtsateiden motiliteetin voimistuminen sekä silmäterän supistumi-nen.

Kardiovaskulaariset reaktiot voivat olla vaihtelevia, koska ky-seessä on asetyylikoliinin sydämeen ja verisuoniin kohdistuvien kii-hottavien ja estävien vaikutuksien yhteisvaikutus. Negatiivinen kro-notrooppinen ja inotrooppinen vaikutus sydämeen ja verisuontenlaajeneminen ovat tyypillisiä.

Etenkin neostigmiini ja muut kvartaariset yhdisteet vaikuttavatmotoriseen päätelevyyn selvemmin kuin parasympatomimeetit.Antikoliiniesteraasit pidentävät ja vahvistavat motorisessa pääte-levyssä yksittäisen hermosäikeen impulssin aiheuttamaa depolari-saatiota. Pienet annokset lisäävät lihassyiden supistusta. Yhden her-moimpulssin vaikutuksesta syntyy toistuvia lihasnykäyksiä ja lihas-voima kasvaa. Toistuva maksimistimulaatio tai frekvenssin lisäänty-minen johtaa tetaaniseen supistumiseen ja sitä kautta lamaantu-miseen. Antikoliiniesteraasimyrkytyksessä lihaskouristukset edel-tävät lamantumistilaa.

Keskushermostossa seurauksena on kolinergisten reseptorienstimulaatio ja hermosolujen sähköisen aktiivisuuden lisääntyminen,lisääntynyt hermosolujen aerobinen aineenvaihdunta ja mahdollises-ti oksidatiivisestä stressistä aiheutuva hermosoluvaurio. Antikoliini-estraasien näkyviä keskushermosto-oireita ovat rauhattomuus, seka-vuus, vapina, hallusinaatiot ja tajuttomuus. Suuremmat annokset ai-heuttavat rajun epileptisen kohtauksen, status epilepticuksen, jokavoi jatkua tuntikausia ja hoitamattomana johtaa kuolemaan.

Antikolinergisenä lääkeaineena atropiini on varsin tehokas anti-koliiniesteraasien aiheuttamien myrkytysoireiden hoidossa, kunhanse annetaan myrkytyksen varhaisessa vaiheessa. Organofosfaattien

Kuva 11-9. Koliiniesteraasin ja fluostig-miinin välinen reaktio. Alempi osa esittääreaktion kulkua pralidoksiimin mukanaollessa. Vahvempi nuoli osoittaa reaktionpääasiallisen suunnan. Pralidoksiimi toi-mii koliiniesteraasin reaktivaattorina.

• rauhaset

• verenkierto

• motorinen päätelevy

• keskushermosto


201

aiheuttamien kouristuksien hoidossa atropiini ei ole ainakaan koe-eläimillä tehokas sen jälkeen, kun kouristukset ovat alkaneet.

Antikoliiniesteraasien kliininen käyttö

Suomessa on käytössä ohimenevästi vaikuttavista antikoliinieste-raaseista fysostigmiini, neostigmiini ja distigmiini. Niiden lisäksiAlzheimerin taudissa käytetään donepetsiiliä, takriinia ja rivastig-miiniä, joiden farmakologiaa selostetaan tarkemmin luvussa 29.

Tertiäärisenä amiinina fysostigmiini imeytyy hyvin ruoansulatus-kanavasta ja läpäisee hyvin myös veri-aivoesteen. Nämä ominaisuu-det lisäävät sen myrkyllisyyttä, eikä se sovi lääkkeeksi sisäiseenkäyttöön muussa kuin parasympatolyyttimyrkytyksessä.

Fysostigmiini pienentää pilokarpiinin tapaan silmänpainetta, ja seonkin kliinisessä käytössä glaukooman hoidossa. Systeemisenimeytymisen mahdollisuus tulee pitää mielessä; sitä voidaan vähen-tää painamalla kyynelkanavat tukkoon joksikin aikaa silmätippojenlaiton jälkeen.

Neostigmiini ja pyridostigmiini ovat kvartaarisia antikoliinieste-raaseja. Ne imeytyvät huonosti maha-suolikanavasta eivätkä pääsesanottavasti keskushermostoon. Neostigmiini on kliinisessä käytös-sä anestesiologiassa, jossa sitä käytetään kumoamaan epäsuorastivaikuttavien perifeeristen lihasrelaksanttien aiheuttama poikkijuo-vaisten lihasten lamaannustila.

Distigmiini on systeemisesti käytettävä antikoliiniesteraasi, jon-ka vaikutus alkaa hitaasti ja kestää parinkin päivän ajan. Sitä käytetäänmyastenia graviksen hoidossa, kuten myös suoliston ja virtsarakonatonian hoidossa. Haittavaikutukset ovat tyypillisiä kolinergisestästimulaatiosta johtuvia.

Ekotiopaatti on ainoa kliinisessä käytössä oleva pysyvästi vaikut-tava organofosfaattijohdos. Ekotiopaattia käytetään silmätippoinaglaukoomalääkkeenä. Koska ekotiopaatti estää asetyylikoliinieste-raasia pysyvästi, sen käyttö tulee rajata niille glaukoomapotilaille,joille vähemmän toksiset glaukoomalääkkeet eivät tehoa. Systee-miset haittavaikutukset ovat mahdollisia ekotiopaatin käytön yhtey-dessä ja potilasta tulee informoida niistä huolellisesti.

Muita antikoliiniesteraaseja

Edellämainittujen lisäksi käytössä on ollut muitakin antikoliiniesteraaseja, kutenambenomi ja demekaari, mutta ne ovat poistuneet markkinoilta Suomessa.

Edrofoni, joka ei ole karbamiinihapon johdos, sitoutuu asetyylikoliiniesteraasinanioniosaan kuten neostigmiini, mutta vain löyhästi vetysillan välityksellä esteriosanhistidiinin imidatsolityppeen. Tämän sitoutumisen jälkeen entsyymi vapautuu erittäinnopeasti, ja siksi edrofonilla on vain lyhytaikainen, muutaman minuutin kestävä farma-kologinen vaikutus. Sitä on käytetty myasthenia graviksen diagnostiikassa (ns.tensilon-testi). Se ei ole tällä hetkellä enää saatavilla Suomessa.

• fysostigmiini

• neostigmiini

• distigmiini

• ekstiopaatti


• edrofoni

202

Myasthenia gravis

Myasthenia gravis on sairaus, jossa tahdonalaisten lihasten supistusvoima onnormaalia heikompi. Sen esiintyvyys väestössä on n. 0,005 %. Oireet ovat ylensäselvimmät silmien, kaulan ja kurkunpään lihaksissa (kuva 11-10), mutta ne voivat tullaesiin myös hengityslihaksissa sekä rajojen että vartalon lihaksissa. Taudin syyt ovatedelleen epäselvät. Usein sitä esiintyy tymoomapotilailla. Potilaille muodostuu motori-sen päätelevyn nikotiinireseptoreita vastaan autovasta-aineita, jotka sitoutuvatreseptoreihin. Tämän seurauksena motoristen päätelevyjen lepopotentiaalit ovat vainviidenneksen normaalista. Antikoliiniesteraasit poistavat lihasheikkouden, vaikkaeivät parannakaan sairautta.

Hoitoon on käytetty yleisimmin neostigmiiniä. Suomessa myasthenia gravikseenon nykyisin ainoana lääkkeenä markkinoilla distigmiini. Immunosuppressiivinen lääki-tys ja plasmafereesi ovat muita hoitomahdollisuuksia.

Markku Koulu

Kuva 11-10. Neostigmiinin vaikutusmyasthenia gravis -potilaan ilmeisiin jailmanpuhalluskykyyn. Neostigmiini (1,5mg s.c.) annettiin nollahetkellä ja valoku-vat otettiin nuolien osoittamina aikoina(Gammonin ja Scheien mukaan).

ValmisteitaDistigmini bromidum, distigmiinibromidi(Ubretid®)Pyridostigmini bromidum,pyridostigmiinibromidi (Mestinon®)Neostigmini metilsulfas, neostigmiini-metyylisulfaatti (Glycostigmin®, Robinul-Neostigmin®)


kolinergistä stimulaatiota aiheuttavat lääkeaineet · pdf file-resep- toreita...

Documents