leczenie systemowe, wspomagające, powikłania leczenia ... systemowe... · 4 skala karnofsky’ego...
TRANSCRIPT
1
PRZYGOTOWANO W KATEDRZE ONKOLOGII AKADEMII MEDYCZNEJ, WROCŁAW 2008 r.
WYKONANO W RAMACH NARODOWEGO GRANTU: „MODYFIKACJA I WDROŻENIE PROGRAMU NAUCZANIA ONKOLOGII W POLSKICH UCZELNIACH MEDYCZNYCH”
Leczeniesystemowe, wspomagające, powikłania leczenia onkologicznego, ocena jakości życia, nowe leki w onkologii
2
Stan sprawności
Ocena stanu ogólnego pacjentów poddawanych leczeniu onkologicznemu, ułatwia podejmowanie decyzji terapeutycznych, ma znaczenie rokownicze oraz może służących do oceny jakości życia chorych na nowotwory złośliwe.
3
Stan sprawności
Ocenę stanu sprawności dokonuje się przy pomocy skal:
Karnofsky’ego
Zubroda/ WHO/ECOG
Lanskyego (stosowana < 16 r.ż.)
4
Skala Karnofsky’ego100 stan prawidłowy, brak dolegliwości i objawów choroby
90 stan prawidłowej aktywności, niewielkie dolegliwości i objawy choroby
80 stan niemal pełnej aktywności (wymaga pewnego wysiłku); niewielkiedolegliwości i objawy choroby
70 stan niemożności wykonywania pracy lub prawidłowejaktywności, przy zachowanej zdolności do samoobsługi
60 stan wymagający okresowej opieki, przy zachowanejzdolności do samodzielnego spełniania większości codziennych potrzeb
50 stan wymagający częstej opieki i częstych interwencji medycznych
40 stan niewydolności i konieczność szczególnej opieki
30 stan poważnej niewydolności, wskazania do hospitalizacji
20 stan poważnej choroby, bezwzględna konieczność hospitalizacji i prowadzenia leczenia wspomagającego
10 stan gwałtownego narastania zagrożenia życia
0 zgon
5
Skala WHO / Zubroda/ ECOG0 Sprawność prawidłowa, zdolność do wykonywania samodzielnego
wykonywania codziennych czynności
1 Obecność objawów choroby, możliwość chodzenia i wykonywania lekkiej pracy
2 Zdolność do wykonywania czynności osobistych, niezdolność do pracy, spędza w łóżku około połowy dnia
3 Ograniczona zdolność wykonywania czynności osobistych, spędza w łóżku ponad połowę dnia
4 Konieczność opieki osoby drugiej, spędza w łóżku cały dzień
5 Zgon
6
Skala Lansky’ego100 Pełna aktywność, sprawność normalna
90 Niewielkie ograniczenie przy nasilonym wysiłku fizycznym
80 Aktywny, ale szybciej się męczy
70 Równoczesne ograniczenie i skrócenie czasu aktywnego wysiłku fizycznego
60 Wykonuje codzienne czynności, ale minimalna aktywność fizyczna, preferujeczynności wymagające umiarkowanego wysiłku
50 Ubiera się samodzielnie, ale większość dnia leży, uczestniczy w spokojnych czynnościach
40 Większość czasu spędza w łóżku, uczestniczy w spokojnych czynnościach
30 Pozostaje głównie w łóżku, wymaga pomocy nawet przy najspokojniejszych czynnościach
20 Często śpi, jedynie biernie uczestniczy w najspokojniejszych czynnościach
10 Nie opuszcza lóżka, nie uczestniczy w żadnych czynnościach
0 Zgon
7
Jakość życia
"Jakość życia to ten obszar życia ludzkiego, który danego człowieka bezpośrednio dotyczy i który jest dla niego ważny„*
dobre życie
*Levine N.M.: Incorporation of quality-of-life assessment into clinical trials. In: Osoba D., ed.: Effect of cancer on quality of life. Boston, CRC Press, 1991: 105-111
8
Jakość życia
Jakość życia (quality of life - QoL) jest zależna od wielu parametrów np.: praca, finanse, sytuacja rodzinna, sprawność fizyczna, zachowania seksualne…
W naukach medycznych kluczowe znaczenie ma jakość życia, która jest związana ze zdrowiem.
9
Jakość życia
informuje o funkcjonowaniu chorego w ważnych dla niego dziedzinach
kryterium oceny efektów leczenia
pomiar korzyści osiąganych przez pacjenta poddanego leczeniu
badanie wpływu leków na jakość życia pacjenta
służy do całościowej oceny pacjenta, świadczy o całościowym i interdyscyplinarnym podejściu do procesu leczenia
10
Ocena jakości życia
Ocena jakości życia ma podstawowe znaczenia w leczeniu nowotworów, opiece paliatywnej.
W chwili obecnej stanowi podstawowy element służący do monitorowania leczenia onkologicznego, nowych metod terapii czy opieki paliatywnej nad chorym.
Na jakość życia składają się elementy subiektywne i obiektywne.
11
Ocena jakości życia
Ocena jakości życia może być częściowo dokonana przez skalę Karnofsky’ego czy ECOG. Dokładniejsze pomiary wykonywane są przy pomocy kwestionariuszy obiektywnych – wypełnianych przez personel medyczny lub subiektywnych – uzupełnianych przez chorego.
Najpopularniejszym jest QLQ-C30 wg EORTC.
12
Ocena jakości życia
Skale stosowane do oceny jakości życia:
indeks jakości życia wg Spitzera (wypełniana przez lekarza)
rotterdamska skala objawów
skala EORTC (European Organisation for Resaerch and Treatment of Cancer)
13
Ocena jakości życia
Skala EORTC składa się z 2 części:
podstawowej – QLQ-C30, która jest wspólna dla wszystkich nowotworów
dodatkowej – charakterystycznej dla danego nowotworu np.: PŁUCO (LC13) PIERŚ (BR23) GŁOWA I SZYJA (H&N35) PRZEŁYK (OES18) JAJNIK (OV28) ŻOŁĄDEK (STO22) SZPICZAK (MY20) SZYJKA MACICY(CX24) PRZEŁYK-ŻOŁĄDEK (OG25) PROSTATA (PR25)
14
Kwestionariusz QLQ-C30
15
Ocena jakości życia
HRQL - jakość życia uwarunkowana stanem zdrowia (HRQL- Health Related Quality of Live)
subiektywna ocena od 0 (najniższa jakość życia, zgon) do 1 (pełnia zdrowia), może przyjmować wartości ujemne
QALY miernikiem HRQL jest zwykle Liczba Lat Skorygowanych o Jakość (QALY - Qality Adjusted Life Years)
alternatywą do QALY jest tzw. równoważnik lat życia przeżytych w zdrowiu (Healhty Years Equvalent - HYE)
parametry te wynikją z założenia, że liczba lat przeżytych w pełnym zdrowiu ma większą wartość niż taka sama liczba lat przeżyta w niepełnym zdrowiu
QALY uzyskujemy mnożąc liczbę lat życia przez współczynnik HRQL
16
Leczenie systemowe
Chemioterapia
Hormonoterapia
Terapia biologiczna / leczenie celowane
17
Leczenie systemowe
Leczenie radykalne
Neoadjuwantowe
Indukcyjne
Uzupełniające (adjuwantowe)
Leczenie miejscowe
Paliatywne
18
Leczenie systemowe
Radykalne leczenie – stosowane jest jako samodzielna metoda prowadząca do wyleczenia, samodzielnie, bądź wskojarzeniu.
19
Leczenie systemowe
Nowotwory w których leczenie systemowe stosowane samodzielnie może doprowadzić do wyleczenia:
Ostre białaczki Chłoniaki nieziarnicze Szpiczak mnogi Chłoniak ziarniczy Nowotwory germinalne Rak jajnika Chłoniaki OUN Rak drobnokomórkowy płuc - postać ograniczona (+ RT) Nowotwory trofoblastu Guz Wilmsa Mięsak prążkowanokomórkowy płodowy
20
Leczenie systemowe Leczenie neoadjuwantowe / indukcyjne - stosowane w leczeniu nowotworów
zaawansowanych, poprzedza radykalne leczenie miejscowe, ze względu na brak możliwości przeprowadzenia radykalnego leczenia miejscowego (indukcyjne), bądź leczenie takie może być przeprowadzone, ale rozpoczęcie od leczenia systemowego poprawia wyniki leczenia (neoadjuwantowe).
W niektórych sytuacjach umożliwia leczenie oszczędzające (rak krtani, odbytu, piersi, pęcherza moczowego, mięsaki – kończyny).
21
Leczenie systemowe
Nowotwory w których leczenie neoadjuwantowe / indukcyjne ma zastosowanie, bądź prowadzone są intensywne prace nad takim leczeniem:
Rak pęcherza moczowego Nowotwory głowy i szyi Rak piersi Rak części nosowej gardła Rak szyjki macicy Rak niedrobnokomórkowy płuca Rak jelita grubego Rak jajnika Rak trzustki Rak żołądka Rak gruczołu krokowego
22
Leczenie systemowe
Leczenie uzupełniające (adjuwantowe) – stosowane po zakończeniu radykalnego leczenia miejscowego – radioterapii lub chirurgii.
Redukuje ryzyko wznowy miejscowej i / lub odległej poprzez eradykację mikroprzerzutów.
Wydłuża czas wolny od choroby i czas przeżycia.
23
Leczenie systemowe
Nowotwory, w których stosowne jest leczenie uzupełniające, bądź trwają intensywne prace nad jego wprowadzeniem:
Rak piersi Rak jajnika Rak jelita grubego Rak żołądka Rak niedrobnokomórkowy płuca Rak żołądka Gwiaździaki anaplastyczne Czerniak Mięsak kościopochodny
24
Leczenie systemowe
Miejscowe podawanie - umożliwia uzyskanie wysokiego stężenia cytostatyków, zmniejszenie ekspozycji na cytostatyk całego organizmu lub dotarcie z lekiem do miejsc o zmniejszonej penetracji przez leki przeciwnowotworowe.
25
Leczenie systemowe
Przykłady podawania leków przeciwnowotworowych miejscowo:
dootrzewnowo doopłucnowo dokanałowo dopęcherzowo dotętniczo izolowana perfuzja kończyn miejscowo na skórę implanty z cytostatykiem stosowane po zabiegach na OUN
26
Leczenie systemowe
Leczenie paliatywne – celem jest zmniejszenie objawów, wydłużenie przeżycia, wydłużenie czasu wolnego od progresji. Leczenie powinno być mało agresywne, często stosowana jest monoterapia.
27
Leczenie systemowe
Rak płaskonabłonkowy wargi, nawrót
28
Leczenie systemowe
Stan po 5 podaniach metotreksatu, leczenie paliatywne
29
Leczenie systemowe
komórki w fazie G0 są niewrażliwe na chemioterapię
dawka leków niszczy określony odsetek komórek nowotworowych (hipoteza Skippera)
30
Leczenie systemowe
arbinozyd cytozyny, antarcykliny, antymetabolity, gemcytabina, kapecytabina,
prokarbazyna
bleomycyna, irynotekan, topotekan, mitoksantron
asparaginaza, sterydy
alkaloidy Vinca, etopozyd, tenipozyd,
taksany
31
Hormonoterapia
Korzyści• skuteczność w leczeniu nowotworów hormonozależnych • dobra tolerancja• znane czynniki predykcyjne odpowiedzi (obecność receptorów dla
hormonów steroidowych)• długotrwałe odpowiedzi• brak oporności krzyżowej na leki o innym mechanizmie działania
Wady• dłuższy czas do uzyskania odpowiedzi• brak skuteczności w przypadku guzów hormononiezależnych
32
Hormonoterapia
uzupełniająca
paliatywna
indukcyjna
33
Hormonoterapia
zastosowanie
rak piersi
rak trzonu macicy
rak gruczołu krokowego
rak tarczycy
34
Hormonoterapia
mechanizm działania
działanie ablacyjne – eliminacja lub osłabienie działania danego hormonu
działanie addytywne – zwiększenie stężenia danego hormonu
35
Hormonoterapia selektywne modulatory receptora estrogenowego (SERM) – tamoksifen,
raloksyfen antyestrogeny - fulwestrant inhibitory aromatazy - anastrozol, letrozol, egzamestan analogi gonadoliberyny - goserelina, buserelina antyandogeny - flutamid, bikalutamid progestageny - medroksyprogesteron glikokortykosterydy estrogeny - dietylstilbestrol tyroksyna analogi somatostatyny - oktreotyd
36
Chemioterapia
wrażliwość na cytostatyki określana jest na podstawie badań klinicznych
wysoką chemiorważliwością cechują się nowotwory mniej dojrzałe o częstych podziałach komórkowych
37
Chemioterapia
mechanizmy lekooporności
upośledzony transport
nasilenie mechanizmów naprawczych
zwiększenie inaktywacji leku
osłabienie wewnątrzkomórkowej aktywacji
transport leku na zewnątrz komórki (glikoproteina P)
38
Chemioterapia
podział cytostatyków
fazowoniespecyficzne - efekt proporcjonalny do dawki
fazowospecyficzne - efekt proporcjonalny do pewnej dawki
39
Chemioterapialeki fazowospecyficzne,
aktywność w poszczególnych fazach cyklu komórkowego
S: arbinozyd cytozyny, antarcykliny, antymetabolity, gemcytabina, kapecytabina, prokarbazyna
M: alkaloidy Vinca, etopozyd, tenipozyd, taksany
G1: asparaginaza, glikokortykosterydy
G2: bleomycyna, irynotekan, topotekan, mitoksantron
40
Chemioterapiagrupy leków cytostatycznych
alkilujące
antymetabolity
antybiotyki cytotoksyczne
pochodne podofilotoksynowe
inhibitory topoizomerazy
działające na włókno mitotyczne
pochodne kamptotecyny
enzymy
41
Chemioterapia
leki alkilujące
Działanie: wiązanie z grupami anionowymi, karboksylowymi, sulfhydrylowymi, fosforanowymi cząstek istotnych biologicznie (DNA)
Grupy:
1. Pochodne ipertytu azotowego (cyklofosfamid, ifosfamid)
2. Pochodne nitrozomocznika (karmustyna, lomustyna)
3. Pochodne platyny (cisplatyna, karboplatyna, oksaliplatyna)
4. Inne (busulfan, dakarbazyna, temozolomid)
42
Chemioterapia
antymetabolity
Działanie: wbudowywanie w miejsce prawidłowych metabolitów – zaburzanie syntezy kwasów nukleinowych.
Grupy:
1. Analogi kw. foliowego (metotreksat, pemetreksed, ralitreksed)
2. Analogi puryn (fludarabina, merkaptopuryna, tioguanina)
3. Analogi pirymidyn (fluorouracyl, gemcytabina, arabinozyd cytozyny, kapecytabina)
4. Analogi adenozyny (kladrybina, pentoststyna)
5. Pochodne mocznika (hydroksymocznik)
43
Chemioterapia
leki pochodzenia naturalnego
antybiotyki cytotoksyczne
Działanie: wiązanie z zasadami azotowymi DNA, hamowanie topoizomerazy I i II, tworzenie wolnych rodników.
Grupy:
1. Antacykliny (doksorubicyna, epirubicyna, mitoksantron)
2. Inne antybiotyki (bleomycyna, mitomycyna)
44
Chemioterapia
leki pochodzenia naturalnego
pochodne podofilotoksynowe
Działanie: hamowanie topoizomerazy II.
Przedstawiciele: etopozyd, tenipozyd
45
Chemioterapia
leki pochodzenia naturalnego
działające na włókno mitotyczne
Działanie: wiązanie z tubuliną – blokada depolimeryzacji mikrotubul – hamowanie mitozy; dodatkowo: antyangiogeneza + indukcja apoptozy - taksoidy.
Grupy:
1. Alkaloidy barwinka (winkrystyna, winblastyna, windezyna, winorelbina)
2. Taksoidy (paklitaksel, docetaksel)
3. Epotilony (ixabepilon)
46
Chemioterapia
leki pochodzenia naturalnego
pochodne kamptotecyny
Działanie: hamowanie topoizomerazy I .
Przedstawiciele: irynotekan, topotekan
47
Chemioterapia
leki pochodzenia naturalnego
enzymy
Działanie: rozkład niezbędnego aminokwasu - asparaginy.
Przedstawiciele: asparaginaza
48
Chemioterapia
zasady kojarzenia cytostatyków
aktywne
odmienny mechanizm działania
efekt addytywny
odmienna toksyczność
bez oporności krzyżowej
odpowiednia dawka
odpowiedni rytm leczenia
49
Leczenie celowane
pojęcie nieprecyzyjne
hamowanie określonych szlaków molekularnych
działanie cytostatyczne, a nie cytotoksyczne
inna ocena odpowiedzi na leczenie
odmienne powikłania
50
Leczenie celowane
grupy leków stosowanych w leczeniu celowanym nowotworów
przeciwciała monoklonalne
drobne cząstki
inne
51
Przeciwciała monoklonalne
mechanizm działania
cytotoksyczność zależna od przeciwciał - ADCC
cytotoksyczność zależną od komplementu – CDC
rodzaje przeciwciał monoklonalnych
wolne (nieskoniugowane)
połączone z izotopami promieniotwórczymi
sprzęgnięte z toksynami
52
Przeciwciała monoklonalne
przciwciała nieskoniugowane
mechanizmy ADCC i CDC indukcja apoptozy powstawanie sieci antyidiotypowej blokowanie ekspresji białek istotnych fenotypowo blokowania receptorów dla czynników wzrostu
przykłady cetuksimab trastuzumab rituksimab bewacizumab alemtuzumab
53
Przeciwciała monoklonalne
przeciwciała połączone z izotopami promieniotwórczymi
bardziej wybiórcze od zewnętrznych źródeł promieniowania działaniem promieniowania objęte są wyłącznie komórki
posiadające na swojej powierzchni dany antygen oraz dzięki zjawisku „ognia krzyżowego”— ich najbliższe sąsiedztwo
izotopy emitują promieniowanie β (Y90) oraz β i γ (I131)
przykłady 90Y-ibritumomab-tiuksetan 131I-tositumomab
54
Przeciwciała monoklonalne
działanie ibritumomabu
55
Przeciwciała monoklonalne
przeciwciała sprzężone z toksynami
blokowanie syntezy białka w rybosomach immunotoksyny powinny ulegać internalizacji modyfikacja toksyny - usunięcie, blokada, części odpowiedzialnej za
łączenie się ze strukturami błony komórkowej najczęściej stosowane immunotoksyny: zmodyfikowana rycyna A oraz
egzotoksyna A Pseudomonas najpoważniejszy objaw uboczny - zespół przesiękania naczyniowego
przykład gemtuzumab ozogamicin
56
Przeciwciała monoklonalne
nazewnictwo
-omab mysie
-amab szczurze
-emab chomicze
-ksymab chimeryczne (50-90% białka ludzkiego)
-zumab humanizowane (~95% białka ludzkiego)
57
Przeciwciała monoklonalneprzeciwciało cel wskazania typ
trastuzumab HER2/neu rak piersi humanizowane
rituksimab CD20 chłoniaki nieziarnicze chimeryczne
cetuksimab EGFR rak j. grubego. Raki głowy i szyi
chimeryczne
panitumomab EGFR rak j. grubego ludzkie
bewacizumab VEGF rak j. grubego, piersi, płuca
humanizowane
alemtuzumab CD52 przewlekła białaczka limfatyczna
humanizowane
gemtuzumab CD33 ostra białaczka szpikowa mysie
58
Leczenie celowane
59
Drobne cząstkilek mechanizm działania wskazania
imatinib bcr-abl, PDGFR przewlekła białaczka szpikowa, GIST, mastocytoza, dermatofibrosarcoma
protuberans
erlotynib EGFR rak niedrobnokomórkowy płuca, trzustki
sorafenib kinaza Raf, PDGF, VEGFR-2,3 c Kit rak nerki, rak watrobowokomórkowy
sunitynib PDGFR, VEGFR, KIT (CD117), RET, CSF-1R, flt3
rak nerki, GIST
lapatinib HER2/neu rak piersi
dasatinib bcr-abl przewlekła białaczka szpikowa, GIST
bortezomib Inhibitor proteasomu szpiczak mnogi
60
Leczenie celowane
działanie trastuzumabu i lapatinibu
61
Leczenie celowane
inne leki
talidomid - inhibitor angiogenezy - szpiczak mnogi
worinostat - inhibitor deactylazy histionów - chłoniaki T-komórkowe skóry
beksaroten - retinoid - chłoniaki T-komórkowe skóry
62
Terapia biologiczna
immunoterapia (interleukina-2, interferon)
pobudzanie różnicowania komórek (ATRA)
inhibicja angiogenezy (bewacizumab, talidomid, sorafenib)
hamowanie wzrostu (cetuksimab, erlotynib)
terapia genowa (faza badań)
63
Ocena wyników leczenia systemowego• odpowiedź na leczenie
całkowita remisja CR
częściowa odpowiedź PR
stabilizacja choroby SD
progresja choroby PD
odsetek odpowiedzi CR+PR
korzyść kliniczna CR+PR+SD
• toksyczność leczenia
64
Ocena wyników leczenia systemowego• OS - czas przeżycia ogólnego - od rozpoznania do zgonu z jakiejkolwiek
przyczyny
• Czas przeżycia związany z chorobą (ang. cancer specific survival cancer specific survival) - od rozpoznania do zgonu z powodu nowotworu
• RFS - czas przeżycia wolnego od nawrotu - od rozpoczęcia leczenia do nawrotu
• DFS - czas przeżycia wolnego od choroby - od rozpoczęcia leczenia do nawrotu miejscowego, odległego lub zgonu (lecz. uzupełniające)
• PFS - czas przeżycia wolnego od progresji - od rozpoczęcia leczenia do progresji lub zgonu
65
Powikłania leczenia onkologicznego
bezpośrednie - minuty lub dni po leczeniu (uczulenie, wymioty)
wczesne - tygodnie po leczeniu (leukopenia, utrata owłosienia)
późne - miesiące po leczeniu (neuropatia)
odległe - po kilku miesiącach lub latach po leczeniu (bezpłodność, wtórne nowotwory)
66
Toksyczność leczenia systemowego
chemioterapia nudności i wymioty wyłysienie mielotoksyczność uszkodzenie nabłonka p. pokarmowego uszkodzenie nerek i układu moczowego kardiotoksyczność bezpłodność uszkodzenie przewodu pokarmowego neurotoksyczność pneumotoksyczność działanie kancerogenne i teratogenne powikłania po wynaczynieniu
67
Nudności i wymioty
występują u 70 - 80% chorych
całkowite wyeliminowanie N i W typu wczesnego możliwe u ok. 80% chorych, w przypadku późnych u ok. 40-50% chorych
68
Nudności i wymioty
rodzaje
wczesne (< 24 h od zakończenia chth lub/i RT)
późne (> 24 h od zakończenia chth lub/i RT)
N i W typu późnego mogą mieć charakter dolegliwości opóźnionych (występują bez wcześniejszych N i W typu wczesnego)
przetrwałe (utrzymują się przez okres kilkunastu dni)
przepowiadające (bezpośrednio przed kolejnym cyklem chth lub RT)
69
Nudności i wymiotypatomechanizm ostrych wymiotów
bodziec
receptory przewodu pokarmowego
receptory OUN
ośrodek wymiotny (rdzeń przedłużony)
obszar wyzwalający wymioty (pień mózgu)
70
Nudności i wymioty
patomechanizm
ostre - pobudzenie receptorów 5-HT3 w p. pokarmowym, serotonina
uwalniana pod wpływem cytostatyków przez komórki
enterochromatofilne błony śluzowej, synapsy neuronów warstwy
mięśniowej p. pokarmowego; działanie na ośrodek wymiotny za
pośrednictwem receptorów n. błędnego
późne – pobudzenie receptorów NK−1 przez tachykininę, inne mediatory oraz czynniki dodatkowe (np. przemijający obrzęk mózgu po wlewach cisplatyny
nudności - nie do końca znany mechanizm
71
Nudności i wymioty
czynniki wpływające na nudności i wymioty
• charakterystyka pacjenta
• stosowane cytostatyki
• kontrola p/wymiotna przy poprzednim kursie
• premedykacja przeciwwymiotna
72
Nudności i wymiotyStopień ryzyka Częstość Lek/dawka
Wysoki > 90% altretamina, cisplatyna ≥ 50 mg/m2, cyklofosfamid > 1500mg/m2, dakarbazyna, karmustyna > 250 mg/m2,mechloretamina, prokarbazyna (doustnie), streptozocyna
Średni 30-90% aldesleukina, amifostyna > 300 mg/m2, azacytydyna, busulfan > 4 mg/d., cisplatyna < 50 mg/m2, cyklofosfamid = 1500mg/m2, cytarabina > 1000 mg/m2, daktynomycyna, daunorubicyna, doksorubicyna, epirubicyna, etopozyd (doustnie), eksametylmelamina,idarubicyna, imatynib, ifosfamid, interleukina−2 > 12–15 mln j./m2, irynotekan, lomustyna, melfalan > 50 mg/m2, metotreksat 250–1000mg/m2, mitoksantron < 15 mg/m2, oksaliplatyna > 75 mg/m2,winorelbina (doustnie)
Niski 10-30% amifostyna < 300 mg/m2, cytarabina 100–200 mg/m2, docetaksel, doksorubicyna liposomalna, etopozyd, fluorouracyl, gemcytabina, kapecytabina, metotreksat < 250 mg/m2, mitomycyna, mitoksantron, paklitaksel, pemetreksed, temozolomid, topotekan
Minimalny <10% alemtuzumab, asparginaza, bewacyzumab, bleomycyna, bortezomib, busulfan (dawki standardowe), cetuksymab, chlorambucil (doustnie), deksrazoksan, erlotynib, fludarabina, gefitynib, gemtuzumab, hydroksymocznik (doustnie), interferon a, kladrybina, melfalan (doustnie), metotreksat Ł 50 mg/m2,pentostatyna, rituksymab, tioguanina (doustnie), trastuzumab, winblastyna, windezyna, winkrystyna, winorelbina
73
Nudności i wymioty
zasady doboru schematu premedykacji
indywidualny dobór premedykacji zabezpieczenie fazy ostrej ocena uprzednich doświadczeń chorego ocena schematu leków cytostatycznych kojarzenie leków p/wymiotnych wg wskazań
74
Nudności i wymioty
stopień ryzyka obszar napromieniany
wysoki Radioterapia całego ciała (TBI, total−body irradiation)
średni Radioterapia połowy ciała (HBI, hemi−body irradiation) Radioterapia nadbrzusza oraz miednicy Radioterapia polem płaszczowym Radioterapia czaszki i rdzenia kręgowego
niski Radioterapia klatki piersiowej Radiochirurgia czaszki
minimalny Radioterapia piersi Radioterapia regionu głowy i szyi Radioterapia kończyn
75
Nudności i wymioty
czynniki warunkujące nasilenie nudności i wymiotów
chory (wiek i płeć, indywidualna wrażliwość, wcześniejsze leczenie, choroba lokomocyjna w wywiadzie, u kobiet dolegliwości w ciąży w wywiadzie, nadmierne spożycie alkoholu)
leczenie przeciwnowotworowe (potencjał emetogenny leków cytotoksycznych)
leczenie przeciwwymiotne (rodzaj i schemat kojarzenia leków przeciwwymiotnych)
76
Nudności i wymioty
leczenie
profilaktyka przed rozpoczęciem chemioterapii w przypadku wysokiego, średniego lub niskiego ryzyka
minimalne ryzyko — bez leczenia przeciwwymiotnego zróżnicowanego leków w poszczególnych kategoriach ryzyka leczenie w okresie występowania dolegliwości typu ostrego i późnego w
przypadku chemioterapii o wysokim lub średnim ryzyku; kontrola dolegliwości typu ostrego zapobiega N i W typu późnego stosowanie skojarzonego leczenia maksymalne wykorzystanie leków doustnych uwzględnienie działań niepożądanych
77
Nudności i wymioty
inne przyczyny
całkowita lub częściowa niedrożność przewodu pokarmowego uszkodzenie błędnika przerzuty do OUN zaburzenia elektrolitowe (hiperkalcemia, hiperglikemia,
hiponatremia) mocznica stosowanie innych leków emetogennych (np. opioidy) czynniki psychologiczne
78
Nudności i wymioty
leki przeciwwymiotne podstawowe
antagoniści receptora 5−HT3 — ondansetron, granisetron, tropisetron, dolasetron, palonosetron
antagoniści receptora NK−1 — aprepitant
kortykosteroidy
79
Nudności i wymioty
antagoniści 5-HT3
podobna skuteczność i bezpieczeństwo
bardzo aktywne w zapobieganiu i leczeniu N i W ostrych
działanie na dolegliwości typu późnego ograniczone
efekt nie zależy od drogi podania oraz dawkowania
palonosetron - dłuższy okres półtrwania i większe powinowactwo do receptora– istotnie redukuje częstość wymiotów typu późnego, korzystny w przypadku ryzyku występowania dolegliwości typu późnego (np. karboplatyna)
80
Nudności i wymioty
antagonista receptora NK-1
jedyny zarejestrowany lek - aprepitant
profilaktyka nudności i wymiotów ostrych i późnych
najlepszy efekt w skojarzeniu z antagonistami 5−HT3 i kortykosteroidami
wpływa na przemiany leków metabolizowanych przez enzymy cytochromu P450 (np. kortykosteroidy, warfaryna) - redukcja dawki deksametazonu stosowane go w skojarzeniu z aprepitantem
monitorowanie INR przy stosowaniu terapii antagonistami witaminy K
81
Nudności i wymioty
kortykosteroidy
najczęściej stosowany deksametazon (stosowany dożylnie w pojedynczej dawce dobowej 8 mg) lub metyloprednizolon
zwiększają skuteczność innych leków przeciwwymiotnych
zalecane w profilaktyce późnej postaci
82
Nudności i wymioty
leki przeciwwymiotne uzupełniające
antagoniści receptora dopaminowego (metoklopramid w zapobieganiu i łagodzeniu N i W typu późnego )
pochodne fenotiazyny (chlorpromazyna)
pochodne benzodiazepiny (lorazepam)
pochodne butyrofenonu (haloperidol i droperidol)
leki przeciwhistaminowe
83
Nudności i wymiotylek dawkowanie podawanie
Ondansetron 8 mg lub 0,15 mg/kg iv 1 godz. przed chemiot.8 mg po co 8–12 godzin
Tropisetron 5 mg iv 1 godz. przed chemiot.
5 mg po 1 godz. przed chemiot.
Palonosetron 0,25 mg iv 1 godz. przed chemiot.
Aprepitant 125 mg po 1 godz. przed chemiot. dzień 1,
80 mg po w dniach 2 i 3
Deksametazon 8–12 mg iv 1/2–1 godz. przed chemiot. w dniu 1
8 mg po w dniach 2–4
Metyloprednizolon 40–125 mg iv 1 godz. przed chemiot.
84
Nudności i wymioty
stosowanie leków przeciwwymiotnych w zależności od potencjału emetogennego
wysokie antagonista 5−HT3 (dzień 1)
+ deksametazon (dzień 1–4)
+ antagonista NK−1 (dzień 1–3)
średnie antagonista 5−HT3 (dzień 1)+
deksametazon (dzień 1–4)±
antagonista 5−HT3 (dzień 1.–3.)* niskie deksametazon (dzień 1) minimalne jedynie w przypadku wystąpienia dolegliwości
* dla programu AC, dla innych metoklopramid
85
Nudności i wymioty
postępowanie w nasilonych N i W
kontrola elektrolitów
nawodnienie iv, po
wyrównanie zaburzeń elektrolitowych
leki przeciwwymiotne iv, pr, sl
wykluczenie innych przyczyn (hiperkalcemia, wzrost ciśnienia śródczaszkowego, rozsiew do wątroby)
86
Nudności i wymioty
związane z radioterapią
profilaktyka tylko w przypadku radioterapii o silnym lub średnim
ryzyku wystąpienia nudności i wymiotów
leczenie przeciwwymiotne w trakcie radioterapii o niskim i minimalnym ryzyku jedynie w przypadku dolegliwości
87
Wyłysienie
zależne od stosowanych cytostatyków i ich dawek (antarcykliny) odwracalne
zapobieganie zimne nakrycia głowy (mniejsza penetracja cytostatyku do skóry głowy) refundacja peruk
88
Mielotoksyczność
nadir pomiędzy 6 a 14 dniem od podania cytostatyku - najniższe wartości liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek
po tym okresie regeneracja szpiku
uzasadnia cykliczne podawanie cytostatyków
objawy zależą od dominującego uszkodzenia linii hematopoetycznej
skojarzenie chemioterapii i radioterapii zwiększa ryzyko mielotoksyczności
89
Granulocytopenia
definicja
neutropenia
neutrofile <1600/μl
agaranulocytoza
netrofile <500/μl
90
Granulocytopeniaprzyczyny
zmniejszone wytwarzanie
pierwotna aplazja szpiku
nowotworowe naciekanie szpiku (nowotwory krwi, guzy lite)
toksyczne uszkodzenie szpiku: polekowe, popromienne lub
poinfekcyjne
nieefektywna granulopoeza
zespoły mielodysplastyczne
niedokrwistości z niedoboru witaminy B12 lub /i kwasu foliowego
przewlekłe zatrucia metalami ciężkimi lub alkoholem
91
Granulocytopenia
przyczyny
zwiększone niszczenie
hipersplenizm
immunologiczne
w przewlekłych chorobach tkanki łącznej
- zmieniona dystrybucja (pseudoneutropenia)
92
Granulocytopenia
zakażenia
neutropenia predysponuje do zakażeń, które w wypadku agranulocytozy mogą szybko postępować i stanowić zagrożenie dla życia, głębokie neutropenie występują częściej w chorobach nowotworowych układu krwiotwórczego niż w przebiegu nowotworów litych
określone postępowanie należy wdrożyć w przypadku pojawienia się u chorego z neutropenią lub agranulocytozą pojedynczego epizodu wzrostu ciepłoty ciała powyżej 38°C (gorączka neutropeniczna) lub w przypadku klinicznie jawnego zakażenia niezależnie od gorączki
93
Granulocytopenia
czynniki rozwoju zakażenia
neutropenia stężenia immunoglobulin wytwarzanie cytokin odporność typu komórkowego zapalenie błon śluzowych jamy ustnej i przewodu pokarmowego leczenie kortykosteroidami obecność cewników żylnych żywienie pozajelitowe (emulsje olejowe)
94
Granulocytopenia
ryzyko zakażenia wzrasta odwrotnie proporcjonalnie do stopnia obniżenia liczby granulocytów i wprost proporcjonalnie do wydłużenia czasu trwania neutropenii
czas trwania neutropenii a ryzyko zakażenia- do 7 dni około 23 % chorych- po 14 dniach około 40 % chorych- po 21 dniach około 60 % chorych- po 5-6 tygodniach niemal 100 % chorych
ryzyko rozwoju zakażenia w zależności od czasu trwania neuropenii
95
Granulocytopenia
charakterystyka zakażeń
głownie flora endogenna – z p. pokarmowego
najczęściej G(+) S. aureus, Str. viridans, Enterococcus
często G(-) pochodzenia szpitalnego oporna na antybiotyki E .coli, Klebsiella pneumoniae, P. aeruginosa
1/3 przypadków gorączka udokumentowana mikrobiologicznie
1/4 przypadków zakażenie rozpoznane na podstawie objawów klinicznych
ok. 40% gorączka nieznanego pochodzenia
96
Granulocytopenia
postępowanie w zakażeniu
wywiad (antybiotykoterapia, zakażenia w otoczeniu, inne przyczyny gorączki, aktualne leczenie)
ocena stanu ogólnego i stopnia sprawności badanie przedmiotowe (p. pokarmowy, skóra, płuca, zatoki oboczne nosa,
uszy, okolice wkłuć i instalacji cewników naczyniowych) morfologia krwi z rozmazem ocena czynności nerek i wątroby, badanie moczu, posiewy krwi posiewy materiału pobranego z okolic, w których podejrzewa się
zakażenie RTG klatki piersiowej w przypadku klinicznych podejrzeń
97
Granulocytopenia
grupa dużego ryzyka
występuje przynajmniej jeden z kryteriów
początek w warunkach szpitalnych poważne choroby towarzyszące, zaburzona funkcja nerek i/lub wątroby niekontrolowany nowotwór zapalenie płuc niestabilny stan kliniczny wysokodawkowa chemioterapia z przeszczepieniem komórek szpiku lub
krwi obwodowej przewidywana głęboka (< 0,1G/l) i długotrwała (> 7 d) neutropenia bezwzględne leczenie w warunkach szpitalnych antybiotyki iv
98
Granulocytopenia
grupa niskiego ryzyka
konieczne spełnienie wszystkich kryteriów
leczenie ambulatoryjne
stabilny stan kliniczny i dobry stan sprawności
prawidłowa funkcja nerek i wątroby
chemioterapia nieablacyjna
przewidywany krótkim czas trwania neutropenii
możliwe leczenie ambulatoryjne (antybiotyki iv lub po)
99
Granulocytopenia
warunki higieniczne w agranulocytozie
hospitalizacja (w miarę możliwości w jednoosobowym pokoju z toaletą)
ograniczenie kontaktów
eliminacja z diety świeżych owoców i warzyw
dieta zapewniająca regularne wypróżnienia
rygorystyczne przestrzeganie zasad higieny przez chorego (mycie rąk, toaleta całego ciała zwłaszcza śluzówek jamy ustnej, okolicy okołoodbytniczej i skóry) oraz przez personel szpitala
100
Granulocytopenia
stosowane leki
antybiotyki
leki p/grzybicze
immunoglobuliny (nowotwory układu krwionośnego
cytokiny hematopoetyczne (G-CSF)
101
Granulocytopenia
wg. „Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych”, PUO, 2007.
102
Granulocytopenia
leczenie przeciwbakteryjne
początek przed uzyskaniem wyniku badań mikrobiologicznych
antybiotyki dobierane zależnie od czasu trwania i głębokości neutropenii oraz objawów klinicznych i laboratoryjnych
monoterapia antybiotykiem o szerokim spektrum iv w miarę możliwości zgodnie z antybiogramem (np. cefepim, ceftazydym, imipenem, meropenem) w przypadku zakażenia o niewielkim ryzyku, przy dobrym stanie chorego
niewskazane stosowanie w monoterapii chinolonów i amonoglikozydów
stosowanie 2–3 antybiotyków: beta−laktamowych (np. cefalosporyn III generacji, piperacyliny lub karbapenemu) i aminoglikozydów (np. amikacyny) z ewentualnym dołączeniem glikopeptydu w przypadku bezwzględnej liczby neutrofilów < 0,1 G/l i występowania ryzyka rozwoju ciężkiego zakażenia lub posocznicy
103
Granulocytopenianeutrofile < 0,5 G/l 0,5 G/l < neutrofile < 1,5 G/l
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------I rzut piperacylina/tazobaktam amoksycylina (<48 h) czy cefepim lub ceftazydym ±
+ aminoglikozyd aminoglikozyd
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------II rzut karbapenem amoksycylina/klawulonian (>48 h) + +
cefalosporyna III generacji chinolon ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ przy objawach brzusznych + kolistyna i/lub metronidazol- nieskuteczność 96−godzinnego leczenia - posiewy bakteriologiczne i mykologiczne oraz ewentualnie + flukonazol- obecność cewnika żylnego po jego usunięciu włącza się wankomycynę lub teikoplana
- po 6 dobach nieskutecznego leczenia przy ujemnych posiewach bakteryjnych
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------
III rzut amfoterycyna B
wg. „Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych”, PUO, 2007.
104
Granulocytopenia
stosowanie amfoterycyny
leczenie (po ujemnej próbie uczuleniowej) i osiągnięcie dawki terapeutycznej po 3–4 dniach przez przynajmniej 10–14 dni
wskazania do zastosowania amfoterycyny B– gorączka > 6 doby nieskutecznej antybiotykoterapii– nawrót gorączki u chorych z utrzymującą się neutropenią– nawrót gorączki w czasie wzrostu liczby granulocytów– zmiany zapalne w zatokach i obrzęk twarzy– wrzodziejąco−zapalne zmiany w jamie nosowo−gardłowej– nacieki w płucach mimo leczenia antybiotykami o szerokim– spektrum– flora grzybicza wrażliwe na amfoterycynę– w wypadku nietolerancji oraz toksyczności - postać liposomalna
105
Granulocytopenia
rola cytokin w neutropenii
↑ granulopoeza
↑ regeneracja neutrofili w neutropenii wywołanej chth i RT
↓ czas trwania neutropenii
↓ liczba dni z gorączką
↓ zapotrzebowanie na antybiotyki iv
106
Granulocytopenia
wskazania do stosowania cytokin
profilaktyka pierwotna - głęboka neutropenią (neutrofile < 500/µl) przed wystąpieniem objawów klinicznych i zmian w badaniach laboratoryjnych gdy:
- wysokie (>40%) prawdopodobieństwo wystąpienia gorączki związanej z neutropenią
- wyjściowa neutropenia w przebiegu aplazji szpiku lub z czynnym zakażeniem, otwartymi ranami lub niedoborami immunologicznymi
profilaktyka wtórna – przy głębokiej i przedłużającej się neutropenii (< 500/µl przez ponad 14 dni) oraz gorączki, które występowały już po wcześniej zastosowanej chemioterapii i były przyczyną poważnych powikłań
107
Małopłytkowośćdefinicja
płytki <150 G/l
objawy skazy krwotocznej sporadycznie: płytki 50-150 G/l
(o ile bez innych zaburzeń czynnościowych)
niewielkie krwawienia samoistne, krwawienia po zabiegach chirurgicznych gdy PLT waha się od 20-50 G/l
groźne krwawienia PLT < 20 G/l
108
Małopłytkowość
pierwotna
↓ wytwarzania (naciekanie szpiku) ↑ niszczenia płytek przez przeciwciała przeciwpłytkowe lub przeciw-HLA zespół śródnaczyniowego wykrzepiania (DIC) nieprawidłowej dystrybucji płytek (splenomegalia) ↑ niszczenia płytek krwi w wyniku autoimmunizacji w chorobach
limfoproliferacyjnych, rzadko w nowotworach litych (płuc, piersi, p. pokarmowego)
wtórna leczenie: chth, RT, heparyna, tiazydy
109
Małopłytkowość
objawy
wybroczyny i podbiegnięcia krwawe na skórze, przy większym nasileniu skazy także krwawienia śluzówkowe (obfite i przedłużone krwawienia miesięczne, krwawienia z nosa i z przewodu pokarmowego)
leczenie
koncentrat krwinek płytkowych (KKP) objawy skazy krwotocznej są wskazaniem do przetaczania
koncentratu krwinek płytkowych niezależnie do liczby płytek leki uszczelniające naczynia (preparaty rutozydu, wit.C) środki antyfibrynolityczne
(kw. epsilaminokapronowy, kw. trenaksemowy) w małopłytkowości autoimmunologicznej kortykosteroidy u opornych na kortykosteroidy rozważa się usunięcie śledziony
110
Małopłytkowość
skaza małopłytkowa
111
Małopłytkowość
przetaczanie płytek
decyzja o przetoczeniu KKP zindywidualizowana
ryzyko powikłań poprzetoczeniowych
ryzyko krwawienia rośnie jest duża, gdy liczba płytek <10,0 G/l,
wskazaniem do przetoczenia KKP jest obecność skazy krwotocznej
małopłytkowej
szczególnie groźne: krwawienia z przewodu pokarmowego, do ośrodkowego układu nerwowego
112
Małopłytkowość
podejmowanie decyzji o przetoczeniu KKP
ruchoma skala według Gmur
liczba płytek krwi poniżej 5,0 G/l
liczba płytek krwi 5–10,0 G/l u chorego z gorączką lub niewielkim krwawieniem
liczba płytek 10,0–20,0 G/l (profilaktyczne przetoczenie KKP — zabezpieczenie chemioterapii lub niewielkiego zabiegu chirurgicznego oraz w przypadku współistnienia innych zaburzeń krzepnięcia)
113
Małopłytkowość
osłonowe podawanie KKP przed zabiegami
>50 G/l — zabiegi chirurgiczne, punkcja lędźwiowa i podanie leków dokanałowo, biopsje narządów, pobieranie komórek macierzystych
>80 G/l — operacje neurochirurgiczne, okulistyczne
114
Małopłytkowość
koncentrat krwinek płytkowych uzyskuje się z separatora drogą aferezy od pojedynczego dawcy metodą donacji (preparat „zlewany”, czyli koncentrat z krwi pełnej) przechowywanie w temperaturze 22 ± 2°C do 5 dni dorosłym przetacza się 5–8 jednostek KKP
nieskuteczność przetoczeń przyczyny immunologiczne (alloimmunizacja poprzetoczeniowa i ciążowa
— przeciwciała przeciw−HLA, swoiste przeciwciała przeciwpłytkowe, krążące kompleksy immunologiczne)
przyczyny nieimmunologiczne (gorączka, zakażenia, posocznica, splenomegalia, zapalenie naczyń, współistnienie DIC, leczenie amfoterycyną, chemioterapia i radioterapia)
115
Małopłytkowość
niepożądane następstwa przeoczeń KKP
odczyny gorączkowe
pokrzywka
reakcje alergiczne
ostra poprzetoczeniowa niewydolność oddechową
chorobę „przeszczep przeciw biorcy”
skazę małopłytkową poprzetoczeniową
choroby wirusowe
116
Małopłytkowość
Ubogoleukocytarny KKP
uzyskany po usunięciu większości leukocytów (filtry, separatory)
mniejsze ryzyko alloimmunizacji HLA i związanej z nią oporności na przetoczenia KKP oraz pojawienia się niehemolitycznych odczynów gorączkowych
Napromieniany KKP
poddany działaniu promieniowania jonizującego w dawce 25–40 Gy
podaje się chorym z wrodzoną lub nabytą niewydolnością układu odpornościowego, przyjmującym leki immunosupresyjne lub spokrewnionym z dawcą
117
Małopłytkowośćcytokiny płytkotwórcze
rekombinowana ludzka interleukina 11 (IL−11)
dopuszczona do stosowania w USA, w celu zapobiegania i leczenia ciężkiej małopłytkowości oraz zmniejszenia zapotrzebowania na przetoczenie krwinek płytkowych u chorych na nowotwory niewywodzące się z układu krwiotwórczego, poddawanych mielotoksycznej chemioterapii
dawkowanie 50 mg/kg/d sc po 6–24h od ostatniej dawki chemioterapii.
podawanie zakończyć co najmniej 2 dni przed kolejnym kursem chemioterapii
brak rejestracji w Polsce
118
Małopłytkowość
cytokiny płytkotwórcze
trombopoetyna
najważniejszy czynnik płytkotwórczy
wyłącznie w ramach badań klinicznych
119
Niedokrwistość
pogarsza jakość życia i zmniejsza wydolność narządów
objawy: osłabienie, duszność, spadek wydolności, bladość powłok, tachykardia
diagnostyka - wykluczenie niedoborów Fe, witaminy B12, kw. foliowego
naciekanie szpiku przez nowotwór
120
Niedokrwistość
121
Niedokrwistość
122
Niedokrwistość występuje około 10 - 40 % chorych (różne okresy choroby, typ
nowotworu, leczenie) etiologia
naciekanie szpiku przez nowotwór i/lub jego następowe włóknienie krwawienie niedobory żywieniowe (Fe, witamina B12, kwas foliowy) hemoliza zakażenie hipersplenizm niewydolność nerek ( ↓ produkcja EPO) niepożądany skutek chemioterapii i radioterapii
123
Niedokrwistośćdefinicja
hemoglobina < 11 g/dl (wg WHO) stopnie niedokrwistości (wg WHO)
- łagodna (9,5-10 g/dl) - umiarkowana (8-9,4 g/dl)- poważna (6,5-7,9 g/dl) - zagrażająca życiu (< 6,5 g/dl)
poniżej wartości prawidłowych: (wg Narodowego Instytutu Raka)< 12 g/dl kobiety< 14 g/dl mężczyźni
negatywny czynnik rokowniczy negatywny czynnik predykcyjny
124
Niedokrwistość
przyczyny
naciek szpiku przez nowotwór wtórne włóknienie szpiku hipersplenizm niedobór żelaza, kwasu foliowego, witaminy B12 hemoliza - przeciwciała typu ciepłego, (choroby limfoproliferacyjne,
fludarabina), typu zimnego (przewlekła białaczka limfocytowa, chłoniaki, makroglobulinemia Waldenströma)
niedokrwistość hemolityczna mikroangiopatyczna (raka żołądka, naczyniak krwionośny z komórek śródbłonkowych)
spadek produkcji erytropoetyny w niewydolności nerek (szpiczak mnogi, pochode platyny)
niedokrwistość czystoczerwonokrwinkowa (grasiczak)
125
Niedokrwistość
niedokrwistość towarzysząca nowotworom
(CRA, cancer related anemia)
podobna do niedokrwistości chorób przewlekłych (ACD, anaemia of chronic diseases)
pobudzenie układu odpornościowego
uwalnianie cytokin – hamowanie działania erytropoetyny na układ czerwonokrwinkowy
wzrost poziomu hepcydyny - spadek dostępność żelaza dla erytropoezy (zmniejszenie wchłanianie żelaza i uwalnianie żelaza z makrofagów, wzrost wiązania przez laktoferynę i apoferrytynę)
wzrost zużycia żelaza przez rosnący nowotwór lub drobnoustroje
126
Niedokrwistość
diagnostyka niedokrwistości ch. przewlekłych
obniżenie stężenia Hb normocytowe i normochromiczne E, długotrwała i zaawansowana
niedokrwistość - E mikrocytowe i hipochromiczne skrócenie czasu przeżycia E retikulocytopenia obniżenie stężenia żelaza w surowicy prawidłowe lub podwyższone stężenie ferrytyny obniżone stężenie żelaza transferyny i wysycenie transferyny żelazem niska całkowita zdolność wiązania żelaza prawidłowe lub obniżone stężenie rozpuszczalnego receptora dla
transferyny w surowicy stosunek sTfR/log ferrytyna < 1 obniżone lub prawidłowe stężenie erytropoetyny
127
Niedokrwistość
leczenie
przed rozpoczęciem leczenia konieczne określenie:
przyczyny
czasu jej trwania
stopnia adaptacji ustroju
128
Niedokrwistość
wskazania do przetaczania KKCz
stężenie Hb < 9 g/dl
wyczerpania fizjologicznych mechanizmów wyrównawczych
po 24 godzinach od przetoczenia 1 jedn. KKCz średnio uzyskuje się zwiększenie stężenia Hb o 1g/dl
129
Niedokrwistość
przetaczanie KKCz - powikłania poprzetoczenioweostre
– odczyny hemolityczne– odczyny gorączkowe– odczyny alergiczne– ostra niewydolność oddechowa zależna od transfuzji– przeciążenie układu krążenia– posocznica bakteryjna
opóźnione– odczyny hemolityczne– zakażenia (HBV, HCV, HIV)– immunizacja antygenami krwinek czerwonych, płytek i leukocytów– małopłytkowość potransfuzyjna– przeładowanie żelazem (hemochromatoza)
130
Niedokrwistość
inne preparaty KKCz
przemywany KKCz - chorzy z przeciwciałami przeciwko białkom osocza oraz z nasilonymi odczynami alergicznymi po wcześniejszej transfuzji
ubogoleukocytarny KKCz - chorzy z przeciwciałami anty−HLA, wielokrotni biorcy w celu zabezpieczenia przed alloimmunizacją oraz chorzy po transplantacjach i z upośledzeniem odporności (zabezpieczenie przed CMV)
napromieniowany KKCz - chorzy z niedoborem odporności oraz pacjenci leczeni analogami puryn lub poddawani chemioterapii wysokodawkowej, gdy dawcami są krewni I i II stopnia oraz przy przetoczeniach składników krwi dobieranych w układzie HLA, napromieniowanie 25 Gy hamuje zdolność proliferacyjną limfocytów
napromieniowany ubogoleukoctarny KKCz - przed i po przeszczepieniu szpiku
131
Niedokrwistość
erytropoetyna - wskazania
stężenie Hb < 10 g/dl
wyrównanie innych przyczyn niedokrwistości
u chorych na nowotwory poddawanych mielosupresyjnej chemioterapii paliatywnej
132
Niedokrwistość
erytropoetyna – stosowanie
konieczne uzupełnienie Fe przed leczeniem
dawkowanie
- rekombinowana epoetyna α 40 000 jm sc raz w tygodniu
- rekombinowana epoetyna β 30 000 jm sc raz w tygodniu
- darbepoetyna α 500 μg (6,75 μg/kg) sc raz na 3 tygodni
133
Niedokrwistość
ocena skuteczności erytropoetyny
wzrost liczby retikulocytów po 2–4 tygodniach wzrost stężenia Hb o 1–2 g/dl po miesiącu przeciwwskazane do zwiększenie dawki
zakończenie leczenia koniec chemioterapii osiągnięcie stężenie Hb 12 g/dl po 8 tygodniach brak efektu nadal konieczne jest przetaczanie KKCz
134
Niedokrwistość
erytropoetyna - działania niepożądane
nadciśnienie tętnicze
drgawki
powikłania zakrzepowe
objawy grypopodobne
skórne reakcje alergiczne
ryzyko skrócenia czasu przeżycia !
135
Zapalenie śluzówekjamy ustnej i gardła
częste powikłanie leczenia onkologicznego objawy: ból, utrudnienie przyjmowania pokarmów powoduje biegunki, uniemożliwia odżywianie, nawodnienie stanowi wrota infekcji bakteryjnych i grzybiczych
źródło: www.kepivance.com
136
Zapalenie śluzówekjamy ustnej i gardła
częstość występowania
40%
60%
80% 80%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
chemioterapiastandardowa
radioterapia chemioterapiawysokodawkowana
radiochemioterapia
137
Zapalenie śluzówekjamy ustnej i gardła
etiopatogeneza
mechanizm bezpośredni
uszkodzenie przez cytostatyk lub promieniowanie jonizujące komórek prekursorowych i przejściowych śluzówek
zaburzenie uzupełniania naturalnych ubytków w komórkach zróżnicowanych śluzówek
poczatek objawów po 7 dniach
szczyt 7-10 dni
czas gojenia 1-2 tygodnie
138
Zapalenie śluzówekjamy ustnej i gardła
etiopatogeneza
mechanizm pośredni
mielosupresja po podaniu cytostatyku
wzrost ryzyka zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych
szczyt 12-14 dni
ryzyko zakażeń nakłada się na efekt uszkodzenia bezpośredniego śluzówek
139
Zapalenie śluzówekjamy ustnej i gardła
źródło: www.nature.com
140
Zapalenie śluzówekjamy ustnej i gardła
najczęściej i największe nasilenie powodują:
antymetabolity leki alkilujące alkaloidy antracykliny inhibitory topoizomerazy pochodne podofilotoksynowe szczególnie częste i nasilone objawy wywołuje metotreksat, fluorouracyl,
arbinozyd cytozyny
141
Zapalenie śluzówekjamy ustnej i gardła
czynniki ryzyka
rodzaj leku
sposób podawania
frakcjonowanie radioterapii
objętość napromienianych tkanek
higiena jamy ustnej
spożywanie tytoniu i alkoholu
wiek
142
Zapalenie śluzówekjamy ustnej i gardła
objawy
1. zaczerwienienie2. obrzęk błon śluzowych3. naloty włóknika4. owrzodzenie5. martwica śluzówek
objawy w trakcie radioterapii zwykle nasilają się stopniowo w trakcie chemioterapii możliwy przebieg nasilony i burzliwy
143
Zapalenie śluzówekjamy ustnej i gardła
profilaktyka
sanacja jamy ustnej (usunięcie lub wyleczenie)
zaniechanie palenia tytoniu i spożywania alkoholu
wyleczenie infekcji
odpowiednie odżywienie
właściwe planowanie radioterapii
144Zapalenie śluzówekprzewodu pokarmowego
leczenie
wczesne włączenie antybiotyków o szerokim spektrum i leków przeciwgrzybiczych
niesterydowe leki przeciwzapalne, sterydy leki przeciwbólowe środki miejscowo znieczulające mieszanki alkalizujące do płukania jamy ustnej zapewnienie właściwego odżywiania (dieta półpłynna, żywienie
pozajelitowe, gastrostomia) palifermin - chemioterapia wysokodawkowana
(KGF, keratinocyte growth factor )
145Zapalenie śluzówekprzewodu pokarmowego
leki o potencjalnym działaniu ochronnym
sukralfat
prostaglandyny
antyoksydanty (witamina E)
G-CSF
amifostyna – zmniejsza kserostomię po RT
146
Biegunka
częste powikłaniem wynikającym z uszkodzenia jelit przez radioterapię i chemioterapię
wpływają na jakość życia mogą zaburzać ciągłość leczenia upośledzają odżywianie mechanizm powstawania jest zbliżony do uszkodzenia śluzówek jamy
ustnej i gardła uszkodzenie śluzówek zaburza wchłanianie substancji odżywczych wtórne zakażenia prowadzą do biegunki wydzielniczej biegunki wydzielnicze w przebiegu nowotworów endokrynnych
147
Biegunka
cytostatyki najczęściej wywołujące biegunki
fluorouracyl – ryzyko rośnie wraz z dawką i wydłużeniem czasu wlewu, często towarzyszy im krwawienie z przewodu pokarmowego
metotreksat – uszkodzenie śluzówek przewodu pokarmowego wystepuje przy wysokich dawkach
irynotekan – mechanizmem odpowiedzialnym jest ostry zespół cholinergiczny (do 80% leczonych), biegunka może wystąpić już w trakcie wlewu leku, zapobiegawczo działa atropina i antagoniści H1, opóźnione biegunki reagują na loperamid
arabinozyd cytozyny – ryzyko rośnie wprost proporcjonalnie do dawki i czasu leczenia
148
Biegunka
biegunki o niewielkim nasileniu – kontrola nawodnienia i korekcja zaburzeń elektrolitowych
wykluczenie tła bakteryjnego
wykluczenie krwawienia z przewodu pokarmowego
bardziej nasilone wymagają nawodnienia dożylnego, antybiotyków, leków przeciwgrzybiczych
bezwzględnie antybiotyków wymagają chorzy ze współistnieniem gorączki, neutropenii
stosowanie leków objawowych: loperamidu i difenoksylatu z atropiną
biegunki w trakcie radioterapii - sukralfat
149
Nefrotoksyczność
uszkodzenie nerek możliwe jest po każdym cytostatyku wcześniejsze uszkodzenie jest czynnikiem rozwoju nefrotoksyczności leczenie onkologiczne prowadzące do zespołu ostrej lizy guza lub
hiperurykemii stanowi dodatkowy czynnik ryzyka cytostatyki o największej nefrotoksyczności:
- cisplatyna- metotreksat- ifosfamid- streptozotocyna
150
Nefrotoksyczność
objawy nefrotoksyczności cisplatyny
azotemia
podwyższenie poziomu kreatyniny
skąpomocz
hipomagnezemia
hipokalcemia
hipokalcemia
151
Nefrotoksyczność
zapobieganie nefrotoksyczności cisplatyny
nawodnienie
diureza osmotyczna
wyrównanie zaburzeń poziomu magnezu
wydłużenie wlewu ponad 2 godziny
stała kontrola czynności nerek
unikanie łączenia z lekami nefrotoksycznymi
stosowanie amifostyny
152Krwotoczne zapaleniepęcherza moczowego
przyczyny radioterapia cytostatyki:
- ifosfamid- cyklofosfamid w wysokich dawkach
mechanizm
metabolizm wątrobowy do akroleiny drażniące działanie przez akroleinę na śluzówkę pęcherza moczowego
AKROLEINA
153Krwotoczne zapaleniepęcherza moczowego
zapobieganie
nawodnienie – minimum 3 litry/24h
stosowanie mesny
monitorowanie funkcji nerek
MESNA
154Krwotoczne zapaleniepęcherza moczowego
dawkowanie mesny
podawanie 60% dawki ifosfamidu lub cyklofosfamidu- 20%przed podaniem cytostatyku- 20%4 godziny po cytostatyku- 20%8 godzin po cytostatyku
podawanie 170% dawki ifosfamidu (dla wysokich dawek)- 20%bolus przed podaniem cytostatyku- 100% wlew ciągły w trakcie wlewu ifosfamidu- 50%wlew ciągły 12 godzin po zakończeniu wlewu ifosfamidu
155
Kardiotoksycznośćryzyko związane z
stosowaniem leków onkologicznych
radioterapii
prawdopodobieństwo rozwoju niewydolności serca po doksorubicynie 7% po 550 mg/m2 p.c.
nieprzekraczenie 450 mg/m2 p.c. przy radioterapii śródpiersia
nieprzekraczenie 550 mg/m2 p.c.
156
Kardiotoksyczność
patomechanizm kardiotoksyczności antracyklin
powodują powstawanie wolnych rodników nadtlenkowych
uszkodzenia błon komórkowych
zaburzenie pomp jonowych Na-K
przeładowanie kardiomiocytów jonami wapnia
upośledzenie funkcji skurczowej i rozkurczowej
nieodwracalne uszkodzenie mięśnia sercowego
157
Kardiotoksyczność
taksany
powinowactwo do układu bodźcoprzewodzącego bradykardia nadkomorowe i komorowe zaburzenia rytmu ostrych zespołów wieńcowych u chorych z ch. wieńcową kojarzenie z antracyklinami zwiększa ryzyko rozwoju skurczowej
niewydolności serca
antymetabolity
fluorouracyl - dysfunkcja śródbłonka, skurcz naczyń
158
Kardiotoksycznośćterapie celowane
sunitinib - u 11% chorych odnotowano spadek LVEF poniżej normy, bez znaczenia klinicznego- rozwój nadciśnienia tętniczego
sorafenib - ostry zespół wieńcowy u 2,9% chorych vs u 0,4% chorych w grupie placebo
bewacizumab - nadciśnienie tętnicze u ok. 25% chorych- ciężkie nadciśnienie tętnicze do 5–7% chorych, - niewydolność krążenia u 4% leczonych wcześniej antracyklinami oraz po radioterapii śródpiersia, przy jednoczesnej terapii antracyklinami 14%
159
Kardiotoksycznośćterapie celowane
trastuzumab
- monoterapia dysfunkcja mięśnia sercowego 4–7%,
- skojarzenie z antracyklinami 27%
- bezobjawowy spadek LVEF u 5–17%, objawowa niewydolności serca u 1–3%
- czynniki ryzyka rozwoju: starszy wiek, przebyte leczenie antracyklinami, obniżone wartości LVEF po chemioterapii, cukrzyca BMI >25 kg/m2
- powikłanie całkowicie odwracalne po wstrzymaniu podawania leku i leczeniu kardiologicznym
- mechanizm nie jest dokładnie poznany, bez trwałych zmian w mięśniu sercowym, powrót funkcji serca do zwykle w ciągu 3–6 mies.
160
Kardiotoksyczność
czynniki ryzyka
wady zastawkowe stan po przebytym zawale serca stabilna choroba niedokrwienna serca objawowa niewydolność serca czy dysfunkcja lewej komory podeszły wiek obciążenia internistyczne przebyta radioterapia śródpiersia
161
Kardiotoksyczność
deksrazoksan
chelatowanie wewnątrzkomórkowych jonow Fe powstawanie wolnych rodników i działa kardioprotekcyjnie
dotąd brak danych opartych na wynikach badań randomizowanych
wskazania do zastosowania w szczególnych sytuacjach
stosuje się w dawce 20-krotnie przekraczającej dawkę doksorubicyny
po przekroczeniu dawki całkowitej 500 mg/m2 doksorubicyny należy zakończyć leczenie doksorubicyną i deksrazoksanem
162
Kardiotoksycznośćzapobieganie
nie powinno kwalifikować się do chemioterapii chorych z niską EF oraz objawami NYHA III/IV
ścisła obserwacja chorych ze zwiększonym ryzykiem
przerywanie terapii onkologicznej w momencie zmniejszenia LVEF <40% lub się objawy NYHA III
leczenia bez leków potencjalnie kardiotoksycznych
nieprzekraczanie dawek kumulacyjnych antracyklin
deksrazoksan (możliwe zmniejszenie skuteczności leczenia przeciwnowotworowego)
kardioprotekcyjne działanie inhibitorów konwertazy
163
Kardiotoksycznośćleczenie
inhibitory konwertazy angiotensyny
β-adrenolityki
antagoniści aldosteronu
sartany
powikłania zakrzepowo-zatorowe heparyny drobnocząsteczkowe
164
Pneumotoksyczność
najczęściej po bleomycynie, rzadziej: mitomycyna C, alkilaty, metotreksat, busulfan
objawy zwykle po 1 do 3 mies. od zakończenia terapii duszność wysiłkowa -> spoczynkowa kaszel nieproduktywny gorączka sinica restrykcja w spirometrii obrazy plastra miodu w TK kl. piersiowej
165
Pneumotoksyczność
czynniki ryzyka
wiek > 70 lat
radioterapia płuc
narażenie na wysokie stężenia tlenu
leczenie z cyklofosfamidem
ponowne leczenie bleomycyną
szybkie podawanie iv
166
Pneumotoksyczność
leczenie
nie przekraczanie dawek sumarycznych
sterydy
wstrzymanie podaży leków pneumotoksycznych
167
Bezpłodność
ryzyko bezpłodności do 60% kobiet, do 40% mężczyzn po leczeniu onkologicznym
zaburzenia libido
zanik jąder, azoospemia
zależy od leków – leki alkilujące
może być korzystnym czynnikiem – leczenie hormonozależnego raka piersi
bank nasienia
pobieranie komórek jajowych ?
ochronne działanie aLHRH ?
168
Wtórne nowotwory
problem szczególnie dotyczący dzieci i młodych dorosłych leczonych radykalnie
potencjalna kancerogeneza nie powinna powodować mniej agresywnego leczenia onkologicznego, raczej minimalizowanie skutków ubocznych bez wpływu na wynik leczenia
ryzyko wtórnych nowotworów szacuje się na 5-12% po 25 latach od zakończenia leczenia
wtórne nowotwory mogą być główną przyczyną zgonów w przypadku nowotworów szczególnie dobrze rokujących
169
Wtórne nowotwory
powikłanie po radioterapii i chemioterapii
szczególnie niebezpieczne jest leczenie skojarzone
najwyższe ryzyko po 5-9 latach od zakończenia RT
najniebezpieczniejsze cytostatyki: alkilaty, pochodne podofilotoksyny
czas wystąpienia wtórnych nowotworów 3-5 lat
najczęściej: ostre białaczki szpikowe, często poprzedzone zespołami mielodysplastycznymi po lekach alkilujących
hormonoterapia: rak trzonu macicy po tamoksifenie
170
Wtórne nowotwory
czynniki wpływające na ryzyko rozwoju wtórnego nowotworu
leczenie – modyfikowalny ?
styl życia - modyfikowalny
środowisko – częściowo modyfikowalny
czynniki osobnicze - niemodyfikowalny
intereakcje pomiędzy czynnikami - niemodyfikowalny
171
Wtórne nowotwory
wtórne nowotwory po leczeniu guza Wilmsa
źródło: Clinical Oncology wyd. 3
172
Neurotoksyczność
uszkodzenie nerwów czuciowych i ruchowych, uszkodzenie OUN
zapobieganie
monitorowanie toksyczności
leki protekcyjne
leczenie neurologiczne
173Toksyczność leczenia systemowego
leki celowane
odmienne działania nieporządane
wysypka trądzikopodobna - cetoksymab
nadciśnienie tętnicze - bewacyzumab
powikłania krwotoczne - bewacyzumab
174
Leczenie systemowe
warunki niezbędne do rozpoczęcia leczenia
rozpoznanie nowotworu złośliwego
(badanie histopatologiczne, cytologiczne)
wydolność narządów
zgoda chorego
175Wyniszczenie nowotworowe
w chwili rozpoznania u ponad połowy chorych na nowotwory
(u większości w miarę postępu choroby) niechęć do przyjmowania pokarmów oraz niedożywienie, co u części prowadzi do zespołu wyniszczenia
powoduje zaniki mięśni i zmniejszenia tkanki tłuszczowej
zwykle w przebiegu nowotworów przewodu pokarmowego
176Wyniszczenie nowotworowe
patogeneza
cytokiny (TNF, IL 1 i 6 oraz IFN α i γ), czynniki psychiczne, fizyczne związane z oddziaływaniem nowotworu (zaburzenia smaku, węchu, połykania, wchłaniania, zaparcia, zmiany metaboliczne), energia guza pochodzi głownie z przemiany glukozy do mleczanów, a te powodując uczucie sytości przyczyniają się do zmniejszenia łaknienia
leczenie przeciwnowotworowe:
chirurgia - resekcja przełyku, żołądka czy odcinków jelit
177Wyniszczenie nowotworowe
patogeneza
radioterapia - utrata łaknienia, NiW, zmiany zależnie od obszaru ciała objętego napromienieniem:- głowy i szyi: zaburzenia smaku i powonienia, ból i zaburzenia połykania, zmniejszenie wydzielania śliny, zapalenie bł. śluzowej jamy ustnej, szczękościsk, próchnica- kl. piersiowej: dysfagia, zapalenie bł. śluzowej, zwężenie lub przetoka przełyku- j. brzusznej: NiW, biegunki, zapalenie bł. śluzowych p. pokarmowego, zwężenia, przetoki, owrzodzenia, zespół złego wchłaniania
chemioterapia - NiW, zaburzenia smaku, motoryki p. pokarmowego, uszkodzenia śluzówek
178Wyniszczenie nowotworowe
rozpoznanie
porównanie aktualnej i należnej m.c. % należnej masy ciała = aktualna m.c./ należna m.c. x 100% masa ciała wynosząca 75-84% należnej m.c. - niedożywienie umiarkowane, < 75% ciężkie
wskaźnik masy ciała (ang. body mass index; BMI) = masa ciała (kg)/wzrost (m2)- znaczna nadwagę (>30 kg/m2)- umiarkowana nadwaga (25,0-29,5 kg/m2)- dobre odżywienie (24,0-24,5 kg/m2)- umiarkowane niedożywienie wskazanie do leczenia żywieniowego (17,0-23,5 kg/m2) - znaczne niedożywienie konieczność leczenia żywieniowego (<17 kg/m2)
179Wyniszczenie nowotworowe
rozpoznanie
badania biochemiczne stężenie albumin, transferyny i prealbuminy w surowicystężenie albumin koreluje z częstością powikłań po leczeniu i jest czynnikiem rokowniczym
badania immunologiczne liczba limfocytów/ ml krwi (N>1500/ml)
- niedożywienie lekkie 1490-1200/ml- umiarkowane 1190-800/ml- ciężkie < 800/ml
180Wyniszczenie nowotworowe
leczeniekortykosteroidy
zwykle stosuje się deksametazon 3–8 mg/ dobę poprawa apetytu po kilku dniach, utrzymuje się około 3 tygodni
progestageny (octan megestrolu) początek od dawki 400 mg pełen efekt po około 6 tygodniach zależność pomiędzy dawką progesteronu a wzrostem masy ciała, pod względem wpływu na łaknienie małe (160 mg) i duże dawki octanu
megestrolu mają porównywalną skuteczność u większości chorych poprawa łaknienia, u około 10–15% wrost masy
ciała brak wpływu na przeżycie powikłania zakrzepowe, duszność, obrzęki
181Wyniszczenie nowotworowe
żywienie doustne
fizjologiczne i najkorzystniejsze
dieta akceptowana przez chorego i uwzględniająca jego ulubione potrawy
objętość posiłków nie powinna być zbyt duża
wskazane ograniczenie spożycia mięsa czerwonego, cukru, soli
odżywki przemysłowe uzupełniają niedostateczne naturalne żywienie
182Wyniszczenie nowotworowe
żywienie doustne
zwalczanie suchości w j. ustnej - nawilżanie śluzówek, pobudzenie wydzielania śliny (żucie gumy)
leczenie zmian zapalnych lub grzybicze w p. pokarmowym i przełyku
higiena j. ustnej, zębów i protez
poprawa kinetyki p. pokarmowego - metoklopramid 30 minut przed posiłkiem
pobudzenie łaknienia kortykosteroidy, progestageny +/- NLPZ
183Wyniszczenie nowotworowe
żywienie przez zgłębnik
w wyniku zaburzeń połykania, żucia lub wydzielania śliny, w stanach pooperacyjnych
toksyczności po RT i chemioterapii lub zaburzenia neurologiczne w przebiegu pierwotnych lub wtórnych nowotworów OUN
pożywienie stanowi płynna dieta szpitalna, którą można uzupełnić o odżywki przemysłowe
184Wyniszczenie nowotworowe
gastrostomia
w przypadku zamknięcia światła przełyku lub w razie konieczności długotrwałego żywienia dożołądkowego
można podawać sama dietę płynną, dodatkowo wzbogacaną odżywkami
kontrolowane odżywianie przy pomocy pompy z zastosowaniem wieloskładnikowych diet przemysłowych
przy endoskopowej gastrostomii przezskórnej najgroźniejsze
powikłanie - przedostanie się treści żołądkowej do otrzewnej
185Wyniszczenie nowotworowe
jejunostomia
połączenie do jelita czczego wykorzystuje się w limitowanym czasie do żywienia chorych bezpośrednio po zabiegach na przełyku, żołądku, drogach żółciowych, wątrobie lub trzustce
tą droga podaje się tylko diety elementarne, w których źródłem azotu są wolne aminokwasy
186Wyniszczenie nowotworowe
żywienie pozajelitowe
rzadko i tylko w określonych sytuacjach klinicznych w leczeniu paliatywnym wyjątkowo i przez krótki okres, gdy niemożliwe jest
żywienie doustne lub dojelitowe do krótkotrwałego żywienia pozajelitowego można korzystać z żył obwodowych,
przy dłuższym konieczne założenie wkłucia centralnego lub wszczepienie podskórne portu naczyniowego
powikłania zaburzeniami przewodu pokarmowego atrofia błony śluzowej zaburzenia czynności wątroby i dróg żółciowych zakrzepica zakażenia zaburzenia metaboliczne, elektrolitowe
187
Nowe leki w onkologii
cele poszukiwania nowych leków
niezadowalające wyniki leczenia onkologicznego
toksyczność leczenia
188
Nowe leki w onkologii
źródło nowych leków
synteza de novo na podstawie modeli molekularnych, krystalograficznych (imatinib)
poszukiwanie substancji w naturze: mikroorganizmy, rośliny, organizmy morskie (epotilony)
modyfikacja znanych leków, celem zmiany właściwości farmakologicznych (doksorubicyna liposomalna)
zastosowanie znanych leków w nowych wskazaniach (talidomid)
189
Nowe leki w onkologii
etapy badań
poszukiwanie związku o potencjalnych działaniach kancerogennych
badania I fazy - ocena toksyczności leku, farmakokinetyki
badania II fazy - analiza działania przeciwnowotworowego
badania III fazy - zastosowanie leku w aktualnie stosowanych schematach leczenia
badania IV fazy – zastosowanie, dawkowanie, farmakoekonomika
190
Nowe leki w onkologii
przykłady nowych cytostatyków
bendamustyna - alkilat bifunkcjonalny
BBR3464 - związek kompleksowy platyny
PNU 159548 - antacyklina o dodatkowym działaniu alkilującym
nedplatyna - analog platyny drugiej generacji, bez działania nefrotoksycznego
epthilon B - trucizna wrzeciona mitotycznego, niedawna rejestracja w leczeniu zaawansowego raka piersi
silatekan - liposomalna postać kamptotecyny
191
Nowe leki w onkologii
przykłady nowych cytostatyków
J-107088 - nowy inhibitor topoizomerazy I
MEN-10755 - nowa antracyklina o wyższej aktywności w porównaniu z doksorubicyną
192
Nowe leki w onkologii
leczenie celowane, potencjalne cele
czynniki wzrostowe (np. EGFR)
czynniki wpływające na regulację cykl komórkowego (kinazy cyklinozależne)
czynniki hamujące angiogenezę (VEGF)
czynniki promujące apoptozę (BCL-2)
czynniki zaburzające działanie telomerazy
czynniki wpływające na niestabilność genetyczną (p53)
193
Nowe leki w onkologii
problemy związane z lekami celowanymi
rozpowszechnienie celu molekularnego (większa ilość chorych odnoszących korzyść z leczenia)
dobór dawki (dawka potrzebna do wywołania efektu leczniczego)
właściwa ocena odpowiedzi na leczenie (działanie cytostatyczne, nie cytotoksyczne)
odpowiednie kojarzenie leków (zniszczenie wszystkich istotnych celów, brak antagonizmu)
194Interpretacja wynikówbadań klinicznych
poprawnie zdefiniowane badanie
dokładna charakterystyka analizowanej populacji
szczegółowa informacja o przeprowadzonej interwencji
szczegółowa informacja o kontrolnej interwencji
sposób pomiaru efektu leczniczego
195Interpretacja wynikówbadań klinicznych
dobór doniesień przydatnych klinicznie
doniesienia kliniczne istotne, wiarygodne i aktualne
doniesienia kliniczne istotne i wiarygodne
doniesienia kliniczne istotne
doniesienia kliniczne
doniesienia biomedyczne
przydatność
196Interpretacja wynikówbadań klinicznych
hierarchia dowodów badań klinicznych
1. metaanalizy badań z randomizacją2. badania z randomizacją3. badania eksperymentalne z grupa kontrolną4. badania kohortowe5. badania kliniczno-kontrolne6. badania przekrojowe7. opisy przypadków
wiarygodność
197Interpretacja wynikówbadań klinicznych
pojęcia stosowane w pzezntacji wyników badań
bezwzględne zmniejszenie ryzyka (ARR – ang. absolute risk reduction) – bezwzględna różnica miedzy ryzykiem w grupie kontrolnej i eksperymentalnej
ryzyko względne (RR – ang. relative risk) – ilość ryzyka podstawowego pozostałego w grupie kontrolnej po zastosowaniu analizowanej terapii
względne zmniejszenie ryzyka (RRR - ang. relative risk reduction)– część prawdopodobieństwa wystąpienia niekorzystnego zdarzenia, o które zostało zmniejszone ryzyko wyjściowe przez przeprowadzone leczenie
NNT (ang. number needed to treat) – liczba chorych, których potrzeba poddać interwencji by zapobiec 1 niekorzystnemu punktowi końcowemu badania
198
Problemy psychiczne
zespół niepokoju irytacja, utrata apetytu, bezsenność, powracające myśli o rokowaniu,
trudności w koncentracji uwagi i wykonywaniu codziennych czynności, napady paniki, obsesje, uogólniony lęk oraz dolegliwości somatyczne
postępowanie informacja o stanie zdrowia psychoterapia i techniki behawioralne wykluczenie depresji, leki z wyboru: benzodiazepiny krótkodziałające (lorazepam, alprazolam) i
długodziałające (klonazepam, diazepam) w znacznym pobudzeniu korzystne małe dawki neuroleptyków
199
Problemy psychiczne
depresjawzrost ryzyka u chorych w złym stanie ogólnym lub w zaawansowanym stadium choroby, z
niedostateczną kontrolą bólu z depresją w wywiadzie z nowotworami trzustki, głowy i szyi oraz płuca otrzymujących leki zwiększające ryzyko wystąpienia depresji
(glikokortykosteroidy, IFN, IL-2, środki narkotyczne, winkrystyna, winblastyna, prokarbazyna, asparaginaza)
etapy leczenia1) leczenie ostrej fazy choroby (poprawa po 4-6 tygodniach),2) leczenie podtrzymujące (do 3-6 miesięcy)3) zapobieganie nawrotom (wiele lat lub całe życie)
200
Problemy psychicznedepresja - zasady postępowania
informowanie o depresji i możliwościach leczenia przekonanie do współpracy z lekarzem i psychologiem odpowiednie dawkowanie leków
leki trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny inhibitory monoaminooksydazy