membransignal-de2019 [kompatibilis üzemmód] · 7\shq ghu ,qwhu]hooxoluhq 6ljqdo ehuwudjxqj...
TRANSCRIPT
-
2020. 09. 16.
1
Zelluläre Signaltransduktion - Einleitung
www.cellsignallingbiology.orgPéter SÁNTHA 17.09.2020. – Lernziel No. 7.
Steuerung der Zelluläre Funktionen
Typen der interzellulären Signalübertragung:
Endokrin – Parakrin – Autokrin-(Juxtakrin)Synaptische ÜbertragungElektrische Synapse/Gap Junction
Chemische Botenstoffe („primary messengers”) :HormoneSynaptische Überträgerstoffe und Neurohormone (Neurosekretion – z.B.: HHL)Lokale chemische Wirkstoffe (Parakrin Substanzen):Zytokine, Inflammatorische Mediatoren, Wachstumsfaktoren, Antigene usw.
Membranrezeptoren:Spezifische Bindung der Botenstoffe – Aktivierung (Konformationswechsel)– Signalübertragung; Spezifizität - Affinität
Folge der Aktivierung I.:Änderung des Membranpotenzials:• Ligandgesteuerte Ionkanäle (Ionotrope Rezeptoren)• funktionelle Verkopplung mit selbständigen Ionkanäle (Metabotrope Rezeptoren)
-
2020. 09. 16.
2
Typen der Interzellulären SignalübertragungMechanismen
www.cellsignallingbiology.org
+Chemische Synapse!
Steuerung der Zelluläre Funktionen
Typen der Interzellulären Signalübertragung:
Endokrin – Parakrin - AutokrinSynaptische ÜbertragungElektrische Synapse/Gap Junction
Chemische Botenstoffe („primary messengers”) :HormoneSynaptische ÜberträgerstoffeLokale chemische Wirkstoffe (Parakrin Substanzen):Zytokine, Inflammatorische Mediatoren, Wachstumsfaktoren, Antigene usw.
Membranrezeptoren: (+ zytoplasmatische/Kern Rezeptoren)Spezifische Bindung der Botenstoffe – Aktivierung (Konformationswechsel)– Signalübertragung; Spezifizität - Affinität
Folge der Aktivierung I.:Änderung des Membranpotenzials:• Ligandgesteuerte Ionkanäle (Ionotrope Rezeptoren)• funktionelle Verkopplung mit selbständigen Ionkanäle (Metabotrope Rezeptoren)
-
2020. 09. 16.
3
Molekuläres Model der Bindung von Dopaminean spezifischen Bindestelle des D2 Rezeptors
Rezeptoraffinität: Dosis – Wirkung Kurven (Beziehungen)
ED50
Antagonisten:Kompetitive (Z) – nicht Kompetitive Hemmung (Y)
Agonist Konzentr.
-
2020. 09. 16.
4
Plasma Konzentrazionen der unterschiedlichen Hormone pmol/l - nmol/l Bereich – hohe Rezeptoraffinität!
Folge der Aktivierung der Membranrezeptoren II:
Aktivierung der sekundären BotenstoffsystemeIntrazelluläre Signalübertragung („second messenger system”)
Funktionen:
Vermittlung die Botschaft zwischen den aktivierten Rezeptoren und den gesteuerten Molekülen (Effektoren)(Enzyme, Ionkanäle, Transportern, Regulatorproteine, motorische Elemente usw.)
Wichtigste Intrazelluläre Botenstoffe/Systeme:
Intrazelluläres Ca2+cAMP (cGMP): Adenylat-(Guanylat-) Zyklase - Proteinkinase A SystemPhosphoinositol (PIP2): Phospholipase C – IP3/DAG - Proteinkinase C SystemTyrosinkinase: Wachstumsfaktoren, InsulinStickstoffmonoxid (NO): NO Rezeptoren- Guanylatzyklase
-
2020. 09. 16.
5
Was haben die sekundäre Botenstoffsysteme gemeinsam?
Spezifizität: selektive Ligand Bindung an der Rezeptorenselektive Phosphorilierung durch Protein Kinasen (Speziphische Bindungsstellen, Phosphorilierung Ser, Thr oder Tyr)
Aber: Protein Kinase können verschiedene Proteine aktivieren oder inaktivieren (Divergenz)Ein Protein kann durch unterschiedliche Proteinkinase und SekundäreBotenstoffsysteme reguliert werden (Konvergenz)Überlappungen und gegenseitige Wechselwirkungen der unterschiedlichenSignal Systeme/Netzwerke (Hemmung/Förderung, Feed-Back/Forward)
Verstärkung: „Signalkaskade” – Adenylatzyklase, Proteinkinase könnengroße menge von Substraten metabolisieren – Kettenreaktion
Sicherheit: Das Signal soll räumlich und zeitlich begrenzt werden – eingebaute Regelmechanismen („OFF – reaction”)zB.:
Adenylatzyklase – G-Protein: GTP-Spaltung inaktiviert das G-Prot.cAMP – Phosphodiesterase inaktiviert das cAMPCa2+ - Pumpen erniedrigen die Ca2+ Konzentration
Signalkaskade – mehrstufige Verstärkung des extrazellulären Signals
-
2020. 09. 16.
6
Medizinische Bedeutung:
• Wirkungsort von Wirkstoffe:
Koffein, Theofillin – Phosphodiesteraze HemmerNSAID, COX2 Hemmer – Cycloxigenaze (Prostaglandine Synthese) Sildenafin – Phosphodiesteraze Hemmer (Izoenzym selektive)
• Pathologische Wirkungen: Bakterielle Toxine: Pertussis Toxin (PTX) – Gi Protein inaktiviert
• Cholera Toxin (CTX) – Gs Protein aktiviert
• Onkogene (Neoplasien – Tumoren):Phorbolesther (PKC Aktivierung)Src (receptor-associated tyrosine kinase) – Proto-OnkogeneRas (Small GTP-binding protein)
Kalziumvermittelte Signale: kurzfristige Erhöhung der IZ Kalziumkonzentration („Ca2+ transient”)
www.cellsignallingbiology.org
-
2020. 09. 16.
7
www.cellsignallingbiology.org
Zellspezifische Mechanismen ermöglichen den Eintritt/Freisetzung der EZ/IZ Ca2+
Neuronen – NMDA Glutamate Rezeptoren
Neuronen – Transmitter Freisetzung
Muskelfasern – Elektromechanische Kopp.
Drüsenepithel – Sekretorische Funktionen
Herzmuskelzellen – Neurovegetative Str.
„Calcium – Induced Calcium Release”(Herzmuskelzellen)
www.cellsignallingbiology.org
-
2020. 09. 16.
8
Calmodulin bediengte Aktivierung der Proteine – Ca2+- Sensoren(Calmodulin, Troponin C usw.)
VOC: Voltage Operated Calcium Channel; CCE: Capacitive Calcium Entry; CaM: Calmodulin; MLCK MyosinLight Chain Kinase
Beispiel I: Kalzium – Calmodulin System (Glattemuskelzellen)
[Ca2+]iz ~10-7
CONTRACTION
-
2020. 09. 16.
9
Untersuhung des Ca2+ Signals – „Ca-Imaging”; Ca-sensitive Fluorescent Farbstoffe
Aktivierung von heterotrimeren G-ProteinenGPCRs: G-Protein Gekopplete Rezeptoren
-
2020. 09. 16.
10
Typen der heterotrimer G-Protein Untereinheiten und ihre Verbindungen mit weiteren intrazellulären Signalwege
www.cellsignallingbiology.org
G-protein coupled receptors (GPCRs) I. – Adenylatezyklase / Proteinkinase A
www.cellsignallingbiology.org
-
2020. 09. 16.
11
Beispiel II: Zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) - System
Schmidt/Thews: Physiologie des Menschen 27. Auflage 1997
Zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) - System
www.cellsignallingbiology.org
-
2020. 09. 16.
12
PLC (Phospholipase C) – DAG/IP3 System
www.cellsignallingbiology.org
Schmidt/Thews: Physiologie des Menschen 27. Auflage 1997
PLC (Phospholipase C) – DAG/IP3 System