METOTREKSAT DAN ARV TERHADAP GAGAL GINJAL

Metotreksat diekskresikan dari tubuh melalui ginjal. Dosis tinggi metotreksat dapat menjadi racun bagi ginjal. Sebagai methotrexate rusak dalam tubuh, ada potongan yang tidak larut dalam urin asam. Potongan-potongan ini dapat memicu (yang berarti jatuh dari solusi) dan menumpuk, menyebabkan toksisitas pada ginjal dan juga memperlambat ekskresi dari methotrexate dari tubuh. Jika tidak diobati, gangguan fungsi ginjal ini dapat menyebabkan kerusakan ginjal, gagal ginjal dan bahkan kematian.

Methotrexate (MTX) di-dosis rendah merupakan komponen penting dari terapi anti-inflamasi dari rheumatoid arthritis dan penyakit sendi inflamasi lainnya. Berbeda dengan administrasi dosis tinggi dari MTX di onkologi, yang dapat menyebabkan keracunan tubulus langsung dan gagal ginjal berikutnya, efek samping ginjal adalah perkecualian yang langka untuk dosis rendah MTX. Masalah terbesar dalam dosis rendah MTX adalah bahwa fungsi ginjal sudah terbatas karena penyakit penyerta atau meningkat, kadang-kadang secara klinis tidak cukup dipantau insufisiensi ginjal karena comedications, seperti antirheumatics non-steroid (Nsar) dan antibiotik, menyebabkan ekskresi berkurang dari MTX dan oleh karena itu untuk akumulasi dalam serum. Hal ini terutama disertai dengan mucositis pencernaan dan depresi sumsum tulang. Untuk alasan ini dosis rendah MTX tidak boleh diberikan sekali laju filtrasi glomerulus (GFR) kurang dari <30 ml / menit dan hanya 50% dari dosis asli harus diberikan jika GFR adalah antara 30 dan 60 ml / menit. Orang dengan HIV harus disaring secara teratur untuk penyakit ginjal karena kerusakan ginjal bahkan sedikit dapat menyebabkan peningkatan risiko masalah jantung, menurut sebuah presentasi di Konferensi Internasional AIDS 2010 di Wina, Austria.

Dr Mohamed Atta, Associate Professor of Medicine di nefrologi di Johns Hopkins School of Medicine dan direktur medis dari Pusat Dialisis di DaVita Kesehatan di Baltimore, berbicara tentang komplikasi ginjal dan ditangguhkan dibandingkan pengobatan HIV awal di sesi tentang efek samping ART. Penyakit ginjal adalah masalah umum pada orang dewasa HIV-positif, dengan penyakit ginjal kronis yang mempengaruhi sekitar 15 persen menjadi 20 persen orang dengan HIV. Kerusakan ginjal dapat disebabkan baik oleh HIV itu sendiri jika tidak ditangani, yang disebut nefropati terkait HIV (HIVAN), atau dengan ARV yang digunakan untuk mengobati HIV. Kedua jenis kerusakan ginjal yang mengkhawatirkan karena penelitian telah menunjukkan bahwa bahkan sedikit kerusakan ginjal adalah prediktor signifikan dari komplikasi jantung dan kematian akibat penyakit jantung. Ketika peneliti benar-benar mulai melihat prediktor terbaik dari hasil kardiovaskular, itu mikroalbuminuria," kata Dr Atta. Mikroalbuminuria adalah adanya sejumlah kecil protein, yang disebut albumin, dalam urin dan merupakan tanda awal dari kerusakan ginjal.

Protein dalam urin sering merupakan tanda dari kerusakan ginjal. Studi telah menemukan bahwa bahkan indikasi terkecil protein dalam urin berhubungan dengan peningkatan gagal jantung dan kematian, tanpa memandang status HIV.

Pengobatan dan pencegahan penyakit ginjal tergantung pada penyebabnya. Nefropati terkait HIV biasanya merupakan tanda bahwa HIV telah berkembang ke titik bahwa ART dibutuhkan. Jarang muncul pada orang yang tidak telah maju infeksi HIV. Kami menunjukkan ... bahwa pasien [dengan HIVAN] yang diobati dengan terapi antiretroviral memiliki lebih [ginjal] kelangsungan hidup dibandingkan dengan mereka yang tidak diobati dengan ART [ART]. Inilah sebabnya mengapa sekarang pedoman menyarankan HIVAN merupakan indikasi untuk memulai ART, "kata Dr. Atta.

Namun, ada beberapa bukti bahwa terapi antiretroviral sendiri juga dapat menyebabkan kerusakan ginjal. Crixivan (indinavir) telah dikaitkan dengan pembentukan batu ginjal. Tenofovir (tenofovir) juga telah dikaitkan dengan kerusakan ginjal, meskipun alasan untuk kerusakan belum jelas.

Dr Atta juga membahas penelitian Eropa baru-baru ini yang menemukan hubungan antara penyakit ginjal kronis dan penggunaan tenofovir, Crixivan, Reyataz (atazanavir), atau Kaletra (lopinavir / ritonavir).

Potensi ARV untuk menyebabkan kerusakan ginjal mengarah ke pertanyaan apakah pengobatan harus ditunda untuk membantu cadangan ginjal.

"Dalam pikiran saya, sebagai nephrocentric [ginjal terfokus] orang, pengobatan tangguhan membawa risiko tinggi nefropati terkait HIV; pengobatan awal dikaitkan dengan toksisitas hati dan gangguan metabolik, "kata Dr Atta.

Pada akhirnya, ia berkata, "Tidak ada bukti manfaat dari [ginjal] sudut pandang pengobatan HIV dini" kecuali itu perlu untuk mengobati HIVAN. Namun, kata dia, HIVAN biasanya "manifestasi akhir dari HIV."

Dr Atta menyimpulkan dengan menyatakan bahwa dokter harus menyaring semua pasien HIV untuk fungsi ginjal, apakah mengambil ARV atau tidak, dan bahwa pasien berisiko tinggi harus dipantau untuk penyakit ginjal secara teratur.

Beberapa laporan kasus telah dijelaskan kasus toksisitas ginjal pada pasien yang memakai tenofovir, termasuk laporan dari stones.1 ginjal 2 3 4 5 Mayoritas kasus telah diwujudkan sindrom Fanconi, di mana tabung kecil di ginjal yang menyerap elektrolit dan mineral menjadi rusak . Dalam konteks ART, ini dianggap akibat dari kerusakan mitokondria oleh tenofovir. Penelitian telah secara konsisten menemukan bahwa tindakan abnormal fungsi ginjal menunjukkan gangguan ringan, sering tanpa gejala, lebih sering pada pasien mengambil drug.6 7 8

Namun, nilai laboratorium abnormal (seperti tingkat kreatinin meningkat, mengurangi bersihan kreatinin dan mengurangi laju filtrasi glomerulus (lihat tes fungsi ginjal dalam A sampai Z tes) adalah indikator tidak sempurna dari kerusakan ginjal klinis. Banyak studi klinis dunia nyata telah mengkonfirmasi bahwa toksisitas ginjal akut jarang, hanya mempengaruhi sekitar 1 sampai 4% dari patients.9 10 Sejumlah studi juga telah gagal untuk mendeteksi perbedaan dalam kejadian toksisitas ginjal pada pasien rejimen menggunakan tenofovir versus NRTI (NRTI). 11,12

Satu studi berbasis klinik dari 322 orang yang memakai tenofovir menemukan bahwa setelah enam bulan, 7% telah mengembangkan peningkatan yang signifikan dalam kreatinin tetapi kebanyakan tidak mengalami gejala toksisitas ginjal, dan setelah satu tahun, hanya 1% yang menghentikan pengobatan karena masalah ginjal . Dalam studi yang sama, 3% dari pasien yang diobati dengan abacavir juga mengembangkan peningkatan kreatinin yang mungkin menjadi indikasi ginjal damage.13 studi lain telah menemukan hasil yang sama di berpengalaman dengan pengobatan participants.14 8

Hal ini berbeda dengan penelitian di Kanada sekitar 900 orang dengan fungsi ginjal yang normal yang mulai tenofovir atau abacavir (Ziagen), di mana orang-orang yang mulai tenofovir memiliki lebih dari dua kali risiko elevasi kreatinin dibandingkan dengan mereka yang mulai abacavir. Jumlah CD4 lebih rendah juga terkait dengan peningkatan risiko toksisitas ginjal. Untuk setiap penurunan jumlah sel CD4 dari 100 sel / mm3, risiko elevasi kreatinin meningkat 1,5 times.15

Penelitian telah setuju pada apakah tenofovir berkontribusi terhadap risiko penyakit ginjal kronis - didefinisikan sebagai penurunan terus-menerus dalam laju filtrasi glomerulus (GFR) kurang dari 60 ml / min / 1.73m2 atau adanya albumin dalam urin. Sebuah analisis dari studi EuroSIDA besar menemukan bahwa orang-orang yang mengambil tenofovir tampil lebih mungkin untuk mengembangkan penyakit ginjal kronis. Analisis prospektif ini, dari 6843 EuroSIDA peserta kohort diikuti selama rata-rata sekitar empat tahun, menemukan bahwa orang tidak pernah terkena tenofovir memiliki tingkat kejadian 0,7 per 100 orang-tahun, sementara orang dengan tiga atau lebih tahun paparan memiliki tingkat kejadian 2,4 per 100 orang-tahun. Asosiasi lemah terlihat untuk indinavir (Crixivan), atazanavir (Reyataz) dan (paling lemah) lopinavir / ritonavir (Kaletra) .16

Penelitian lain juga menemukan penurunan jangka panjang dalam GFR pada orang yang diobati dengan tenofovir.17 Namun, tinjauan sistematis besar dari 17 penelitian yang melibatkan lebih dari 10.000 pasien menemukan tenofovir yang tidak berhubungan dengan peningkatan risiko penyakit ginjal kronis, atau gagal ginjal stadium akhir yang memerlukan dialysis.18 jangka panjang Ulasan ini menemukan bahwa pasien yang memakai tenofovir memiliki peningkatan kecil namun signifikan dalam risiko gagal ginjal akut. Kreatinin dan GFR juga umumnya miskin, tapi review mencatat perbedaan besar antara temuan studi individu.

Analisis yang lebih rinci telah menyimpulkan bahwa toksisitas ginjal terkait tenofovir lebih sering terjadi pada orang yang memiliki insufisiensi ginjal yang sudah ada atau yang juga memakai obat lain yang dapat merusak kidneys.14 19 20 Individu yang telah terkena obat lain dengan toksisitas terbukti ke ginjal, seperti adefovir atau amfoterisin (Fungilin / Fungizone), mungkin berada pada risiko yang lebih tinggi dari sindrom Fanconi, seperti mungkin mereka dengan kreatinin di bawah 50ml / menit atau kadar kreatinin awal di atas 1.5mg / dl (132μM).

Menggabungkan tenofovir dengan HIV-anti obat ritonavir (ritonavir), ritonavir lopinavir (Kaletra) atazanavir (Reyataz) atau ddI (ddI, Videx / VidexEC) juga dapat menjadi faktor risiko untuk damage.21 ginjal

Laporan menyatakan bahwa kerusakan ginjal terkait tenofovir adalah reversibel, dengan fungsi ginjal kembali normal segera setelah terapi tenofovir dihentikan. Namun, sebuah penelitian di Australia menemukan bahwa, pada pria Australia yang menghentikan tenofovir karena toksisitas ginjal yang diukur dengan gangguan laju filtrasi glomerulus (GFR), lebih dari 40% masih memiliki bukti gangguan fungsi ginjal 13 bulan setelah tenofovir dihentikan. Perubahan akut pada fungsi ginjal kurang mungkin menyebabkan masalah jangka panjang dari lambat, penurunan bertahap dalam function.22 ginjal

Meskipun kerusakan ginjal sekarang dianggap sebagai efek samping yang jarang dari tenofovir, siapa pun di tenofovir yang mulai mengalami gejala haus yang ekstrim, sering buang air kecil, kebingungan, atau kelemahan otot harus melaporkan gejala-gejala tersebut dengan dokter mereka segera.

Para ahli telah menekankan pentingnya pemantauan rutin kadar kreatinin dan elektrolit pada pasien yang menerima tenofovir. Pedoman Eropa saat ini menyarankan bahwa ini harus dilakukan setiap empat minggu, atau lebih sering pada mereka dengan insufisiensi ginjal. Hal ini mungkin lebih baik untuk menilai kreatinin daripada kadar kreatinin serum, karena yang terakhir mungkin tidak mencerminkan kecukupan izin pada pasien dengan penyakit lebih lanjut dan / atau massa otot yang rendah.

Pedoman pengobatan Inggris dan AS menyarankan mulai penggunaan tenofovir hati-hati dengan terlebih dahulu mendapatkan perkiraan laju filtrasi glomerulus dan dasar urine. Gilead mengeluarkan surat 'terhormat Kesehatan Profesional' Maret 2006 mengingatkan dokter dari rekomendasi mereka untuk memantau fungsi ginjal pada pasien yang memakai tenofovir. Surat itu menyatakan bahwa fungsi ginjal harus diuji sebelum memulai tenofovir, setiap empat minggu selama tahun pertama, dan setiap tiga bulan setelahnya menggunakan kreatinin dan pengukuran fosfat serum.