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piruvato
Ac-CoA
glucosio
NAD
H
METABOLISMO DEGLI ACIDI GRASSI
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ACIDI GRASSI: composti che contengono una catena idrocarburica (idrofobica) ed un gruppo
terminale carbossilico (polare).
• Sono componenti o precursori di diversi tipi di biomolecole
fosfolipidi e glicolipidi ; proteine di membrana; ormoni; 2i messaggeri
• Sono riserve di energia
triacilglicerolo glicerolo + acidi grassi Ac-CoA + NADH + FADH2
GL
STRUTTURA
2
C
O
O H
13n
ab
w
CO
OH
9
12
w - 6
w
Acido grasso saturo
Lineare, ~12-24 C
(n° di C generalmente è pari)
Acido grasso insaturoda 1 a 4 doppi legami separati da -CH2-
configurazione cis
b-ossidazione
CoA, NAD+, FADH
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acidi grassi - caratteristiche e nomenclatura
Nome IUPAC
n -tetradecanoato
n -esadecanoato
n -ottadecanoato
9-ottadecenoato
9,12-ottadecenoato
9,12,15-ottadecenoato
riferimento
al carbonilerif. a w
14:0
16:0
18:0
18:1 D 9 18:1 (w -9)
18:2 D 9,12 18:2 (w -6)
18:3 D 9,12,15 18:2 (w -3)
w
Nome comune N° di carboni N° di doppi legami
posizione doppi legami
acidi grassi essenziali
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Gli acidi grassi come fonte di energia
CATABOLISMO DEGLI ACIDI GRASSI ASSUNTI CON LA DIETAms
(sotto forma di triacilgliceroli - trigliceridi)
• I trigliceridi ingeriti con la dieta sono degradati principalmente a livello del duodeno
• Le condizioni alcaline favoriscono l’azione della lipasi pancreatica (idrolisi AG1 e AG3) e di
esterasi aspecifiche (AG2), con l’ausilio dei sali biliari (sali carbossilici con scheletro steroideo
e con ruolo emulsificante, che trasportano gli AG ai villi intestinali).
• Nelle cellule epiteliali si riformano trigliceridi che si associano a lipoproteine per il trasporto ai
tessuti mediante i vasi linfatici ed il sistema circolatorio
HC
C
C
O
O
O
O
O
O
H
H
AG1
AG2
AG3
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Catabolismo degli acidi grassi esogeni
DUODENO
Lipasi pancreaticaemulsione con
sali biliari
villi intestinali
R1
R2
R3
R1
R2
R3 R1
R2
apolipoproteine
colesterolo
fosfolipidi
trigliceridi
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Catabolismo degli acidi grassi endogeni (tessutali)
• Una cascata di trasduzione del segnale mediata da cAMP attiva la PK cAMP dipendente
• la PK attiva la triacilglicerolo lipasi, selettiva per AG legati a C1 o C3 del glicerolo.
• subentrano poi in ordine la diacilglicerolo lipasi e la monoacilglicerolo lipasi.
• gli AG liberi passano nel sangue dove si associano con la siero albumina
• l’insulina, che indica abbondanza di altre fonti di AcCoA e NADH, agisce su un recettore
che porta all’attivazione di una fosfatasi che disattiva la triacilglicerolo lipasi
ormone
(insulina)
i a
a
aProteina fosfatasi
recettore
tirosina
chinasico
iProteina fosfatasi
ormone(adrenalina,
glucagone)
i
Proteina fosfatasia
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b-Ossidazione degli acidi grassi
• le catene idrocarburiche sono degradate mediante ossidazione al carbonio b
• partendo da C1 sono rimosse unità bicarboniose
• AG con N° pari di C sono completamente degradati ad acetìl-CoA
• N° dispari di C (rari negli animali, dalla dieta) propionil CoA succinil CoA CK
1) Formazione di Acil-CoA; reazione catalizzata dalla acil CoA sintetasi (AG tiochinasi)
HS-COA
RCOO- + ATP RCO-AMP + PPi RCO-S-COA + AMP (Acil-CoA)
PPi + H20 2Pi + 2H+ (reazione irreversibile)
RCOO- + ATP + CoA + H20 acil-CoA + AMP + 2Pì + 2H+
NB. la reazione ATP AMP effettivamente comporta l’utilizzo di due unità energetiche
NNB un legame ad alta energia (ATP) legame acile con fosfato (l'aciladenilato)
legame tioestere dell'acil-CoA (sempre ad alto pot.)
NNNB la reazione è trainata e resa irreversibile dall'idrolisi di pirofosfato
sintetasi
pirofosfatasi inorganica
Acidi grassi saturi:
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• l’attivazione dell’AG avviene a livello della
membrana mitocondriale esterna, mentre la
b-ossidazione avviene nella matrice del
mitocondrio,
• acil-CoA non ha un trasportatore
transmembrana.
• nel citosol, gli AG si coniugano alla carnitina,
(composto zwitterionico derivato da Lys) in
una reazione catalizzata dalla carnitina
aciltrasferasi I
• una traslocasi traferisce l’acilcarnitina alla
matrice (sistema di antiporto con la carnitina
libera)
• l’acilcarnitina mantiene l’elevato potenziale di
trasferimento del legame fosfato e passa l’AG
a CoA nella matrice mitocondriale, in una
reazione catalizzata dalla carnitina
aciltrasferasi II
Trasporto di acil-CoA ai mitocondri
carnitina
(CH3)3N+
CH2 CH
OH
CH2 COO-
AG
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b-ossidazione della catena idrocarburica Cicli di ossidazione
Il ciclo riparte - AG meno 2 C.
• acil-CoA saturo è degradato in cicli di 4 reazioni
(5) ossidaz. catalizzata dalle acil-CoA deidrogenasi (diverse
per AG con 4-6, 6-14 oppure 14-18 C) e si forma trans enoil-
CoA, con FADH2 come accettore di e-
(6) idratazione a L-3-idrossiacil-CoA, reazione
altamente stereospecifica catalizzata dalla enoil CoA
idratasi
(7) ossidaz. catalizzata dalla L-3-idrossiacil
CoA deidrogenasi produce 3-chetoacil
CoA e NADH comp I. Specifica per
l'isomero L del substrato
(8) Il gruppo tiolico di un’altra
molecola di CoA si inserisce nel
chetoacil-CoA a livello del Cb,
staccando un Ac-Coa. Catalizzata
dalla b-chetotiolasi.
( complesso II CoQ complesso III )
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b-ossidazione degli acidi grassi insaturi
ciclo normale
• Per poter superare il doppio legame, sono necessarie una isomerasi ed una reduttasi.
- un doppio legame cis dopo un C dispari (es. palmitoleato D9) arriva a trovarsi eventualmente
fra C3-C4 ,
- un doppio legame cis dopo C pari (es. linoleato D12) arriva a trovarsi eventualmente fra C4-C5.
Quando la acil-CoA deidrogenasi (5) inserisce il legame trans insaturo fra C2-C3
(10) agisce la reduttasi che lo converte in cis-enoil CoA, poi l’isomerasi (9) in trans-enoil CoA
10
(9) è convertito ad un doppio legame trans dall’isomerasi.
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• Ciascun ciclo di ossidazione produce 1 FADH2, 1 NADH ed 1 Ac-CoA.
• Per il palmitato (C16), 6 reazioni portano a C4-CoA che poi viene scisso in 2 Ac-CoA
nell’ultima reazione. Sono quindi prodotti 7 NADH, 7 FADH2 e 8 Ac-CoA
• ogni Ac-CoA che entra direttamente nel ciclo di Krebs produce 3 NADH, 1 FADH2 e GTP/ATP,
quindi:
24+7 = 31 NADH = 77.5 ATP (2.5 ATP/NADH)
8+7 = 15 FADH2 = 22.5 ATP (1.5 ATP/FADH2)
8GTP = 8ATP
108 ATP + 130 H20
-2 ATP (formazione palmitoil-CoA) = 106 ATP + 130 H20
(C)nacilCoA + FAD + NAD+ + H20 + CoA (C)n-2acilCoA + FADH2 + NADH + Ac-CoA + H+
b-ossidazione degli acidi grassi - stechiometria e bilancio energetico
(C)16CoA + 7FAD + 7NAD+ + 7H20 + 7CoA 8 AcCoA + 7FADH2 + 7NADH + 7 H+
H2O
NADH/FADH2 + ½O2 + H+ NAD+ + H20
ADP+Pi ATP + H20, 2H20 sono consumate dal CK
( 31 + 15 + 77.5 + 22.5 -16)
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• AcCoA è consumato solo se la sua degradazione è bilanciata con quella dei carboidrati.
corpi chetonici
• D-3-idrossibutirato e acetoacetato sono esportati nel sangue e gli altri tessuti si adattano
al loro utilizzo come fonte di NADH e Ac-CoA. Il loro accumulo è però pericoloso (avviene
anche a causa del diabete mellito).
D-3-idrossibutirrato
2 Ac-CoA acetoacetil CoA 3-idrossi-3-metil glutaril CoA acetoacetato acetone
3-chetotiolasi idrossimetilglutaril
CoA sintasi
enzima di
scissione
D-3-idrossibutirrato acetoacetato
succinil CoA succinato
CoA trasferasiidrossibutirrato
deidrogenasi
acetoacetil CoA 2Ac-CoA
CoA
chetotiolasi
• Nel digiuno prolungato, la gluconeogenesi sottrae intermedi dal Ciclo di Krebs nel fegato
• Diminuisce l’ossidazione di Ac-CoA. Questo è indirizzato alla produzione di corpi chetonici.
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Catabolismo dei trigliceridi – schema riassuntivo
triacilglicerolo
Glicerolo
acido grasso
(propionyl CoA)
succinyl CoA
vit B12
C dispari
Ciclo di Krebs
carenza carboidrati
corpi chetonici
DHAP
Gluconeogenesi Glicolisi
Glicerolo-3-P
acetil CoA
C pari
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Metabolismo degli acidi grassi - effetto della dieta:
Dieta ad alto contenuto di carboidrati e basso contenuto di grassi
ATP
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Dieta ad alto contenuto di proteine basso contenuto di carboidrati e di grassi
ATP
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Digiuno prolungato
Non è disponibile ossalacetato per permettere ad Ac-CoA di entrare nel ciclo di Krebs.
Viene deviato a formare corpi chetonici
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• Negli eucarioti, la biosintesi degli AG avviene nel citosol. I principali tessuti coinvolti sono il
fegato, le cellule adipose, il SNC e le ghiandole mammarie.
• Utilizza una via metabolica interamente distinta dalla loro degradazione (b-ossidazione)
• Procede mediante l’aggiunta di unità bicarboniose (derivate da Ac-CoA) fino a produrre una
catena di 16 carboni (16:0, palmitato), utilizzando NADPH come agente riducente e ATP per
fornire energia.
• ATP serve per attivare le unità di acetato (2C) mediante la formazione di malonil-CoA. (3C)
L’allungamento della catena è poi alimentata dalla sua decarbossilazione.
• L’allungamento oltre 16C e l’insaturazione sono catalizzati da sistemi enzimatici accessori
BIOSINTESI DEGLI ACIDI GRASSI
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Biosintesi degli acidi grassi - formazione di malonil CoA
biotina carbossibiotina biotina
ATP HCO3- ADP Pi Ac-CoA Malonil-CoA
CH3 C S
O
CoA + + ATPHCO 3- CH2 C S
O
CoAC
O
-O
ADP + Pi + H+
acetil-CoA carbossilasi
2) Formazione di malonil-CoA
Regolazione (Negli animali):
citrato (), palmitoil-CoA ()
+ P (cascata glucagone/cAMP/PK) affinità per
palmitoil-CoA () e per citrato (), quindi attività () .
- P (insulina RPTK) affinità per citrato () e per
palmitoil-CoA (), quindi attività ().
1) trasporto dell’acetile nel citoplasma
(navetta malato/citrato)
Proteina
trasportat
rice della
biotina
ATP
ADP Pi
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Biosintesi degli acidi grassi - formazione di acetoacetil-ACP
CH2
C
O
CO
-OCH
3C
O
+CH2 C
O
CH3 C
O
S-ACP
+ HCO3- + HS-cys-CE
acetoacetil-ACP
acil-malonil-ACP
enzima condensante
(b-chetoacil-ACP-sintasii)
S-cys-CES-ACP
5) Condensazione dei gruppi acile e malonile
+ HS-ACP CH2
C
O
CO
-OS-ACP
malonil
trasferasi
CH2 C S
O
CoACO
-Omalonil-ACP
4) malonil-CoA formazione di malonil-ACP (proteina trasportatrice gruppi acili)
CH3 C S
O
CoA + HS-cys-CE CH3 C
O
S-cys-CE
Acetil trasferasi
(transacilasi)
ACP
acetil-CE
3) Secondo Ac-Coa formazione di acetil-enzima condensante (CE)
1) trasporto dell’ Ac-CoA nel citoplasma (navetta)
2) Un Ac-CoA malonil-CoA
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Biosintesi degli acidi grassi - formazione di buttirril-ACP
CH2 C
O
CH3 C
O
S-ACP
NADPH + H+ NADP+
B-chetoacil-ACP
reduttasi
CH2 C
O
CH3 CH
OH
S-ACP
D-b-idrossibutirril-ACP(C4-b-chetoacil-ACP)
6) Riduzione del gruppo carbonilico
CH2
C
O
CH3
CH
OH
S-ACP CH C
O
CH3
CH S-ACP
b-idrossiacil-ACP
deidratasicrotonil-ACP
(acido grasso trans insaturo)
7) Deidratazione dell’idrossiacile
CH C
O
CH3
CH S-ACP
NADPH + H+ NADP+
2,3-trans-enoil –ACP
reduttasi
CH2
C
O
CH3
CH S-ACP
butirril-ACP
(acido grasso saturo)
2
8) Riduzione del doppio legame nel transenoile
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Palmitoil-ACP + H20 Palmitato + HS-ACPtioesterasi
10) Oltre C16, idrolisi e liberazione di palmitato (fine della reazione)
11) Reazioni di elongazione ed insaturazione (enzimi acerssori)
CH2
C
O
CH3
CH S-ACP + HS-cys-CE CH2
C
O
CH3
CH S-cys-CE
acil trasferasi
9) Trasferimento dell’acile dal l’ACP all’enzima condensante
2 2
secondo ciclo
butirril-CE
Biosintesi degli acidi grassi - fine del ciclo
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Biosintesi degli acidi grassi – schema riassuntivo
acetil CoA carbossilasi
acetil trasferasi (AT)
malonil trasferasi (MT)
acil-malonil-ACP
enzima condensante (CE)
b-chetoacil-ACP reduttasi
(KR)
b-idrossiacil-ACP
deidratasi (DH)
2,3.trans-enoil-ACP
reduttasi (ER)
tioesterasi (TE)
CoA = panteteina- P- P -5’-Adenosina-3’-P
ACP = panteteina- P- P –Ser-proteina
malonil-ACP
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Il complesso della Acido Grasso Sintasi
dominio III dominio II dominio I
• Animali superiori: un complesso unico raggruppa tutte le funzionalità da a
• Questo complesso è dimerico, e la struttura 1a è divisa in 3 domini congiunti da regioni flessibili.
- Dominio I: subunità per legame del substrato e condensazione
- Dominio 2: subunità per riduzione, deidratazione e trasporto degli acili
- Dominio 3: subunità per il rilascio del palmitato.
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Biosintesi degli acidi grassi – stechiometria ed elaborazione
STECHIOMETRIA
7 Ac-CoA + 7 CO2 + 7 ATP 7 malonil-CoA + 7 ADP + 7 Pi + 7 H+
1 Ac-CoA + 7 malonil-CoA + 14 NADPH + 14 H+
palmitato + 7 CO2 + 14 NADP + + 8 HS-CoA + 6 H20
8 AC-CoA + 7 ATP+ 14 NADPH + 7 H+
palmitato + 7 ADP + 7 Pi + 14 NADP+ + 8 HS-CoA + 6 H20
ELABORAZIONE DEGLI ACIDI GRASSI OLTRE C16
Modificazione del palmitato prodotto dalla AG sintasi o degli acidi grassi ottenuti con la dieta
mediante:
- Allungamento supplementare (a livello delle membrane mitocondri e ER)
- Introduzione di doppi legami cis
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Biosintesi degli acidi grassi – elaborazione del palmitato
C < 16 rilascio prematuro
C > 16 enzimi associati con il reticolo endoplasmatico (simili a quelli in AGS ma separati)
C > 16 enzimi associati ai mitocondri (via minore) – inversione della 𝛃-ox
R C S
O
CoA + CH2 C S
O
CoACO
- O
2 NADPH + 2H+ 2 NADP+
CH2 C S
O
CoAR-CH2-
Acil-CoA Malonil-CoA
+ CO2 + H2O + HS-CoA
R C S
O
CoA
NADH + H+ NAD+
H2 C S
O
CoA +R-CH2C H2O + HS-CoA
Ac-Coa CoA
H2O idratasi
NADP+ NADPH + H+
tiolasi deidrogenasi
reduttasi
RCH2
C CH2 C S CoA
O O
RCH2CH CH2
C S CoA
OH O
RCH2 C CH C S CoA
O
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(16:1 D9) (18:1 D11) (18:2 D9,12) (18:3 D6,9,12) (20:3 D8,11,14) (20:4 D5,8,11,14)
linoleico arachidonico
ELONGAZIONE/INSATURAZIONE
- I mammiferi hanno una capacità limitata per l’insaturazione (C8,9 e in seguito C5,6)
- possono elaborare acidi grassi essenziali assunti con la dieta
Si
CO
OH
13n
abw
4 2
5
6
7
8
9
No
Biosintesi degli acidi grassi – elaborazione del palmitato
INTRODUZIONE DI LEGAMI DOPPI (INSATURAZIONE)
enzimi presenti nella membrana dell’ER
microrganismi anaerobici possono anche introdurre insaturazione mediante meccanismi
indipendenti da O2.
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• Gli eicosanoidi consistono in prostaglandine (PG), trombossani (TX) e leucotrieni (LT).
• Le PG sono sintetizzate dalla ghiandola prostatica, TX dalle piastrine (trombociti) e LT dai leucociti.
• Producono una gamma di effetti biologici ed infiammatori (febbre, dolore, doglie).
• Hanno un ruolo importante nell’inibire la secrezione di acido gastrico, nel regolare la vasodilatazione e
restrizione, e nell’inibire l’attivazione dell’aggregazione piastrinica.
• Gli eicosanoidi principali sono derivati dall’acido arachidonico, in misura minore dall’acido a-linolenico,
entrambe derivati da AG essenziali. La principale fonte di acido arachidonico è la catena AG2 nei
fosfolipidi di membrana, ed è rilasciato per l’azione della fosfolipasi A2.
Biosintesi degli ormoni eicosanoidi dal acido arachidonico
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Biosintesi dei glicerofosfolipidi – due vie alternative – un attivatore comune (CDP)
1-acildiidrossiacetone-P
acil-CoA CoA
DHAP aciltrasferasi
NADPH
NADP+
acildiidrossiacetone-P reduttasi
1) CDP-DAG(batteri, eucarioti)
2) CDP-testa(eucarioti)
Ser
CMP
fosfatidilserina
sintasi
fosfatidilserina
fosfatidilserina
decarbossilasi
fosfatidil_
etanolammina
CO2
metiltraferasi
fosfatidilcolina
3 RCH3
3 R
NADH
NAD+
ATP
ADP
glicerolo-3-P
deidrogenasi
DHAP
Glicerolo
Glicerolo-3-P
acil-CoA CoA
glicerolo-3-P
aciltrasferasi
1-acilglicerolo
acil-CoA CoA
1-acilglicerolo-3-P
aciltrasferasi
acido fosfatidico
C
CTP PPi
C
CDP-DAG
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Regolazione reciporca
triacilglicerolo
AG + glicerolo
b-ox AG
H2O
+
malonil-CoA
H2O
+
citrato
liasi
AG
sintasi
Ac-CoA +
palmitoil-CoA
citrato
(navetta)
Ac-CoAmitocondriale
RPTK
insulina
P
triacilglicerolo
lipasi
triacilglicerolo
lipasi +
Ac-CoA carbossilasi
P
PP P P
P
Ac-CoA carbossilasi +
fosfatasi (a) fosfatasi (i)+
+
malonil-CoA
glucagone
+
fosfodiesterasi