METABOLMETABOLİİZMANIN ZMANIN ENTEGRASYONUENTEGRASYONU

ANA METABOLANA METABOLİİK YOLLARDAKK YOLLARDAKİİ

ANAHTAR ANAHTAR BABAĞĞLANTI NOKTALARILANTI NOKTALARI

1

2

3

GLUKOZ-6-FOSFAT

1.

Glc-6-fosfataz

ile glukoza dönüşüm, kan yolu ile

periferal

organlara taşınım (kan glukozu

<

~5mM)

2.

Glukoza

ihtiyaç

yoksa, Glc-6-P ve ATP fazla ise glukojene

dönüşüm

3.

Enerjiye ihtiyaç

varsa Asetil-CoA

sitrat

çevrimi

ve oksidatif

fosforilasyona yoksa yağ

asidi, fosfolipid

ve kolesterol sentezi

4.

Redüktif

biyosentezler

için NADPH ve riboz-5-P ihtiyacında pentoz

fosfat

yolunda degradasyon

Piruvat

organizmada farklı

kaynaklardan elde edilir ve farklı

metabolik

kadere sahiptir.

PİRUVAT

1)

Piruvat

→ Laktat

(anaerobik koşulda)(NAD+ rejenerasyonu)

2)

Alaninin

transaminasyonu

ve bazı aminoasitlerin yıkımı

ile piruvat

oluşumu

3)

Piruvattan

(glukoneojenez prekürsörü) okzalasetat

oluşumu

4)

Oksidatif

dekarboksilasyon

ile Asetil-CoA’ya

dönüşüm (anahtar

reaksiyon)(Piruvat

DH enzimi) (geri dönüşümsüz, allösterik

etkileşim

ve kovalent

modifikasyonlarla düzenlenme)(memelilerde yağdan KH’a

geçiş

yok…)

5)

KH ve AA metabolizması

sonunda oluşan piruvatın

Asetil-CoA

üzerinden oksidasyon

için sitrat çevrimine girişi veya lipid

biyosentezlerine

giriş

PİRUVAT

ASETİL-CoA

• Piruvatın oksidatif dekarboksilasyonu, yağ

asidi

yıkımı

ve ketojenik aminoasitlerin yıkımı

→

Asetil-CoA

• Enerji ihtiyacı

halinde sitrat çevriminde oksidasyon

ve

enerji eldesi

• Fazlası

ile 3-hidroksi-3- metilglutaril-CoA

üzerinden

kolesterol ve keton cisimlerinin sentezi veya sitozole

transferi

sonrasında yağ

asidi sentezi

METABOLİK KOORDİNASYON

Metabolik

prosesler ve bu proseslerle canlılığın devamı

için gereken ihtiyaçların

karşılanması

Metabolik

proseslerin ana kontrol mekanizmaları

Metabolik

proseslerin bağlantı

noktaları

SİRKÜLASYON

Yağ

asitleri

Glukoz

KetonkorGliserol

Yağ asitleri

Gliserol

Glukoz

Glukoz

Ketonkor

Glukoz

Ketonkor

Yağ asitleri

Laktat

Yağ asitleriGlucose

KetonkorLaktatalanin

Yağ

asidi sentezi Glukoneojenez TCA çevrimi

GlikojenGlikoliz

β-oksidasyon

METABOLMETABOLİİK PROSESLERDE KOORDK PROSESLERDE KOORDİİNASYONNASYON

ENTEGRASYONUN; ENTEGRASYONUN; • Hormonal

kontrol ve bu kimyasal

habercilerin merkezi sinir sistemi ile koordinasyonu ile

• Sinyal iletiminde ikincil mesajcılar olan bazı lokal kimyasal haberciler ve enzimler ile

• Spesifik metabolik

yollardaki substrat düzeyleri ile

olduğu gözönünde

bulundurulmalı…

METABOLİK KOORDİNASYON

Kompleks bir organizmada metabolizmanKompleks bir organizmada metabolizmanıın n bir bbir büüttüün olarak den olarak değğerlendirilmesi gerekirerlendirilmesi gerekir……

Organizmanın beslenme ve hormonal durumuna göre önemli metabolik

proseslerin;

• Hangi doku/organda en aktif oldukları

• Ne zaman aktif oldukları

• Farklı

metabolik

koşullarda nasıl kontrol ve koordine edildikleri

♣

Enerji metabolizmasında önemli majör organlar; Karaciğer, Kas, Yağ

doku, Beyin, Kalp

♣

Farklı

fizyolojik koşullarda (açlık, tokluk, stres, fiziksel aktivite vb) bu organlar arasındaki durumlar

Metabolik

ihtiyaçların karşılanması

ve dengenin

korunması

Metabolizmanın ileri düzeyde kontrolü, koordinasyonu ve

entegrasyonu

METABOLİK KOORDİNASYON

Pankreas

Beyin

Lemfatik sistem

Karaciğer

Yağ

doku

İskelet kası

İnce barsak

Portal

damar

İyonların transferi ile membran

potansiyelinin sağlanması,

diğer organlara sinyal

yollanması

ve entegrasyon

Barsaktan

karaciğere lipidlerin

taşınması

Triaçilgliserollerin

sentezi, depolanması

ve mobilizasyonu

Mekanik iş

için ATP kullanımı

Besin yağ, KH ve proteinlerini

değerlendirir, lipidler,

ketonkorlar

ve glukozu

sentezleyip diğer dokulara dağıtır, aşırı

azotu üreye çevirir

Kan-glukoz

düzeyine cevap olarak insulin

ve glukagon

salgılama

Nutrientleri

barsaktan

karaciğere taşır

Besinlerden nutrientleri

absorblar

ve kana yada

lemfatik

sisteme taşır

Ana OrganlarAna Organlarıın n MetabolikMetabolik

ProfiliProfili

ANA ORGANLARIN METABOLİK PROFİLİ

•Glikojen;

karaciğer ve kasta

•Triaçilgliseroller;

yağ

dokuda

•Proteinler;

iskelet kasında

Enerji metabolizmasında ana organ profilleriDoku Yakıt deposu Tercih edilen

yakıtTaşınabilen yakıt

Beyin Yok Glukoz (açlıkta

ketonkorlar)

Yok

İskelet kası (dinlenme)

Glikojen Yağ

asitleri Yok

İskelet kası (faaliyet)

Yok Glukoz Laktat, alanin

Kalp kası Yok Yağ

asitleri Yok

Yağ

doku Triaçilgliseroller Yağ

asitleri Yağ

asitleri, gliserol

Karaciğer Glikojen Amino asitler, Glukoz, Yağ

asitleri

Yağ

asitleri, Glukoz, Ketonkorlar

Organlar arasındaki koordinasyon kan glukoz düzeylerini kontrol etmek için gereklidir…

GLUKOZ

GlikojenGlukoneojenez

adipositler

karaciğer

kas

Besin tüketimi

beyin

pankreas

BEYBEYİİNNAna enerji kaynağı

glukoz(120 g

glukoz/gün)Depolama ve glukoz

sentez (Glc-6-

fosfataz

eksik) yeteneği yokUzayan açlıkta keton cisimleri kaynak (kan glukozunun

düşmesiyle protein yıkımını minimize etmek için)(keton cisimleri

yağ

asitlerinin aksine kan beyin bariyerini geçebilmektedir)Elde edilen enerjiyle iyonları

transfer ederek membran potansiyelini sağlamak, diğer

organlara sinyal göndermek ve entegrasyonu sağlamaktan sorumluNörotransmitterler

ve reseptörleri

sentezlemekten de sorumlu

KAS• Enerji kaynağı; glukoz, yağ

asitleri ve keton cisimleri

• Vücuttaki toplam glikojenin % 75’i kaslarda

• Kas aktivitesi olduğunda glikojen→glukoz→glikolizle

ATP eldesi

• Sitrat

çevrimi aktif kasılan kasta yeterince hızlı

olmadığından piruvat

→ laktat

ve alanin

İskelet kaslarının devamlı

çalışması

halinde kaslardan karaciğere glikojen kayması

olurken dinlenme halinde glikojen glukoz

formunda

tekrar kasa döner. Kas, bu glukozdan

glikojen reservini

karşılar. Karaciğer ve kas glikojeni arasındaki bu değişim Cori

çevrimi

olarak

bilinir.

Glukoneojenez

karaciğerde gerçekleşir. İskelet kasında glukoneojenez enzimleri bulunmadığından bu dokuda laktattan

glukoz

sentezi olmaz.

Laktat

birikimi ile pH

düşer ve kas etkinliği azalır. Laktat

kana verilir ve karaciğere gelerek glukoneojenezde

kullanılır.

CORI ÇEVRİMİ

Kaslar dinlenme halinde toplam oksijenin % 50’sini, ağır egzersiz halinde % 90’ını

kullanır. Bu durumda oksijenin çoğu

ATP ve fosfokreatinin

düzeylerini yenilemede kullanılır.

•

İskelet kasları

fosfokreatinin

düzeyi 10-30 mM

•

ADP’den

ATP’nin

hızla rejenerasyonu(fosfokreatinin

kinaz

ile dönüşüm)

•

Ağır kas hareketinde fosfokreatinin

tümü

kreatine

dönüşürken iyileşme fazında kreatinin

fosfokreatinine

fosforillenir

•

Dinlenen kas glukoz

yerine yağ

asitlerini kullanır

KALP KASIKALP KASI

• Daima aerobik fonksiyon

• Ana yakıt yağ

asitleri

• Tercihan glukoz

yerine keton cisimleri

YAĞ

DOKU

• Temel görevi; triaçilgliserollerin

depolanması

ve ihtiyaç halinde yağ

asitlerinin

bırakılması• Yağ

sentezinde ana organ;

karaciğer• Yağ

asidi gliserolle

esterleşerek triaçilgliserolleri

(TAG)

oluşturur ve paketlenerek VLDL formunda taşınırlar

• VLDL ile taşınan yağ

asitleri yağ

dokuda tekrar

triaçilgliserolleri

oluşturur

• Triaçilgliserol

sentezi için gereken gliserol-3-P karaciğerden gelen glukozdan

elde edilir

• Kan glukoz

düzeyleri ↓ glukagon

yağ

dokudaki

triaçilgliserol

hidrolizinden sorumlu lipazı

aktive eder

• Serbest yağ

asidi ve ve gliserol

kan yoluna verilir

• Serum albumini

yağ

asitlerini dokulara taşır. Gliserol

karaciğerde glukoneojenezde kullanılır

YAĞ

DOKU

KARACİĞER

• Metabolizmanın merkezi• Kan şeker düzeyinin düzenlenmesinde, kanda metabolit

derişimlerinin

dengede

tutulmasında• Ana metabolik

yolların hemen tümü

ve bu

yolların regülasyonları

KC’de• Glikojen formunda glukozu

depolama

• Yağ

asidi, kolesterol, ketonkor, safra tuzu sentezinden de sorumlu

KARACKARACİĞİĞER ENZER ENZİİMLERMLERİİNNİİN DN DİĞİĞER DOKULARA ER DOKULARA KIYASLA FARKLILIKLARI:KIYASLA FARKLILIKLARI:

♠

Hekzokinaz

yerine GLUKOKİNAZ• Glukokinazın Km

değeri 5 mM (tipik kan-glukoz konsantrasyonu)

• Maksimum hızın(Vmax

) yarısında fonksiyon

• Kan-glukoz

düzeyi ↑ glukokinaz

aktivitesi hızla↑

♠

Glukoz-6-fosfataz(glukoneojenez

için) sadece böbrek ve karaciğerde(kan-glukoz

dengesini korumada)

♠

Keton cisimlerini yakıt olarak kullanmayı

sağlayan CoA

transferaz

aktivitesi yok. Ketonkorların sentez

sonrası

kan yolu ile ilgili dokuya transferi

♠

Üre çevrimi enzimleri sadece karaciğer ve böbrekte

♠

Amino asitlerin çoğunun katabolizması

KC’de

ENERJİ

METABOLİZMASININ HORMONAL REGÜLASYONU

Canlıların kompleksliği, metabolik

faaliyetlerin sürekliliğinin sağlanması

KONTROL VE KOORDİNASYON

Kompleks sinyal sistemleri:

HORMONLAR

HOMEOSTAZI SAĞLAMAK

Memelilerde enerji metabolizmasını

kontrol eden majör hormonlar

Hormon Biyokimyasal Etki Fizyolojik Etki

İnsulin ↑

Glukoza

hücre geçirgenliği (kas, yağ

doku)

↑

Glikoliz↑

Glikojen Sentezi

↑

Triaçilgliserol

sentezi↓

Glikoneojenez

↓

Lipoliz↓

Protein degredasyonu

↑

Protein, DNA ve RNA sentezi

Tokluk durumu sinyali↓

Kan glukoz

seviyesi

↑

Yakıt depolama↑

Hücre büyüme ve farklanması

Glukagon ↑

cAMP

(karaciğer ve yağ

doku)↑

Glikojenoliz

↓

Glikojen sentezi↑

Triaçilgliserol

hidrolizi

↑

Glikoneojenez↓

Glikoliz

↑

Karaciğerden glukoz

salınımı↑

Kan glukoz

seviyesi

Epinefrin ↑

cAMP

(kas)↑

Triaçilgliserol

mobilizasyonu

↑

Glikojenoliz↓

Glikojen sentezi

↑

Karaciğerden glukoz

salınımı↓

Glukoz

kullanımı(kas)

↑

Kan glukoz

seviyesi

FARKLI METABOLİK KOŞULLARDA ENTEGRASYON

Metabolizmanın Günlüğü

Normal günlük bir diyetle beslenen insanda tokluk(yemek sonrası), açlık

başlangıcı(yemek arası-gece boyu), açlık ve uzayan açlık durumunda karbohidrat, lipid

ve

protein metabolizmasının entegrasyonu

TEMEL AMAÇ; HOMEOSTAZI KORUMAK

TOKLUK DURUMUNDA

GERÇEKLEŞEN METABOLİK OLAYLAR

TOKLUK DURUMUNDA GERTOKLUK DURUMUNDA GERÇÇEKLEEKLEŞŞEN METABOLEN METABOLİİK OLAYLARK OLAYLARDiyet ile alınan karbohidratlar

• Artan kan-glukoz

düzeyleri ile pankreasın uyarılması

ve insulin

salınımı• Barsaktan

absorblanan

besin maddelerinin karaciğere ulaşması

• İnsulinin

glikolizi

aktiflemesi• Glukozun

bir kısmının enerji ihtiyacını

karşılamada bir kısmının glikojen

sentezinde kullanılması• Glukozun

ayrıca Pentoz-P çevriminde redüktif

biyosentezler

için gerekli

NADPH sentezinde kullanılması• KC glikojeni maksimumda iken glukozdan

triaçilgliserol(TAG) sentezi

• KC’de

glukozdan

yağ

asidi ve gliserol

sentezi• KC’de

depolanamayan TAG’lerin, lipoproteinler, fosfolipidler

ve kolesterol ile

paketlenerek VLDL’yi

oluşturması

ve kan yolu ile transferi• VLDL’deki

yağ

asitlerinin bazısının dokulara alınması, çoğunun yağ

dokuda

depolanması• İnsulinin, glukozun

kas ve yağ

dokuca alınımı

ve yağ

dokuda yağ

asidi

absorbsiyonunu

aktive etmesi• Yağ

dokunun TAG sentezi için gerekli gliserolü

glukozdan

temini

• Toklukta yeteri glukoz

olduğundan glukoneojenez

olmaz ve periferal dokularda Glc-laktat

ve KC’de

laktat-Glc

dönüşümü

olmaz

TOKLUK DURUMUNDA GERÇEKLEŞEN METABOLİK OLAYLAR

Diyet ile alınan lipidler

• Barsak mukoza hücreleri tarafından kolesterol, yağ

asitleri ve monoaçil gliserollerin

barsaktan

absorblanması

• TAG sentezinden sonra kolesterol, fosfolipidler

ve

lipoproteinler

ile beraber şilomikronları

oluşturması

• Şilomikronların

kan yolu ile yağ

asidi absorblayan

dokuya yönelmesi

• Yağ

dokuda tekrar TAG’e dönüşüp depolanması

TOKLUK DURUMUNDA GERÇEKLEŞEN METABOLİK OLAYLAR

Diyet ile alınan proteinler• Proteazlar

ve peptidazlar

(gastrointestinal

bölgedeki) ile proteinlerin aminoasitlere parçalanması

• Aminoasitlerin barsaklardan emilip kan yolu ile ilgili

dokulara(KC) taşınımı

• Depolanamazlar

• Fazlası

ile biyomoleküllerin (protein, hem, nöro

transmitterler, kofaktörler) sentezi

• Amino grubu uzaklaştırıldıktan sonra karbon iskeletlerinin glukoz

veya yağ

asidi

sentezinde kullanılması

• Sentez sonrasında glikojen ve TAG oluşumu ile depolama

AÇLIK DURUMUNDA GERÇEKLEŞEN METABOLİK OLAYLAR

Açlık başlangıcı-Açlık-Uzayan açlık

•Yemekten 1-2 saat sonra kan- glukoz

düzeyi düşmeye başlar.

Açlık gece boyu periyodu olup kahvaltı

ile sonlanır.

•Glukoz

düşüşüne paralel olarak insulin

azalır, glukagon

artar.

•Hormonal

değişimler metabolik yakıtların kullanımını

tetikler

•Glukagon, kan-glukoz

düzeyini dengelemek için glikojenolizi(glikojen yıkımı) ve glukoneojenezi(laktat, alanin

ve

gliserolden

glukoz

sentezi) uyarır.

Açlık başlangıcı-Açlık-Uzayan açlık

• Gece boyunca(10-12 saat) yemek yenmemesi halinde(açlık arttıkça) KC glikojen depolarının hemen tamamını

ve

kas glikojeninin çoğu kullanılır.• Glukoneojenez

ve Cori

ile alanin

döngüleri önem kazanır.Açlıkta yağ

dokudaki TAG’ler

birincil

enerji kaynağı. Gliserol

glukoneojenezde kullanılırken yağ

asitleri kas ve KC gibi

dokularda okside olur• β-

oksidasyonla

oluşan Asetil

CoA

ketonkor

sentezinde kullanılır.

• Glukagon

protein yıkımı

ve AA katabolizmasını

uyarır ve oluşan

amonyak KC’de

üre formuna dönüştürülüp atılır.

• Keton cisimlerinin yakıt olarak kullanılması: CoA

transferaz

enzimi

• Enzim KC’de

yok ve KC keton cisimlerini yakıt olarak kullanamaz

• KC’de

sentezlenen ketonkorlar

kan dolaşımı

ile

yakıt olarak kullanılabilecekleri dokulara (kas, beyin ve yağ

doku)

taşınır

• Beyin yakıtının 1/3’ünü ketonkorlardan

sağlar

• Ketonkor

derişimi bir dokunun tüm yakıt ihtiyacını

karşılayabilecek düzeyde değildir

UZAYAN AÇLIK DURUMUNDA KARACİĞERDE GERÇEKLEŞEN METABOLİK OLAYLAR

Uzayan açlık durumunda metabolizmanın iki önceliği:

1)

Beyin ve kırmızı

kan hücreleri gibi glukozu enerji kaynağı

olarak kullanan dokulara glukoz

sağlamak

2)

Proteinleri koruyarak degradasyonlarını minimuma indirmek

1.GÜN (KARACİĞER):

• Baskın metabolik

proses; yağ

dokudaki TAG’lerin

mobilizasyonu

ve glukoneojenez

• KC kendi ihtiyaçları

için yağ

asitlerini oksitler

• Asetil-CoA

ve sitrat

düzeyleri artar ve glikoliz

durur

1.GÜN (KAS):

• Düşük insulin

düzeyleri nedeniyle serbest yağ asitleri kasa geçerken glukozun

alınımı

azalır ve kas

yakıt olarak yağ

asitlerini kullanmaya başlar

• Yağ

asitlerinin β-oksidasyonu

piruvat

→Asetil-CoA dönüşümünü

aksatır. Çünki

Asetil-CoA

Piruvat-DH

kompleksinin fosforilasyonunu

uyarır ve inhibe

eder.

•Piruvat, laktat

ve alanin

KC’e

taşınıp glukoza dönüştürülür.

UZAYAN AÇLIKTA KARACİĞERDEKİ

METABOLİK FAALİYETLER

UZAYAN AÇLIKTA METABOLİK FAALİYETLER

Kasların yakıt olarak yağ

asitlerini tercih etmesi ile kan dolaşımında ketonkor

düzeyi artar

Beyin uzayan açlıkta(birkaç

hafta) ana yakıt olarak ketonkorları

kullanır

Kırmızı

kan hücreleri ise yakıt olarak glukoza ihtiyaç

duyar ve bunu KC’den

karşılar

Glukoneojenez

azalır ve kas zayıflar(laktat birikimi)

AA katabolizma hızının azalmasıyla üre oluşum hızı

da azalır

Uzayan açlıkta en önemli rol yağ

dokunundur. Çünki, kırmızı

kan hücreleri hariç

tüm diğer

organlar enerji ihtiyaçlarını

yağ

asitlerinden sağlar.

Normal bir yetişkinin yağ

deposundaki TAG’ler 2-3 ay kadar bazal metabolizma hızını

korumaya

yeter fakat çok tehlikelidir

Açlık daha da uzarsa yağ

depoları tükeneceğinden esansiyel

proteinler tek yakıt

haline gelir. Fakat bunların tüketilmesi ile bir çok dokuda fonksiyon durur.

UZAYAN AÇLIKTA METABOLİK FAALİYETLER