Hiperinsulinismo Congénito

Dr. José García R3P

Mayo 8, 2015

Hiperinsulinismo CongénitoDefinición

El Hiperinsulinismo Congénito (HIC) es la causa más común de hipoglucemia persistente en el recién nacido y la infancia, con un alto riesgo de daño neurológico irreversible.

Hipoglucemia NeonatalLa hipoglucemia es la manifestación

de un grupo de enfermedades específicas, que pueden producir daño neurológico con secuelas limitantes para la vida del individuo, e inclusive producir la muerte. Es considerada una urgencia médica, principalmente durante las edades más tempranas, etapa neonatal y lactante.

Hiperinsulinismo Congénito

Hipoglucemia idiopática del lactanteHipoglucemia sensible a la leucinaSíndrome de desregulación del isloteHipoglucemia hiperinsulinémica

persistente del lactanteNesidioblastosis (término ya no válido

para designar esta enfermedad)

Hiperinsulinismo Congénito

Epidemiología1/50.000 nacidos vivos1/40.000 en Finlandia1/2.500 en áreas de elevada

cosanguineidad

Fisiología normal

Principales sitios reguladores de la secreción de insulina en la célula β pancreática. Cuando los niveles de glucosa aumentan, ésta ingresa a la célula a través del transportador específico GLUT-2, luego la glucosa es fosforilada por la enzima glucokinasa (GK), aumentando así los niveles de ATP. Los niveles de ATP pueden verse incrementados por el metabolismo de otros sustratos, como los aminoácidos entre ellos el glutamato, vía glutamato deshidrogenasa (GDH). El aumento de ATP/ADP causa el cierre en los canales K-ATP, lo que produce depolarización de la membrana celular, la apertura de canales de calcio dependientes de voltaje, el aumento en la concentración de calcio intracelular, y finalmente, la secreción de insulina.

Hiperinsulinismo Congénito

La secreción desregulada de insulina en las células β conduce a la glucosa dentro de los tejidos sensibles a la insulina, especialmente, músculo esquelético, tejido adiposo e hígado causando hipoglucemia severa.

La insulina inhibe simultáneamente la glucogenolisis, lipolisis y cetogenosis.

El glucagon y cortisol –hormonas contrarreguladoras- se debilitan aún más por la insulina, exacerbando la hipoglucemia.

Manifestaciones clínicasLos niños con hiperinsulinismo pueden ser

macrosómicos, y semejarse a hijos de madres diabéticas. Se presentan en recién nacidos con peso normal o bien de bajo peso como así en prematuros. 

Manifestaciones clínicas• Durante la infancia y la niñez, hipoglucemias

puede ser diagnosticados entre uno y doce meses de edad, en la mitad de los pacientes, o incluso más tarde en la vida, a veces porque de un retraso en el diagnóstico.

Clasificaciones

Formas histológicas del HIC

Difusoo Constituye alrededor del 50-60% de los casos. o Presenta células beta con núcleos anormales e hipertrofiados a lo largo de todo el

páncreas.o Esta forma histológica puede heredarse de modo autosómico recesivo, autosómico

dominante o presentarse de forma esporádica. o Si el paciente no responde al tratamiento farmacológico y nutricional, la opción

terapéutica será la remoción casi total del páncreas. Focal

o Se presenta en el 40-50% de los casoso Afecta a un área específica del páncreaso Las lesiones focales suelen ser pequeñas (2-10 mm); las células beta de estas

lesiones presentan núcleos grandes, y están rodeadas de tejido pancreático normal.

o Genéticamente, se debe a un doble mecanismo: la pérdida somática de la región p15 del cromosoma 11 materno durante el desarrollo fetal, y por otro lado, la presencia de una mutación en el alelo paterno del gen ABCC8 ó KCNJ11.

o La resección completa de la lesión pancreática en los pacientes con HIC focal es curativa

Diagnóstico El diagnóstico genético de HIC, es fundamental para el

tratamiento y el pronóstico; por ejemplo, cuando los pacientes presentan mutaciones en los genes ABCC8 y KCNJ11, se sabe que no responden al Diazoxide; y el hallazgo de una mutación paterna en el gen ABCC8 o KCNJ11, puede sugerir un caso de HIC focal, los cuales se curan ya sea por remisión o mediante cirugía parcial.

El Diagnóstico Genético Prenatal de HIC, es actualmente posible. Se basa en el análisis de tejidos fetales obtenidos mediante punción de vellosidades coriales o amniocentesis.

El Diagnóstico Genético Preimplantacional (DGP) para Hiperinsulinismo Congénito, constituye una opción alternativa para prevenir el nacimiento de un niño afectado. Se realiza en una fase temprana embrionaria para parejas con riesgo de transmitir el HIC. Se requiere la generación de embriones por fecundación in vitro.

Diagnóstico

Diagnóstico de HICCateterismo selectivo pancreatico

Estudios de Imagen: PET con L-DOPA marcada con 18-Fluor (18-F-fluoro-DOPA)

Estudio anatomatológico

Estudio genético molecular: ABCC8, KCNJ11, GCK, GLUD1

TratamientoEl manejo del paciente con HIC requiere de un enfoque multidisciplinario, que incluye a endocrinólogos pediatras, radiólogos, cirujanos y patólogos entrenados para diagnosticar, identificar, y tratar el HIC.

Tratamiento Nutricional Tratamiento Farmacológico Tratamiento Quirúrgico

TratamientoObjetivos:

Prevenir daño cerebral por hipoglucemia y permitir un normal desarrollo psicomotor.

Mantener la glucemia por arriba de 70 mg/dl por medio de terapia farmacológica o quirúrgica para evitar la glucopenia en el cerebro, la cual se verá agravada por la falta de sustratos alternativos (cetonas y lactato).

Establecer tipo de alimentación, volumen y la frecuencia de la misma, de acuerdo a la severidad del caso y a la edad del niño.

Determinar la tolerancia de ayuno sin riesgo de hipoglucemia.

Mantener la integridad familiar.

Tratamiento

Tratamiento Farmacológico Diazoxide (Proglycem)

o Es un agonista de los canales de potasio ATP dependiente. Hiperpolariza las células β del páncreas e inhibe la secreción de insulina.

o Se administra por vía oral 1 a 3 veces por día.o La dosis varia de 5-20 mg/kg/díao Generalmente, los niños con HI/GDH (síndrome de hiperinsulinismo con

hiperamonemia), HI/SCHAD, y un pequeño grupo de niños con causas genéticas desconocidas, responden bien al Diazoxide.

o Los niños con HI/GK tienen una respuesta variable al Diazoxide.o Los niños con mutaciones genéticas en el canal de potasio (SUR1 y KIR6.2) NO

responden a este fármaco, ya que para que el Diazoxide ejerza su efecto, necesita los canales de potasio funcionales.

o Los efectos secundarios son: Retención de líquidos que puede ocasionar insuficiencia cardíaca Hipertricosis generalizada

o Con el objeto de reducir el efecto colateral de retención de líquidos, el Diazoxide se administra conjuntamente con Hidroclorotiazida (7-10 mg/kg/día repartida en dos dosis).

o La monitorización del tratamiento con este fármaco a largo plazo, incluye controles periódicos de la presión arterial, hemograma, evaluación del crecimiento y desarrollo incluyendo maduración ósea y psicológica

Tratamiento farmacológico Octreotide (Sandostatin)

o Inhibe la secreción de insulina, induciendo la hiperpolarización de las célula β del páncreas por inhibición directa de los canales de calcio voltaje dependiente, y de eventos más distales en la vía de secreción de insulina.

o Se utiliza en los pacientes no respondedores al Diazoxide como alternativa al tratamiento quirúrgico.

o Dado que puede provocar ENTEROCOLITIS NECROTIZANTE en recién nacidos (debido a que reduce el flujo sanguíneo esplácnico de manera dosis dependiente), se está tratando de evitar su uso.

o Se administra vía subcutánea entre 2 a 4 veces por díao La dosis varía entre 10-15 µg/kg/díao Generalmente, los niños con mutaciones en el canal de potasio (SUR1 y KIR6.2)

responden bien al fármaco.o Luego de varias dosis, los pacientes pueden desarrollar TAQUIFILAXIA. o Efectos secundarios:

Dolor abdominal Vómitos Diarrea Litiasis Retraso en el crecimiento (cuando es utilizado a largo plazo)

Se sugiere la supervisión de los efectos secundarios, mediante evaluación regular del crecimiento, y ecografía mensual de la vesícula biliar

Tratamiento farmacológico Glucagón

Se utiliza en el tratamiento agudo de la hipoglucemia.

Se utiliza mediante infusión continua intravenosa (1mg/día) para ayudar a estabilizar la glucemia en niños que esperan para el tratamiento quirúrgico.

NifedipinaBloquea los canales de calcio, y la secreción de

insulina. La dosis sugerida es 0.25 a 2.5 mg/kg/día.Su eficacia no ha sido claramente demostrada.

Tratamiento quirúrgico

Las indicaciones para el tratamiento quirúrgico incluyen: Resistencia o intolerancia al tratamiento médico Resección de lesiones focales luego de un diagnóstico

adecuado.

Seguimiento

Evaluación Clínica del desarrollo.• La evolución de los datos antropométricos

referidos en talla y peso, como el desarrollo puberal en los de edad mas avanzada, han sido normales.

• En el caso de cirugia, puede existir una desaceleración del crecimiento en el primer año posquirúrgico, probablemente por la hipoinsulinización relativa.

Evaluación Neurológica• Se encontraron en el 28% de los

pacientes, como:−Retraso motor fino−Deficit de atención−Retraso escolar−Retraso en el lenguaje

Evaluación Neurológica• Discapacidad intelectual fue más frecuente:

− En pacientes neonatales: 11% frente a 3% cuando HI fue diagnosticado más tarde en la infancia.

− En pacientes que se sometieron a la cirugía: 10% frente a 4% con tratamiento médico.

− Dentro los operados, no había ninguna diferencia entre los pacientes con focal y formas difusas.

Evaluación metabólica• Desarrollaron alteración de la tolerancia

de la glucosa.−Terapia de insulina último para diabetes se

inició en 70-91% de los pacientes dentro de 14 años después de la cirugía.

• Malabsorción.−Precisan tratamiento sustitutivo el 10%

de los casos.

Perspectivas1) Para mejorar el tratamiento médico de HI

cuando no son curados por la cirugía. 2) Para mejorar la precisión del diagnóstico y de la

características (localización y tamaño) de las formas focales.

3) La búsqueda de nuevos genes implicados en HI