matematicko modeliranje u biologijiˇ - naslovnica | pmf · model bioreaktora model rasta s...

Matematicko modeliranje u biologiji

3. MODEL BIOREAKTORA

1 / 47

Model bioreaktora Model rasta s ogranicenjem hranjivih sastojaka

3.1. Model rasta s ogranicenjem hranjivihsastojaka

Ukoliko nema ogranicenja na hranjive sastojke, rast je opisan s

P ′ = b P

Kolicina hrane ogranicena (ne obnavlja se)

→ povecanjem populacije, smanjuje se kolicina (dostupnost) hrane

→ smanjuje se brzina rasta

2 / 47


OznacimoS(t) - koncentracija hranjivih sastojaka

P(t) - koncentracija populacije

Napomena.volumen · S(t) - ukupna kolicina hranjivih sastojaka

N(t) = volumen · P(t) - ukupna velicina populacije

Brzina rasta (b) ovisi o S → b(S)

3 / 47


Pretpostavke na b(S)

S = 0 - nema hranjivih sastojaka → nema rasta→ b(0) = 0

Kolicina hrane neogranicena - S =∞ → eksponencijalni rast→ b(∞) = V

Najjednostavnija funkcija b koja zadovoljava

b(0) = 0 i b(∞) = V

je

b(S) = VS

K + S

4 / 47


Jackues Monod

1910, Pariz, Francuska – 1976.,Cannes, Francuska

1965. Nobelova nagrada za fiziologiju i medicinu

Jedan od utemljitelja molekularne biologije

J. Monod (1949). The growth of bacterial cultures, Ann. Rev.Microbiol., 3, 371—393

Proucavao brzinu rasta kultura bakterija Escherichia Coli K12.

Ovisnost brzine rasta o koncentraciji hranjivih sastojaka (glukoza)

Za konstantnu koncentraciju glukoze (S), brzina rasta jekonstantna: P ′ = b(S)P.

Eksperimentalno utvrdivao specificnu brzinu rasta za danukoncentraciju glukoze

5 / 47


Eksperimentalno utvrdena veza izmedu specificne brzine rasta ikoncentracije hranjivih sastojaka:

b(S) = VS

K + S

Monodova funkcija

V - maksimalna specificna brzina rasta

K - polusaturacijska konstanta = koncentracija supstrata na kojojje specificna brzina rasta jednaka polovici maksimalne

Sada je brzina rasta populacije dana s

P ′(t) = VS(t)

K + S(t)P(t)

6 / 47


Zakon o održanju mase: ukupna masa sustava je konstantna

→ Sva hrana se pretvara u biomasu.Masa populacije = volumen · P(t) ·mP(mP masa jedne stanice)

Masa hranjivih sastojaka = volumen · S(t) ·mS(mS jedinicna masa hranjivih sastojaka)

volumen · P(t) ·mP + volumen · S(t) ·mS = const

Definirajmo Y =mS

mP

Y S(t) + P(t) = const ⇔ ddt

[Y S(t) + P(t)] = 0

⇒ S′(t) = −P ′(t)Y

= −VS(t)

K + S(t)P(t)Y

7 / 47


Monodov model

P ′(t) = VS(t)

K + S(t)P(t)

S′(t) = −VS(t)

K + S(t)P(t)Y

0 2 4 6 8 10 120.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Vrijeme

PHtL

0 2 4 6 8 10 120.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Vrijeme

SHtL

8 / 47


IzY S + P = C

slijedi

S =1Y(C − P)

P ′ = VS

K + SP

=VY

C − PK + 1

Y (C − P)P

=V (C − P)

K Y + C − PP

P ′ =V (C − P)

K Y + C − PP

9 / 47


Model dobro opisuje eksperimentalne podatke.

Podaci za rast E. coli

0 100 200 300 4000

20

40

60

80

100

Vrijeme HminL

PHtL

10 / 47


Fazni portret sustava.

- Parametarski graf {(S(t),P(t))|t ≥ 0}

Monodov model:P + Y S = C

Linearna veza.

C je definiran pocetnim uvjetima: C = P(0) + Y S(0) = P0 + Y S0

11 / 47


0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.40.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

S

P

0 2 4 6 8 10 120.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Vrijeme

PHtL

0 2 4 6 8 10 120.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Vrijeme

SHtL

12 / 47


0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.40.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

S

P

13 / 47


Fazni portret za Monodov model

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

S

P

14 / 47

Model bioreaktora Rast i mirovanje

3.2. Rast i mirovanje

Kada su hranjivi sastojci potrešeni (nedostupni), stanice mogu prijeci ustanje mirovanja (engl. quiescence).

U tom stanju mogu biti dugo vremena.

Uvodimo još jednu populaciju stanica (stanice u mirovanju), Q:S - koncentracija (ogranicenih) hranjivih sastojaka

P - populacija stanica u rastu (koncentracija)

Q - populacija stanica u mirovanju (koncentracija)

15 / 47


Model izvodimo iz prijašnjeg modela:

S′ = −VS

K + SPY

P ′ = VS

K + SP−Q′

Q′ = ?

Napomena.Stanice u mirovanju ne troše hranjive sastojke. → S′ ne ovisi o Q

16 / 47


Pretpostavke:Brzina prijelaza iz P → Q je proporcionalna P

Brzina prijelaza iz Q → P je proporcionalna Q

Obje ovise o S (koncentarciji hranjivih sastojaka):

Q′ = α(S)P − β(S)Q

Izbor funkcija α(S) i β(S):Ako ima dovoljno hranjivih sastojaka (S velik)→ α(S) ≈ 0 i β(S) > 0

Ako nema hranjivih sastojaka (S ≈ 0)→ α(S) > 0 i β(S) ≈ 0

α(0) > 0, α(∞) = 0 iβ(0) = 0, β(∞) > 0 →

α(S) =1

1 + Si β(S) =

S1 + S

17 / 47


Model:

S′ = −VS

K + SPY

P ′ = VS

K + SP − α(S)P + β(S)Q

Q′ = α(S)P − β(S)Q

Napomena. Ukoliko umjesto mirovanja imamo umiranje.Nema povratka Q → P, β ≡ 0

18 / 47


0 5 10 15 200.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Vrijeme

SHtL

0 5 10 15 200.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Vrijeme

PHtL

0 5 10 15 200.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Vrijeme

QHtL

19 / 47

Model bioreaktora Chemostat model

3.3. Chemostat model

Monodov model - rast u zatvorenom sustavu.

Nema dotoka hrane ili uklanjanja dijela populacije.

Kulturu stanica je moguce uzgajati u fiksiranom volumenu gdje sehranjivi sastojci konstantno obnavljaju protokom medija kroz njih.

20 / 47


U komori se, u mediju, nalaze stanice i hranjivi sastojci (supstrat)

Izmješani su idealno (koncentracija stanica i hranjivih sastojaka ukomori je uniformna)

Supstrat konstantnim tokom dotjecu u komoru

Istom brzinom sadržaj komore istjece, održavajuci volumenkonstantnim

ω - brzina ispiranja (engl. washout rate) =brzina toka (volumen/vrijeme) / volumen komore

21 / 47


Ovakav bioreaktor se naziva chemostat ( Chemical environmentis static)

ili CSTR ( continuosly stirred tank reactor)

Dotok hranjivih sastojaka/supstrata se može regulirati

Takoder se može regulirati temperatura, dovod kisika, . . .

može se uzgajati više populacija (u razlicitom meduodnosu)

biološki model za složene ekosustave

22 / 47


Izvod modela

Promjena koncentracije supstrata:Q′ = dotok iz spremnika - potrošnja populacije - ispiranje

Promjena koncentracije populacije:

P ′ = dioba - ispiranje

brzina diobe: VS

K + SP (Monodova funkcia)

brzina potrošnje supstrata: VS

K + SPY

brzina dotoka supstrata: ω S0Ukupan dotok (brzina): ω ν (ν - volumen komore)Ukupan dotok supstrata: ω ν S0Povecanje koncentracije supstrata: ω ν S0/ν = ω S0

Ukupno istjecanje (brzina): ω ν (= ukupan dotok)Istjecanje - populacija: ω P(t)Istjecanje - supstrat: ω S(t)

23 / 47


Chemostat model.

S′ = −VS

K + SPY

+ ω S0 − ω S

P ′ = VS

K + SP − ω P

0 10 20 30 400.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Vrijeme

SHtL

0 10 20 30 400.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Vrijeme

PHtL

24 / 47


Biofilm.

Tijekom rasta u komori stanice se mogu poceti lijepiti za stijenkukomore.

→ Biofilm.

Sada se u komori nalazestanice koje slobodno plutaju u mediju (P)stanice priljepljene za zid komore (Q)

Stanice priljepljene za zid komoreimaju drugaciju potrošnju hranjivih sastojaka (manja dostupnost)→ manja specificna brzina rastane istjecu s medijem iz komore

Stanice se priljepljuju za stijenku komore brzinom α = α(S)(prijelaz iz populacije P u populaciju Q)Uslijed protoka medija, stanice se odljepljuju od stijenke komorebrzinom β = β(S) (prijelaz iz populacije Q u populaciju P)

25 / 47


Model:

S′ = − V SK + S

PY− VQ S

KQ + SPY− ω (S − S0)S

P ′ = VS

K + SP − ω P−α(S)P + β(S)Q

Q′ =VQ S

KQ + SP + α(S)P − β(S)Q

26 / 47


0 10 20 30 400.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Vrijeme

SHtL

0 10 20 30 400.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Vrijeme

PHtL

0 10 20 30 400.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Vrijeme

QHtL

27 / 47


Hranidbeni lanac.Rast s ogranicenim hranjivim sastojcima

U posudi su tri vrste mikroba (P1,P2,P3).

Populacija P1 konzumira supstrat S1 koji koji se nalazi u posudi.

P1 proizvodi supstrat S2 za populaciju P2

P2 proizvodi supstrat S3 za populaciju P3

S1 → P1 → S2 → P2 → S3 → P3

Populacija P1 supstrat S2 proizvodi brzinom m2

Populacija P2 supstrat S3 proizvodi brzinom m3

28 / 47


Krenut cemo od Monodovog nodela.

Pretpostavljamo da sve stanice proizvode suptrat.

Izvedimo jednadžbu za populaciju P1. Rast populacije je opisan s:

P ′1 =

V1 S1

K1 + S1P1

Proizvodnja supstrata: m2 P1.

Promjena supstrata S1:

S′1 = − V1 S1

K1 + S1

P1

Y1−m2

Y1P1

Jednadžbe:

P ′1 =

V1 S1

K1 + S1P1

S′1 = − V1 S1

K1 + S1

P1

Y1− m2

Y1P1

29 / 47


Druga populacija analogno.Povecanje koncentracije supstrata: m2 P1.

P ′2 =

V2 S2

K2 + S2P2

S′2 = m2 P1 −

V2 S2

K2 + S2

P2

Y2− m3

Y2P2

Isto i za populaciju P3, jedino što nema proizvodnje supstrata:

P ′3 =

V3 S3

K3 + S3P3

S′3 = m3 P2 −

V3 S3

K3 + S3

P3

Y3

30 / 47


Model:

S′1 = − V1 S1

K1 + S1

P1

Y1− m2

Y1P1

P ′1 =

V1 S1

K1 + S1P1

S′2 = m2 P1 −

V2 S2

K2 + S2

P2

Y2− m3

Y2P2

P ′2 =

V2 S2

K2 + S2P2

S′3 = m3 P2 −

V3 S3

K3 + S3

P3

Y3

P ′3 =

V3 S3

K3 + S3P3

31 / 47


0 10 20 30 400.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Vrijeme

P1

HtL

0 10 20 30 400.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Vrijeme

P2

HtL

0 10 20 30 400.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Vrijeme

P3

HtL

Populacija se smanjuje!32 / 47


0 10 20 30 40-0.5

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Vrijeme

S 1HtL

0 10 20 30 40-0.5

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Vrijeme

S 2HtL

0 10 20 30 40-0.5

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Vrijeme

S 3HtL

Negativne koncentracije supstrata!33 / 47


Stanice proizvode supstrat i kada više nemaju svojih hranjivihsastojaka!

Treba koristiti model s ukljucenim stanicama u mirovanju.

Supstrat proizvode samo aktivne stanice. Kada nema hranjivihsastojaka, stanice su u stanju mirovanja i nema proizvodnje supstrata.

ZadatakModificirajte prethodni model tako da ukljucite i populaciju stanica umirovanju.

34 / 47


Rješenje.

S′1 = − V1 S1

K1 + S1

P1

Y1− m2

Y1P1

P ′1 =

V1 S1

K1 + S1P1−α1(S1)P1 + β1(S1)Q1

Q′1 = α1(S1)P1 − β1(S1)Q1

S′2 = m2 P1 −

V2 S2

K2 + S2

P2

Y2− m3

Y2P2

P ′2 =

V2 S2

K2 + S2P2−α2(S2)P2 + β2(S2)Q2

Q′2 = α2(S2)P2 − β2(S2)Q2

S′3 = m3 P2 −

V3 S3

K3 + S3

P3

Y3

P ′3 =

V3 S3

K3 + S3P3−α3(S3)P3 + β3(S3)Q3

Q′3 = α3(S3)P3 − β(S3)Q3

35 / 47


0 10 20 30 40 50 600.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Vrijeme

P1

HtL

0 10 20 30 40-0.5

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Vrijeme

S 1HtL

0 10 20 30 40 50 600.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Vrijeme

P2

HtL

0 10 20 30 40-0.5

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Vrijeme

S 2HtL

0 10 20 30 40 50 600.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Vrijeme

P3

HtL

0 10 20 30 40-0.5

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Vrijeme

S 3HtL

Negativne koncentracije supstrata!36 / 47


I dalje se troši supstrat kada ga nema.

Modificirajmo proizvodnju supstrata.

Ako nema supstrata S1 onda nema niti proizvodnje supstrata S2.

Proizvodnja:S1

1 + S1m2 P1

S2

1 + S2m3 P2

37 / 47


0 10 20 30 400.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Vrijeme

P1

HtL

0 10 20 30 40-0.5

0.00.51.01.52.02.53.0

Vrijeme

S 1HtL

0 10 20 30 400.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Vrijeme

P2

HtL

0 10 20 30 40-0.5

0.00.51.01.52.02.53.0

Vrijeme

S 2HtL

0 10 20 30 400.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Vrijeme

P3

HtL

0 10 20 30 40-0.5

0.00.51.01.52.02.53.0

Vrijeme

S 3HtL

38 / 47


Ako na isti nacin modificiramo model rasta s ogranicenjem (bezpopulacije stanica u mirovanju) dobijamo

Model:

S′1 = − V1 S1

K1 + S1

P1

Y1− S1

1 + S1

m2

Y1P1

P ′1 =

V1 S1

K1 + S1P1

S′2 =

S1

1 + S1m2 P1 −

V2 S2

K2 + S2

P2

Y2− S2

1 + S2

m3

Y2P2

P ′2 =

V2 S2

K2 + S2P2

S′3 =

S2

1 + S2m3 P2 −

V3 S3

K3 + S3

P3

Y3

P ′3 =

V3 S3

K3 + S3P3

39 / 47


0 10 20 30 40 500.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Vrijeme

P1

HtL

0 10 20 30 40 50-0.5

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Vrijeme

S 1HtL

0 10 20 30 40 500.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Vrijeme

P2

HtL

0 10 20 30 40 50-0.5

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Vrijeme

S 2HtL

0 10 20 30 40 500.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Vrijeme

P3

HtL

0 10 20 30 40 50-0.5

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Vrijeme

S 3HtL

40 / 47


7. Domaca zadacaIzvedite model hranidbenog lanca s tri populacije za rast u chemostatu.

41 / 47

Model bioreaktora Model infuzije lijeka

4.4. Model infuzije lijeka

Modifikacija ’chemostat’ modela se može iskoristiti kao jednostavanmodel utjecaja lijeka u krvi (npr. kemoterapija).

Ovdje je S0 - koncentracija lijeka u krvi koja ulazi u organ (u’chemostat’ modelu je to bila oznaka za koncentraciju hranjivihsastojaka).

42 / 47


P(t) - broj stanica izloženih lijeku (pretpostavka: sve su stanicejednake mase)

V volumen krvi u organu, tj. volumen krvi u podrucju u kojem sestanice tretiraju.

F = Fin = Fout - brzina protoka krvi (l/s)

S0,S(t) - koncentracija lijeka

Pretpostavka: stanice i lijek u organu su ’dobro izmiješani’.Realisticniji modeli npr. ukljucuju da lijek djeluje samo na vanjskestanice tumora.

F je brzina toka krvi koja arterijom dolazi u organ i izlazi iz njega..

43 / 47


Glavna razlika u odnosu na ’chemostat’ model:

stanice se razmnožavaju brzinom koja je, u principu, nezavisna olijeku.

ali lijek ima negativni utjecaj na rast populacije stanica ubijajuci ih.

Brzinu ubijanja opisujemo nekom funkcijom K (S).

krv na izlazu sadrži samo (neiskorišteni) lijek a ne i stanice.

Pretpostavke su:

stanice se razmnožavaju eksponencijalno

brzina ubijanja je proporcionalna s K (S) · P.

44 / 47


Uocimo da je brzina ubijanja stanica modelirana s K (S) · P.

Broj ubijenih stanica u jedinici vremena ovisi o ukupnom brojustanica.

Povecanjem broja stanica ocekujemo i povecanje broja ubijenihstanica

K (S) · P je najjednostavnija funkcija koja to opisuje (parsimonija!)

45 / 47


Chemostat model:

P ′ = K (S)P − ωP

S′ = −K (S)PY

+ ω(S − S0)

Rast populacije ne ovisi o koncentraciji lijeka (S):=⇒ K (S)P → kP

Nema otjecanja stanica:=⇒ ωP → 0

Model infuzije lijeka:

P ′ = kP − K (S)P

S′ = −αK (S)P + ω(S − S0)

46 / 47


Kako definirati funkciju K (S) ?

K (0) = 0 i K (∞) = β <∞

=⇒ K (S) =βS

a + S.

Zadatak. Modificirajte model. Pretpostavku o eksponencijalnom rastuzamijenite logistickim ili Gompertzovim modelom.

47 / 47

matematicko modeliranje u biologijiˇ - naslovnica | pmf · model bioreaktora model rasta s...

Documents