lipodistrofia 3

7/22/2019 Lipodistrofia 3

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Efectos Adversos de la Terapia Antirretroviral

Dr. Ral Gutirrez Rodrguez, Dr. Leslie Soto ArquiigoMdicos del Instituto de Medicina Tropical Alexander von Humboldt de la Universidad Peruana

Cayetano Heredia

Glbulos rojos en condiciones de anemia

Los efectos adversos han sido reportados con el uso de casi todos losantirretrovirales y son una de las condiciones por las cuales se cambian losesquemas de tratamiento y por la que se observa poca adherencia por partede los pacientes.Por ejemplo hay cohortes de pacientes que han presentado cerca del 50%de eventos adversos clnicos y 25% de alteraciones laboratoriales durante eltratamiento antirretroviral.En la actualidad, es un verdadero reto el saber diferenciar entre lasconsecuencias de la infeccin por VIH y la toxicidad de las drogas usadas en

su tratamiento. Sin embargo, la experiencia ganada con el uso decombinaciones de agentes antirretrovirales ha conducido al reconocimientode los efectos adversos de los mismos. Estos incluyen:

- Toxicidad Mitocondrial: incluyendo acidosis lctica, hepatotoxicidad,pancreatitis y neuropata perifrica.- Anormalidades Metablicas: redistribucin grasa y cambios en lacomposicin corporal, hiperlipidemia, hiperglicemia, resistencia a la insulina,osteopenia, osteoporosis y osteonecrosis.- Eventos hematolgicos adversos: anemia, neutropenia, trombocitopenia.- Reacciones alrgicas: rash cutneo, reacciones de hipersensibilidad

Mientras cada clase de drogas est asociada con toxicidades especficas, lainteraccin entre los agentes anti-retrovirales y sus interacciones con otrasdrogas utilizadas en el manejo de las complicaciones VIH/SIDA puedenresultar en alteraciones de la farmacocintica y ocurrencia adicional detoxicidad por drogas.

Los efectos adversos en muchos casos fueron vistos en estudios previos a lacomercializacin de los frmacos, mientras que otros se observaron luegodel uso de los mismos en grandes poblaciones y por un periodo largo detiempo.El reconocimiento temprano de los eventos adversos de los frmacosantirretrovirales nos permitir hacer los cambios necesarios en formatemprana y se evitar as la no adherencia de los pacientes a los mismos.

Uso de antirretrovirales. Instituto de Medicina Tropical Alexander von Humboldt. Universidad Peruana Cayetano HerediaTELEMEDICINA


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ACIDOSIS LACTICA

La hiperlactatemia crnica ymoderadamente asintomtica (conniveles de cido lctico entre 2.1-

5.0 mmol/L) es relativamentefrecuente en pacientes quereciben INTRs, con una incidenciaaproximada de 15-35%,usualmente luego de un perodode tratamiento mayor de 06

Mecanismo celular por el cual se forma el lactato

meses. De otro lado, la hiperlactatemia sintomtica es menos comn(reportada en 0.2-2.5% de pacientes adultos) y el sndrome de esteatosisheptica y acidosis lctica es raro. En un estudio de cohorte en pacientesadultos que reciban INTRs en la Universidad Johns Hopkins entre 1989 y1994, la incidencia de sndrome de acidosis lctica y esteatosis heptica fue0.13%. En otro estudio realizado en Francia, en una cohorte de 964pacientes adultos seguidos entre 1997 y 1999, la incidencia dehiperlactatemia sintomtica fue 0.8% por ao para todos los pacientes, y1.2% para aquellos que reciban Estavudina (d4T) dentro del tratamiento.Aunque la acidosis lctica ha sido descrita asociada al uso de INTRs, eltratamiento con Didanosina (ddI) y/o d4T estara ms asociado con estesndrome.La acidosis lctica y esteatosis heptica son asociadas a disfuncinmitocondrial secundaria inducida por el tratamiento con INTR. Estas drogastienen una afinidad variable por la Gamma Polimerasa del DNA Mitocondrial,siendo su potencia inhibitoria in vitro en orden descendente: Zalcitabina,Didadonisna, Estavudina, Zidovudina, Lamivudina, Abacavir y Tenofovir.

La inhbicin del DNA mitocondrial resulta en inhibicin de su replicacin conalteracin de la sntesis de enzimas de la cadena respiratoria, deterioro dela fosforilacin oxidativa y deplecin de los niveles de ATP. Cuando unaclula es incapaz de generar energa mediante la fosforilacin oxidativa, seproduce respiracin anaerobia va conversin de piruvato hacia lactato en elcitoplasma. Esto resulta en una produccin excesiva de iones hidrgeno, loque conduce primero a una acidosis celular y luego sistmica, si no escontrolada. La depuracin del lactato ocurre normalmente a travs delhgado y los riones, pero si la produccin es excesiva o los rganos tienenuna funcin alterada pre-existente, se genera acmulo de lactato y de ioneshidrgeno. As, se produce una sobreproduccin como baja utilizacin dellactato. La esteatosis ocurre de manera secundaria a la inhibicin de laoxidacin de los cidos grasos, producindose un exceso en la produccingrasa del hgado con acmulo de lpidos en forma de microvesculas.

Los factores de riesgo para desarrollo de acidosis lctica y esteatosisheptica incluyen: gnero femenino, alto ndice de masa corporal, hepatitiscrnica C, raza negra, uso de d4T, uso prolongado de INTR, deficienciaadquirida de Riboflavina o Tiamina y posiblemente embarazo. Sin embargo,

no existe una estrategia ideal para predecir quienes desarrollarn acidemialctica.



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Cuadro Clnico: La instalacin puede ser aguda o subaguda. Puede ocurrirtemprana (un mes post-tratamiento) o tardamente (20 meses post-tratamiento), con un promedio de instalacin de 04 meses. Los sntomasiniciales de acidosis lctica son variables e inespecficos. Un sndrome clnico

prodrmico puede incluir: fatiga generalizada, debilidad, mialgias, sntomasgastrointestinales (nusea, vmitos, diarrea, dolor abdominal,hepatomegalia, anorexia y prdida repentina e inexplicable de peso),respiratorios (taqupnea y disea) y neurolgicos (debilidad motora,sndrome semejante a Guillian-Barr o debilidad neuromuscularascendente). Pueden observarse signos de disfuncin heptica que incluyenhepatomegalia dolorosa, ascitis y encefalopata. No es frecuente encontrarictericia y las transaminasas hepticas estn levemente elevadas.

La acidosis lctica se asocia a esteatosis heptica en un 69% y apancreatitis en un 22%, siendo la primera un hallazgo comn en los

estudios por imgenes o por biopsia de hgado, pudiendo ocurrir necrosisheptica en los casos fulminantes. Las pruebas de laboratorio incluyenhiperlactatemia (AL>5mmol/L), bicarbonato bajo, anion gap elevado (>16),acidosis sistmica (pH arterial 10 mmol/L se asocian amortalidad >80%. La tomografa puede demostrar hepatomegalia yesteatosis heptica.

Evaluacin y Monitoreo: No se recomienda el monitoreo de rutina enpacientes asintomticos. Los pacientes con elevaciones moderadas deniveles arteriales o venosos de lactato (2.1 a 5.0 mmol/L) con nivelesnormales de bicarbonato, son por lo general asintomticos y es raro quedesarrollen progresin hacia acidosis lctica. As, la hiperlactatemiamoderada en pacientes asintomticos no identifica a pacientes en riesgo dedesarrollo de esteatosis heptica o acidosis lctica. Se recomienda lamedicin de lactato solamente en pacientes que presentan clnica ylaboratorio consistentes con acidosis lctica. La clnica incluye: instalacinreciente de fatiga extrema, dolor abdominal inespecfico, prdida repentinade peso, nusea y vmitos inexplicables, neuropata perifrica, dsnearepentina. El laboratorio incluye: evaluacin del nivel de bicarbonato, aningap, gases arteriales, niveles de amilasa, lipasa (la pancreatitis puedeacompaar a la acidosis lctica severa) y de transaminasas (esteatosisheptica y necrosis pueden acompaar a acidosis lctica severa). Seconsideran elevados a los niveles de lactato entre 2-5 mmol/L y necesitancorrelacionarse con la clnica. Un nivel de lactato >5mmol/L en presencia decuadro clnico o un nivel >10 mmol/L, independientemente de la clnica,establece el diagnstico de acidosis lctica asociada a INTR.

Manejo : En los pacientes sintomticos pero con hiperlactatemia 10 mmol/L) y pacientes sintomticos con lactato entre 5 a 10mmol/L, debe descontinuarse el tratamiento antirretroviral. El tratamientoes de soporte e incluye fluidos endovenosos y soporte respiratorio. Estudiosno controlados reportan mejora de acidosis lctica con el uso de dosis altas



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de Tiamina, Riboflavina, as como de Vitaminas C, E y K y L-carnitina yCoenzima Q.

Luego de descontinuar TARGA, los niveles de lactato retornan a lo normalluego de 3 meses. Sin embargo, los sntomas asociados a acidosis lctica

pueden continuar o incluso empeorar por mayor tiempo. Una vez observadala mejora de los sntomas se puede reiniciar TARGA. An no se cuenta condatos suficientes como para sugerir un esquema sin INTRs (ejemplo: 2 IPsy 1 INNTR) o con nuevos INTR (preferentemente Abacavir o Tenofovir yposiblemente AZT y 3TC). En ambos casos la administracin debe ser conmucha cautela con monitorizacin cercana, incluso con determinacinmensual de lactato durante por lo menos 3 meses.

HEPATOTOXICIDAD

En pacientes que reciben TARGA, puedeocurrir una elevacin de transaminasas cono sin hepatitis clnica hasta en 14-20%. Eldiagnstico diferencial es complicado dadoque es comn observar anormalidades de lafuncin heptica en el curso de la infeccinpor VIH, co-infeccin por virus de hepatitisB o C, infecciones oportunistas, consumo dealcohol, interacciones medicamentosas o

hepatotoxicidad inducida por otras drogas. La toxicidad heptica se hareportado por el uso de INTRs, INNTRs e IPs. Los agentes INNTRs seasocian con varios tipos de hepatotoxicidad incluyendo elevacinasintomtica de transaminasas (usualmente al inicio del tratamiento y raravez de instalacin tarda) as como reaccin de hipersensibilidad conhepatitis.En la mayora de estudios NVP se asocia a mayor hepatotoxicidad encomparacin a EFV o DLV. En 6-13% de casos puede observarse unaelevacin asintomtica de transaminasas, mientras que una hepatitissintomtica puede ocurrir en 4-5% de los pacientes. La hepatitissintomtica asociada al uso de NVP se desarrolla durante las primeras 6-18semanas de tratamiento y puede estar asociada a sntomas como rash,fiebre e hipotensin. Se observa con mayor frecuencia en mujeres conCD4>250 cels/mL y hombres con conteo CD4>400 cels/mL. Los pacientescon co-infeccin por virus de hepatitis B o C tambin muestran riesgoelevado. Rara vez este sndrome evoluciona hacia insuficiencia heptica ymuerte en das y la progresin del problema puede continuar inclusodespus de retirada la NVP. En pacientes que desarrollan hepatotoxicidadsevera asociada a NVP la indicacin es la suspensin permanente de suadministracin.

La ictericia tiene bajo significado clnico. Puede observarse en 7-8% depacientes tratados con IDV o ATV. Es importante tener en cuenta que lamejora del estado inmunolgico logrado por TARGA puede tener un efectocontrario sobre el curso de una infeccin por hepatitis en pacientes con co-infeccin por virus B o C, efecto atribuido a reconstitucin inmune mediada



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por aumento rpido de clulas citotxicas que conducen a destruccininmuno-mediada de hepatocitos infectados por virus B o C.

Monitoreo : Las anormalidades de la pruebas hepticas pueden ocurrir encualquier momento durante el tratamiento. Los pacientes con elevacin

temprana de transaminasas (durante las primeras 6 semanas) deben sermonitorizados de cerca para excluir la posibilidad de hipersensibilidad a ladroga (ejm. ABC o NVP). As mismo, si la elevacin de transaminasas ocurremeses post inicio de tratamiento, es prudente considerar la ocurrencia deacidosis lctica o esteatosis heptica.

Manejo : Algunos expertos recomiendan descontinuacin de TARGA cuandose observa aumento >10 veces el lmite superior normal de las enzimashepticas. Es importante notar que la clnica de una insuficiencia hepticapuede progresar rpidamente y requiere cuidados intensivos. No se

recomienda reiniciar la droga asociada al problema ni mucho menosestablecer un reto en las dosis de re-administracin.

LIPODISTROFIA

En los ltimos aos se ha tomado cada vez msconciencia de los cambios en el hbito corporal de lospacientes con infeccin por VIH. Este sndrome seobserv por primera vez en 1995 - 1996 despus dela introduccin de los inhibidores de la proteasa, y secaracteriza por la acumulacin de grasa central (ovisceral) en el cuello joroba o jiba de bfalo,(adiposidad dorsocervical), pecho y abdomen(adiposidad visceral o central) y atrofia de la grasa enla cara, miembros y glteos. Debido a la coincidencia

temporal en la aparicin de los cambios en la grasa corporal y el uso deinhibidores de la proteasa del VIH, muchos asumieron que los inhibidores dela proteasa eran la causa de la lipodistrofa y otros propusieron un papelpara los inhibidores de la transcriptasa inversa. Los cambios corporalesocurren gradualmente con un impacto evidente luego de meses de iniciadoel TARGA.

Los estudios sobre la lipodistrofa asociada al VIH se han complicado por lafalta de una definicin uniforme del padecimiento. La lipodistrofa parece serbastante comn; en algunas series se encuentra que hasta 50% (3-84%)de los pacientes tienen alteraciones en la distribucin de grasa corporal. Losestudios sugieren que hay varios sndromes separados pero concluyentes deacumulacin y atrofia de grasa.

En general, parece ser que los cambios en la grasa corporal son de etiologamultifactorial. Se han asociado con mayor riesgo para desarrollarlipodistrofa a diversos factores con el incremento en la edad de lospacientes, el uso de Estavudina, el empleo de cualquier inhibidor de laproteasa y varias caractersticas clnicas, demogrficas, inmunolgicas y



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virolgicas, as como la duracin y severidad de la infeccin por VIH. No sedispone, a la fecha, de un tratamiento eficaz para la lipodistrofa.

La sustitucin de inhibidores no nucleosdicos de la transcriptasa reversapor inhibidores de la proteasa mejora los valores de lpidos en sangre, pero

no revierte los cambios en el hbito corporal.Aunque no siempre es el caso, la lipohipertrofia se asocia a resistencia einsulina ms que la lipoatrofia. Esta (con o sin acmulo central de grasa)est ms asociada con niveles bajos de adiponectina, mas no conresistencia a la insulina. El uso de IPs, en especial Indinavir; ha sidoimplicado en la patognesis de lipohipertrofia y resistencia a la insulina. LosIPs y los INTRs pueden interferir con la diferenciacin de los pre-adipocitoshacia adipocitos y, el efecto combinado es diferente que el efecto causadopor cada droga por s sola. Luego, la resistencia a la insulina y los cambiosen el metabolismo lipdico (todos relacionados a la lipodistrofia) han sido

asociados mediante mecanismos diferentes con Nelfinavir, Indinavir,Amprenavir, Efavirenz, sobre excrecin de Testosterona, inflamacinasociada a Interleuquina 6 y secrecin inapropiada de hormona decrecimiento. Tambin se ha vinculado a la disfuncin mitocondrial (asociadaa uso de INTRs) como causa implicada en el desarrollo de sndrome delipodistrofia.

Tratamiento: Las anormalidades metablicas y en menor grado, elacmulo central de grasa, puede ser parcialmente revertido al cambiar eltratamiento de IPs hacia NVP o EFV, aunque tal cambio puede alterar laviremia y debe tomarse con cautela. Debido a la asociacin de lipoatrofiacon el uso de INTRs, el evitar esquemas que contengan d4T ocombinaciones ddI+d4T pueden tambin ayudar. Otras intervencionesexperimentales incluyen medicacin sensibilizante de insulina tal como eluso de Metformina y agentes tiazolidinedionas, hormonas que incluyenhormona de crecimiento y ciruga.

HIPERGLICEMIA Y RESISTENCIA A LA INSULINA

En pacientes bajo tratamientoantirretroviral se ha reportadoresistencia a la insulina sinhiperglicemia en ayunas,hiperglicemia en ayunasasintomtica, instalacin recientede diabetes mellitus yexacerbaciones de diabetes pre-existentes. En especial, se han

asociado estas alteraciones con combinaciones que incluan agentes IPs. Laincidencia de hiperglicemia es de 3-17% con una instalacin promedio en60 das luego de iniciado el tratamiento. La resistencia a insulina se asocia aun incremento de los cidos grasos y es una alteracin comnmenteasociada a lipodistrofia, y en algunos pacientes puede asociarse aaterosclerosis prematura.



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Para pacientes con diabetes mellitus sintomtica se encuentran estudios enrealizacin que evalan el beneficio de cambio de agentes dentro de unacombinacin (ej. IP por NVP, EFV o ABC) y los datos definitivos an no seencuentran disponibles. Cuando es requerido se recomienda el uso desensibilizantes de insulina.

OSTEOPENIA y NECROSIS AVASCULAR (Fmur)

Hay cada vez ms reportes de osteopenia y necrosis avascular entre lospacientes con infeccin por VIH.Particularmente asombroso entre stosson los numerosos reportes de necrosisavascular bilateral, usualmente de lacabeza del fmur. Debido al pequeotamao de las series reportadas, el papel

de los factores de riesgo en la patognesisde este sndrome es asociativo, en elmejor de los casos. Varios reportes hansugerido que el tratamiento con IPs estinvolucrado en esta complicacin.

Tambin es importante mencionar que se han reportado casos en pacientesque nunca han recibido tratamiento antirretroviral, lo que sugiere quepuede haber otros factores que contribuyan al padecimiento. Un mecanismopostulado para la disminuda densidad mineral sea (DMO) debido atratamiento con IPs, es la inhibicin de la enzima heptica citocromo P450,la cual media el metabolismo de la vitamina D. Sin embargo, los cambios enla DMO tambin se han observado en pacientes VIH+ que reciben TARGAsin IPs, incluyendo esquemas con Tenofovir o Estavudina en combinacincon Lamivudina y Efavirenz. En estos casos se ha observado adems niveleselevados de lactato, lo que sugerira una toxicidad mitocondrialposiblemente asociada a uso de INTRs. La osteoporosis ha sido asociada adisfuncin mitocondrial en pacientes varones jvenes sin infeccin por VIH,alguno de los cuales present hiperlactatemia asintomtica.

ENFERMEDAD CORONARIA E HIPERLIPIDEMIA

Las alteraciones del metabolismo lipdico, particularmente observadas enpacientes que reciben IPs, se evidencian por niveles elevados de colesteroltotal, triglicridos (TGL) y colesterol-LDL (LDL-c) y disminucin de colesterolHDL (HDL-c). Los mecanismos propuestos para la asociacin a uso de IPsincluyen anormalidades en el metabolismo del cido retinoico, depuracininadecuada de lpidos, adipognesis alterada, anormalidades de lasapolipoprotenas y aumento de sntesis heptica de TGL, cidos grasos yesterol.

Una de las preocupaciones ms importantes sobre las complicaciones alargo plazo de la enfermedad por VIH y su tratamiento es la posibilidad deenfermedad coronaria aterosclertica. Desde hace algn tiempo se sabe quela infeccin por VIH (an sin tratamiento antirretroviral) induce un estadopro-aterosclertico con reduccin del nivel de HDL-c. El uso de



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medicamentos antirretrovirales en especial los inhibidores de la proteasa,pero tambin los inhibidores no nuclesidos de la transcriptasa reversa, seacompaan frecuentemente de elevaciones del nivel de colesterol total y detriglicridos.

Utilizando las ecuaciones de riesgo de Framingham, los anlisis recientes enestudios disponibles sugieren que hay un incremento en el riesgo de infartode miocardio o angina inestable entre los individuos adultos infectados conVIH en tratamiento con IPs, en comparacin con individuos no infectados.

Tratamiento: El tratamiento de la hiperlipidemia entre los pacientes conVIH se complica por la posibilidad de interacciones entre medicamentos(ejemplo: el uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa y fibratos y susinteracciones con los inhibidores de la proteasa). De hecho, se hanreportado casos de rabdomiolisis severa entre personas infectadas con VIHque estaban recibiendo inhibidores de la proteasa con inhibidores de la

HMG-CoA reductasa. Es necesario tener en cuenta que estas interacciones anivel de las isoenzimas del P450 producen niveles altos de estatinas lo quese asociara a ocurrencia de hepatotoxicidad, toxicidad muscular esquelticay rabdomiolisis. Agentes como NVP y EFV son inductores de CYP3A ypueden disminuir significativamente las concentraciones de estatinas.

Luego de adecuado abordaje de cambios en estilos de vida y con evidenciade persistencia de colesterol total >200 mg/dL o LDL-c >130 mg/dL, enespecial con una historia familiar de enfermedad cardiovascular prematura o2 o ms factores de riesgo (incluyendo el hbito de fumar), sugiere inicio detratamiento hipolipemiante. Por su escasa influencia de CYP3A, lapravastatina es la droga de eleccin (as como la atorvastatina a dosisreducidas) para el tratamiento de la hiperlipidemia en los pacientesinfectados por VIH.Conforme aumenta la supervivencia de las personas infectadas por VIH,aumentan tambin la posibilidad de que aparezcan las complicaciones de lahiperlipidemia. Finalmente, los beneficios del tratamiento para el VIH (as como de las terapias para controlar los efectos adversos del medicamento)deben balancearse mediante una evaluacin individual de los posiblesriesgos.

Efectos Adversos de los Inhibidores Nuclesidos de la TranscriptasaReversa

1.- Abacavir

Ziagen, Trizivir (ABC+ZDV+3TC), Epzicom (ABC + 3TC)

Hipersensibilidad : se presenta en el 5% de los pacientes. Los sntomaspueden ser fatales, incluyen fiebre, rash, nusea, vmitos, malestar generalo fatiga, prdida de apetito, sntomas respiratorios tales como dolor degarganta, sensacin de falta de aire.



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2.- Didanosina

Videx, Videx EC

Pancreatitis . Reportado de 1% al 9%, siendo fatal en 6%. La mayora de

los casos fueron asociados con ddI/d4T con o sin uso de hidroxiurea(frmaco nunca ms utilizado). Los factores de riesgo para pancreatitisasociada a ddI incluyen insuficiencia renal, abuso de alcohol obesidadmrbida, historia de pancreatitis, hipertrigliceridemia, colelitiasis, colangiopancreatografa retrgrada endoscpica, uso concomitante con d4T,hidroxirea, alopurinol o pentamidina

Neuropata perifrica: con dolor , sensacin de adormecimiento y/ oparestesia en las extremidades. Se presentan con una frecuencia de 5% a12% y se incrementa con el uso concomitante de d4T o hidroxirea. LAocurrencia es con el uso prolongado entre 2 a 6 meses del inicio de la

terapia con ddI.Hepatitis: con elevacin de transaminasas.

Intolerancia gstrica: nusea, diarrea

Otros: Tambin puede causar rash, supresin de mdula sea,hiperuricemia, hipokalemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, neuritis pticay cambios retinales. Como miembro de los INTR puede causar acidosislctica y esteatosis heptica.

3.- Emtricitabina

Emtriva, Truvada (FTC + TDF) (an no disponible en el Per)

Toxicidad mnima. Puede causar nausea, diarrea, cefalea, astenia o rash.Cerca del 1% de los pacientes descontinan la droga por efectos adversos.Como miembro de los INTR puede causar acidosis lctica y esteatosisheptica. Hiperpigmentacin de la piel, de presentarse es leve.

4.- Lamivudina

Epivir, Combivir (ZDV + 3TC), Epzicom (ABC + 3TC), Trizivir(ZDV+3TC+ABC)

Toxicidad mnima , puede presentar: cefalea, nuseas, diarrea, dolorabdominal e insomnio. No hay datos clnicos que se le asocie con algnefecto adverso especfico. En pacientes peditricos se ha visto casos depancreatitis asociado a lamivudina.Como miembro de INTR puede causar acidosis lctica y esteatosis heptica.



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5.- Estavudina

Zerit

Toxicidad mitocondrial: acidosis lctica con esteatosis heptica,

neuropata perifrica y lipoatrofia. Es el INTR asociado a la mayora decasos de acidosis lctica.

Acidosis lctica, los pacientes se presentan con nusea, vmitos, dolorabdominal, fatiga, disnea y prdida de peso, usualmente entre el 1 al 20mes de utilizacin de la droga. Se evidencia un incremento en el lactatosrico, usualmente con GAP elevado y CPK, TGP, LDH. Debe descontinuarsela droga si se sospecha esta entidad, en los casos leves se debe de cambiarpor otra droga de la misma familia con menor toxicidad mitocondrial (ABC,3TC, FTC, TDF)

Neuropata perifrica: Frecuencia 5% a 15% hasta 24% en alguna serie.Se incrementa ms con el uso de ddI o ddI + hidroxirea (no utilizado en laactualidad). Se presenta entre el 2 a 6 meses de utilizarlo, se resuelve si sesuspende la droga rpidamente. La presencia de neuropata por VIH es unacontraindicacin para utilizar esta droga dentro del esquema antirretroviral

Sndrome de Debilidad Neuromuscular asociado a VIH : es unsndrome de debilidad motora ascendente similar al Guillain-Barr descritoen un nmero pequeo de pacientes.

Otros eventos: infrecuentes, cefalea, intolerancia gstrica con diarrea olceras esofgicas. Se puede encontrar macrocitosis sin consecuencias.

6.- Tenofovir

Viread, Truvada (FTC + TDF) (an no disponible en el Per)

Intolerancia gstrica

Nefrotoxicidad , puede causar dao renal con caractersticas clnicas delsndrome de Fanconi, hipofosfatemia, hipouricemia, proteinuria, glucosuriaglicemica y en algunas casos insuficiencia renal. LA incidencia es menor conTDF que con otros nuclesidos.Otros : astenia, cefalea, diarrea, nusea, vmito y flatulencia. Comomiembro de los INTR puede causar acidosis lctica y esteatosis heptica.

7.- Zalcitabina

Hivid

Neuropata, su mayor efecto adverso. Se presenta entre el 17% a 31%.Es ms frecuente que con ddI o d4T. Se presenta entre el segundo al sextomes de tratamiento. Se resuelve si se descontina tempranamente ladroga, con su uso frecuente es irreversible y requiere narcticos



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Estomatitis y lceras esofgicas aftosas: visto entre 2% a 4%, resuelvecon el uso continuo de la droga

Pancreatitis: En


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Efectos Adversos de los Inhibidores No Nuclesidos de laTranscriptasa Reversa

1.- Delavirdina

Rescriptor

Rash: Notado en 18% de los pacientes, 4% requiere descontinuacin de ladroga. Rash acompaado de fiebre, compromiso mucoso, dolor, artralgiasrequiere descontinuacin inmediata.Otros: Puede presentarse adems cefalea e incremento de los niveles detransaminasas

2.- Efavirenz

Sustiva, Stocrin

Rash: aproximadamente ocurre entre el 15% al 27%, requirindose ladescontinuacin de la droga en 1% a 2%, comparado con 7% de Nevirapinay 4.3% de Delavirdina

Sistema Nervioso Central: Se presenta hasta en 52% de los pacientes,pero requiere descontinuacin de la droga en 2% al 5%. Los sntoma sepresenta al primer da y resuelven entre la segunda a cuarta semana.Incluye confusin, pensamientos anormales, alteracin en la concentracin,despersonalizacin, sueos anormales, mareos. Tambin se reportansomnolencia, insomnio, alucinaciones, amnesia y euforiaHay efectos aditivos con la ingesta de alcohol u otra droga psicoactiva.

Hiperlipidemia : se asocia con aumento de triglicridos y colesterol enalgunos estudiosFalso positivo en prueba urinaria para marihuana.

Incremento de niveles de transaminasas: Se ha observado unaelevacin de 5 veces los valores normales entre el 2% a 8%. Elincremento se observa en la co-infeccin con hepatitis C o el usoconcomitante de drogas hepatotxicas.La hepatotoxicidad es menos frecuente y menos severa que con el uso deNevirapina.

Se ha demostrado que es Teratognico en monos.



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3.- Nevirapina

Viramune

Contraindicado como tratamiento inicial en mujeres con recuento de CD4

basal >250 clulas/mL, y varones con CD4 basal >400 clulas/mL. Nodebe ser utilizado como profilaxis post exposicin en pacientes HIVnegativos

Rash : Se presenta en 17% de los pacientes, requiriendo descontinuacinde la droga el 7% de los pacientes. Debe descontinuarse la droga si elpaciente presenta fiebre, ampollas, compromiso mucoso, conjuntivitis,edema, artralgias o malestar general. Incluye Sndrome Stevens Jonson yNecrosis epidrmica toxica (NET). Los esteroides no parecen ser efectivosen el tratamiento de las lesiones.

Hepatotoxicidad: Ocurre en las primeras 6 semanas, es una reaccin dehipersensibilidad y puede estar acompaada de rash, eosinofilia, sntomassistmicos. Mayormente ocurre en mujeres con recuento de CD4 basal>250 clulas/mL, y varones con CD4 basal >400 clulas/mL, la asociacincon un recuento alto implicara un mecanismo inmune involucrado.

Efectos Adversos de los Inhibidores de Proteasas

Los de Inhibidores de Proteasa presentan una serie de eventos adversosque comparten en comn los miembros de esta familia. Estos son:

Lipodistrofia (cambios metablicos y de grasas)Hepatotoxicidad (dao heptico)HiperglicemiaHiperlipidemiaIncremento de sangrado en pacientes con hemofiliaOsteopenia u osteoporosis (prdida de masa sea)Alteraciones gastrointestinales (nusea, vmitos y diarrea)

1.- Amprenavir

Agenerase (an no disponible en el Per)

Son infrecuentes e incluye hepatotoxicidad reversible, intoleranciagastrointestinal, dolor abdominal, diarrea, nusea, vmitos, prdida decabello reversible, reacciones de hipersensibilidad (rash, prurito, fiebre),neutropenia reversible, toxicidad de SNC (cefalea, mareos)

La formulacin oral contiene propilenglicol, contraindicado en mujeresgestantes, nios menores de 4 aos, pacientes con insuficiencia heptica yrenal, pacientes tratados con disullfiram o metronidazol.

Presenta tambin las reacciones adversas comunes a todos los IPs



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2.- Atazanavir

Reyataz

Hiperbilirrubinemia indirecta: Causa hiperbilirrubinemia indirecta

relacionada a la inhibicin de la UDP-Glucoronil Trasnferasa-1A1, sinconsecuencia clnica pero puede causar ictericia.

Ocasionalmente causa nuseas, vmitos, dolor abdominal, rash,incremento en las transaminasas.

Presenta tambin las reacciones adversas comunes a todos los IPsexcepto hiperlipidemia

Aunque poco frecuente se ha reportado alteraciones en el segmento PR yQT, por lo que se debe evitar su uso con drogas que alteran la conduccin

cardiaca (diltiazem, verapamilo, claritromicina).3.- Fosamprenavir

Lexiva (an no disponible en el Per)

Rash drmico: visto entre el 12% a 33% de los pacientes, que requiere ladescontinuacin de la droga en


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Nefrotoxicidad: Se ha encontrado piuria en 35% de pacientes, conalbuminuria y hematuria y cristales de Indinavir. Cerca del 25% depacientes con piuria present elevacin de creatinina srica que persistipor ms de 3 meses luego de la descontinuacin de la droga. Nefritisintersticial con piuria e insuficiencia renal se ha reportado en 2% de casos.

Adems se han presentado: alopecia, intolerancia gstrica.


5.- Lopinavir + ritonavir

Kaletra

Diarrea: Las reacciones adversas ms comunes son las gastrointestinales,y la diarrea se presenta con moderada severidad en el 15% a 25%.

Transaminasemia: A las 72 semanas se presenta una elevacin detransaminasas en >5 veces el valor normal entre el 10% y 12% de lospacientes.


6.- Nelfinavir

Viracept

Diarrea: Alrededor de 10% a 30% de 1500 recipientes de esta droga hanreportado diarreas y/o deposiciones semilquidas.


7.- Ritonavir

Norvir

Los eventos adversos mayormente reportados son losgastrointestinales: nuseas, diarrea, vmitos, anorexia, dolor abdominal,disgeusia. En ocasiones se han presentado parestesias centrales yperifricas, astenia.

Hepatotoxicidad: Se presenta con mayor frecuencia y severidad conRitonavir que con los otros inhibidores de proteasas cuando lastransaminasas estn elevadas, con leve incremento en la co infeccin conHepatitis B o C.




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8.- Saquinavir

Invirase (cpsula dura) y Fortovase (cpsula blanda)

Intolerancia gstrica con nuseas, dolor abdominal, diarrea. Estaintolerancia se presenta en 5% - 15% con Invirase, y en un 20% - 30%con Fortovase.

Adems: cefalea, toxicidad heptica, hipoglicemia en pacientes con DBM2.

Presenta tambin las reacciones adversas comunes a todos los IPs. Sinembargo, Saquinavir parece tener menos efectos sobre los lpidoscomparados con los otros inhibidores de proteasa

Efectos Adversos de los Inhibidores de Fusin

Enfuvirtide

Fuzeon (no disponible en el Per)

Reacciones locales: Presenta dolor (9%), eritema (32%), prurito (62%),induracin (89%) y ndulos o quistes (26%) requiriendo descontinuacin en3%Eventos ocasionales: Neumona bacteriana (4.68 eventos/100 pacientes)

Eventos poco frecuentes: Hipersensibilidad con rash, nuseas, vmitos,escalofros, fiebre, hipotensin e transaminasas elevadas, glomrulonefritis, trombocitopenia, neutropenia, eosinofilia, fiebre, hiperglicemia,sndrome Guillan-Barr, parlisis del sexto par craneal, elevacin de amilasay lipasa.

A continuacin, y para finalizar esta revisin, se har un resumen de losefectos adversos que los diferentes antirretrovirales presentan.



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Tabla resumiendo los eventos adversos de los antirretrovirales

Evento adverso Antirretroviral

Eventos Hepticos Nevirapina

Acidosis lctica/esteatosis heptica+/- pancreatitis (toxicidades

mitocondriales severa)INTRs, especialmente d4T

Acidosis lctica, debilidadneuromuscular ascendente

rpidamente progresiva

Frecuentemente: d4T

Sndrome de Steven Jonson oNecrosis epidrmica txica

NVP>EFV, DLV.Tambin reportado con:

APV,f-APV, ABC, ZDV, ddI, IDV, LPV/r, ATV

Reaccin de hipersensibilidad ABC

Incremento de episodios de sangradoen pacientes hemoflicos Inhibidores de Proteasa

Supresin de la mdula sea Zidovudina

Hepatotoxicidad(Hepatitis clnica o elevacin de

transaminasas sricas asintomtica)Todos los INNTR, IPs y INTRs

Nefrolitiasis/urolitiasis/cristaluria Ms frecuente: Indinavir

Nefrotoxicidad Indinavir, potencialmente Tenofovir

PancreatitisddI admistrado solo, ddI+d4T,

ddI + hidroxiurea. Uso de RivabirinaUso de 3TC en nios.

Efectos cardiovasculares Posiblemente todos los IP

Hiperlipidemia Todos los IP, excepto ATV;

NTRs: d4T; INNTRs: EFV



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Osteonecrosis Todos los IP

Efectos sobre el SNC EFV

Redistribucin de las grasas Todos los IP, d4TIntolerancia gastrointestinal Todos los IP, AZT, ddI

Reacciones en la zona de la inyeccin Enfuvirtide

Rash drmico NVP>EFV,DLV, APV, f- APV, ABC, ATVNeuropata perifrica ddI, d4T, ddC

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