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Tema 11. Metabolismo de lípidos. Beta oxidación de ácidos grasos. Movilización y transporte. Activación. Rendimiento energético. Regulación. Cuerpos cetónicos. Síntesis de lípidos: síntesis de ácidos grasos. Características de las enzimas implicadas. Regulación. Síntesis de colesterol, triglicéridos, fosfolípidos y esteroides. Síntesis de eicosanoides y tromboxanos

Metabolismo de Lípidos

Voet • Voet • PrattFundamentos de Bioquímica La vida a nivel molecular 2ª edición Ed. Panamericana

Lubert Stryer • Jeremy M. Berg • John L. TymoczkoBioquimica (5. ed) Ed. Reverte

Cox, M.M. • Nelson, D.L. • Lehinger A.Principios De Bioquímica 4ta o 5ta EdiciónEditorial OmegaCapítulos 17; 21 y 10

Bibliografía

Los triacilglicéridos (TAG) son usados como reservade energía (adipocitos)

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Los TAGs poseen largas cadenas hidrocarbonadas, muyreducidas con una gran energía de oxidación

Los TAGs son insoluble en agua, se agregan en gotas, no aumentan la osmolaridad del citosol y no estan solvatados

Baja reactividad química

Ventajas

DesventajasLos TAGs deban ser emulsionados para ser digeridos

Los TAGs son insoluble en el torrente sanguíneo y deben ser transportadoscomo complejos

Los AGs deben ser activados previo a su oxidaciónLOS TAG COMO RESERVA DE ENERGÍA

DIGESTIÓN, MOVILIZACIÓN Y TRANSPORTE DE GRASAS

Intestino delgado

Vesícula biliar

8- Los AG son oxidados como combustible (músculo) o reesterificadospara almacenamiento (adipocitos)

Grasas ingeridas

Miocitoo adipocito

1- Las sales biliares emulsionan las grasas formando micelas

3- Los AG y otros productos son tomados por la mucosa intestinal y convertidos en TAG

2- Las lipasas intestinalesdegradan los TAG

Mucosaintestinal

Capilares

6- La lipasa activada por ApoC-II convierte TAGs en AG + glicerol

7- Loa AG entran a las células de los capilares

5- Los quilomicrones pasan de la mucosa intestinal a la linfa y de allí a la sangre que los conduce a los músculos y tejido adiposo

4- Los TAG, colesterol y apolipoproteínas forman los quilomicrones

Quilomicrones

Lipoprotein lipasa extracelular

Intestino delgado

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100 to 500 nm


Quilomicrones

Movilización de los triacilgliceroles almacenados en los tejidos

1‐La hormona es reconocida por el receptor

2‐Se estimula la adenilato ciclasa vía proteína G. Se produce AMPc que activa PKA

3‐PKA fosforila a la lipasa

4‐PKA fosforila a perilipin

5‐La lipasa accede a los TAGs y los hidroliza

6‐Liberación de AG a sangre (ABS)

7‐Los AGs ingresan a los miocitos vía un transportador específico

8‐ Los AGs son oxidados ATP

Glucagón


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La albúmina bovina sérica transporta los ácidos grasos


Destino del glicerol

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DESTINO DE LOS ÁCIDOS GRASOS

Los AGs de 12 C o menos ingresan libremente a la mitocondria

Los AGs de 12 C o más deben emplear la lanzadera de la carnitina para ingresar a la mitocondria para lo que deben ser activados por las Acil CoA sintetasa de la membrana externa mitocondrialÁcido Graso + CoA + ATP Acil‐CoA + AMP + PPi

Son oxidados en la mitocondria

Su precursor vitamínico es la Vitamina B5(pantotenato)

Β‐alanina ác. pantoico

pantothen: “de todas partes”cereales integrales, legumbres, levaduras de cerveza, jalea real, huevos y carne.

COENZIMA Atransportadores de grupos acilo

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Acil‐CoA sintetasas

La activación de los AGsrequiere mucha energía


El carboxilato es adenilado por ATP para formar acil‐adenilato y PPi. El PPise hidroliza inmediatamente a 2 Pi

El tiol de CoA ataca el acil‐adenilato desplazando AMP y formando Acil‐CoA

isozimas para distintolargo de cadena

Síntesis de lípidos de membrana

Degradación

Ingreso de Acil‐CoA a la mitocondria

Es inhibida por malonil‐CoA, es el paso limitante en la degradación de los ácidos grasos

Carnitina

Acil‐carnitina

DESTINO DE LOS ÁCIDOS GRASOSExisten dos pooles de acil‐CoA

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Etapas de la oxidación de ácidos grasos

Oxidación de ácidos grasos a acetil‐CoA (se genera NADH and FADH2)

Oxidación de acetil‐CoA en el ciclo del ácido cítrico (se genera NADH, FADH2 and GTP)

Transferencia de electrones desde el NADH y FADH2 al O2 lo que genera síntesis de ATP


Oxidación de Ácidos Grasos: Beta oxidaciónFlavoproteínas Isozimas (sg el largo de la cadena) Deshidrogenación con formación de FADH2, Las acilCoa DH reducidas entregan los electrones a la flavoproteína transferidora de electrones (ETF) cadena respiratoria

+ de 12 C proteína tri funcional TFP (membrana mitocondrial interna ‐αβ4)

‐ de 12 C enzimas solubles de la matriz

Deshidrogenasa. El NADH producido dona sus electrones a la NADH deshidrogenasa de la cadena de transporte de electrones mitocondrial

tiólisis

Se adiciona una molécula de agua al doble enlace


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AcilCoAdeshidrogenasa

Beta hidroxiail CoADeshidrogenasa

Palmitoyl‐CoA + 23 O2 + 108 Pi + 108 ADP CoA + 108 ATP +16CO2 +23 H2O

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Los AGs monoinsaturados requieren una enzima adicional que reposiciona el doble enlace

Ác. oleico


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Los AGs poliinsaturados requieren otra enzima (además de la enoil‐CoA isomerasa) que reduce el otro doble enlace


Los AGs de número impar de átomos de C producen Acetil‐CoA y Propionil‐CoA

Acetil‐CoAPropionil‐CoA


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Oxidación del Propionil‐CoA

carboxilación

epimerización

intercambio de posición de los sustituyentes

Ciclo de KrebsDESTINO DE LOS ÁCIDOS GRASOS

v

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Vitamina B12 o cianocobalamina

No se mezcla el H intercambiado con el del agua

Posee Co3+

no es sintetizada x plantas y animales pero sí x las bacterias intestinales

β oxidación: principal mecanismo, ocurre en matriz mitocondrial con liberación de 2 unidades de acetil‐CoA por ciclo. También ocurre en peroxisomas de plantas y animales (en el 1º paso de oxidación los electrones son cedidos al O2 para formar H2O2)

α oxidación: principalmente en cerebro e hígado. Un C se pierde como CO2 en cada ciclo, importante en degradación de AG ramificados (vegetales)

ω oxidación: mecanismo minoritario, se vuelve importante cuando hay un déficit en la β oxidación. Ocurre en retículo endoplásmico

Oxidación en peroxisomas: principalmente para la oxidación de AG de cadena muy larga (VLCFA)

Existen varios tipos de oxidaciones de Ácidos Grasos


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Disposición de las enzimas de la β oxidación

Palmitoyl‐CoA + 23 O2 + 108 Pi + 108 ADP CoA + 108 ATP +16CO2 +23 H2O

Balance energético

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La oxidación de los AG permite a algunos animales sobrevivir por períodos largos sin agua

Depende de la disponibilidad de sustratos para la beta oxidación. En los animales la disponibilidad se controla por control hormonal de la movilización de grasas de los adipocitos Glucagón: activa lipasa, aumenta la degradaciónInsulina: aumenta la síntesis de AGs, aumenta malonil‐CoA , inhibe la acil carnitina transferasa I, inhibe la degradación.

Reacciones reguladas:NADH/NAD+ alta se inhibe β‐hidroxiacilCoA‐deshidrogenasaAcCoA/CoA elevado se inhibe tiolasa

Control de la oxidación de ácidos grasos:

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Cuerpos cetónicos

El AcAc y el β‐hidroxibutirato son exportados desde el hígado a o otros tejido para ser usados como combustibles. La acetona se exhala

En el hígado,el Ac‐CoA resultante de la β‐oxidación puede ingresar al ciclo del ácido cítrico o puede formar cuerpos cetónicos.

Da origen a los cuerpos cetónicos

Síntesis de cuerpos cetónicos

Ocurre en la matriz mitocondrial de hígado

Es un intermediario de la síntesis de

colesterol (citosol)

Es la inversa de la última etapa de la oxidación

Reacción reversible, específica para el isómero D, es un paso diferente al de la β‐oxidación

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Cuerpos cetónicoscomo como combustibles

Producción de energía

Se sintetiza en hígado y es transportado a otros

tejidos

Formación de cuerpos cetónicos y transporte a

otros tejidos

Bajo condiciones dónde la gluconeogénesis se ve estimulada• diabetes severa• inanición

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SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS

Proceso generalSÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS

Para la síntesis de AG se emplean Acetil‐CoAMalonil‐CoAPoder reductor

Transferencia del Ac‐CoAmitocondrial al citoplasma

Degradaciónde AA

Glucólisis(citoplasma)


Shunt de las pentosas

NADPH

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Tiene biotina unida en forma covalente mediante una unión amida épsilon NH2 de una Lys

Ac‐CoA + ATP + HCO

+ ADP + Pi + H

3‐

+

Acetil CoAcarboxilasa

BiotinaVitamina B8

SÍNTESIS DE MALONIL CoA


(Acetil CoA carboxilasa)

biotin‐enzima + HCO3‐ + ATP ↔ CO2‐biotin‐enzima + ADP + Pi

CO2‐biotin‐enzima + acetil CoA → malonil CoA + biotin‐enzima


Es una reacción en dos etapas

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(Acetil CoA carboxilasa)

Tres regiones funcionales• Proteína acarreadora de biotina

• Biotin‐carboxilasa• Transcarboxilasa

Animales: tres regiones en una sola cadena polipeptídicamultifuncionalBacterias: tres subunidadesPlantas: los dos tipos



Livieri, A.L., Navone, L., Marcellin, E., Gramajo, H., Rodriguez, E., 2019. A novel multidomain acyl‐CoA carboxylasein Saccharopolyspora erythraea provides malonyl‐CoA for de novo fatty acid biosynthesis. Sci. Rep. 9, 6725. https://doi.org/10.1038/s41598‐019‐43223‐5

Desde Rosario !!!!

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Ácido grasa sintasa (FAS)

Bacterias y plantas:7 actividades en 7 polipéptidos

Mamíferos:7 actividades en un gran polipéptido

Levaduras:7 actividades en 2 polipéptidos

COMPONENTEACP Proteína acarreadora de

acilosAT Acetil‐CoA‐ACP

transacetilasaKS β‐cetoacetil‐ACP sintasaMT Malonil‐CoA‐ACP

transferasaKR β‐cetoacetil‐ACP reductasaHD β‐Hidroxiacil‐ACP

dehidratasaER Enoil‐ACP reductasa

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* En mamíferos AT Y MT son catalizadas por el mismo dominio funcional MATSÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS


Proteína acarreadora de acilos

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Coenzima A

Síntesis de ácidos grasos en mamíferos

La AG sintasa de mamíferos es un dímero SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS

Principalmente en hígado, pulmón, tejido adiposo, riñón y glándula mamaria

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Transferencia del acetilo del Ac‐CoA a un SH de una Cys be la beta‐cetoacetil ACP sintasa (KS)

COMPONENTEACP Proteína acarreadora de acilosMAT Malonil/Acetil‐CoA‐ACP transferasaKS β‐cetoacetil‐ACP sintasaKR β‐cetoacetil‐ACP reductasaHD β‐Hidroxiacil‐ACP dehidratasaER Enoil‐ACP reductasa


Transferencia del malonilodel malonil‐CoA a un SH de la fosfopanteína de la ACP



FAS cargado con acetilo en KS ymalonilo en ACP

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Condensación del acetilo con dos de los C del malonilo(se pierde un CO2)



El grupo ceto se reduce a alcohol



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Se elimina una molécula de agua formándose un doble enlace



Se reduce el doble enlace



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Translocación del acilo a KS



Se recarga ACP con otro grupo malonilo



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Síntesis del palmitato: La cadena acilo crece por adición de unidades de dos C cedidos por el malonato

Síntesis del palmitato


Síntesis de otros Ácidos Grasos a partir del palmitato

AGs escenciales

Sistemas de alargamiento de AG (RE liso y mitocondrias)

Acil Graso CoA desaturasa


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Beta oxidación Síntesis

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La síntesis de Ácidos Grasos ocurre en el compartimento donde se encuentra el NADPH disponible

Regulación de la síntesis de Ácidos Grasos

Los niveles de malonil‐CoAestán regulados alostérica y hormonalmente

Inactivación

Activación


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Regulación conjunta de la síntesis y la degradación de ácidos grasos

Enzimas clave:Acil‐carnitina transferasa 1Acetil‐CoA carboxliasa ACC

Biosíntesis de ácido fosfatídicoOrigen del glicerol‐3 ‐fosfato

SÍNTESIS DE FOSFOLÍPIDOS

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Biosíntesis de ácido fosfatídicoTransferencia de los grupos acilos activados (Acil‐CoA)


El ácido fosfatídico es el precursor de triacilglicéridos y fosfoglicerolípidos


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Adición de la cabeza polar

Existen dos estrategias para el agregado de la cabeza polar de los fosfolípidos

En ambos casos el CDP proporciona el grupo fosfato

bacterias mamíferos

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COLESTEROL

Δ3 isopentenil pirofosfato

SÍNTESIS DE COLESTEROL Condensación de 3 moléculas de acetato para dar mevalonato

Conversión de mevalonato a unidades de isopreno activadas

Polimerización de 6 unidades (5 C) para dar escualeno (30 C)

Ciclación del escualeno, oxidaciones, remoción ymigración de grupos metilos) para producir colesterol

SÍNTESIS DE COLESTEROL

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Regulación de la síntesis de colesterol

Regulación hormonal de la actividad de la HMG‐CoAreductasa

Regulación del nivel de HMG‐CoAreductasa

Regulación de la transcripción(inhibida x esteroles)

Proteólisis

Inactivación

Activación


Drogas empleadas para disminuir la concentración de colesterol

Inhibidores de HMG‐CoAreductasa


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Algunas hormonas derivan del colesterol(cambios en la cadena lateral e introducción de oxígeno en los anillos)

Afectan el metabolismo de carbohidratos y proteínas: suprime la respuesta inmune, la inflamación, la respuesta alérgica

Hormonas sexuales: afectan los caracteres sexuales 2arios, regulan el ciclo reproductivo femenino

Regulan la absorción de Cl‐, Na+, ‐HCO3 en el hígado

Las hormonas esteroideas se sintetizan a partir de colesterol por clivaje y oxidación

de su cadena hidrocarbonada

Hidroxilación de los C‐20 y C‐22, y la ruptura del enlace que los une

Introducción de átomos de oxígeno

Oxidasas mixtas que emplean NADPH, O2 y citocromo P‐450

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SÍNTESIS DE ISOPRENOIDES

ABA

UQ

PQ

Δ3 isopentenil pirofosfatoIsopreno activado

SÍNTESIS DE EICOSANOIDES

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fosfolípido

Fosfolipasa A2

Ciclooxigenasa

Peroxidasa

ibuprofenoaspirina

tromboxanosOtras prostaglandinas

lisofosfolípido

Efecto de los antiinflamatoriosno esteroideos ‐ AINES

SÍNTESIS DE EICOSANOIDES

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SUMARIO

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