Metabolik Kemik Hastalıkları

Dr. M. Eda Ertörer Mart 2011

Dönem 3 Öğrenci Dersi

Kemik görevleri

Vücuda destek

Ağırlık taşımak

Vital organları korumak

Kasların yapışmasını sağlamak

Ca, Mg, Na, fosfor gibi iyonlar için depo

Kemik yapısıBüyük mineralize matriks

%65 inorganik bileşenler

%35 organik bileşenler

(az miktarda proteoglikanlar, lipidler, kollajen olmayan proteinler, gamakarboksibütirik asit kapsayan proteinler)

Küçük ve aktive fraksiyon

mineral homeostazis (serum Ca düzeylerinin kontrolü için inorganik komponentin dağılımı ve içeriğinin sağlanması)

iskelet homeostazisi (remodelling)

Modeling (yapılanma)

fetal erişkin hayat

devamlı büyüme

Yapım>Yıkım

Remodeling (yeniden yapılanma)

Matürasyon sağlandıktan sonra…

.normal yapının korunması

.mekanik güçlere karşı adaptasyonun sağlanması

Yapım=Yıkım

Metabolik kemik hastalıkları-değerlendirilmesi-1Görüntüleme-1

-DXA-(dual X-Ray absorpsiyometri)

kemik mineral içeriği (BMC)—g/cm2

kemik mineral dansite (BMD-KMD) bilgi verir

T skoru anlamı- sağlıklı genç erişkine göre durum

Z skoru anlamı- yaş, cinsiyet ve vücut ölçüsü bakımından benzer kişi ile karşılaştırıldığındaki durum

Metabolik kemik hastalıkları-değerlendirilmesi-2

Kemik döngü belirleyicileriYapım belirleyicileri (1)

Alkalen fosfataz (kemik spesifik)

Yüksek ALP—kemik kaybı ve kırığı predikte eder

Osteokalsin

Prokollajen peptitler (kollajen sentezinin belirleyicisi)

Yıkım belirleyicileriİdrarda

Açlık idrar kalsiyum atılımı ????

(oral alım, intestinal emilim, renal tutulum????)

Hidroksipirolin

Kollajen yıkılır dolaşıma hidroksipirolin geçer

%80-90’ı metabolize olur

Gıda ile alınan jelatin de ölçüme katılır -----tavsiye edilmez

Piridinolin ve deoksipiridinolin

Serbest-total piridinolin

Serbest-total deoksipiridinolin

Kollajen çapraz bağları N-telopeptiti (NTx)

Kollajen çapraz bağları C-telopeptiti (CTx)

Yıkım belirleyicileri (3) (serumda)NTx

CTx

TRAP (tartarata dirençli asit fosfataz)-osteoklast kökenli

tip 1 kollajenin karboksiterminal propeptiti

Önemli noktalar:Diurnal ritm (+)

Aç karnına sabah 2. idrarda ölçülmeli

METABOLİK KEMİK HASTALIKLARI

1. Osteoporoz

Kemik kütlesinde azalma ve mikromimaride bozulma ile

karakterize sistemik bir iskelet hastalığı

Kemik kırılganlığı…….kırık riski ARTAR

Ölçümde…….KMD

Kategori Tanımlama

SD (standart sapma)

Genç erişkine ait

referans ortalaması (T)

Normal 1 SD

Osteopeni

(düşük kemik kütlesi)

SD -1 ile -2.5 arası

Osteoporoz 2.5 SD’den daha fazla düşüş (-2.5)

Ciddi osteoporoz 2.5 SD’den daha fazla düşüş (-2.5)

ve bir ya da daha fazla kırık

*Ca, P, PTH, 25 (OH)D vit N sınırlarda

Osteoporoz sebepleri

1. İdeal doruk kemik yoğunluğu ve sağlamlığına ulaşılamaması

(**genetik faktörler, beslenme-Ca alımı, fiziksel aktivite, hastalıklar)

2. Artmış yıkım ile kemik kaybı

(postmenopozal dönem, ilaçlar, hastalıklar)

3. Kaybedilen kemiğin yerine yeni kemik yapılamaması

(ileri yaş-büyüme faktörlerindeki azalma?)

Primer osteoporoz (OP)

Postmenopozal osteoporoz-tip 1 OP

(görece genç-çoğunlukla kadın- vertebral kırık)

Senil Osteoporoz-tip 2 OP

(yaşlı-kadın ve erkek-kalça kırığı)

Sekonder osteoporoz

Endokrin bozukluklar:

hiperparatiroidi hipertiroidi hipogonadizm

hiperprolaktinemi Cushing sendr. DM (tip 1)gebelik ve laktasyon

Hematolojik bozukluklarmultiple myeloma makroglobulinemilösemi lenfomaorak hücreli anemi talesemi

Konnektif doku hastalıkları osteogenezis imperfekta Ehler Danlos sendr.

İlaçlar

glukokortikoitler immunosuppresif ajanlar heparin

antikonvüzanlar

İmmobilizasyon

Renal hastalıklar

kronik renal yetmezlik

Nutrisyonel ve GİS bozuklukları

total parenteral nutrisyon

hepatobiliyer hastalıklar

İnflamatuar barsak hastalıkları (malabsorpsiyon sendr.)

Diğer

organ nakli sonrası

romatoid artrit

KOAH

Vertebral kırıklar

Boy kısalması

T6’nın altında ve lomber bölgede (en sık)

OP kendisi çok nadiren sinir köklerine ve spinal korda bası yapar

Femur kırığı

-Femur boynu

-Büyük trokanter

tabanında (en sık)

Peri-post op.

dönemde

(%5-20 mortalite)

Osteoporoz risk faktörleri

-Yaş

-Düşük vücut kütle indeksi

-Kişisel kırık öyküsü varlığı

-Ailede kırık öyküsü varlığı

-Sigara içimi

-Glukokortikoit tedavisi (3 ay ve daha üzeri süre ile >5 mg

prednizolon veya eşdeğeri kullanmak)

-Alkol (3 ünite veya üstü tüketim/ gün)

(1 ünite alkol= 1 kadeh şarap (125ml)= 10 gr)

-Sekonder OP sebepleri

Tedavi

1. Risk gruplarının belirlenmesi

2. Düşmelerin engellenmesi

3. Sigara içiminin engellenmesi

4. Yeterli Ca ve D vitamini desteği

5. İlaçlar kemik yıkımını önleyen ilaçlar (bisfosfonatlar, kalsitonin)

kemik yapımını artıran, yıkımını azaltan ilaçlar

(stronsiyum ranelat)

hem yapımı hem yıkımı artıran ilaçlar

(sentetik parathormon-aralıklı)

2. Hiperparatiroidi ile seyreden kemik hastalıkları

Primer

Sekonder

Üst paratiroid bezleri süperior tiroid arterin posterior dalıAlt paratiroid bezleri inferior tiroid arter besler

Şef hücreler

a. Serum Ca değişirse hızla hormon salgılar

(akut hipokalsemi…PTH mRNA hızla artar)

(kısa dönem adaptasyon)

b. PTH sentezleyebilir, işleyebilir ve depolayabilir

(ara dönem adaptasyon)

c. Kronik uyarıda çoğalabilir

(hipokalsemi, hiperfosfatemi, üremi, düşük 1-25 (OH)2D3, neoplastik)

(uzun dönem adaptasyon)

Primer hiperparatiroidi Ca P PTH

Özellikleri:

-Aşırı renal kalsiyum emilimi

-Fosfatüri

-Artmış 1-25 (OH)2D3 (aktif Dvit-kalsitriol) sentez

-Artmış kemik yıkımı

Nedenleri

-%75-80 olguda bir ya da daha fazla paratiroid adenomu

-%20 olguda her 4 bezin hiperplazisi

-%1-2 olguda paratiroid karsinomu

Klasik primer hiperparatiroidi

KEMİK

-Jeneralize armış kemik yıkımı

-Kemik iliğinin fibrovasküler doku ile işgali

-Artmış osteoblastik aktivite

Osteitis fibroza sistika

-jeneralize

demyelinizasyon

-subperiostal

rezorpsiyon

-kemik kistleri

-osteoklastoma

(Brown tümörleri)

Çok-çekirdekli

osteoklastlar

-patolojik kırıklar

Kafatasında tuz-biber manzarası

(diffüz trabeküler yıkım)

(iç dış kortikal ayrımların ortadan kalkması)

-Tekrarlayan kalsiyum taşları (öz. Ca fosfat taşları)

-Nefrokalsinozis

-Renal fonksiyonel bozukluklar

(kontsantre etme kapasitesinde azalma)

Kronik renal yetmezlik

-Konjanktival kalsifikasyonlar

-Band keratopati

-Peptik ülser hastalığı

-Akut-kronik pankreatit

-Anormal kardiak kalsifikasyon

-Sol ventrikül hipertrofisi

Hiperkalsemi

Sinir sistemi baskılanır

CNS refleks aktivitesi…………………………………………..

Güçsüzlük, proksimal myopati, hipertoni

Letarji, depresyon, psikoz, ataksi, KOMA!!!!!

Bulantı, kusma, kabızlık, iştahsızlık

Hipertansiyon (%50), bradikardi (QT aralığı kısalır)

Poliüri, GFR azalma, Dehidratasyon, hiperkloremik asidoz

Ca ≥ 14 mg/dl !!!!!

Tanı

-Biyokimyasal

-99mTc-sestamibi sintigrafisi

(öz. 2. kez cerrahi gerekenlerde)

Osteomalazi ve Rikets

Vit D eksikliği

Vit D ile ilgili sorunlar

(Sekonder hiperparatiroidi)

Nedenleri

-Koyu cilt rengi (UV penetrasyonu azdır)

(takisterol, luminesterol üretimine kayış)

-Yetersiz vit D alımı (RDA 200IU/gün)

Yetersiz güneş ışığında 2-3 katı

Serum 25 (OH) D’nin 15ng/dl’nin altına düşmesi sorun

Yaşlılara 800IU/gün Vit D desteği PTH’yı baskılar ve kalça kırığı riskini azaltır

-GIS emilim bozuklukları

25 (0H) D ve 1,25 (OH)2D3 safra tuzlarına salgılanır, enterohepatik siklusa girer, emilim bozukluğunda……

-Renal hastalıklar 1-α hidroksilaz aktivitesinde azalmaya bağlı-Cr Cl <30-40 ml/dk civarına düşünce-

-İlaçlar (anti-epileptikler)

25-0H D hepatik inaktivasyonu artar

-İleri evre KC hastalığı 25-0H D üretimi sorunlu

-Psödovitamin D eksikliği rikets (PDDR)

Hipokalsemi + sekonder hiperparatiroidi

ORvit D ve 25 (OH) D….N veya 1,25 (OH)2D3

1α-hidroksilaz gen mutasyonu

-Herediter vitamin D dirençli rikets (HVDRR)Hipokalsemi + hipofosfatemi + sekonder hiperparatiroidi vit D eksikliğine benzer 1,25 (OH)2D3

ORvit D reseptör gen mutasyonu-end-organ direnciAlopesia totalis

Genu varum

irregüler metafizler, genişlemiş büyüme plakları

Psödofraktür(Milkman send.)

(Looser zone)

(Sekonder hiperparatiroidide görülen

subperiosteal erozyonların radyolojik

görüntüsü)

Tanı

Serumda Ca P PTH

idrar Ca

Tedavi

D vitamini desteği (400-800 IU/gün)

(etyolojiye göre gerekirse calcitriol olarak destek)

Ca desteği (1000-1500mg/gün)

Renal osteodistrofi

1,25 (OH)2D3 sentezi azalır

Fosfat atımı azalır

……..sonuç: sekonder hiperparatiroidi

osteitis fibroza sistika

……tersiyer hiperparatiroidi

yumuşak doku kalsifikasyonları

(damar içi olursa…… iskemi, gangren)

3. Hipoparatiroidi

Kemik rezorpsiyonu

İdrar kalsiyum emilimi azalmış

Laboratuarda

Ca P PTH

Hipokalsemi

Nöral zarların Na+ geçirgenliği …….kolay uyarılabilirlik

N’in %50 altına inince……spontan deşarjlar (+)

Tetani

Konvülziyon

Hipokalsemide görülen ebe eli (karpopedal spazm)

Traussau (+)------N toplumda %2-3 kadar (+)

Klinik Bulgular

tetani psödotümör serebri

konvülziyon papil ödemi

paresteziler konfüzyon

katarakt (uzun dönemde)

hareket bozuklukları

Bradikardi Bozulmuş kardiak (QT uzar)kontraktilite

Uzamış QT intervali

Hipoparatiroidi nedenleri

-Postoperatif hipoparatiroidi

(kalıcı, %0.5-%1)

-İnfiltratif hastalıklar

hemokromatozis

thalesemia majorda fazla kan transfüzyonuna bağlı demir birikimi ile

Wilson hastalığı

nadiren metastatik Ca’lar

-PTH salgılanmasında bozukluklarHipomagnezemi

(Bozulmuş PTH salınımı, PTH etkilerine periferik direnç)

Kronik respiratuar alkaloz(PTH salgılanmasını bozar, PTH’ya renal direnç)

Otozomal Dominant hipokalsemi (hipokalsemi, konvülziyonlar ve uygunsuzca normal PTH seviyeleri)

-Konjenital veya kalıtsal paratiroid hastalıklarıDi-George sendromu, Familial hipoparatiroidi gibi….

Hipoparatiroidi tedavisi

D vitamini desteği

Ca desteği

4. Paget hastalığı

Büyük hiperaktif osteoklastların kontrolsüz ve yerel oluşu ile

karakterize……

40 yaş üstü erişkinlerin %3’ünde (+)

Hastaların %15-30’unda aile öyküsü (+)

Artmış kemik yıkımını takip eden kaotik kemik yapımı…

Histolojik görünüm: Dev osteoklastlar-aktif osteoblastlar içeren fokal alanlar

Kemik dezorganize

Lameller yapı bozulmuş

(mozaik patern)

Kemik iliğinde fibrozis ve artmış vaskülarite (+)

Viral etyoloji???(osteoklastlarda viral inklüzyon cis.

kızamık nükleokapsit proteini +)

Paget hastalığı klinik bulgular

Kadın = Erkek (erkekler daha semptomatik)

Gnll. 50-60 y civarı

Tek lezyon Çoklu lezyon

Tutulan kemik bölgesinde ağrı (+), deg OA

eğilme, bükülme, kırılma

vertebrada kifoz, spinal kord kompresyonu

kafa tası tutulumu….sağırlık

osteosarkoma (<%1)

Yüksek kan akımı…ısı artışı

Tanı

Ca P PTH

ALP

Kemik döngü belirleyicileri

Tedavi

Bisfosfonatlar (alendronat, risedronat)

Kalsitonin

5. Osteogenezis imperfektaSorun: tip1 kollajen geninde

İnsidans: 1/200.000-500.000 doğum

Osteoblastlarda…..protokollajen (lizin ve prolin hidroksillenir)

(alfa zincirleri 3’lü heliksel yapı oluşturur)

prokollajen olarak salgılanır

(N ve C terminalleri uzaklaştırılır)

tropokollajen

tropokollajen lifleri çapraz bağla bağlanır

KOLLAJEN LİFLERİ

KemiklerLigamentlerCiltSkleraDişler etkilenebilir

Artmış/azalmış kemik döngüsüKemiklerde deformasyon, kırıklarLigamentlerde kalsifikasyonEklemlerde hipermobiliteCiltte kolay morarmalarMavi sklera (hastalık şiddeti ile ilintisiz)Dişler frajil, rengi bozuk

Osteogenezis imperfekta tanısı

Klinik bulgu yoksa:

Cilt biyopsisi ile edinilen fibroblast kültürlerinde jel elektroforezi ile kollajen analizi

Tedavi

????

Oral bisfosfonatlar

6. Osteopetrozis

Defektif kemik yıkımı ile karakterize

(azalmış yıkım-artmış yapım)

Matur osteoklastların fonksiyonu ile ilgili genlerde

mutasyonlar (+???)İnfantil Osteopetrozis (OR)

Karbonik anhidraz II eksikliği (OR)

osteoklastların hidrojen salgılayabilmesi için gerekli

karbonik asiti sağlayan enzimdir

Albers-Schonberg hastalığı (OD osteopetrozis tip 2)

jeneralize osteosklerozis

sandviç vertebra

kırıklar, osteoartrit, iskelet deformiteleri

7. Fibröz displazi

Geniş osteoblastik ve fibroblastik elemanlar içeren

kemikler

-Mono-ostotik

-Poli-ostotik (Mc-Cune Albright sendromu)

-Femur, tibia, kostalar, yüz etkilenebilir (2.-3. dekatta tanı)

Tedavisi ???

-Büyüyen lezyonlar, sinir basısı, patolojik kırıklar cerrahi müdahale gerektirebilir

-Bisfosfonatlar ???

-Aktif D vitamini ???

8. İskelet dışı kalsifikasyon-ossifikasyon

Travma (cerrahi ya da kaza) sonrası

ektopik-heterotropik kemik oluşumu

-kalça protez operasyonu sonrası

-spinal kord zararlanmaları sonrası görülebilir

Tedavi: Işınlama

NSAID tdv….PG sentezi inhibisyonu

Myozitis ossifikasyon

Travmatize olan kasta kemik oluşumu