mια Μεντελική προσέγγιση...-Οι ογκογόνοι ιοί μπορεί να...

iGeneticsMια Μεντελική προσέγγιση

iGenetics 2Ακαδημαϊκές Εκδόσεις 2009

Κεφάλαιο 22 (+κεφ. 17 Hartwell)

Γενετική του καρκίνου

Η πρωτεΐνη p53 προσδένεται στο DNA.


ΕΙΚΟΝΑ 22.1Μαστογραφία που απεικονίζει έναν όγκο.

Όγκος


ΚαρκίνοςΚύρια σημεία:

Ο καρκίνος αφορά στην ανεξέλεγκτη κυτταρική διαίρεση.

Είναι ασθένεια των γονιδίων (γενετικές βλάβες μεταλλαγές) στα σωματικά κύτταρα

Η διαίρεση και διαφοροποίηση των καρκινικών κυττάρων αποκλίνει από το φυσιολογικό δημιουργώντας μάζες, τα νεοπλάσματα.

Μετασχηματισμός: Η διαδικασία με την οποία ένα κύτταρο χάνει την ικανότητα του να περιορίζει την ανάπτυξή του.

Κακοήθης όγκος: αν τα κύτταρα εισβάλλουν και διαταράσσουν τους γειτονικούς ιστούς. Αν όχι: καλοήθης.

Μετάσταση: αποκόλληση καρκινικών κυττάρων και μετακίνησή τους μέσω του αίματος ή της λέμφου για να ιδρύσουν όγκους σε άλλους ιστούς.

Μετάσταση: μεταβολικά προβήματα, αιμορραγία, μολύνσεις, θάνατος.

7Ακαδημαϊκές Εκδόσεις 2009

ΕΙΚΟΝΑ 22.3Ρυθμιστικοί μηχανισμοί που ελέγχουν την κυτταρική διαίρεση σε φυσιολογικά κύτταρα.

iGenetics


Πως γνωρίζουν τα κύτταρα πότε πρέπει να διαιρεθούν;


Γενωμική αστάθεια


Καρυοτυπική αστάθεια


Διαφορές σε κυτταρικό επίπεδο μεταξύ φυσιολογικών και καρκινικώνκυττάρων


Το κύτταρο πρώτα αντιγράφει το DNA του και μετά διαρείται.

Μίτωση: μόνο όταν χρειάζεται!

ΑκαδημαϊκέςΕκδόσεις 2009iGenetics 14

ΕΙΚΟΝΑ 22.2Ορισμένα από τα μοριακά γεγο-νότα που ελέγχουν τον κυτταρι-

κό κύκλο.Κυκλίνες: τα επίπεδα τουςαυξομειώνονται περιοδικά

Κυκλ/εξαρτώμενες κινάσες:καταλύουν τη φωσφορυλίωσηπολλών πρωτεινών που ελέγχουν το κυτταρικό κύκλο

2 σημεία ελέγχου:G1SG2M


Κυκλίνες και Κυκλινοεξαρτώμενες κινάσες

Cyclins: τα επίπεδα τους ρυθμίζονται σε μεταγραφικό επίπεδο αλλά και μια ρυθμιζόμενης πρωτεινικήςαποδόμησης.

CDKs Ενεργοποιούν ή απενεργοποιούν Πρωτείνες-στόχους.


Ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου: G1S


Ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου: G2M


Γονίδια και καρκίνος

Τρείς κατηγορίες γονιδίων συμβάλλουν στην καρκινογένεση:

1. Πρωτο-ογκογονίδια: διεγείρουν το πολλαπλασιασμό μεταλλαγές ογκογονίδια

2. Ογκοκατασταλτικά γονίδια: παρεμποδίζουν το κυτταρικό πολλαπλασιασμό.

3. Γονίδια-μεταλλάκτες: συνήθως αφορούν στην επιδιόρθωση γενετικών βλαβών μεταλλαγές πρωτο-ογκογονίδια ή ογκοκατασταλτικά γονίδια


Γονίδια και καρκίνος


Oγκογονίδια

-Ογκογονίδιο θεωρείται ένα γονίδιο του οποίου η δράση επάγει ανεξέλεγκτο κυτταρικό πολλαπλασιασμό.

-Ο μετασχηματισμός φυσιολογικών κυττάρων σε νεοπλασματικά μπορεί να προκύψει από ογκογόνους ιούς.

-Οι ογκογόνοι ιοί μπορεί να έχουν RNA ή DNA γονιδιώματα

-…και προκαλούν μετασχηματισμό επειδή φέρουν στο γονιδίωμα τους ένα ή περισσότερα ιικά ογκογονίδια .

-Ολοι οι ογκογόνοι RNA ιοί είναι ρετροιοί

Κύρια σημεία:


ΕΙΚΟΝΑ 22.4Σχεδιάγραμμα της δομής ενός ρετροϊού.

Μόνο ο θετικόςRNA κλώνος εκφράζεται.


ΕΙΚΟΝΑ 22.5To γονιδίωμα RNA του ιού του σαρκώματος του Rous(RSV) και ένα μοντέλο του μηχανισμού ενσωμάτωσης

του προϊικού DNA στο χρωμόσωμα του ξενιστή

(κύτταρα κότας). (α) To γονιδίωμα RNA του ιού του σαρκώματος του

Rous. (β) Το προϊικό DNAτου RSV συντίθεται από την αντίστροφη μεταγραφάση.

(γ) Κυκλοποίηση του προϊι-κού DNA. (δ) Ασυμπτωτικές εγκοπές στο κυτταρικό DNA

και κοπή του ιικού γονιδιώματος.


Pol: αντίστροφη μεταγραφάση.

Το ρετροιικό RNA φέρει αλληλουχίες R και U5Αριστερά και R και U3 δεξιά.

Κατά την αντίστροφη μεταγραφή οι αλληλουχίες αυτές διπλασιάζονται σχηματίζοντας long terminal repeats = U3-R-U5.

…οι οποίες ρυθμίζουν τη μεταγραφή γονιδίων του ιού

Τα δύο άκρα του προιικού DNA συνενώνονται καισχηματίζουν κυκλικό μόριο DNA ώστε οι οι δύο LTRR-U3 και R-U5 βρίσκονται η μία δίπλα στην άλλη.


ΕΙΚΟΝΑ 22.5To γονιδίωμα RNA του ιού του σαρκώματος του Rous(RSV) και ένα μοντέλο του μηχανισμού ενσωμάτωσης

του προϊικού DNA στο χρω-μόσωμα του ξενιστή (κύττα-

ρα κότας). (ε) Με ανασυν-δυασμό, τα άκρα του ιικού

DNA συνδέονται με τα άκρα του χρωμοσωμικού DNA του κυττάρου. (στ) Οι μονόκλω-

νες περιοχές συμπληρώνονται και προκύπτει ένας πλήρης, δίκλωνος, ενσωματωμένος

προϊός RSV.


Αφού το ιικό DNA ενσωματωθεί, το ιικό DNA μεταγράφεταιαπό την RNAPII του ξενιστή. Στη συνέχεια ακολουθεί εναλλακτικό μάτισμα…και παράγονται τα ιικά mRNA και οι ιικές πρωτείνες

Γονίδια του ιού:

Γονίδιο GAG: πρόδρομη πρωτείνη που παράγει τις πρωτείνες του ιικού φακέλλου

Γονίδιο Pol: πρόδρομη πρωτείνη που παράγει την αντίστροφ μεταγραφάση και πρωτείνες για την ενσωμάτωση

Γονίδιο env: πρόδρομη πρωτείνη που παράγει τη γλυκοπρωτείνη του φακέλλου.

Μετά τη μεταγραφή: συσκευασία των αντιγράφων του ιού σε νέα ιικά σωμάτια, η λύση του κυτταρου-ξενιστή και η μόλυνση άλλων κυττάρων.

-Ορισμένοι ρετροιοί φέρουν επιπλέον ογκογονίδια τα οποία τους βοηθούν να μετασχηματίζουν κύτταρα-ξενιστές.

-Δεν είναι απαραίτητα για το βιολογικό κύκλο του ιού. -Ο Rous sarcoma virus φέρει το ογκογονίδιο v-src (ογκογόνος ιός). -O ιός AIDS δεν φέρει ογκογονίδιο (μη ογκογόνος ιός).

Eικόνα 22.6Ο βιολογικός κύκλος ενός μη ογκογόνου ρετροιού.

Ωστόσο κατά τη μεταγραφή του ιού τυγχάνει να μεταγράφονται και γειτονικά γονίδια του ξενιστή.

Αν έχουμε ταυτόχρονα και ελλείματα γονιδίων gag, pol ή env τότε στα ιικά RNA περιλαμβάνονται και κυτταρικά γονίδια.

…τα οποία μπορεί να είναι πρωτο-ογκογονίδια.

Των οποίων η μεταγραφή δεν ρυθμίζεται πλέον από το κύτταρο-ξενιστή αλλά από τον ογκογόνο ιό.

Γιατί κάποιοι ιοί φέρουν ογκογονίδια?


ΕΙΚΟΝΑ 22.7Το πρωτο-ογκογονίδιο c-src της κότας και η σχέση του με το v-src του ιού του

σαρκώματος του Rous. (α) Στο επάνω μέρος φαίνεται η μοριακή οργάνωση του πρωτο-ογκογονιδίου src στο γονιδίω-μα της κότας. Το γονίδιο περιλαμβάνει 12 εξόνια (απεικονίζονται ως μοβ περιοχές). Στο κάτω μέρος παρουσιάζεται η μοριακή οργάνωση του γονιδιώματος RNA του ιού RSV. Είναι προφα-νής η σχέση του κυτταρικού πρωτο-ογκογονιδίου src με το v-src: το v-src σχηματίστηκε από

την αφαίρεση των ιντρονίων από το κυτταρικό πρωτο-ογκογονίδιο src.


ΕΙΚΟΝΑ 22.7Το πρωτο-ογκογονίδιο c-src της κότας και η σχέση του με το v-src του ιού του

σαρκώματος του Rous.

(β) Τρεία είδη mRNA παράγονται από τη μεταγραφή του προϊικού γονιδιώματος DNA του RSV.

31Ακαδημαϊκές Εκδόσεις 2009

ΕΙΚΟΝΑ 22.8Ο ρόλος της πρωτεΐνης Ras στην ενεργοποίηση της μεταγραφής γονιδίων-στόχων που ενέχονται

στη ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου.

αυτοφοσφωρυλίωση


Oγκοκατασταλτικά γονίδια

-Θεωρείται ένα γονίδιο του οποίου η δράση αναστέλλει το κυτταρικό πολλαπλασιασμό.

-Ο μετασχηματισμός φυσιολογικών κυττάρων σε νεοπλασματικά μπορεί να προκύψει από ογκογόνους ιούς i.e. Simian virus 40 που αδρανοποιούν ογκοκατασταλτικές πρωτείνες.

Κύρια σημεία:

Oγκοκατασταλτικά γονίδια:

1. Γονίδια που ελέγχουν την κυτταρική διαίρεση

2. Γονίδια που προκαλούν κυτταρική απόπτωση


Όγκος στον οφθαλμό παιδιού με ρετινοβλάστωμα.

pRB: το πρώτο ογκοκατασταλτικό γονίδιο που ανακαλύφθηκε


ΕΙΚΟΝΑ 22.11Ο ρόλος της pRB στη ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου στο σημείο

ελέγχου G1 προς S.

pRB: ένα ογκοκατασταλτικό γονίδιο


ΕΙΚΟΝΑ 22.10Το μοντέλο δύο πληγμάτων του

Knudson για τις οικογενείς μορφές καρκίνου. Με βάση αυτό το μοντέλο μπορεί να εξηγηθεί: (α) το σποραδικό ρετινοβλάστωμα ως αποτέλεσμα δύο ανεξάρτητων μεταλλαγών των δύο

αντιγράφων του γονιδίου του ρετινο-βλαστώματος (RB) και (β) το κληρο-νομικό ρετινοβλάστωμα που προκύπ-τει όταν, σε ένα κύτταρο που έχει κλη-ρονομήσει, μέσω της αναπαραγωγικής σειράς, ένα μεταλλαγμένο αλληλόμορ-

φο του γονιδίου RB, συμβεί μια με-ταλλαγή στο μοναδικό αλληλόμορφο

άγριου τύπου.


ΕΙΚΟΝΑ 22.12Η δράση της p53 κατά τον έλεγχο του

κυτταρικού κύκλου.

p53: ένα ογκοκατασταλτικό γονίδιο


ΕΙΚΟΝΑ 22.13Μοντέλο της πολυσταδιακής φύσης της ανάπτυξης κληρονομικής

αδενωματώδους πολυποδίασης (FAP), μιας μορφής καρκίνου του παχέος εντέρου. Διακρίνονται τα κρίσιμα γονίδια που μεταλλάσσονται σε κάθε στάδιο.

mια Μεντελική προσέγγιση...-Οι ογκογόνοι ιοί μπορεί να...

Documents