metabolismo de farmacos
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METABOLISMO DE FÁRMACOS
METABOLISMO
Constituye un proceso de detoxificación por el que cualquier fármaco o molécula extraña al organismo (xenobiótico) experimenta diversas transformaciones químicas que tienden a incrementar su solubilidad en agua con el objeto de facilitar su eliminación
FÁRMACO
Reaccionesmetabólicas METABOLITOS
HIDROSOLUBLES
CONCEPTO:• “Cambios bioquímicos en el organismo, mediante los cuales
sustancias extrañas se convierten en otras más ionizadas, más polares, más hidrosolubles y más fácilmente eliminables que la sustancia original”
• Factor limitante de la duración de acción de los fármacos.
• PROCESOS QUE SE PRESENTAN:1. BIOACTIVACION:
FARMACO METABOLITO (inactivo) (activo)Ej: SULINDACO al sufrir reducción a nivel de grupo sulfóxido
2. BIOINACTIVACION:FARMACO METABOLITO (activo) (inactivo)Ej: ACh al sufrir hidrólisis por la AChasa
LUGAR DONDE OCURRE LA BIOTRANSFORMACION.
• HIGADO Principal lugar de Biotransformación
• Pero: Mayoría de tejidos puede metabolizar fármacos específicos (Riñón, sistema GI., pulmones, Bazo, plasma sanguíneo, etc)
• SISTEMAS ENZIMÁTICOS:1. MICROSOMAL: Familia de enzimas constituida por el Sistema de
Monoxigenasa del Citocromo P-450. Tenemos:
A. OxidasasB. Reductasas: Azo y Nitrorreductasas, (reducción de
compuestos azoicos, ésteres nítricos)C. Esterasas: Hidrólisis de Esteres: Meperidina o Petidina.D. Glucuroniltransferasa: Conjugación con Acido Glucurónico.
• SISTEMAS ENZIMATICOS:2. NO MICROSOMAL:
Contiene enzimas referentes al metabolismo de sustancias naturales del Organismo.A. LAS MITOCONDRIAS:
* Oxidaciones Celulares* Monoaminooxidasas: en mitocondrias de hígado, riñón, mucosa intestinal, y
tejido nervioso. Actúa sobre las Catecolaminas.* Glicinacinasa: en mitocondrias hepáticas y Renales, que provoca conjugación
con Glicina.
B. CITOSOL (Fracción soluble) * Sulfotransferasas: Conjugación con sulfato (hígado)* Metiltransferasas: metilación de Histamina, Ad, NAd (riñón)* Deshidrogenasas: Oxidación de alcoholes (hígado)
C. PLASMA SANGUÍNEO:* Seudocolinesterasa: hidrólisis de Procaína y Succinilcolina
D. SRE (sistemas reticuloendotelial):* Acetilasas: conjugación con A. Acético (hígado, bazo y pulmón)
EFECTO DE “PRIMER PASO”
• Cómo sucede:1. Fco administrado VO.2. Absorción en ID. (la mayoría intactos)3. Transporte a través del sistema portal al hígado.4. Se produce EXTENSO METABOLISMO: “Efecto de la pérdida hepática de
Primer paso”
Algunos fcos. Administrados VO (clonacepam, clorpromacina), se metabolizan más ampliamente en Intestino que en Hígado, contribuyendo asi al metabolismo de primer paso.
Se recurre a otras vías de administración de fármacos para alcanzar cc. sanguíneas que no se logran con la administración VO de fcos. que sufre efecto de primer paso.
FACTORES QUE MODIFICAN LA BIOTRANSFORMACION
FACTORES FARMACOLOGICOS
•Inductores enzimáticos•Inhibidores enzimáticos•Dosis•Vías de administración•Unión a proteínas plasmáticas
FACTORES QUIMICOS •Posición de los grupos
funcionales
FACTORES FISIOLÓGICOS •Edad•Sexo•Nutrición•Gestación•Hormonas
FACTORES GENÉTICOS •Diferencias entre especies•Diferencias entre una misma
especie
FACTORES QUE MODIFICAN LA BIOTRANSFORMACION
INDUCTORES ENZIMATICOS:Aumentan la tasa de biotransformación y disminuyen la actividad o disponibilidad del fármaco original. Ejemplos:
1. INH, Alcohol (crónico), Acetona Inducen al Cit. CYP2E12. Fenobarbital Induce al Cit. CYP2B13. Benzopireno, Metilcolantreno Inducen al Cit CYP1A14. Glucocorticoides, Macrólidos Inducen al CYt CYP3A4
AUTOINDUCCION: Cuando un fármaco induce la biotransformación de otro y también de si mismo.
Ej: CARBAMAZEPINA.
INHIBIDORES ENZIMATICOS
Inhibir las enzimas de Biotransformación, ocasiona Mayores niveles del fármaco original, Prolongación de los Efectos Intrínsecos y una mayor Incidencia de Intoxicación medicamentosa. Ejemplos:
1. Quinidina Inhibe a la familia CYP2D62. Cimetidina y Ketoconazol Inhiben el metabolismo oxidativo,
impidiendo que sustratos endógenos (testosterona), u otros fcos.
Administ. simultáneamente sean metabolizados
“Inactivadores suicidas”: Secobarbital, Noretindrona, Etinilestradiol;culminan en la destrucción del HEM de las enzimas del Cit P-450
“Inhibidores Multienzimáticos”:* Antabús o Disulfirám.* IMAO (inactivan todas las enzimas que llevan como coenzima Fosfato de Piridoxal)
EDAD: Mayor susceptibilidad de actividad farmacológica o Tóxica de los fármacos se
presenta en ancianos y neonatos En éstos grupos los fármacos se metabolizan a menor velocidad. Ej. Hiperbilirrubinemia en neonatos por disminución notable de la
glucoronidación.
SEXO: Relacionado claramente con Hormonas androgénicas. Ratas adultos jóvenes de sexo masculino metabolizan los fármacos con mayor
rapidez que las hembras maduras.
NUTRICION: Alimentos asados al carbón inducen a las CYP1A Jugo de Toronja inhibe las CYP3A sobre el metabolismo de fármacos
coadministrados Fumadores metabolizan algunos fármacos más rápido que los no fumadores,
debido a Inducción Enzimática.
GENETICOS: Factor que mejor explica las enormes diferencias en Biotransformación entre
individuos de una población determinada. Las diferencias FENOTIPICAS ha hecho que se clasifique a las personas en:
1. METABOLIZADORES EXTENSOS (RAPIDOS)2. METABOLIZADORES LIMITADOS (LENTOS)
Se ha demostrado mayor incidencia de Efectos adversos en los metabolizadores lentos por el metabolismo deficiente.
Ejemplo: El primer polimorfismo genético descrito es el de la N-Acetilación de la INH (hace más de30 años).
INCIDENCIA DE ACETILADOR LENTO:EEUU 50% (en raza blanca y negra)EUROPEOS 60-70%ASIATICOS 5-10%
BIOTRANSFORMACION DE FASE I Y FASE II Se distinguen dos fases en los procesos
metabólicos
Rx de Biotransformación de Fase I (de Funcionalización)
Reacciones enzimáticas que llevan al desenmascaramiento o introducción de grupos polares
– Introducen o exponen un grupo funcional del fármaco (-OH, -SH2, -NH2) – Suelen culminar en la pérdida de la Actividad Farmacológica.– Hay excepciones de intensificación de la Actividad Farmacológica.
Ej Sulindaco.– Tenemos las sgtes. Rxs: * Oxidación * Reducción
* Hidrólisis * Decarboxilación
Rx de Biotransformación de Fase II (Conjugación o Biosíntesis)
Reacciones de conjugación de los metabolitos producidos en los procesos de fase I con moléculas endógenas de alta polaridad
Conjugación con: Ac. Glucurónico, Sulfato, Glutation, AA, Acetato,etcSíntesis: En que un grupo voluminoso se fija a la molécula del fármacoEj: el metabolito Glucurónido de Morfina analgésico más potente que la morfina.
También cuando productos de Fase I no se eliminan con rapidez, entonces se combina con un sustrato endógeno y forman un conjkugado altamente polar.
BIOTRANSFORMACION DE FASE I Y FASE II Se distinguen dos fases en los procesos metabólicos
Procesos metabólicos de FASE I Oxidaciones microsomales
NADPH + H+ + O2 + DrogaNADP+ + H2O + Droga oxidada
Son catalizadas por el sistema enzimático denominado citocromo P450 (Cit P450)
Principal catalizador de las Rxs de Biotransformación de Fase I de fármacos
Los citocromos P-450 requieren la presencia de un sistema de Oxidasas de Función Mixta
- La hemoproteína (la Cit P450)- La Cit P450 reductasa
- NADPH- Fosfatidil colina
- Oxígeno molecular
Ecuación general de oxidación:
• Existen varios centenares de Isoformas de Cit. P-450• Pueden ser:
• CONSTITUTIVAS• Estar presentes cuando se sintetizan en Respuesta a una señal adecuada
que suele proporcionar un producto químico exógeno.
• NOMENCLATURA DE LOS Cit P-450
Isoforma de Producto génico concreto
Orígen humano CYP 1 A 2 de la subfamilia
Familia Subfamilia
FAMILIAS DEL Cit P-450 Y LAS ISOFORMAS IMPORTANTES PARA EL METABOLISMO OXIDATIVO DE FARMACOS
FAMILIAFAMILIA ISOFORMAISOFORMA SUSTRATO SUSTRATO FARMACOLOGICOFARMACOLOGICO
CYP 1CYP 1 CYP 1 A 2CYP 1 A 2 TeofilinaTeofilina
CYP 2CYP 2 CYP 2 D 6CYP 2 D 6 CodeínaCodeína
CYP 3CYP 3 CYP3 A 4CYP3 A 4 CiclosporinaCiclosporina
ISOFORMAISOFORMA CARACTERISTICACARACTERISTICA
CYP 1 A 2 Metabolismo de la Teofilina
CYP 2 E 1 Isoforma lábil inducida por el consumo crónico de alcohol
CYP 2 D 6 •Metabolismo oxidativo de muchos fármacos entre
ellos: Antagonistas de receptores B-adrenérgicos
(propranolol, timolol, atenolol, etc)•Desmetilación de Antidepresivos tricíclicos:
Imipramina, Amitriptilina, Amoxapina, Nortriptilina
*Desmetilación de la Codeína a Morfina
CYP 3 A 4 Responsable de la eliminación presistémica Intestinal de muchos fármacos que presentan escasa biodisponibilidad.
Fe
N
N N
N
SH
Cys
OO
H
Fe
OO
H2
Fe
O
Fe
OR
RR
HR
RR
Fe
OH
R
RR
OH
Fe
3+ H+
3+
+
- H2O5+
4+
..
4+
alcoholes
3+
Hidroxilación aromática Oxidaciones alílicas, bencílicas y propargílicas Oxidación de alquenos y alquinos Oxidación de cadenas hidrocarbonadas Desalquilaciones de aminas, éteres y tioéteres Oxidación de aminas y derivados de azufre Deshalogenación
Oxidaciones catalizadas por el sistema de la Citocromo P450
Hidroxilación aromática
R
R
OH
H
R
HO
OH
R
HO
OH
R
HO
S-glutatión
R
S-glutatión
R
H+
OH_
R
HH
O
R
OH
Cit P450
H2O
hidrolasa
ÓXIDO DE ARENO Nu
R
HO
Nu
toxicidad
oxidación
glutatión
glutatión-S-transferasa
migraciónde hidruro
Desplazamiento
Cl
O
CH3
NH2
CH3
NH2ClO
CH3
NH2Cl
CH3
NH2O
Cl
CH3
NH2
Cl
OH
+
SN
O
O
HOOC O
OCl
Cl
Cl
Cl
ProbenecidTCDD
Sustituyentes desactivantes
NH
NH
O
O O
CH2CH3
NH
NH
O
O O
CH2CH3
OH
fenobarbital
La facilidad y orientación de la hidroxilación aromática viene influenciada por el tipo de sustituyente que soporta el anillo
Oxidaciones alílicas, bencílicas y propargílicas
Transcurren a través de intermediarios de tipo radicalario
R R R
R
OH. .
Cit P450
Oxidación de alquenos y alquinos
carbamazepina
R1
R2 R4
R3O R1
R2 OH R4
R3OH
Nu
Nu
R1
R2 R4
R3OH
R1
R2 O R4
R3
R2
R4
R2
O
R3
epóxidohidrolasa
+
migración 1,2
diol
alquilación irreversible (toxicidad)
Los epóxidos formados evolucionan de acuerdo a los siguientes procesos:
Oxidación de cadenas hidrocarbonadas
HN
N
O
O
H
O
HN
N
O
O
H
O OH
Ejemplos:
Pentobarbital
Desalquilaciones de aminas, éteres y tioéteres
Este proceso se da únicamente a partir de compuestos que presentan un átomo de H en el C respecto del heteroátomo, por lo tanto no ocurre en sustratos trisustituidos y resulta más dificultoso en los disustituidos que en los monosustituidos
R1 X CH2
H
R1 X CH2
OH R1 XH
+
CH
H
O
cit P450
Ejemplos:
N
N
N
NH
SCH3
N
N
N
NH
SH
+ HCHO
6-metiltiopurina 6-mercaptopurina
NN
CH3N
O CH3
CH3
CH3
NN
CH3NH2
O CH3
+ 2 HCHO
O-Desalquilación
S-Desalquilación
N-Desalquilación
aminopirina 4-aminoantipirinapirina
N
NCH3
CH3
N
NH
CH3
NH
N
CHO
imipramina
desipramina (principal)
El metabolito que se detecta puede ser tanto la parte de la molécula que contiene el heteroátomo como la parte hidrocarbonada. En el primer caso, se considera como el resultado de una N-desalquilación, mientras que en el segundo, se considera un proceso de desaminación oxidante
Deshalogenación
Cl
ClR
H
Cl
ClR
OH
ClR
O
OHR
O
Nu
Nu R
O
H2O
cit P450
Cl
BrCF3
H
ClCF3
O
OHCF3
O
- HBrEjemplo:
halotano
R1 C Hal
H
cit P450R1 C Hal
H
OH
CR1
H
O+
H+ Cl-
FLAVINA MONOOXIGENASA (FMO)
Es una familia de flavoproteínas que catalizan reacciones de oxidación en presencia de O2 y NADPH. Los sustratos principales son aminas, tioles y sulfuros.
Ciclo catalítico:
Oxidación de aminas y derivados de azufre
Son catalizadas principalmente por la flavina monooxigenasa, también de localización microsomal.
Las aminas 3° se oxidan generalmente al correspondiente N-óxido
Las aminas 2° y 1° son comunmente oxigenadas a hidroxilaminas.Las aminas 2° pueden seguir oxidándose a nitronas.Las aminas 1° pueden seguir oxidándose a oximas o nitro compuestos
N
NH
CH3
S NH
NH
NCH3
CN
N
NH
CH3
S NH
NH
NCH3
CN
O
cimetidina
S-oxidación
Oxidaciones no microsomales
Oxidación de alcoholes y aldehídos
Catalizadas por oxidasas no específicas de la fracción soluble del homogenizado hepático (alcohol y aldehido deshidrogenasas).
Los alcoholes 2° se oxidan más lentamente que los 1°. Los productos de oxidación pueden revertir fácilmente
Estas oxidaciones son dependientes del pH
RCH2OH + NADP+ RCOH + NADPH + H+
pH: 10
pH: 7
OH
OH
NH2
OH
OH
OH
OH
H
OMAO
Noradrenalina
Desaminación oxidativa
Catalizadas por la monoaminooxidasa (MAO), la cual pertenece también a la familia de las flavoproteínas.Es de localización mitocondrial, especializada en la degradación de aminas biógenas.
Las aminas 1° son convertidas en aldehídos, los cuales pueden seguir oxidándose a ácidos carboxílicos
Reducciones
Son catalizadas por la NADPH citocromo C reductasa y otras enzimas no específicas.
RCHO
RCH2OH
R1 R2
O
R1 R2
OH
R1
R2 R4
R3 R1
R2 R4
R3HH
Funciones con N y S
Funciones con O y alquenos
Ejemplos:
REDUCCION
• Vía metabólica usada por el SULINDACO (profármaco) que experimenta REDUCCION del grupo sulfóxido para producir SULFURO DE SULINDACO (metabolito activo) Inhibidor de la COX y que se utiliza en tratamiento de la Inflamación asociada con la ARTRITIS REUMATOIDEA.
• PREDNISONA (profármaco) que experimenta REDUCCION del grupo CETONA para producir el Glucocorticoide PREDNISOLONA (metabolito activo)
FARMACOS Y PROFARMACOS Y SUS METABOLITOS ACTIVOS CLINICAMENTE IMPORTANTES
FARMACO METABOLITO ACTIVO
Alopurinol Oxipurinol
Diazepam Desmetildiazepam
Imipramina Desmetilimipramina
PROFARMACO METABOLITO ACTIVO
Codeína Morfina
Prednisona Prednisolona
Sulindaco Sulfuro de Sulindaco
HIDROLISIS
• Puede ocurrir espontáneamente debido a la inestabilidad de los Grupos sustituyentes de la molécula del fármaco. Ej:
AAS Humedad Acido Salicílico
Sulfasalazina flora bacteriana Acido aminosalicílico+ Sulfapiridina
Seudocolinesterasa
Bambuterol pulmonar Terbutalina
Hidrólisis
R OR1
O
R NH
R1
O
ÉSTERES AMIDAS
O por procesos poco específicos respecto al sustratoPromovidos por esterasas y amidasas
O
NH2
O
NNH
NH2
O
N
Procaína Procaínamida
Anestésico Antiarrítmico cardíaco
La hidrólisis de amidas es un proceso más dificultoso que la de ésteres
METABOLISMO DE FASE II (conjugación)
• Implica fijación mediada por enzimas, de porciones activadas (Ac. Glucurónico, Sulfato, Glutation, Acetato,etc) a un grupo del fármaco o metabolito generado por el metabolismo de Fase I
• Ej:• Glucosa-1-P + DPU DPU-Glucosa + PP• DPU-Glucosa + 2NAD+ + H2O DPUGA + 2NADH + 2H+
O O• DPUGA + HO-C- UGT O-C-
HOOC
Acido Benzoico Benzoilglucurónido + DPU
DPUGA = Complejo difosfato de uridina-Acido glucurónicoUGT = Complejo UP-glucuronosiltransferasaPP = Pirofosfato
CONJUGACION
• En general, las reacciones de conjugación son procesos de INACTIVACION• EXCEPCIONES:
PROCAINAMIDA Acetilación Acetilprocainamida (antiarrítmico)
MORFINA Glucuronación Morfina-6-glucurónido (analgésico
mas potente)
MINOXIDIL Sulfatación Sulfato de minoxidil (antihipertensivo,
vasodilatador)• Las reacciones de conjugación más importantes se producen con el Acido
Glucurónico• Una función Renal deteriorada tiene implicaciones terapéuticas y tóxicas en las
reacciones de conjugación en los ejemplos anteriores.• Acetiladores lentos pueden aparentar ser Acetiladores rápidos si es que los
fármacos son administrados con Alcohol.
Procesos metabólicos de FASE II
Glucuronización
El ácido glucurónico es un metabolito resultante de la oxidación de la glucosa
Es la ruta de eliminación más importante de la mayor parte de los fármacos y productos endógenos
Sustratos capaces de dar reacciones de glucuronización
Ejemplos:
OOH
OHOH
N
HOOC CH3
NN
NHCH3desipramina
UDP-glucuronato
OH
NH
CH3
O
OOH
OHOH
O
HOOC
NH
CH3
OUDP-glucuronato
paracetamol
NNO
O
C6H5
C6H5O
OHOH
OH
HOOCN
NO
O
C6H5
C6H5UDP-glucuronato
fenilbutazona
Conjugación con sulfatos
El grupo sulfato se transfiere desde el 3’-fosfoadenosil-5’-fosfosulfato (PAPS)
PO
O
OH
ON N
NN
NH2
O
OHPOH
O
OH
SOH
O
O
PAPS
Es menos frecuente que la anterior, pero es importante para alcoholes, fenoles y aminas (compite con la glucuronización).
El primer paso implica la activación del sulfato inorgánico para dar APS (adenosilfosfosulfato)
ATP + SO42- APS + PPi
APS: adenosil-5’-fosfosulfatoPAP: 3’-fosfoadenosil-5’-fosfato
OH
OH
OH
NH
CH3
CH3
CH3
OH
OH
NH
CH3
CH3
CH3
O
SO O
OH
PAPS
salbutamol
PO
O
OH
ON N
NN
NH2
O
OHPOH
O
OH
SOH
O
O
RX
H
RX S
OH
O
O
Sulfotransferasa+ PAP
Mecanismo
Ejemplo
Conjugación con aminoácidos
Grupos funcionales reactivos: Ácidos carboxílicos
Ar-COOH, Ar-CH2-COOH, Het-COOH
Glicina y glutamina son los aminoácidos que más intervienen en las conjugaciones
La conjugación involucra tres etapas:1-Formación del AcilAMP2-Conversión en AcilCoA (ácido activado)3- Acoplamiento con el aminoácido
Ejemplo:
Metabolismo de la bromfeniramina
Conjugación con glutatión
Glutatión: tripéptido constituido por Glu-Cys-Gly
-Elevada concentración intracelular-Importante papel en los procesos de detoxificación
La conjugación es mediada por la glutation transferasa (GST).
Esta conjugación difiere de las otras conjugaciones de tipo II dado que las especies electrófilas son las más reactivas
Sustratos que son capaces de dar conjugación con el glutatión
Una vez que los conjugados de glutatión se forman, raramente se excretan por orina. Por lo general son biotransformados, eliminándose como derivados del ácido mercaptúrico.
Etapas involucradas:1-Conjugación del E+ con GSH2-Hidrólisis del residuo -glutamilo3-Hidrólisis del residuo de glicina4-N-acetilación del conjugado de N-cisteína para dar finalmente un derivado del ácido mercaptúrico
Acetilación
La acetilación involucra dos etapas:
1- La acetilCoA acetila un aminoacido del sitio activo de la N-acetiltransferasa
2- El grupo acetilo es transferido al grupo amino del sustrato
Ar NH2
R SH
R OH
R NH2
+
Ar NCH3
O
H
Acetyl transferase
CoA SO
R NO
CH3H
R OO
CH3
R SO
CH3
Metilación
El proceso comienza a partir de metionina, la cual se transforma en S-adenosilmetionina (SAM) que es el agente metilante.
Los grupos aceptores de metilo son alcoholes, aminas y tioles.
S-adenosilhomocisteína
Ejemplos: