Mažų aspirino dozių sukelti

virškinamo trakto pažeidimai -

gydymas ir profilaktika

Doc. L.V. Jonaitis

1899 Aspirin Bottle First Bottle of Aspirin

ASPIRINO NAUDOJIMAS

Aspirinas (Acetilsalicilo rūgštis) Nesteroidinis priešuždegiminis vaistas (NPV)

Uždegimui mažinti – nevartojamas

Skausmui mažinti – vartojamas, dažnai kaip sudėtinė bereceptinių preparatų dalis (Citramonas, Askofenas)

Karščiavimui slopinti – naudojamas

ANTIAGREGANTAS:

- plačiai naudoja kardiologai, angiochirurgai, neurologai, šeimos gydytojai ir kiti specialistai bei gyventojai savigydai

Maža aspirino dozė: 75–325 mg/d

– Pirminė profilaktika – besimptomiams pacientams, turintiems padidintą kardiovaskulinių ligų riziką

– Antrinė profilaktika – pacientams po kardiovaskulinių arba cerebrovaskulinių įvykių

• Išrašoma vidutiniškai 30 milijonų pacientų JAV ir 9 milijonai Europoje1

1CHS, National Health and Wellness Survey

Winston Churchill

26 October 1951 – 7 April 1955Prime Minister of the United Kingdom

Dieną pradėdavo puse butelio šampano

Dieną baigdavo puse butelio brendžio

Lordas MORANAS – ASMENINIS GYDYTOJAS, kurio Churchill nemėgo

“Moran’s majors” – barbitūratai ir amfetaminai

“Moran’s minors” – stimuliatoriai, raminamieji ir 160 mg ASPIRINO

Mažų aspirino dozių vartojimo tendencijosŠkotijos duomenys

19962002

• Aspirino išrašymų sk. 75mg/1000 gyv 210 368• Kraujavimai (visi)/100000 15.3 26.6• Mirtingumas/100000

– Miokardo infarktas 216 169– Insultas 107 91– Peptinės opos kraujavimas 3.5 5.5

Taha AS et al. Aliment Pharmacol Ther 2005;22:285–9

Aspirinas

• Skrandžio ir duodenum opos – 10 procentų pacientų

• Skrandžio ir duodenum erozijos – 60 procentų

• 2-4 kartus padidėja kraujavimo ir kitų gyvybei pavojingų komplikacijų rizika

9586 ligoniai, vartojantys 325 mg/d 1–3 metus:

• 17.6% skundėsi virškinimo sutrikimais, pykinimu, vėmimu

• 2.4% nutraukė vartojimą dėl dispepsijos simptomų

• 0.9% nutraukė vartojimą dėl kraujavimo

1Yeomans ND et al. Aliment Pharmacol Ther 2005;22:795–801;2Weil J et al. BMJ 1995;310:827–30; 321:1183–7;

3CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329–39

Mažas aspirino dozes vartojančių tarpe peptinių opų ir erozijų rizika yra aukšta

Pasireiškimas per 3 mėn. %

n=113

Yeomans ND et al. Aliment Pharmacol Ther 2005;22:795–801

0

10

20

30

40

50

60

70

Opos Erozijos

Skrandžio

Duodenum

Skrandžio ir/arduodenum

75 mg aspirino

150 mg aspirino

300 mg aspirino

NVNU Aspirinas & NVNUs

0

Santykinė rizika

1

2

3

4

5

6

7

8

Weil J et al. BMJ 1995;310:827–30

1121 ligonio, sergančio skrandžio ar 12-pirštės žarnos kraujuojančia opa, duomenys lyginti su 2115 asmenų kontroline grupe

NĖRA SAUGIŲ ASPIRINO DOZIŲ

ASPIRINAS IR KLOPIDOGRELIS

100 mg

n=5320

101–199 mg

n=3109

200 mg

n=4110

Ligoniai, patyrę kraujavimą ir kasdien vartojantys aspiriną

%

Peters RJG et al. Circulation 2003;108:1682–7

0

1

2

3

4

5

6

Aspirinas

Klopidogrelis + Aspirinas

p=0.0001 p=0.0009

Didinant Aspirino dozes:

*****

**

****

***

***

***

Opų radimas vartojantiems NPV ligoniams

Cheatum et al 1999

0

10

20

30

40

50

Ligoniai su opomis%

FenoprofenDiclofenacNaproxenSulindacIbuprofenIndomethacinPiroxicamFlurbiprofenEtodolacKetoprofenAspirin>1 NSAIDKiti NPV

Aspirino nepageidaujamas poveikis

• Veikimo principas - Ciklooksigenazės (COX) inhibicija ir prostaglandinų sintezės slopinimas

• COX 1 randami visame organizme stabiliai (tame tarpe ir skrandžio gleivinėje), COX 2 fermentas atsiranda esant uždegiminiams pakitimams, todėl logiška būtų slopinti šį fermentą

• Gastrotoksinis poveikis siejamas su COX-1 slopinimu

• Aspirinas - neselektyvus COX inhibitorius - slopina prostaglandinų sintezę visur, taip pat skrandžio gleivinėje

Aspirino neigiamas poveikis• Tiesioginis poveikis ???? - Ulcerogeniškai veikia ir parenteraliai ir rektaliai vartojami NPV

• Sisteminis poveikis. Prostaglandinų sintezės slopinimas blogina apsaugines gleivinės funkcijas:

- mažina gleivių sekreciją

- mažina bikarbonatų sintezę

- blogina gleivinės kraujotaką

- blogina gleivinės proliferaciją

- slopina angiogenezę

Viso to pasekmėje skrandžio ir dvylikapirštės žarnos gleivinė pažeidžiama lengviau, o apsaugoma sunkiau

Aspirinand otherNSAIDs

PROTECTIVEFACTORS

Mucus layer

Ionic gradient

Bicarbonate layer

Prostaglandins

Surface epithelialcells

Mucosal bloodsupply

H. pyloriPepsinGastricacid

AGGRESSIVE FACTORS

Aspirin andother NSAIDs

Prostaglandinproduction

Bicarbonateproduction

Mucusproduction

Acidicenvironment

Neutral environment

Gleivinę pažeidžia HCl ir pepsinas

Aspirino sukelti pakitimai

Scanning electron micrographs of normal gastric mucosa (left) andmucosal surface (right) 16 minutes after administration of aspirin

Baskin et al 1976

Endoskopiniai pokyčiai

• Atsiranda labai anksti ir intensyviausi pirmųjų 3 dienų bėgyje, po 7 dienų pakitimai mažesni, po 4 savaičių pažeidimai gali praeiti - gleivinė adaptuojasi

• Endoskopiniai pokyčiai: gleivinės eritema, hemoragijos, erozijos, ūminės opos, chroninės opos

• Komplikacijos: kraujavimas, perforacija

• Ilgą laiką vartojantiems NPV asmenims pakitimai tipiškai randami skrandžio antruminėje dalyje

• Endoskopiniai pakitimai nekoreliuoja su klinika

http://www.mayoclinicproceedings.com/images/7304/7304cr2-fig1.jpg

Klinika• Įvairiausi dispepsijos simptomai, įvairus jų intensyvumas ir

pobūdis: rėmuo

skausmas ar diskomfortas viršutinėje pilvo dalyje

nevirškinimo pojūtis

ankstyvo sotumo jausmas

pykinimas

vėmimas

kraujavimo iš virškinamo trakto požymiai

lėtinės anemijos požymiai

NPV žarnyno pažeidimo požymiai

• Dažnai dėl analgezinio poveikio simptomų nėra ir pažeidimas pasireiškia komplikacijomis - kraujavimu, perforacija

Kraujavimo iš viršutinės virškinamojo trakto dalies rizikos faktoriai

• Amžius >60 metų (aukšta rizika jei amžius >70 metų)

• Anksčiau nevartoję aspirino

• Opaligė anamnezėje

• Kraujavimas iš viršutinės virškinamojo trakto dalies anamnezėje

• Derinys su klopidogreliu ar kitais hemostazę veikiančiais vaistais, kitais NPV,kortikosteroidais, antikoaguliantais, SSRIs

• Infekuotumas H. pylori

• Rūkymas - 1,3-1,5 x didesnė komplikacijų tikimybė

Lanas A et al. New Engl J Med 2000;343:834–9; Peters RJG et al. Circulation 2003;108:1682–7; Lanas A. Postgrad Med 2005;117:23–8, 31;

Lanas A. Dig Liver Dis 2004;36:655–7.

H. pylori ir NPV

• Helicobacter pylori ir NPV - vienas nuo kito nepriklausomi peptinių opų išsivystymo rizikos faktoriai

• Padidėjusi kraujavimo iš opos rizika:

Esant H. pylori infekcijai: 1.8-karto

Vartojant NPV: 4.9 karto

H. pylori and vartojant NPV: 6.1 karto

• Apie H.pylori naikinimo rekšmę duomenys kontroversiški

Patients developing peptic ulcer by 8 weeks%

H. pylori eradikacija prieš pradedant NPV vartojimą sumažina su NPV susijusių peptinių opų

atsiradimo riziką

Chan et al 1997

H. pylori positive patients takingNaproxen 750 mg od

0

10

20

30 p=0.002

Successful H. pylori eradication,followed by naproxen 750 mg od

H. pylori ir nesteroidiniai priešuždegiminiai vaistai

• Nėra pripažintų duomenų ar Helicobacter pylori išnaikinimas sumažina opų išsivystymo riziką

• Asmenims sirgusiems opalige iki NPV vartojimo pradžios - Helicobacter pylori eradikacija indikuotina

• Paskutiniu metu labiau pasisakoma, kad esant NPV sąlygotai dvylikapirštės žarnos opai Helicobacter pylori eradikacija indikuotina

• Bet kuriuo atveju šis gydymo ir profilaktikos metodas turi būti apsvarstytas

Gydymo ir profilaktikos galimybės

Aspirino nevartojimas

Alternatyvios aspirino formuluotės

HCl sekrecijos slopinimas

• Protonų siurblio inhibitoriai

• H2-receptorių antagonistai

Prostaglandinai ???

Gleivinę apsaugančios medžiagos - sukralfatas ???

Rimtų virškinimo sistemos komplikacijų rizika vartojantiems skirtingas aspirino formuluotes

Garcia Rodriguez et al 2001

Buffered aspirin

Bendra rizika

Paprastas aspirinas

Enteric- coated aspirin

0 1 2 3 4 5 6

Virškinimo sistemos komplikacijų rizika

HCl sekrecijos slopinimo palyginimas

0 5 10 20Time intragastric pH >4 (hours)

S-omeprazolisNexium® 40 mg od

15

Rabeprazole 20 mg od

Omeprazole 20 mg od

Lansoprazole 30 mg od

Pantoprazole 40 mg od

***

n=34

*** p=0.001 vs. rabeprazole;p0.0001 vs. lansoprazole,omeprazole and pantoprazole

12

10

12

12

Miner P et al. Am J Gastroenterol 2003;98:2616–20

1414

Day 5 data, five-way crossover study in patients with GERD

Palyginimas su kitais PSI

Time intragastric pH >4 (hours)

S-omeprazolis 20 mg *

0 4 8 12 16 20

*

*

****

Röhss K et al. Clin Drug Invest 2004;24:1–7

Lansoprazole 15 mg od

n=26

Pantoprazole 20 mg odn=41

Rabeprazole 10 mg od

n=30

10

10

12

1212

1414

1414

****

p<0.05 vs. lansoprazole and rabeprazole

p<0.0001 vs. pantoprazole

Day 5 data, 3 separate crossover studies in healthy volunteers

S-omeprazolis 20 mg

S-omeprazolis 20 mg

NPV sukeltų skrandžio opų gydymas

Data on file, 285 & 286

S-omeprazolis 20 mg1 kartą per dieną

* p=0.05*** p<0.001

COX-2 selective

ranitidinas 150 mg dukart per dieną

0

20

40

60

80

100

Opa užgijo po 4 savaičių (%)

Non-selectiven=34n=242 n=219

*

74.070.0

58.9

88.2***

n=50

Data on file, 285 & 286

NPV sukeltų skrandžio opų gydymas

0

20

40

60

80

100

COX-2 selective n=34n=242

Non-selectiven=50n=219

**86.0

80.074.4

91.2

Opa užgijo po 8 savaičių (%)

S-omeprazolis 20 mg1 kartą per dieną

** p<0.01

ranitidinas 150 mg dukart per dieną

Aspirino sukeltų opų ir komplikacijų pakartotino atsiradimo profilaktika vartojantiems aspiriną 100mg/d

Placebo

PSI14.8%**

Pasikartojančių opų ir komplikacijų tikimybė per 12 mėn. %

16

14

12

10

8

6

4

2

0

1.6%

**

Lai K et al. N Eng J Med 2002;346: 2033–38

p<0.01

n=123

ASTERIX tyrimas s-omeprazolis ir mažos

aspirino dozėsPublikuota: American Journal of Gastroenterology 2008;103:1–9

Efficacy of Esomeprazole (20 mg Once Daily) for Reducing the Risk of Gastroduodenal Ulcers Associated With Continuous Use of Low-Dose AspirinNeville Yeomans, M.D. , Angel Lanas, M.D., D.Sc. , Joachim Labenz, M.D. , Sander Veldhuyzen van Zanten, M.D., Ph.D. , Christoffel van Rensburg, M.D. , Istvan Rácz, M.D., Ph.D. , Konstantin Tchernev, M.D. , Dimitrios Karamanolis, M.D. , Enrico Roda, M.D. , Chris Hawkey, D.M. , Emma Nauclér, M.Sc. , and Lars-Erik Svedberg, M.D.

ASTERIX

• Dvigubai aklas, randomizuotas, placebo kontroliuojamas tyrimas, vyko 10 šalių, 80centrų

• 991 pacientas kasdien buvo gydomas mažomis aspirino dozėmis

• Gydymas: s-omeprazolis 20 mg per dieną arba placebo

• 6 mėn.

ASTERIX tyrimas

Įtraukimo kriterijai

• Kasdienis mažų aspirino 75–325 mg dozių vartojimas, tikintis, kad gydymas nebus nutrauktas iki tyrimo pabaigos

• Amžius 60 metų

• Prieš tyrimo pradžią nėra skrandžio ar 12-pirštės žarnos opų (patvirtinta endoskopiškai)

• H. pylori-neigiami, atlikus serologinį tyrimą

ASTERIX tyrimas

ASTERIX tyrimo dizainas

Rizikos faktorius: 60 metų

E = Endoskopija

RRRR

EE EE EEMėn. 2 Mėn. h 4 Mėn. 6

Maža aspirino dozė+ rizikos faktorius

Aspirinas (75–325 mg)/Nexium 20 mg /dAspirinas (75–325 mg)/Nexium 20 mg /d

Mėn. 0

Aspirinas (75–325 mg)/placebo

ASTERIX tyrimas

S-omeprazolis + aspirinas - efektyvesnė opų profilaktika rizikos grupėje

***

*** p=0.0007

n=991

Dalis ligonių, kuriems per 6 mėn. atsirado skrandžio/12-pirštės žarnos opa %

0

1

2

3

4

5

6

7

1.8

6.2 S-omeprazolis 20 mg

placebo

ASTERIX tyrimas

70% mažesnė rizika

** p<0.01

n=991

Mažas aspirino dozes vartojančius ligonius Nexium apsaugo nuo ankstyvo opų atsiradimo

Kumuliacinis ligonių, kuriems atsirado skrandžio/12-pirštės žarnos opų, stebėjimas %

ASTERIX tyrimas

0

1

2

3

4

5

6

0.2

2 mėn. 6 mėn.

S-omeprazolis 20mg

placebo5.4

1.6

2.2 **

**

Skrandžio ir 12-pirštės žarnos opų atsiradimas

Kumuliacinė ligonių, kuriems per 6 mėn. atsirado opų, dalis%

ASTERIX tyrimas

0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

Skrandžio opa 12-pirštės žarnos opa

* p<0.05

S-omeprazolis 20mg

placebo

1.2

0.4

3.8

1.6*

Ligonius, vartojančius mažas aspirino dozes, Nexium apsaugo nuo stemplės pažeidimo

Kumuliacinė ligonių, kuriems per 6 mėn. atsirado stemplės pažeidimų, dalis (%)

ASTERIX tyrimas

Visi ligoniai n=905

Nebuvo stemplės

pažeidimų prieš tyrimą

n=806

Buvo A laipsnio

ezofagitas prieš tyrimą

n=98

4.4

18.3

1.7

11.5

28.3

71.2

***

0

20

40

60

80

*** p<0.001

S-omeprazolis 20mg

placebo

8.6

0.7

0

2

4

6

8

10

Klopidogrelisn=161

Aspirinas+s-omeprazolisn=159

Kumuliacinis kraujavimų iš opų pasireiškimas per 12 mėn. %

p=0.001

Chan et al. N Eng J Med 2005;352:238–44

Aspirino pakeitimas klopidogreliu nėra alternatyva

Risk of Adverse Outcomes Associated With Concomitant Use of Clopidogrel and Proton Pump Inhibitors Following Acute Coronary Syndrome

JAMA. 2009;301(9):937-944. 8205 ligoniai vartojantys klopidogrelį:

63.9% (n = 5244) paskirtas PSI

36.1% (n = 2961) PSI neskirtas

Mirtis ar pakartotina hospitalizacija dė ŪKS:• Vartojantiems TIK KLOPIDOGRELĮ - 20.8% (n = 615)• Vartojantiems KLOPIDOGRELĮ ir PSI - 29.8% (n = 1561) Šioje grupėje dažnesnės revaskuliarizacijos procedūros

• Išvada: PSI gali susilpninti klopidogrelio poveikį

Vartojantis aspiriną pacientas nepriklausantis rizikos grupėms

• neturintis dispepsijos simptomų

- Apsauginis gydymo reikalingumas neįrodytas

• turintis dispepsijos simptomus

- Aspirino vartojimo reikalingumas

- Tikslinga endoskopija, apsprendžiant gydymą

- Protonų siurblio inhibitoriai

Vartojantis aspiriną pacientas priklausantis rizikos grupėms

• neturintis dispepsijos simptomų

- Aspirino vartojimo reikalingumas

- Rekomenduojamas apsauginis gydymas - PSI

• turintis dispepsijos simptomus

- Būtina endoskopija gydymo apsprendimui

- Aspirino vartojimo reikalingumas

- apsauginis gydymas PSI

Su aspirinu susijusi skrandžio ar dvylikapirštės žarnos opa

• Esant galimybei nutraukti aspiriną• Gydymui:

- protonų siurblio inhibitoriai 20-40 mg parai (būtinai protonų siurblio inhibitoriai jei NPV vartojimas tęsiamas)

-Gydymo trukmė 6-8 savaitės, esant reikalui tęsti ilgiau• Tikslingas Helicobacter pylori nustatymas ir:

- jei opa 12-pirštėje žarnoje rekomenduotina eradikacija

- jei opa skrandyje eradikacijos klausimas sprendžiamas individualiai

Gydymas i.v. PSI sumažina pakartotino kraujavimo tikimybę po endoskopinio gydymo

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

5 10 15 20 25 300

Tikimybė nebūti pakartotinam kraujavimui

Laikas po endoskopinio gydymo (dienos)Lau et al 2000

placebon=120

omeprazole i.v. infuzija, 80 mgpo to 8 mg/val. 72 val. n=120

PPSSI I lyginant sulyginant su H H22-receptor-receptoriųių antagonist antagonistais stresinių ais stresinių

opų profilaktikaiopų profilaktikai

0

10

20

30

40

Kraujuojanti stresinė

opa

omeprazole, 40 mg1k/d, per os ar nazogastrinį zondą(n=32)

ranitidine i.v. infuzija,150 mg 1k/d(n=35)

Patients(%)

Levy et al 1997

02468

101214161820

Aspirinassu PSI

Placebosu PSI

Pakartotinas kraujavimas

0123456789

10

Aspirinassu PSI

Placebosu PSI

Mirtingumas

• Aspirinas po kraujavimo sustabdymo:

• 1 grupė: pradėjus valgyti atnaujintas aspirinas tesiant PSI i/v

• 2 grupė: tik PSI i/v, aspirino skyrimas neatnaujintas

• Per 5-7 dienas pakartotino kraujavimo dažnis nesiskyrė

• Per kelis mėnesius 2-je grupėje (be aspirino) žymiai didesnis mirtingumas dėl kardiovaskulinės patologijos

P – 0,08

NPV Enteropatija• 65 proc. NPV naudotojų

• Gali sukelti visi NPV

• Gali būti pažeidžiama storoji ir plonoji žarna

• Didžiausi pakitimai vidurinėje ir distalinėje plonžarnės dalyje - objektyvizuoti sunku, remiamasi klinika

• Storžarnės pakitimai gali randami kolonoskopuojant ar radiologiškai

Pažeidimai:

- Mikroskopiniai

- Eritemos, Erozijos, Opos, Striktūros, Gleivinės diafragmos

Klinika:

• Įvairiausi žarnyno simptomai, skausmas, viduriavimas, kraujavimas. Fe-deficitinė anemija, hipoalbuminemija

NPV Enteropatija

• Prostaglandinų sintezės slopinimo rekšmė žarnų pažeidimui nėra išaiškinta

• NPV spindyje - Mitochondrijų oksidacinis fosforilizavimas – enterocitų pažeidimas !!!

• Pažeidimo laipsnis koreliuoja su NPV koncentracija tulžyje – enerohepatinė cirkuliacija

• Didžiausia koncentracija indometacino ir piroksikamo

• Bakterijų reikšmė neabejotina

• Leukocitų adhezijos sutrikdymas

Sardinijos Sutarimas (Sardinia Expert Statement):

• Aspirino vartojimas yra svarbus kardiovaskulinių ligų išvengimo faktorius, tačiau turi pakankamai didelę virškinamojo trakto pažeidimo riziką.”

• Aspirinas profilaktiškai turi būti vartojimas tik jau esaat nustatytai kardiovaskulinei patologijai. Kitiems ligoniams kraujavimo iš virškinamojo trakto rizika gali būti didesnė nei galima kardiovaskulinių ligų profilaktika.

• Esant rizikos faktoriams (> 65 metų amžius, opinė anamnezė) turi būti taikomas aspirino profilaktinis gydymas nuo galimo aspirino žalojančio poveikio

IŠVADOS

• Aspirino vartojimas dažnai sąlygoja dispepsijos arba erozijų bei opų skrandyje ir 12-pirštėje žarnoje atsiradimą

• Pagrindinis patogenezinis mechanizmas yra prostaglandinų sintezės slopinimas

• Gastroduodeninų pažeidimų spektras labai platus, pavojingiausios - gyvybei pavojingos komplikacijos kaip kraujavimas, opos perforacija

IŠVADOS

• Egzistuoja rizikos faktoriai kuriuos turintiems ligoniams didesnė pažeidimų tikimybė ir jiems būtinas profilaktinis gydymas

• Aspirino sukeltų opų gydymui ir profilaktikai efektyviausi vaistai yra protonų siurblio inhibitoriai

• Kiekvieno aspiriną vartojančio ligonio stebėjimo, gydymo ir apsaugos taktika turi būti apspręsta individualiai