M. Carosi1; C. Stellitano1; G. Corrado2; P. Visca1; A. Savarese3; E.Vizza2; A.Russo1; R.Covello1; M. Congiu2; F. Marandino1.

1) Dipartimento di Anatomia Patologica. Istituto Regina Elena. Roma 2) Dipartimento di Ginecologia Oncologica. Istituto Regina Elena. Roma 3) Dipartimento di Oncologia. Istituto Regina Elena. Roma

Neoplasie mesenchimali dell’ utero e markers biologici

Congresso Nazionale SIAPEC-IAP

7-9 Settembre 2009Firenze

Introduzione

I sarcomi dell’utero sono tumori di origine

mesenchimale molto rari, costituendo l’1 - 3% di

tutti i tumori maligni dell’apparato genitale

femminile.

Puro Leiomiosarcoma (LMS)30%

Sarcoma stromale endometriale di basso

(L-EES) ed alto grado (H-EES)

15%

Misto

Tumore misto mulleriano omologo edeterologo o Carcinosarcoma (MMMT)

50%

Adenosarcoma mulleriano 5%

Hanno generalmente comportamento clinico aggressivo, caratterizzato dalla tendenza alla recidiva locale e soprattutto alla metastatizzazione a distanza. Il trattamento è principalmente chirurgico essendo queste neoplasie sia poco chemio-sensibilili che radio-sensibili.

Introduzione

La sopravvivenza globale a 5aa è di circa il 50% per gli stadi iniziali e decresce fino a meno del 20% per gli stadi più avanzati.

Introduzione

Il proto-oncogene c-KIT localizzato sul braccio lungo del cromosoma 4 codifica per un fattore recettoriale trans-membrana tirosin chinasico, identificato dall’antigene CD 117.

Esso gioca un ruolo cruciale in diverse funzionicellulari quali:

Proliferazione

Differenziazione

Adesione

Apoptosi

Introduzione

La mutazione di c-KIT, identificata La mutazione di c-KIT, identificata

soprattutto nei soprattutto nei tumori stromali del tratto stromali del tratto

gastrointestinale (GISTs), determina un gastrointestinale (GISTs), determina un

attivazione incontrollata del recettore KIT che attivazione incontrollata del recettore KIT che

induce la proliferazione cellulare e blocca induce la proliferazione cellulare e blocca

l’apoptosi. l’apoptosi.

L’uso di inibitori della tirosin-chinsasi (STI-L’uso di inibitori della tirosin-chinsasi (STI-

571 o Imatinib) hanno 571 o Imatinib) hanno portato a buoni a buoni

risultati nel trattamento delle leucemie risultati nel trattamento delle leucemie

bcr/abl positive e nei GIST.bcr/abl positive e nei GIST.

Introduzione

Le Le metalloproteinasi (MMPs) sono una (MMPs) sono una famiglia di enzimi, famiglia di enzimi, zinco e calcio dipendenti, e calcio dipendenti, che giocano un ruolo fondamentale nella che giocano un ruolo fondamentale nella degradazione sia della membrana basale sia degradazione sia della membrana basale sia della matrice extracellulare, eventi della matrice extracellulare, eventi fondamentali per l’invasione tumorale e per la fondamentali per l’invasione tumorale e per la capacità metastatica.capacità metastatica.

Le metalloproteinasi 2 (MMP-2) e 9 (MMP-9) Le metalloproteinasi 2 (MMP-2) e 9 (MMP-9) lisando il collagene di tipo IV, il maggior lisando il collagene di tipo IV, il maggior costituente della membrana basale, sono costituente della membrana basale, sono importanti nell’ avere un ruolo importanti nell’ avere un ruolo fondamentale nell’invasione tumoralenell’invasione tumorale .

Obiettivo dello studio

Lo scopo dello studio è stato quello di

valutare l'espressione di MMPs e del c-KIT nei

tumori mesenchimali dell'utero, per identificare

se il c-KIT puo’ rappresentare un obiettivo

terapeutico per il trattamento di queste

neoplasie ed eventualmente stabilire se MMPs

possano essere degli indicatori per l'invasione e

la progressione del tumore.

Materiali e metodi

Anni: 1999- 2007 Pazienti:

20

Tipo istologico

LMS MMMT EES SB

N° pazienti

7 11 1 1

Età media 58 (31-78) 60 (41-84) 44 32

Stadio

I 3 5 1 -

II 2 2 - -

III 1 3 - 1

IV 1 1 - -

Materiali e metodi

Tutte le pazienti sono state sottoposte a

trattamento chirurgico comprendente:

isterectomia totale con annessiectomia

bilaterale e nel caso dei carcinosarcomi a

linfadenectomia pelvica ed omentectomia.

Trattamento Pazienti

CH 3

CH + CT 6

CH + RT 9

CH + RT + CT 2

Risultati c-KIT

Tipo

istologicoC-KIT %

Positività

LMS 3/7 42 +++

MMMT 5/11 45 +++

SSE 0/1 0 ---

SB 0/1 0 ---

c-KIT

Diluizione 1:10

Risultati MMP 2 e MMP 9

Tipo istologico

MMP-2/9

%Positivi

tà

LMS 2/7 28 +++

MMMT 3/11 27 +++

LMS 4/7 57 +

MMMT 1/11 13 +

SSE 0 0 ---

SB 0 0 ---

MMP 2

Diluizione 1:10

MMP 9

Conclusioni

Il nostro studio ha rilevato che c-KIT, MMP2/MMP9

sono espressi nei LMS e MMMTs.

La forte colorazione di MMP2/MMP9 può giocare un ruolo importante nel predire un sotto gruppo di pazientia prognosi più infausta.

Pazienti con tumori mesenchimali dell’utero

Kit-positivi potrebbero avere un aumento della

sopravvivenza globale comparati a quelli KIT

negativi grazie all’utilizzo di inibitori del c-KIT.

Tuttavia, non e’ possibile considerare, da un

punto di terapeutico, i sarcomi stromali dell’

utero come i GIST

(gastrointestinal stromal tumor). Pertanto la il

sequenziamento genico del gene c-kit

e la valutazione di nuovi parametri bio-

molecolari, possono rendere possibile stabilire

nuove strategie terapeutiche e permettere ai

pazienti responsivi una migliore prognosi.

Conclusioni