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Los problemas de alimentación son persistentes

en niños con Hiperinsulinismo Congénito severo

Traducción de publicación:

Feeding problems are persistent in children with severe congenital

hyperinsulinism

Indraneel Banerjee, Lynette Forsythe,Mars Skae, Hima Bindu Avatapalle,Lindsey

Rigby,Louise E. Bowden, Ross Craigie, Raja Padidela, Sarah Ehtisham, Leena Patel, Karen E.

Cosgrove, Mark J. Dunne, and Peter E. Clayton

Resumen

El Hiperinsulinismo Congénito (HIC) es un raro pero grave trastorno de hipoglucemia en

niños, a menudo con la complicación de daño neurológico. En esta patología, la prevención

de la hipoglucemia a largo plazo depende de la ingesta enteral y segura de glucosa. Sin

embargo, los problemas de alimentación suelen impedir la ingesta de glucosa oral, lo que

complica el manejo de la hipoglucemia. Los problemas de alimentación no se han

caracterizado de forma sistemática en el seguimiento de una cohorte con HIC

(Hiperinsulinismo Congénito).

Objetivos

Nuestros objetivos consistieron en determinar la prevalencia, tipos, y la persistencia de los

problemas de alimentación en una cohorte de niños con HIC e investigar los posibles

factores causales.

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Métodos

Los problemas de alimentación se definen como la dificultad de succión, deglución, vómitos

y rechazo a la comida (o una combinación de éstos) en un estudio observacional en 83 niños

en un centro de tratamiento especializado en Hiperinsulinismo Congénito. Se observaron la

prevalencia de los problemas de alimentación al momento del diagnóstico, 6, y 12 meses

después del diagnóstico. Se tuvieron en cuenta las mutaciones genéticas y la severidad del

HIC asociados a los problemas de alimentación.

Resultados

Un tercio de los niños con HIC tenía problemas de alimentación (n=28), de los cuales el 93%

requirió medicación antirreflujo, y el 75% requirió alimentación por sonda nasogástrica y

gastrostomía. La succión y la deglución fueron problemas que presentaron al momento del

diagnóstico, pero desaparecieron después. Los vómitos estuvieron presentes en el 54% a

los 6 meses, mientras que la aversión a la alimentación se presentó en el 68% a los 6 meses,

y en el 52% a los 12 meses. La edad en la que comenzó y concluyó la alimentación por sonda

nasogástrica no se correlacionó con los problemas de alimentación a los 6 y 12 meses. Los

niños con problemas de alimentación tenían hipoglucemia severa al momento del

diagnóstico, y requirieron la infusión de glucagon más a menudo para normalizar los niveles

de glucosa. Los problemas de alimentación fueron más frecuentes en los pacientes con HIC

difuso sometidos a pancreatectomía subtotal. Los pacientes con resección de lesión focal

disminuyeron los problemas de alimentación, 6 meses después del diagnóstico. Estas

observaciones sugieren que la persistencia del hiperinsulinismo está asociada a los

problemas de alimentación.

Conclusión

Los problemas de alimentación se producen en una proporción significativa de niños con

HIC. El hiperinsulinismo severo es el factor principal asociado con los problemas de

alimentación más que la alimentación por sonda nasogástrica o los medicamentos.

INTRODUCCIÓN

El Hiperinsulinismo Congénito es una rara condición que produce hipoglucemia (incidencia:

1:30.000-1:50.000) debido a la secreción excesiva y desregulada de insulina, lo cual puede

provocar potencialmente daño neurológico relacionado con hipoglucemia. Los niños

diagnosticados con HIC a menudo requieren períodos prolongados de hospitalización y

tratamiento médico intensivo para lograr estabilizar la glucemia. A menudo, presentan

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intolerancia a la alimentación por vía oral y pueden requerir nutrición parenteral para

asegurar la ingesta de hidratos de carbono adecuados para prevenir la hipoglucemia. Los

problemas de alimentación son comunes en muchos niños con enfermedades graves, pero

especialmente y de modo complejo en los niños con HIC. Sin embargo, la prevalencia, tipos,

extensión, y el seguimiento de los problemas de alimentación no se han descripto en estos

niños.

Los niños con HIC a menudo requieren tratamiento con Diazoxide oral, que puede ser

desagradable al gusto. En los pacientes que sufren efectos adversos o no responden al

Diazoxide, el Octreotide –un análogo de la Somatostatina- se utiliza como tratamiento de

segunda línea. Desafortunadamente, el Octreotide puede provocar dismotilidad

gastrointestinal y así agravar los problemas de alimentación. La contribución relativa a los

problemas de alimentación en el HIC, incluyendo severidad de hiperinsulinismo, efectos

adversos e iatrogénicos de la medicación y la alimentación a través de gastrostomía, no se

conocen. Asegurar la tolerancia a la alimentación para prevenir la hipoglucemia recurrente,

sobre todo al momento del alta hospitalaria, es una parte esencial en el manejo clínico a

largo plazo del HIC. Por lo tanto, hemos investigado la naturaleza y duración de los

problemas de alimentación, determinando los posibles factores causales en una cohorte de

pacientes con HIC, teniendo en cuenta los siguientes objetivos:

1. Investigar la prevalencia de los tipos de problemas de alimentación en una cohorte

de niños con HIC al momento del diagnóstico y en las evaluaciones de seguimiento

a los 6 y 12 meses.

2. Determinar los factores asociados que podrían relacionarse con los problemas de

alimentación persistente en esta cohorte.

MATERIALES Y MÉTODOS

Los problemas de alimentación fueron identificados al momento del diagnóstico en una

cohorte de niños con HIC (n=83) que presentó hipoglucemia severa, y se evaluaron

consecuentemente durante un período de 4 años (2008-2011) en un centro especializado

de referencia en HIC. El diseño del estudio fue de observación durante un período de 12

meses. El diagnóstico de HIC fue confirmado por los resultados bioquímicos. Los niños que

presentaron asfixia perinatal significativa (es decir, aquellos con síntomas clínicos

sugestivos de encefalopatía hipóxico-isquémica), anomalías intestinales quirúrgicas,

síndromes genéticos y anormalidades neurológicas graves que impedían la alimentación,

fueron excluidos del estudio. Cada niño con problema de alimentación fue revisado a los 6

y 12 meses luego del diagnóstico. Se realizaron mediciones de peso y estatura, y se obtuvo

la desviación estándar utilizando los datos normativos del Reino Unido. Todos los niños en

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esta cohorte habían recibido Diazoxide, al menos inicialmente, para el tratamiento de la

hipoglucemia. Se estandarizó el tiempo de alimentación de los niños, el cual se incrementó

a intervalos de 4-6 horas según la tolerancia.

Los problemas de alimentación fueron diagnosticados por un nutricionista y un terapista

del habla y del lenguaje dentro de los 14 días del diagnóstico de HIC, y a los 6 y 12 meses de

seguimiento con participación multidisciplinaria. En el período neonatal, la evaluación de

los problemas de alimentación se realizó al momento de establecer la alimentación oral con

independencia de uso de líquidos intravenosos o medicamentos, mediante administración

de volúmenes de al menos 15 ml. Los problemas de alimentación consistieron en problemas

de succión, problemas para tragar, vómitos y rechazo del alimento. La succión y la deglución

fueron diagnosticadas objetivamente cuando el niño no mostró adecuados reflejos oral y

faríngeo al momento de ofrecerle un pezón o un biberón en diferentes ocasiones durante

al menos 2 días. Cuando los problemas para beber y tragar se hicieron recurrentes, se

colocó una sonda nasogástrica para administrar alimentación enteral puesto que se

consideró importante mantener normales los niveles de glucosa en sangre. A los niños que

recibieron alimentación por sonda nasogástrica, se les ofreció también alimentación oral

para completar el volumen de leche prescripto. La sonda nasogástrica se retiró al

establecerse una alimentación oral satisfactoria durante más de 24 horas. Por otro lado, la

sonda nasogástrica se eliminó en aquellos niños a los que se les colocó una gastrostomía

percutánea.

El vómito se consideró como un problema de alimentación por evaluación subjetiva de la

nutricionista, cuando el niño vomitó más al menos el 50% de los alimentos ingeridos. En

ausencia de causas anatómicas conocidas, el reflujo gastroesofágico se asumió como causa

etiológica. Para el tratamiento de los vómitos, se indicó Ranitidina, espesante de

alimentación, y Domperidona, administrados en dicho orden, dependiendo de la respuesta.

El rechazo a la alimentación se consideró como problema de alimentación cuando el niño

no demostró un interés de realizar maniobras para alimentarse por vía oral, en el caso de

la leche durante el período neonatal, y de alimentos líquidos y sólidos posteriormente, en

ausencia de problemas de succión y deglución. Los niños que no presentaron problemas de

alimentación al momento del diagnóstico, recibieron seguimiento rutinario por indicación

clínica.

Los niños con problemas de alimentación y sus familias requirieron apoyo psicológico

basado en la necesidad clínica. Sin embargo, no se realizó un apoyo psicológico formal.

Todos los niños del grupo en estudio, tenían identificadas las mutaciones genéticas, y

recibieron tratamiento clínico en función de algoritmos de investigación. El diagnóstico de

HIC focal se realizó con 18F-fluoro-L-DOPA y fue confirmado histológicamente luego de la

pancreatectomía. La dosis máxima de Diazoxide (mg/kg/día) y la infusión de glucagon,

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fueron considerados como marcadores para la gravedad del HIC al momento del

diagnóstico. El requerimiento de hidratos de carbono no se utilizó como un indicador de la

gravedad del HIC. Se consideró que los niños tuvieron una resolución espontánea del HIC

cuando la medicación se suspendió, y la hipoglucemia se resolvió sin necesidad de cirugía

pancreática.

RESULTADOS

Prevalencia, tipos y persistencia de los problemas de alimentación

En esta cohorte (n=83), 28 pacientes (niños: niñas=21:7) presentaron problemas de

alimentación al momento del diagnóstico. Las características de HIC en estos niños con y sin

problemas de alimentación, se exponen en la siguiente tabla.

Las diferencias entre los grupos de niños con y sin problemas de alimentación (FPS): las

variables continuas se representan como valores de la mediana (rango), mientras que las

variables categóricas se presentan como porcentajes.

Los problemas de alimentación en la mayoría de niños con HIC se presentó tempranamente

a una edad promedio (rango) de 1 a 365 días, mientras que en dos niños los problemas de

alimentación se presentaron entre los 3 y 4 meses, y en 3 niños los problemas de

alimentación se presentaron entre los 7 y 12 meses. En 17 niños (63%) se identificaron

afecciones genéticas para HIC. En la presentación de los síntomas, la hipoglucemia fue lo

suficientemente grave en 14 niños (52%) como para requerir tratamiento de infusión

intravenosa de glucagon. Todos los niños fueron tratados con Diazoxide, a una dosis inicial

de 5 mg/kg/día y aumentándola a un máximo de 15 (7-20) mg/kg/día. En la cohorte con

problemas de alimentación, en 6 niños (22%) se produjo la resolución espontánea del HIC,

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mientras que otros 6 (21%) requirieron Octreotide para el tratamiento médico ante la

persistencia de hipoglucemia. Por otro lado, 5 niños (19%) presentaron lesiones focales, y 4

de ellos fueron tratados con cirugía mediante la resección de la lesión, mientras que 1 niño

no requirió cirugía. A 10 niños (35 %) se les realizó pancreatectomía subtotal. Todas las

familias requirieron apoyo psicológico tanto al inicio de la presentación de la enfermedad

como en las visitas de seguimiento a los 6 y 12 meses. Este apoyo era no estructurado, y las

interacciones no fueron evaluadas de forma objetiva.

Todos los niños con problemas de alimentación al momento del diagnóstico, tenían al

menos uno de los siguientes problemas: problemas de succión (n=14, 50%), problemas para

tragar (n=4, 15%), vómitos (n=26, 93%), y rechazo a la alimentación (n=15, 54%).

Problemas de alimentación en pacientes con HIC (n=28) al momento del diagnóstico, y a los

6 y 12 meses de seguimiento: problemas de succión (sucking problems), problemas al tragar

(swallowing problems), vómitos (vomiting), y rechazo a la alimentación (food refusal).

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La mayoría de los niños (n=26, 93%) requirieron tratamiento antirreflujo con antiácidos,

agentes gelificantes o alimentos espesantes (n=7, 25%), Ranitidina (n=19, 68%),

Domperidona (n=25, 89%), Omeprazol (n=13, 46%), y Eritromicina (n=4, 14%). La

alimentación a través de sonda nasogástrica se inició en la mayoría de los niños con

problemas de alimentación (n=21, 75%), para favorecer la alimentación enteral y mantener

niveles normales de glucosa en sangre. La colocación de botón de gastrostomía (n=21, 75%)

se realizó luego de los 105 días (20; 288) de alimentación a través de sonda nasogástrica,

para favorecer la ingesta nutricional. En uno de los niños la colocación del botón de

gastrostomía se retrasó por elección de los padres (288 días), mientras que en otro niño la

colocación de botón de gastrostomía se realizó de forma preventiva en el momento de la

cirugía pancreática.

Los problemas de succión y deglución estuvieron presentes al momento del diagnóstico

pero desaparecieron durante el seguimiento. En la evaluación a los 6 meses, los vómitos

persistían en la mayoría (n=15, 54%), reduciéndose posteriormente a los 12 meses (n=7,

26%). El rechazo a la alimentación estuvo presente en una proporción significativa de los

niños al momento del diagnóstico, en el seguimiento a los 6 meses (n=19, 68 %) y 12 meses

(n=14, 52%), lo que indica la persistencia de un problema de largo plazo.

Factores de riesgo y asociaciones con los problemas de alimentación

En contraste con el grupo de niños sin problemas de alimentación, los niños con problemas

de alimentación requirieron dosis más alta de Diazoxide y tenían una mayor frecuencia de

infusiones de glucagon, lo que indica mayor gravedad de la enfermedad. El Diazoxide en sí,

no era la causa de los problemas de alimentación, ya que los problemas de alimentación

persistieron en los niños en que se suspendió el Diazoxide (n=9, 53%). Además, la dosis

máxima de Diazoxide no se correlacionó con el rechazo a la comida, ya sea en el momento

del diagnóstico, a los 6 meses o a los 12 meses. Esto indicaría la ausencia de una dosis-

efecto dependiente del Diazoxide ya sea a corto o largo plazo. Por lo tanto, el Diazoxide

tiene una correlación indirecta sobre los problemas de alimentación. Del mismo modo,

respecto del Octreotide, los problemas de alimentación se presentaron antes de comenzar

con su administración, luego de la falta de respuesta al Diazoxide. Por lo tanto, es poco

probable que los problemas de alimentación estén relacionados causalmente con el

Octreotide. Esto se sustenta en el hecho de que los problemas de alimentación persistieron

luego de discontinuar el Octreotide.

El grupo de niños con problemas de alimentación presentó una mayor frecuencia de

mutaciones genéticas como así también una mayor proporción de tratamiento médico con

Octreotide, y pancreatectomía, lo que indica mayor severidad de HIC.

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Los problemas de alimentación era más probable que estén asociados a mutaciones en

genes que codifican para los canales potasio, y al uso de la infusión de glucagon. Se observó

que en el grupo de niños con problemas de alimentación, 6 niños (16%) que recibieron

glucagon lograron la resolución espontánea del HIC, en contraste con 13 niños (30%) que

presentaron enfermedad persistente. Por lo tanto, la dosis acumulativa de glucagon no se

correlaciona con los problemas de alimentación.

En el grupo de los niños con problemas de alimentación, el rechazo al alimento al momento

del diagnóstico, no se correlacionó con el peso al nacer, el tiempo de gestación, la edad de

presentación de los síntomas, las mutaciones del gen que codifica para el canal de potasio,

el diagnóstico de HIC focal, el requerimiento de infusión de glucagón, o la resolución

espontánea. El rechazo a la alimentación en niños de 6 meses de edad, se redujo en los que

alcanzaron una resolución espontánea, y tenían una lesión focal.

Para evaluar si la alimentación por sonda nasogástrica podría ser perjudicial para la

alimentación oral, se probó la relación entre la frecuencia de los problemas de alimentación

a los 6 meses y 12 meses con el tiempo de inicio y suspensión de la alimentación por sonda

nasogástrica. No se observaron diferencias, de modo que, la persistencia de la alimentación

por sonda nasogástrica no estaba directamente implicada en los problemas de

alimentación. El uso de botón de gastrostomía también fue evaluado a los 12 meses, con el

fin de observar si tenía alguna relación con el rechazo a la alimentación, sin embargo, no se

encontró relación alguna. Esto sugiere que la colocación de una gastrostomía luego del

diagnóstico no está relacionada con el rechazo a la alimentación.

DISCUSIÓN

Se ha descrito la prevalencia y persistencia de los problemas de alimentación en una

proporción significativa de niños con HIC. Los vómitos y rechazo a la alimentación son los

problemas principales que se pueden producir al momento del diagnóstico, pero son más

preponderantes más tarde en el curso de la enfermedad. El análisis de los factores que

caracterizan al HIC y su revisión a los 6 y 12 meses, sugieren que la severidad de la

enfermedad puede tener un rol fundamental. El uso de medicación, alimentación por sonda

nasogástrica o gastrostomía, son improbables que sean individualmente responsables de

causar los problemas de alimentación.

No se han realizado estudios comparativos que informen sobre la prevalencia de los

problemas de alimentación, sin embargo, un estudio reciente ha indicado que 19 (45%) de

42 pacientes con HIC severo -de los cuales el 79 % requirió pancreatectomía subtotal

durante un período de 15 años-, presentaron aversión a la comida. Si bien los problemas de

alimentación son reconocidos en el HIC, no se han analizado los factores causales y

asociados. Se asume que los problemas de alimentación pueden ser secundarios al

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tratamiento con Diazoxide (gusto métalico) y Octreotide (alteración de la motilidad

intestinal), o agravada por la alimentación a través de sonda nasogástrica y falta de

estimulación oral.

Sin embargo, en nuestro estudio hemos demostrado que los problemas de alimentación

están menos relacionados con la medicación (Diazoxide y Octreotide) y la alimentación a

través de sonda nasogástrica, que por la gravedad de la enfermedad. La correlación entre

la administración del glucagon y los problemas de alimentación es probable que reflejen la

severidad del HIC, y no se puede descartar la posibilidad que el glucagon suprima

directamente el comportamiento alimentario a través de sus efectos sobre el sistema

nervioso central. Sin embargo, la observación hallada de que el tratamiento con glucagon

está asociado con los problemas de alimentación independientemente de la dosis

acumulativa argumenta en contra de un efecto dosis-respuesta, y por lo tanto, es menos

probable un efecto secundario del tratamiento.

Otra prueba para relacionar los problemas de alimentación con la severidad de la patología,

radica en la observación de la mejoría de los problemas de alimentación con la resolución

del HIC, tanto en los niños con resolución espontánea de HIC como en aquellos que se

encuentran en el período post quirúrgico de resección focal. Sin embargo, el estudio no

abordó la correlación temporal entre la resolución del HIC y los problemas de alimentación,

lo que podría ser investigado en estudios posteriores de seguimiento de pacientes con HIC.

No obstante, ningún niño con inicio tardío de alimentación normal desarrolló problemas de

alimentación, reforzando la correlación entre la severidad de la presentación del HIC y los

problemas de alimentación.

Todos los niños que requirieron alimentación por sonda nasogástrica debido a los

problemas de alimentación, tuvieron colocación de botón de gastrostomía. Por lo tanto, se

puede deducir de nuestra cohorte, que la alimentación por gastrostomía es más común en

niños que presentan problemas de alimentación persistente, y que la inserción de

gastrostomía puede ser necesaria en el manejo clínico de los casos de HIC complicados por

los problemas de alimentación.

La prevalencia de mutaciones de los genes que codifican para el canal de potasio, la falta

de respuesta al Diazoxide, y la cantidad de cirugías, es en general, similar con otras cohortes.

Aunque nuestra cohorte de 28 niños con problemas de alimentación es relativamente

pequeña, han sido bien caracterizados, tanto desde el punto de vista del HIC como desde el

punto de vista de la alimentación, con una evaluación formal a los 6 y 12 meses después del

diagnóstico. Además, hemos reclutado un grupo relativamente grande sin problemas de

alimentación para mejorar las asociaciones que sugieren la severidad del hiperinsulinismo

como agente causal probable.

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No hemos evaluado específicamente el estado neurológico de los pacientes en esta cohorte

en contraste con un estudio anterior previo, pero se excluyó pacientes con anormalidades

neurológicas severas que podrían influenciar negativamente en la alimentación. Es

probable, que los resultados neurológicos adversos a la neuroglucopenia hayan causado

problemas de alimentación en algunos individuos. Sin embargo, a los dos meses del

diagnóstico, ningún niño reclutado para este estudio tenía evidencia de lesión neurológica

suficientemente grave como para causar problemas de alimentación. Aunque no fueron

evaluados los casos de niños con trastornos del neurodesarrollo leve, los problemas de

alimentación pueden o no estar presentes, lo que sugiere que el daño neurológico es poco

probable como causa de los problemas de alimentación en nuestra evaluación a corto plazo.

No obstante, sería importante evaluar a largo plazo el neurodesollarrollo en el seguimiento

de los niños con problemas de alimentación.

Al examinar los factores de riesgo que influyen en los problemas de alimentación, no hemos

evaluado si la hiperglucemia puede haber jugado un papel en la etiología de los problemas

de alimentación. Es posible que los problemas de alimentación en esta cohorte sean debido

a la hiperglucemia inadvertida provocada por los suplementos de glucosa, aunque no hay

evidencia que la hiperglucemia sea causa de los problemas de alimentación. En los niños

mayores con diabetes tipo 1, el vómito o la aversión a la comida no son descriptos

comúnmente, aunque puede ocurrir gastroparesia en el 10 % de los individuos. Aunque los

estudios de electrografía en los niños con diabetes tipo 1 sugieren la aparición temprana de

dismotilidad debido a la hiperglucemia aguda, no hay una fuerte evidencia de que la

hiperglucemia puede causar comportamiento de rechazo a la alimentación en los niños más

jóvenes con HIC.

Todos los niños con problemas de alimentación y sus familias necesitaron apoyo psicológico

como parte del manejo clínico rutinario. El apoyo psicológico se centró en los problemas

de alimentación, además de otras cuestiones relacionadas con el HIC, como el estrés

relacionado con la enfermedad, el tratamiento de larga duración, y las hospitalizaciones.

Sin embargo, el estudio no cuantificó el impacto psicológico en la familia a través de

registros y cuestionarios. No se incorporaron estrategias para investigar y aminorar las

preocupaciones psicológicas derivadas específicamente de los problemas de alimentación.

Teniendo en cuenta que los niños con problemas de alimentación requieren apoyo

psicológico, los estudios futuros deben explorar los resultados psicológicos específicos

derivados de los problemas de alimentación.

En nuestro estudio, somos conscientes de que la asociación de los problemas de

alimentación con los factores indicadores de severidad puede ser débil en los análisis de un

subgrupo. No obstante, la reducción de la prevalencia del rechazo a la comida luego de la

resolución espontánea del HIC y luego de la cirugía de resección focal, son pruebas

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convincentes que sugieren que el hiperinsulinismo persistente está involucrado en la

patogénesis de los problemas de alimentación.

Se sabe que la insulina mediada por hiperglucemia, puede ser un estimulante del apetito

en los individuos normales. Sin embargo, también se ha demostrado que la motilidad

gástrica se puede reducir en voluntarios adultos sanos mediante la introducción de dosis

relativamente altas de insulina. Un trabajo reciente también sugiere que la insulina puede

reducir el apetito y la alimentación a través de mecanismos de señalización en el cerebro,

con evidencia de que la insulina puede suprimir el apetito por mecanismos anorexígenos en

el hipotálamo, tanto a través de la activación de mTORC1 (complejo 1 de la diana de

rapamicina en células de mamífero) como por supresión de la señalización inducida por la

ghrelina en las neuronas sensibles al neuropéptido Y. Es posible que el hiperinsulinismo

severo en niños con HIC pueda tener un rol causal en la patogénesis de los problemas de

alimentación persistentes, lo cual es consistente con las observaciones de que la

señalización de insulina en el cerebro puede regular el comportamiento de alimentación en

animales.

CONCLUSIÓN

Los problemas de alimentación pueden presentarse en niños con HIC y pueden persistir 1

año después del diagnóstico, especialmente el rechazo al alimento. La causa de los

problemas de alimentación no está clara, pero la severidad del HIC está asociada

constantemente con dichos problemas. Se requieren estudios adicionales para evaluar la

historia natural a largo plazo de los problemas de alimentación, y para investigar cómo se

altera el comportamiento alimentario y cuál es el tratamiento oportuno del

hiperinsulinismo que pueda prevenir los problemas de alimentación en niños con HIC.