PSICOFARMACOLOGA BSICA EN ATENCIN PRIMARIA

LDERES EN SALUD MENTAL2011

Manuel Ruiz Pea

CAPTULO I

Introduccin

El mdulo de psicofarmacologa pretende convertirse en un documento eminentemente prctico y con aplicabilidad a la consulta de Atencin Primaria desde la primera pgina. La metodologa que proponemos es con la que nos enfrentamos cada da en nuestros centros de salud: los casos clnicos y el tratamiento, como en la mayora de las patologas que atendemos da a da, ser sintomtico. Como punto de partida, tomaremos los sntomas que componen los principales trastornos incluidos dentro de la esfera de la Salud Mental. Una vez identificados, los relacionaremos a circuitos cerebrales malfuncionantes y veremos los mecanismos de neurotransmisin que actan en los distintos niveles. Una vez sabemos lo que falla en las conexiones, slo nos queda explicar cmo los diferentes frmacos actan sobre determinados circuitos o, lo que es lo mismo, construiremos un esquema que nos permita seleccionar el frmaco adecuado segn el perfil sintomatolgico. Dividiremos el documento en cuatro partes. En la primera introduciremos muy sucintamente algunos conceptos de neurotransmisin que sern bsicos para entender el resto de los apartados. Las otras tres irn encaminadas a comentar los tratamientos farmacolgicos que disponemos en la actualidad para tratar los trastornos depresivos, ansiosos y psicticos. Espero que les resulte til y que disfruten leyndolo tanto como yo lo hice al escribirlo.

CAPTULO II

El cerebro humano: Red de cables vs Caos qumico La neurotransmisin qumica tiene lugar en la sinapsis, que son lugares donde conectan dos neuronas. Las neuronas se disponen de tal forma que, pueden enviar informacin a otra neurona, pero tambin puede recibir informacin de la misma. Las tres dimensiones de la neurotransmisin A. El espacio: El sistema nervioso anatmicamente concebido El sistema nervioso central (SNC) se ha representado como una serie de conexiones entre neuronas, que se ha ejemplificado con hilos telefnicos dentro de miles de cables. El cerebro, anatmicamente concebido, es un diagrama complejo de hilos conductores, que transportan impulsos elctricos. Las neuronas envan impulsos elctricos de una parte de la clula a otra para de la misma a travs de sus axones, pero esos impulsos elctricos no saltan a otras neuronas. Las neuronas se comunican cuando una de ellas enva un mensajero qumico, o neurotransmisor, a los receptores de la segunda neurona. En resumen, un impulso qumico en la primera neurona se convierte en una seal qumica en la sinapsis entre sta y la segunda neurona, en un proceso llamado neurotransmisin qumica. B. El espacio: El sistema nervioso qumicamente concebido Recientemente se ha descrito una neurotransmisin sin sinapsis. Esta se denomina neurotransmisin por volumen o por difusin no sinptica. Los mensajeros qumicos, enviados por una neurona a otra, pueden llegar a sitios alejados de la sinapsis por difusin. Este concepto se denomina sistema nervioso qumicamente concebido, en el que la neurotransmisin ocurre en soplos qumicos. As, el cerebro no es slo una red de cables, sino tambin una sopa qumica. Este concepto es importante para entender las acciones de frmacos que actan en varios receptores de neurotransmisores.

C. El tiempo: Seales rpidas frente a seales lentas Algunas seales del neurotransmisor son de aparicin muy rpida. Dos de los mejores ejemplos seran los neurotransmisores glutamato y cido gamma-aminobutrico (GABA). Mientras el glutamato es un estimulante casi universal de todas las neuronas, el GABA es un mensajero que inhibe a la mayora de las neuronas. Ambos neurotransmisores pueden cambiar en milisegundos la excitabilidad de la neurona. Por otro lado, las seales de otros neurotransmisores pueden necesitar ms tiempo para desarrollarse. A veces, estos neurotransmisores acompaados de una aparicin ms lenta se denominan neuromoduladores, ya que las seales inicas de aparicin lenta pueden durar lo suficiente para llevar y modular una neurotransmisin posterior producida

por otro neurotransmisor. Una seal neuromoduladora de aparicin lenta, pero de accin larga puede determinar el tono de una neurona e influir en ella por su accin primaria propia y por la accin modificadora sobre la neurotransmisin de un segundo mensaje qumico enviado antes de que la primera seal se haya desvanecido. Ejemplos de neurotransmisores de aparicin lenta y accin larga son las monoaminas noradrenalina y serotonina. D. La funcin: Acontecimientos presinpticos La tercera dimensin de la neurotransmisin qumica es la de la funcin, es decir, esa cascada de acontecimientos moleculares y celulares que se ponen en marcha con el proceso de sealizacin qumica. Un impulso elctrico invade el terminal del axn presinptico, causa una liberacin del neurotransmisor qumico all almacenado. Los impulsos elctricos abren canales inicos cambiando la carga inica de las membranas neuronales. Cuando el calcio fluye en el nervio presinptico, ancla las vesculas presinpticas a la membrana interior del terminal axnico y, as pueden verter sus contenidos qumicos en la sinapsis. Para que se produzca una comunicacin qumica debe haber una sntesis y almacenamiento previo del neurotransmisor en el terminal axnico presinptico de la primera neurona. El ncleo celular de las neuronas presinpticas manda instrucciones para fabricar los neurotransmisores monoaminrgicos, los enzimas para su sntesis, los receptores para la recaptacin y las vesculas sinpticas. Estos se fabrican en el cuerpo celular de la neurona y, posteriormente son enviados a los terminales nerviosos presinpticos. Luego, el neurotransmisor es empaquetado y almacenado en vesculas dentro de la neurona presinptica. Como la maquinaria para fabricar ms monoaminas est en los terminales axnicos, all se pueden sintetizar ms neurotransmisores monoaminrgicos. Como en la neurona presinptica hay una bomba de recaptacin, se pueden volver a capturar las aminas liberadas y ser reutilizadas en una nueva neurotransmisin. En el caso de los neuropptidos, la sntesis de la neurotransmisin celular ocurre slo en el cuerpo celular ya que la compleja maquinaria empleada para su sntesis no se transporta al termina axnico. E. La funcin: Acontecimientos postsinpticos Una vez se ha disparado el neurotransmisor, atraviesa la sinapsis buscando y alcanzando uno de los lugares diana en los receptores de la neurona postsinptica, que son muy selectivos para ese neurotransmisor. Al unirse el neurotransmisor con el receptor, desencadena una serie de acontecimientos postsinpticos de la neurotransmisin qumica. Primero, el neurotransmisor presinptico (primer mensajero) se une al receptor postsinptico. Esto provoca que ocurran varios procesos intracelulares, entre ellos la aparicin de un segundo mensajero (AMPc o fosfatidilinositol). La seal intracelular del segundo mensajero le dice a la segunda neurona que cambie sus flujos inicos, que propague o interrumpa los impulsos elctricos neuronales, que fosforile las protenas intracelulares, y que ponga en marcha muchos otros procesos. Esto lo hace mediante una cascada de acontecimientos bioqumicos, que alcanzan el ncleo celular y da como resultado la activacin o desactivacin de determinados genes.

CAPTULO III

Antidepresivos Como habis estudiado con anterioridad, en la depresin existen una serie de cambios estructurales, neuroendocrinos, celulares y moleculares que conforman la base sobre la que se sustentan los trastornos depresivos. Adems de estas alteraciones, existe una disminucin de los principales neurotransmisores encargados del control del nimo como son serotonina (5HT), noradrenalina (NA) y dopamina (DA). Es importante conocer sus funciones ya que, en ltima instancia, van a ser los responsables de que aparezca unos sntomas u otros. Para explicar los sntomas aparecen las hiptesis monoaminrgicas que vienen a decir que hay algo que no funciona correctamente en los receptores de los principales neurotransmisores monoaminrgicos. As, si en condiciones normales habra una concentracin normal de neurotransmisores en la hendidura sinptica, en las personas con depresin, esta concentracin se vera disminuida. Empecemos con un caso clnico. Subraye los sntomas que asocie a la depresin y piense en el tratamiento farmacolgico que empleara. Antonio tiene 36 aos, est casado y tiene dos hijos. Su relacin familiar es buena. Entre sus antecedentes familiares destaca que su padre falleci en un accidente de trfico cuando l tena 15 aos y que su madre sufre episodios depresivos recurrentes. Acudi a nuestra consulta preocupado por sus problemas de concentracin, cansancio y deficiencias en su memoria. Exploracin de su entorno social: Tiene una relacin difcil con sus suegros, lo que lo impulsa a mantener posturas hipcritas por el bien familiar y su sintomatologa empeora cuando convive con ellos. Exploracin psicopatolgica: Presenta buen aspecto, aseado, aunque con la mirada triste. Est consciente y orientado. Entre sus principales sntomas destacan el debilitamiento de la atencin, problemas de concentracin, deficiencias en la memoria de trabajo, lentitud en el procesamiento de la informacin, estado de nimo deprimido, retraso psicomotor y fatiga. * Enumere los sntomas que asociara al trastorno depresivo de Antonio:

* Escriba el tratamiento farmacolgico que le pondra a Antonio:

Hiptesis noradrenrgica

De dnde viene hacia dnde va? La noradrenalina se sintetiza a partir de la tirosina. En las neuronas noradrenrgicas existen transportadores encargados de introducir tirosina en las mismas. Una vez dentro sufrir los ataques de tres enzimas. En primer lugar, la tirosin hidroxilasa la convertir en DOPA, luego la DOPA decarboxilasa la degradar a dopamina que se ver sometida a un tercer proceso enzimtico mediado por la Dopamina-Beta-Hidroxilasa que terminar con la produccin de noradrenalina. sta se empaquetar en vesculas que se dirigirn al terminal presinptico dispuestas a liberar a la monoamina a la hendidura sinptica. Una vez la NA ejerce su funcin sinptica pasar a ser degradada. Este proceso puede ser a nivel extracelular por la catecol-o-metil-transferasa (COMT) o puede ser a nivel intracelular tras la accin de la monoaminooxidasa (MAO). Para que acte la MAO es necesario que la NA vuelva a la neurona presinptica y para ello disponen de transportadores de NA que la vehiculizan de la hendidura al interior de la neurona. Cmo ejerce su accin la noradrenalina? Las neuronas noradrenrgicas disponen de dos tipos de receptores, unos postsinpticos y otros presinpticos. Los postsinpticos son alfa 1, alfa 2 y beta 1. Cuando la NA acta sobre estos receptores, se desencadenan una serie de mecanismos intracelulares responsables de la accin noradrenrgica. Ms relevancia en cuanto al tratamiento tienen los receptores presinpticos alfa 2. Estos se encuentran en dos localizaciones: somatodendrticos y terminales. Su misin es la de autorregulacin. As, cuando la NA se une al receptor alfa 2 somatodendrtico, la neurona noradrenrgica entiende que hay un exceso de NA y disminuye los impulsos elctricos. Es como si pisar el freno del coche. Cuando se une al receptor terminal, se impide la liberacin de NA al espacio sinptico. La noradrenalina y sus sntomas Las neuronas noradrenrgicas nacen del tronco del cerebro, en concreto, de una zona conocida como Locus Coeruleus. Desde ah, las neuronas se extienden a distintas zonas del cerebro, de manera que, segn el lugar donde la neurotransmisin noradrenrgica sea deficiente, aparecern unos sntomas u otros.

Regin anatmica Corteza prefrontal Corteza frontal Sistema lmbico

Hipocampo Tronco cerebral

Sntomas Disminucin de la atencin Problemas de concentracin Alteracin del estado de nimo Apata Prdida de energa Fatiga Agitacin/enlentecimiento psicomotriz Prdida de memoria Cambios en la tensin arterial y frecuencia cardaca Retencin urinaria

Con todo esto, se podra definir un sndrome de deficiencia noradrenrgica compuesto por: debilitamiento de la atencin, problemas de concentracin, deficiencias en la memoria de trabajo, lentitud en el procesamiento de la informacin, estado de nimo deprimido, retraso psicomotor y fatiga.

Continuemos con otro caso clnico y, de igual manera, resaltar los sntomas que encontris y pensad en un tratamiento farmacolgico. Jos Ramn tiene 39 aos, est casado y tiene un hijo. Entre sus antecedentes personales destaca una hipertensin arterial esencial bien controlada con verapamilo. Acude a nuestra consulta refiriendo sufrir unas palpitaciones precordiales, opresin torcica y miedo a sufrir un infarto. La exploracin fsica es normal y encontramos una puntuacin elevada al pasarle las encuestas GAD-7 y Hamilton para ansiedad. Se le realizaron una serie de pruebas complementarias (analticas, EKG, holter, prueba de esfuerzo,) que fueron normales.

* Enumere los sntomas que asociara al trastorno ansioso de Jos Ramn:

* Escriba el tratamiento farmacolgico que le pondra a Jos Ramn:

Hiptesis serotoninrgica

De dnde viene hacia dnde va? La serotonina se sintetiza a partir del triptfano. Las neuronas serotoninrgica tienen un transportador que es capaz de introducir el aminocido en su interior. Sufrir dos reacciones enzimticas, primero por la triptfano hidroxilasa y despus por la decarboxilasa de aminocidos aromticos para dar como resultado la monoamina de 5HT. Esta se empaquetar y la vescula actuar, de igual modo que en las neuronas noradrenrgicas, colocndose a nivel terminal con el fin de liberar el neurotransmisor a la hendidura sinptica cuando sea preciso. Una vez que ejerce su accin, la neurona presinptica dispone de un transportador que recapta la 5HT y la vuelve a introducir en su interior. Ahora es el momento de la MAO, que ser la encargada de degradarla para que pueda ser usada de nuevo. Cmo ejerce su accin la serotonina? Las neuronas serotoninrgicas tambin tienen receptores presinpticos y postsinpticos, aunque son un poco ms complejos que en las noradrenrgicas. Los receptores presinpticos se conocen como autorreceptores y son dos. Uno se localiza a nivel somatodendrtico y es el receptor 5HT1a. Cuando la 5HT se une al receptor 5HT1a, la neurona deja de emitir impulsos elctricos disminuyendo la liberacin del neurotransmisor. El otro autorreceptor est a nivel terminal y es el 5HT1d. Cuando a ste se le une la 5HT se impide la liberacin del neurotransmisor a la hendidura. Son mecanismos reguladores ya que si se une 5HT al autorreceptor es porque en el exterior hay en abundancia y no es necesario liberar ms. A nivel postsinptico encontramos una gran variedad de receptores serotoninrgicos que cuando la 5HT se une a ellos se ejercern unas determinadas funciones. En la siguiente tabla exponemos las acciones mediadas por los principales receptores. Receptor 5HT1a 5HT1b 5HT1d 5HT2a 5HT2b 5HT2c 5HT3 5HT4 5HT5 5HT6 5HT7 Correlato funcional Ansiedad, depresin, crisis de angustia, conducta obsesiva-compulsiva, conducta sexual, apetito, agresin, dolor, emesis Respuesta locomotora, regulacin de la ingesta de alimentos, termorregulacin, ereccin del pene Migraa, vasoconstriccin, apetito Depresin, psicosis, alucinaciones, ansiedad, sueo, vasoconstriccin, migraa Depresin, sueo, alucinaciones Ansiedad, agresin, depresin, informacin sensorial, nocicepcin, apetito, suicidio, aprendizaje, psicosis Despolarizacin de la membrana, ansiedad, psicosis, modulacin sensorial, emesis Contraccin de la musculatura lisa (corazn, intestino), aprendizaje, memoria, ansiedad, sueo, emesis SNC ? Psicosis?, liberacin de acetilcolina Depresin, psicosis, informacin sensorial, ritmos circadianos

Cmo se relacionan la noradrenalina con la serotonina? Las neuronas serotoninrgicas poseen receptores presinpticos para NA. Al ser receptores noradrenrgicos que se encuentran en neuronas serotoninrgicas, hablaremos de ellos como heterorreceptores. Hay uno localizado en la zona somatodendrtica y es el receptor . Cuando la NA se une a este receptor, aumenta la generacin de impulsos elctricos en la neurona serotoninrgica que se traducir en un aumento de liberacin de 5HT. Podemos decir que tendra una funcin de acelerador. El otro receptor se sita a nivel terminal y es el . Cuando la NA se une al receptor, se impide la liberacin de 5HT a la hendidura sinptica. As, en este caso, la NA actuara como freno de la 5HT. La serotonina y sus sntomas Las neuronas serotoninrgicas tambin nacen del tronco del cerebro en una zona cercana al locus coeruleus llamada Ncleo del Rafe. A partir de ah, las neuronas extienden sus proyecciones por el cerebro justificando la aparicin de distinto sntomas segn las zonas donde la neurotransmisin sea deficiente. Regin anatmica Corteza prefrontal Ganglios basales Sistema lmbico Hipotlamo Mdula espinal Tronco cerebral Receptores perifricos Sntomas nimo Control de movimientos, obsesiones, compulsiones Ansiedad, pnico Control del apetito, conducta alimentaria Alteraciones sexuales Sueo, vmito Gastrointestinales

Al igual que con la noradrenalina, podemos encontrar un conjunto de sntomas que se asocian clsicamente a la serotonina de manera que definiremos un sndrome serotoninrgico compuesto de estado de nimo deprimido, ansiedad, pnico, fobia, obsesiones, compulsiones, ansia de comer y bulimia. Hagamos un alto en el camino para intentar resolver el siguiente caso clnico. Ana es una mujer de 64 aos, ama de casa, viuda y madre de 3 hijos emancipados y con los que tiene una relacin normal. Acude a la consulta refiriendo que ya no siente placer con las actividades que siempre le haban gustando y que ltimamente est ms cansada de lo habitual pasando la mayor parte del da en la cama al sentirse sin energa. Al investigarle sobre sus funciones cognitivas, encontramos problemas de concentracin y memoria. * Enumere los sntomas que asociara al trastorno depresivo de Ana:

* Escriba el tratamiento farmacolgico que le pondra a Ana:

Hiptesis dopaminrgica De dnde viene y hacia dnde va? La DA se produce en las neuronas dopaminrgicas a partir de la tirosina, que es su precursor. A travs de una bomba de transporte activo, la tirosina pasa al interior de la neurona para recibir la accin de dos enzimas, la tirosina hidroxilasa en primer lugar y por la DOPA descarboxilasa. Finalmente, la DA se empaqueta en vesculas y se disponen en el terminal presinptico preparadas para ser liberadas en la sinapsis. Del mismo modo que ocurra con la NA, la eliminacin de la DA puede hacerse a nivel extracelular por la accin de la COMT o intracelular tras ser recaptada por el transportador dopaminrgico presinptico y la posterior accin de la MAO. Cmo ejerce su accin la dopamina? Existen muchos receptores dopaminrgico, aunque quizs el ms estudiado sea el receptor D ya que es la diana para tratamientos de la enfermedad de Parkinson y para los antipsicticos. Los receptores pueden ser tanto presinpticos (ejerciendo la funcin de autorregulacin) como postsinpticos ejerciendo las acciones propias de la dopamina. La dopamina y sus sntomas Las vas dopaminrgicas sern explicadas con mayor extensin en el apartado de los antipsicticos. No obstante, mencionamos los sntomas que con ms frecuencia se asocian al dficit de DA. Regin anatmica rea tegmental ventral a ncleo accumbens Sustancia negra a ncleo caudado Sustancia negra a estriado Va mesocortical rea tegmental ventral a CPFDL Sntomas Anhedonia, sentimientos de culpa, ideas de suicidio Agitacin o enlentecimiento psicomotor Cansancio fsico Cansancio mental y prdida de energa Funcin ejecutiva

Resumen Hasta ahora hemos sido capaces de detectar sntomas depresivos o ansiosos que aparecen que nuestros pacientes y los hemos asociados a distintos mecanismos de neurotransmisin que pudieran estar deficientes. A modo de resumen, podemos quedarnos con la idea expresada en el siguiente grfico donde se sitan los distintos perfiles sintomatolgicos. Entenderemos como sntomas que se asocian a la 5HT a todos aquellos que se relacionen con la ansiedad o aumento

de la actividad, en el otro extremo encontraramos a los sntomas asociados a la DA con la anhedonia como estandarte y en un trmino medio encontraramos a los sntomas relacionados con la NA donde los ms caractersticos son los problemas de atencin, concentracin y fatiga.

Ahora que conocemos las distintas hiptesis monoaminrgicas, pasaremos a describir cmo ejercen su funcin los distintos antidepresivos, de manera que nuestra prescripcin se adapte lo mximo posible al modelo neurobiolgico. Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) Los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina pueden ser los antidepresivos ms usados en la actualidad por los mdicos de Atencin Primaria. Seguramente tenga mucho que ver su perfil de seguridad y sus efectos indeseables menos dainos que los anteriores. En la actualidad, en Espaa hay comercializados 6 ISRS: sertralina, paroxetina, fluvoxamina, fluoxetina, citalopram y escitalopram. Cmo actan los ISRS? En condiciones normales, tras el estmulo presinptico, la 5HT se libera a la hendidura para unirse al receptor postsinptico. Una vez ejercida su accin, se desprende para que pueda volver a la neurona presinptica a travs de la bomba de recaptacin. Si entendemos que en la depresin hay una disminucin de 5HT en la hendidura sinptica, los ISRS lo que hacen es unirse al transportador de la 5HT de manera que no se pueda unir la monoamina. Si no se puede recaptar, permanecer ms tiempo en el espacio sinptico ejerciendo su accin.

Son todos los ISRS iguales? Una duda razonable sera pensar, para qu queremos 6 ISRS si todos funcionan igual. Es evidente que todos actan aumentando en mayor o menor medida la concentracin de 5HT, pero existen mecanismos de accin secundarios, menos potentes, pero que hace de cada ISRS un antidepresivo nico.

Queda expresado de manera ms grfica en el siguiente dibujo, pero aclaramos que la sertralina tiene una accin secundaria inhibiendo la recaptacin de DA, la paroxetina tiene como accin secundaria la inhibicin de la recaptacin de NA y la fluvoxamina tiene acciones sobre distintos receptores que le hacen interactuar con muchos frmacos. Debemos hacer una parada para explicar el mecanismo de accin de la fluoxetina. Adems de inhibir potentemente la recaptacin de 5HT, tiene una discreta accin sobre la recaptacin de NA y es antagonista en el receptor 5HT2c que se traduce con un aumento de NA y DA a nivel de la corteza prefrontal. Tambin es bueno hacer una distincin entre el citalopram y el escitalopram. Ambos son los ISRS ms selectivos ya que sus efectos son exclusivos sobre la 5HT. El citalopram tiene dos enantimeros, R y S. El S es el realmente til y el R no tiene ninguna funcin conocida. Cuando el enantimero S se une a la bomba de recaptacin de 5HT, se inhibe la recaptacin, mientras que cuando el que se une es el R, no se inhibe absolutamente nada.

Echando un poco la vista atrs, os presento la siguiente tabla resumen donde se exponen sobre qu sntomas son ms efectivos los distintos ISRS.

Sertralina Paroxetina Fluvoxamina Fluoxetina Citalopram Escitalopram

5HT XX XX XX XX XX XXX

NA X X

DA X

X

Cul es la dosis efectiva de los ISRS? Sertralina 50-200 Paroxetina 20-50 Fluvoxamina 50-500 Fluoxetina 20-60 Citalopram 20-60 Escitalopram 10-20

Dosis expresadas en mg/da

Qu efectos secundarios tienen los ISRS? Lo ideal es que los antidepresivos actuarn sobre los mecanismos de neurotransmisin deficientes. Desgraciadamente, no existe tal especificidad y la realidad es que actan sobre las neuronas de toda la superficie cerebral. Cuando se estimulan neuronas normofuncionantes, su accin aumenta y aparecen los efectos secundarios. A continuacin se detallan los efectos indeseables ms tpicos de los ISRS.

5HT2a Corteza lmbica Ganglios basales Tronco cerebral Mdula espinal Centro del placer Agitacin mental, ansiedad, ataques de pnico Acatisia, retraso psicomotor, movimientos parkinsonianos Mioclonos, despertar precoz Disfuncin sexual, eyaculacin Apata, disminucin de la lbido 5HT2c Corteza lmbica Agitacin mental, ansiedad, pnico 5HT3 Tronco cerebral Hipotlamo Gastrointestinal

Nuseas y vmitos

5HT4 Gastrointestinal Aumento de la motilidad intestinal, calambres gastrointestinales, diarrea

Consideramos esencial que, antes de iniciar un tratamiento farmacolgico, expliquemos que tardar unas 3 semanas en comenzar a ver efectos positivos y que la mejora de los sntomas ser gradual. Lo habitual es empezar con una dosis nica por la maana, aunque los ISRS ms sedantes (paroxetina y fluvoxamina) pueden administrarse de noche. A veces no es necesario, pero si es recomendable comenzar el tratamiento con la mitad de la dosis mnima durante 5 das con el fin de minimizar los efectos secundarios y a partir del sexto da, continuar con la dosis correcta.

Inhibidores de la recaptacin de noradrenalina (IRN) Los inhibidores de la recaptacin de noradrenalina no se suelen usar en monoterapia, pero pueden ser un arma teraputica muy efectiva para el control de sntomas depresivos cuando se asocian a otros antidepresivos. En Espaa, tenemos comercializada una molcula llamada reboxetina. Cmo actan los IRN? La reboxetina es un antidepresivo ms selectivo al actuar exclusivamente sobre sntomas noradrenrgicos y, por lo tanto, evitando los efectos secundarios de la 5HT. En cuanto eficacia, es comparable a los tricclicos y los ISRS y potencia el funcionamiento social. Son eficaces en pacientes que presentes algunos de los sntomas que constituyen el sndrome de deficiencia noradrenrgica que recordamos que son: debilitamiento de la atencin, problemas de concentracin, deficiencias en la memoria de trabajo, lentitud en el procesamiento de la informacin, estado de nimo deprimido, retraso psicomotor y fatiga.

En condiciones normales, tras el estmulo presinptico, la NA se libera a la hendidura para unirse al receptor postsinptico. Una vez ejercida su accin, se desprende para que pueda volver a la neurona presinptica a travs de la bomba de recaptacin. Si entendemos que en la depresin hay una disminucin de NA en la hendidura sinptica, los IRN lo que hacen es unirse al transportador de la NA de manera que no se pueda unir la monoamina. Si no se puede recaptar, permanecer en el espacio sinptico ejerciendo su accin. 5HT Reboxetina NA XXX DA

En qu situaciones debemos tener especial cuidado? Aunque no estn contraindicados de manera absoluta, sera recomendable evitarlos en pacientes con enfermedad cardiovascular, hipertrofa benigna de prstata, glaucoma y ancianos. Cul es la dosis efectiva? Reboxetina 4-12Dosis expresadas en mg/da

La dosis inicial podra ser 4 mg cada 12 horas, para aumentar a 10 mg al da si no se consigue respuesta/remisin. No se deber sobrepasar la dosis de 12 mg en 24 horas.

Qu efectos secundarios tienen los IRN? Sus efectos secundarios se deben a la estimulacin adrenrgica y los ms frecuentes son la sequedad de boca y la sensacin de retencin urinaria. Es ms raro, aunque tambin pueden estar presente, el insomnio, ansiedad, sudoracin y taquicardia. Por ltimo, sera excepcional la aparicin de temblor y midriasis espordicamente. Antidepresivos tricclicos (ATD) Los ATD se llamaron as porque su estructura qumica orgnica contiene 3 anillos. Se pensaron que seran tiles en el tratamiento de la esquizofrenia pero los resultados fueron decepcionantes. Sin embargo, durante las pruebas como antipsictico, se descubri su accin antidepresiva. Posteriormente se constat su capacidad para bloquear las bombas de recaptacin de las tres principales monoaminas. Cmo actan los tricclicos? Sus acciones principales las consigue al inhibir la recaptacin de noradrenalina y serotonina principalmente y, aunque en menor medida, de dopamina. Sin embargo, son antagonistas de muchos receptores (histaminrgicos, colinrgicos, alfa adrenrgicos,) responsables de sus efectos secundarios.

Los tricclicos pueden ser los antidepresivos ms eficaces siempre que se utilicen a dosis adecuadas. Sin embargo, para llegar a estas dosis aparecern muchos efectos indeseables a nivel central y perifrico. Cules son los tricclicos ms comunes? Tricclicos Clomipramina Imipramina Amitriptilina Nortriptilina Protriptilina Maprotilina Amoxapina Doxepina Desipramina Trimipramina

Son los tricclicos iguales? Al igual que pasaba con los ISRS, los tricclicos tienen acciones sobre distintos sistemas monoaminrgicos. La amitriptilina inhibe la recaptacin de 5HT y NA y, a dosis elevadas, de DA. Se caracteriza por su accin sedativa y antidepresiva, pero es ms utilizado para el tratamiento del dolor crnico. Tiene una accin anticolinrgica potente lo que lo convierte en pro-convulsivante y con una cardio y hepatotoxicidad elevada. La imipramina inhibe la recaptacin de 5HT y NA y, a dosis elevadas, de DA. Se usa especialmente en el tratamiento de la enuresis. Es menos sedativo y cardiotxico que la amitriptilina, pero estas caractersticas son comunes. La clomipramina inhibe la recaptacin de 5HT y NA y, a dosis altas, de DA, pero se considera el prototipo de frmaco serotoninrgico, debido a su importante accin sobre la 5HT. Es un frmaco muy til en el tratamiento de los trastornos obsesivos compulsivos (TOC) y del insomnio, a pesar de no ser muy sedativo.

Cules es la dosis efectiva de los tricclicos ms utilizados? Amitriptilina 75-250 Clomipramina 75-250 Imipramina 75-250Dosis expresadas en mg/da

Lo aconsejable es empezar a dosis bajas, con el fin de minimizar los efectos secundarios, e ir aumentando la dosis cada 3 4 das hasta alcanzar nuestro objetivo teraputico o aparezcan efectos adversos insoportables. Qu efectos secundarios tienen los tricclicos? Entre los efectos indeseables ms frecuentes son sedacin, sequedad de boca, estreimiento, visin borrosa, retencin de orina, hipotensin ortosttica, alteraciones cognitivas, acatisia, agitacin, alucinaciones, ansiedad, disfuncin sexual, disminucin de apetito, insomnio, psicosis, sntomas obsesivos, nuseas, diarrea, cefalea y aumento de peso. Cundo estn contraindicados los tricclicos? Contraindicaciones absolutas IAM reciente Embarazo Lactancia Contraindicaciones relativas Cardipatas Glaucoma HBP Diabetes Mellitus Hipertensin aterial

Inhibidores de la recaptacin de NA y DA (IRND) En la actualidad, en Espaa solo tenemos comercializado un antidepresivo que se pueda incluir dentro de este grupo de frmacos de accin dual y se llama bupropion. Durante aos su mecanismo de accin no ha estado del todo claro y an existe controversia. Cmo actan los IRND? El bupropion es un antidepresivo que inhibe la recaptacin tanto de noradrenalina como de dopamina, aumentando la concentracin de estos neurotransmisores en la hendidura sinptica. Por s mismo, esta recaptacin es muy dbil, pero es metabolizado en varios metabolitos activos, algunos de los cuales son ms potentes para inhibir la recaptacin de NA y mantienen la eficacia sobre la DA, pero que adems tienen la capacidad de concentrarse en el cerebro. Por todo esto podemos concluir diciendo que bupropion es un frmaco activo, pero que adems es precursor de otros frmacos.

5HT Bupropion

NA XX

DA X

Cul es la dosis efectiva? Bupropion 150-300Dosis expresadas en mg/da

Sobre qu sntomas acta? Al aumentar la concentracin de NA y DA, estaramos atacando a los sntomas del afecto positivo reducido, entre los que podramos encontrar la prdida de alegra, diversin, inters, placer, energa, entusiasmo, estado de alerta y confianza. Inhibidores de la recaptacin de 5HT y NA (IRSN) Los IRSN son los frmacos de accin dual ms conocidos y usados en Espaa. Tenemos a nuestra disposicin dos potentes frmacos: duloxetina y venlafaxina. Est previsto que, a corto plazo, podamos disponer de nuevos IRSN como son la desvenlafaxina y el milnacipran. Cmo actan los IRSN? Los IRSN actan a nivel de la bomba transportadora de 5HT y NA, de manera que estas monoaminas no puedan ser recaptadas por la neurona presinptica y ejerzan su accin en la sinapsis durante ms tiempo. Con la aparicin de estos frmacos, los antidepresivos consiguieron dar un paso evolutivo hacia adelante. Al principio tenamos frmacos muy eficaces, pero con demasiados efectos secundarios, como eran los tricclicos. Despus, aparecieron los ISRS que tienen mecanismos selectivos nicos y menos efectos secundarios. Y ahora, con los ISRN tenemos medicamentos con mecanismos teraputicos mltiples y con pocos efectos secundarios. Los ISRN, al igual que los tricclicos, actan de manera potente sobre varios neurotransmisores, pero la diferencia est en que adems de ser duales, son selectivos y no bloquean los receptores ni los colinrgicos ni los de histamina. Esto los hace ser mejor tolerado y potencialmente menos letales. Qu diferencia hay entre los IRSN? Hasta el momento est siendo tradicional ver que cuando un grupo farmacolgico est formado por varios antidepresivos, existen diferencias farmacolgicas en mayor o menor medida. En el caso de los IRSN ocurre lo mismo. La duloxetina es un antidepresivo ISRN que tiene aprobada su indicacin tanto en depresin como en ansiedad, pero tambin en otras patologas como en el dolor neuroptico asociado con diabetes. Es un frmaco especialmente til en depresiones con un componente doloroso y ante sntomas residuales. Por su mecanismo de accin, inhibe de forma potente la recaptacin tanto de 5HT como de NA. La venlafaxina fue el primer IRSN en ver la luz y, dependiendo de la dosis, tiene distintos grados de inhibicin de la recaptacin de 5HT y NA. A dosis bajas tiene un importante papel

para actuar sobre los sntomas serotoninrgicos y necesitaramos dosis altas para que su efecto dual se haga presente. A dosis altas, tanto duloxetina como venlafaxina aumentan, de manera indirecta, la concentracin de DA aunque de manera poco potente. La venlafaxina va a servir de sustrato para la CYP4502D6 que la convierte en su metabolito activo, la desvenlafaxina. La desvenlafaxina tiene mayor inhibicin serotoninrgica comparada con su precursor. La desvenlafaxina tiene relativamente mayor inhibicin de la recaptacin de NA que la venlafaxina, pero la accin noradrenrgica sigue siendo menos potente que la serotoninrgica. El milnacipran es un IRSN atpico que no est comercializado en Espaa. Sera el primer IRSN que tendra mayor efecto sobre NA que sobre 5HT. Esta caracterstica lo convierte en un frmaco especialmente til para tratar sntomas dolorosos y cognitivos.

Duloxetina Venlafaxina Desvenlafaxina Milnacipran

5HT XXX XXX XXX XX

NA XX X XX XXX

DA X X X

Cul es la dosis efectiva de los IRSN? Duloxetina 60-120 Venlafaxina 75-375Dosis expresadas en mg/da

Qu efectos secundarios tienen? Los ms frecuentes son las nuseas y cefaleas, aunque tambin puede aparecer sequedad de boca. Un efecto indeseable de la venlafaxina y que no comparte la duloxetina es el aumento de la presin arterial aunque las cifras son insignificantes. Antagonista selectivo de la recaptacin de 5HT y NA (NaSSa) Los NaSSa son frmacos que comnmente no se usan de primera lnea teraputica, aunque podran tener su utilidad. Sin embargo, son ampliamente empleados para aumentar los efectos de otros antidepresivos. En Espaa existe comercializado un nico antagonista selectivo de la recaptacin de 5HT y NA que se llama mirtazapina. Cmo actan los NaSSa? La mirtazapina presenta un mecanismo de accin distinto a los antidepresivos que hemos estudiado hasta ahora. Su accin se ejerce a 3 niveles: antagonista de los receptores ; antagonista de los receptores postsinpticos 5HT2a, 5HT2c y 5HT3; y antihistamnico H1.

Mirtazapina

5HT XX

NA XX

DA

Para entender cmo acta vamos a dividir su funcin en varios pasos: - Autorreceptor de la neurona noradrenrgica: Al unirse la mirtazapina a este receptor localizado a nivel somatodendrtico, la neurona noradrenrgica lo interpretar como una falta de NA en el exterior y aumentar la liberacin de NA en la sinapsis. - Heterorreceptor de la neurona serotoninrgica: Al no poder unirse la NA a su autorreceptor somatodendrtico, pasar mediante difusin a neuronas serotoninrgicas vecinas actuando sobre los heterorreceptores . Esto se traduce en un aumento de la liberacin de 5HT en la sinapsis. - Heterorreceptor de la neurona serotoninrgica: Cuando se une la mirtazapina al heterorreceptor presinptico, la NA no podr inhibir la liberacin de 5HT y sta aumentar su concentracin en la sinapsis.

Por estos mecanismos, conseguimos aumentar tanto la concentracin de 5HT como de NA a nivel de la hendidura sinptica, pero aqu no acaba su accin. Adems de ser antagonistas , tambin son antagonitas 5HT2a, 5HT2c, 5HT3, de manera que bloquear estos receptores postsinpticos y la 5HT no podr unirse a ellos. Este es el motivo por lo que no aparecern los efectos secundarios tras la activacin de los mismos, explicados con anterioridad. Adems, tiene una accin antihistamnica que es la responsable de la aparicin de la sedacin, ganancia de peso y somnolencia.

Cul es la dosis efectiva de los NaSSa? Mirtazapina 15-30Dosis expresadas en mg/da

Cules son los efectos indeseables ms comunes? Destacamos como efectos secundarios ms frecuentes la sedacin, ganancia de peso, sequedad de boca y mareos. Los dos primeros efectos pueden convertirse en aliados y hacer que la mirtazapina sea un antidepresivo con utilidad en paciente con prdida de apetito/peso y dificultades para dormir. Antagonistas de 5HT2 e IRS (ASIR) Los ASIR son antidepresivos que se usan de segunda lnea y que ganan mayor relevancia a la hora de combinar varios frmacos con el fin de potenciar su accin. Disponemos de un frmaco en el mercado: trazodona. Sin lugar a dudas, es un frmaco utilizado entre los mdicos espaoles. Cmo actan los ASIR? Los ASIR son antagonistas del receptor 5HT2a aunque, secundariamente, inhiben de forma dbil la recaptacin de 5HT y bloquean los receptores , aunque su efecto es casi despreciable a este nivel. Los ASIR explotan el antagonismo natural entre los receptores 5HT1a y 5HT2a. Cuando la 5HT se une al receptor 5HT1a, aumenta el impulso elctrico en la neurona postsinptica y cuando se une al receptor 5HT2a, los impulsos disminuyen. Si empleamos un frmaco que se una al receptor 5HT2a, la 5HT no se puede unir al mismo y no se pueden disminuir los impulsos elctricos en la neurona postsinptica. Al bloquear el receptor 5HT2a conseguimos evitar los efectos secundarios que ms se asocian a este receptor como es la disfuncin sexual, insomnio y ansiedad.

Trazodona

5HT X

NA

DA

Cul es la dosis efectiva de los ASIR? Trazodona 300-600Dosis expresadas en mg/da

Los ASIR tienen utilidades especiales? La trazodona es especialmente til en pacientes con insomnio y para combinar con otros antidepresivos. Qu efectos secundarios pueden asociarse al consumo de ASIR? Los efectos indeseables que ms se han descrito son la xerostoma, somnolencia, nuseas, vmitos, mareos, astenia y visin borrosa. Melatoninrgicos Recientemente ha sido aprobado el empleo de agomelatina para el tratamiento de los trastornos depresivos. Llevan relativamente poco tiempo en el mercado y precisa de ms trabajos, no obstante, los hasta ahora se han publicados auguran una gran eficacia, sobre todo, en depresiones de intensidad leve o moderada y presentan pocos efectos secundarios. Cmo acta la agomelatina? La agomelatina es un frmaco de accin dual al ser antagonista de los receptores 5HT2c y agonista de los receptores melatoninrgicos 1 (MT1) y 2 (MT2). En condiciones normales, cuando la 5HT se une al receptor 5HT2c, se disminuye la liberacin de NA y DA a nivel de la corteza prefrontal. La agomelatina, al ser antagonista de este receptor, impide que se pueda inhibir la liberacin, de manera que estas monoaminas aumentan su concentracin siendo responsable de la mejora de los sntomas asociados a la atencin y el inters. Al ser agonista sobre los receptores MT1 y MT2 del ncleo supraquiasmtico se consigue la resincronizacin de los ritmos circadianos y mejora la calidad del sueo, aunque no debe ser considerado como un hipntico.

5HT Agomelatina

NA X

DA X

Los ritmos circadianos estn relacionados con sntomas claves en los pacientes depresivos: variacin diurna del humor, alteracin del ritmo sueo-vigilia, cambio de apetito, fatiga, cambios en los ritmos sociales, cambios en la temperatura corporal, cambios en la liberacin hormonal, cambios en la liberacin de neurotransmisores, cambios en la tensin arterial y el pulso y cambios en la atencin, cognicin y humor. Cul es su dosis efectiva? Agomelatina 25-50Dosis expresadas en mg/da

Debemos tener alguna consideracin especial con el uso de agomelatina? Los receptores MT1, MT2 y 5HT2c se expresan con ritmo circadiano a nivel del ncleo supraquiasmtico. Ese es el motivo principal por lo que este frmaco debe administrarse siempre de noche para obtener un mejor resultado. Otra consideracin es la monitorizacin de enzimas hepticas en los primeros meses del tratamiento para detectar precozmente elevaciones de las transaminasas si aparecieran. Se aconseja que se mida la funcin heptica al iniciar el tratamiento, al final de la fase aguda y a las 12-24 semanas de tratamiento. Qu diferencia hay con la melatonina? La agomelatina se diferencia claramente de la melatonina. sta es un regulador del sueo y acta exclusivamente sobre receptores melatoninrgicos. La agomelatina es un antidepresivo con accin ansioltica que resincroniza los ritmos circadianos y promueve la neurognesis en el hipocampo.

Qu efectos secundarios tiene la agomelatina? Uno de los puntos fuertes de este nuevo antidepresivo es la escasez de efectos secundarios en comparacin con el resto de frmacos. Los ms frecuentes son gastrointestinales, bsicamente nuseas y mareos, aunque son transitorios. Entre sus puntos fuertes, destacamos la ausencia de somnolencia, la no alteracin del peso y no afectacin de la funcin sexual. Adems, no presenta sndrome de discontinuacin.

Potenciadores En algunas ocasiones, los pacientes no responden a varias monoterapias antidepresivas, de manera que el siguiente paso sera ampliar el tratamiento con un segundo frmaco. Estos medicamentos no son antidepresivos, pero hacen que sus efectos aumenten. Los potenciadores ms estudiados son el litio, la hormona tiroidea y la buspirona. Cmo el litio y los estabilizadores del nimo pueden potenciar la accin antidepresiva? El litio acta de manera sinrgica sobre los sistemas de segundo mensajero. Qu utilidad tiene la hormona tiroidea como potenciadora? La enfermedad tiroidea se asocia a la depresin y desde hace tiempo se ha observado que al tratar las enfermedades del tiroides se puede revertir la depresin. Esto es especialmente cierto en el caso del hipotiroidismo. Tambin se ha observado que, en pacientes con funcin tiroidea normal, cuando un antidepresivo se asocia a la hormona tiroidea, aumenta la potencia del psicofrmaco. Cmo ejerce la buspirona su accin potenciadora? Los ISRS actan directamente incrementando los niveles sinpticos de la 5HT previamente liberada. Si la 5HT se agota, se interrumpir su liberacin y ya no tendra sentido la accin de los ISRS. La buspirona actuara a dos niveles. Por un lado, repondra la 5HT y, por otro, desensibilizara directamente los receptores 5HT1a. Un agonista 5HT1a actuara a nivel somatodendrtico inhibiendo el flujo de impulsos neuronales, consiguiendo la reposicin de los depsitos de 5HT. Hay ms frmacos potenciadores? Recientemente ha visto la luz la indicacin de la quetiapina de liberacin prolongada en los pacientes con respuesta subptima al tratamiento antidepresivo. Esto es, sera til en paciente que mejoren su clnica con un antidepresivo, pero sin conseguir la remisin. La quetiapina de liberacin prolongada ira asociada siempre a un antidepresivo y su dosis oscilara entre 50-300 mg/da. Ejerce su accin aumentando la liberacin de 5HT, NA y DA, actuando sobre todos los sntomas depresivos. Sus acciones son las siguientes:

- Inhibicin de la recaptacin de NA. Aumenta la liberacin de NA. - Agonista 5HT1a: Aumenta la liberacin de DA. - Antagonista 5HT2a: Aumenta la liberacin de DA en las neuronas dopaminrgicas y aprovecha el antagonismo explicado en la trazodona para aumentar la accin serotoninrgica. - Antagonista 5HT2c: Aumenta la liberacin de NA y DA. - Antagonista H1: Aumento del sueo y del apetito. - Antagonista : Aumenta la liberacin de 5HT. - Antagonista M1: Sedacin.

CAPTULO IV

Ansiolticos La ansiedad es un concepto rodeado por las limitaciones. Existe una gran arbitrariedad a la hora de clasificar las distintos tipos de ansiedad, aunque quizs lo ms complicado est en establecer la delgada lnea que separa la ansiedad normal de la patolgica. Podemos entender a la ansiedad como una emocin fisiolgica y un mecanismo de defensa que nos permite estar en alerta ante distintas situaciones amenazantes. Si su intensidad aumenta, puede provocar que lo que nos fue til para defendernos, no nos permite adaptarnos a las situaciones y convierten a la ansiedad en un trastorno psiquitrico. Existen mltiples teoras que intentan explicar la aparicin de la ansiedad: - Modelo cognitivo: Se basa en la idea de que los pensamientos negativos producen ansiedad, de manera que el miedo sera consecuencia de mensajes negativos que nos enviamos nosotros mismos. El pilar principal de esta teora es nos sentimos tal cual pensamos, as la ansiedad sera el resultado de pensamientos ilgicos y distorsionados que obtenemos de la realidad. Su accin teraputica se sustenta en que si somos capaces de cambiar la forma de pensar, cambiaremos la forma de sentir. - Modelo de la exposicin: Este modelo viene a decir que cuando se est angustiado, siempre se est evitando algo que se teme. Es lgico pensar que la propuesta para mejorar los sntomas se basan en hacer frente a lo temido mediante multitud de tcnicas de exposicin. - Modelo de la emocin oculta: Esta teora sita en la amabilidad como el origen de la ansiedad. Explica que los problemas se esconden debajo de la alfombra y que la inexpresividad de los sentimientos genera angustia. - Modelo biolgico: Al igual que en la depresin, en la ansiedad hay un desequilibrio qumico que es responsable de la aparicin de los distintos sntomas. Partimos de una hiperexcitabilidad de la amgdala que sera el motivo de la aparicin de sntomas como la ansiedad y el miedo y un aumento de la actividad a nivel de la corteza prefrontal que sera el responsable de la aparicin de las preocupaciones. La amgdala es una parte primitiva que se encuentra en el lbulo temporal y que est comunicada con prcticamente todas las estructuras cerebrales, de manera que la transmisin de esa hiperexcitabilidad al resto de reas sera la culpable de la aparicin de los diferentes sntomas ansiosos como se explica en el dibujo.

Entre las principales alteraciones neuroqumicas que aparecen en la ansiedad destacamos: disminucin de la actividad GABArgica, aumento de la actividad glutaminrgica, aumento de la actividad noradrenrgica, alteracin de los mecanismos serotoninrgicos, alteracin de CRF y glucocorticoides y alteracin de la resistencia y plasticidad celular con alteracin de los BDNF. Ansiolticos serotoninrgicos Los ansiolticos serotoninrgicos estn representados por la buspirona. Se trata de un agonista parcial 5HT1, con inicio de accin lento. Al tardar en empezar a hacer efecto el mismo tiempo que los antidepresivos no suelen ser utilizados en la prctica habitual del tratamiento de la ansiedad. No interacciona con alcohol ni con benzodiacepinas y han sido empleados clsicamente en ancianos. Ansiolticos noradrenrgicos Como explicamos previamente, la amgdala est conectada con el locus coeruleus, de manera que un aumento de actividad a este nivel se vera traducido en la aparicin de sntomas como ansiedad, taquicardia, temblor y pupilas dilatadas. Destacamos dos frmacos ansiolticos que acten sobre neuronas noradrenrgicas: clonidina y betabloqueantes. La clonidina es un frmaco tambin en desuso por los mdicos de Atencin Primaria y su accin es agonista que acta como autorregulador, frenando la liberacin de noradrenalina. Los betabloqueantes se han utilizado en determinados tipos de ansiedad como las fobias. Si tenemos un aumento de la actividad noradrenrgica, esta NA va a actuar sobre receptores

postsinpticos, entre ellos, sobre receptores beta. Si empleamos betabloqueantes, conseguimos que la NA no pueda actuar sobre ellos y se controlan sntomas como la taquicardia, temblor y sudoracin. Continuemos con los casos clnicos: Marta es una mujer de 29 aos que acude a la consulta de urgencias del centro de salud diciendo: Doctor/a, creo que me est dando un infarto. La paciente explica que empez a sentir una opresin torcica acompaada de unas sacudidas al corazn, sudoracin, sensacin de falta de aire, temblores, mareos y parestesias en las manos. Al ser entrevistada, nos comenta que los sntomas empezaron lentamente y que alcanzaron la mxima intensidad a los 10 minutos. Marta no tiene antecedentes personales ni familiares de inters, lleva una vida sana, no es consumidora de txicos y hace ejercicio fsico regularmente. Est casada, tiene una hija de 3 aos y no refiere ningn problema familiar en la actualidad. La exploracin fsica y el electrocardiograma fueron normales. Sin embargo, en el momento actual, persiste la opresin torcica, la sensacin de ahogo y las parestesias en las manos. * Enumere los sntomas que presenta Marta:

* Escriba la impresin diagnstica que le impresiona:

* Usara tratamiento farmacolgico? En caso afirmativo, qu frmaco empleara?

Neuronas GABArgicas y ansiolticos benzodiacepnicos Seales lentas, seales rpidas La neurotransmisin puede hacerse a travs de seales lentas, representadas por las monoaminas y neuropptidos que precisan de un tiempo prolongado para empezar a tener resultados positivos, y de sealas rpidas con accin casi inmediata. Dentro de las seales rpidas destacamos las mediadas por glutamato y por GABA. El glutamato es el excitador universal de todas las neuronas, de manera que un exceso de su actividad se traducir en una hiperexcitabilidad de las mismas. En el otro extremo se sita el GABA que acta como inhibidor de las clulas cerebrales. De dnde viene el GABA y dnde va? El GABA es un neurotransmisor que se sintetiza a partir del glutamato. Sobre este va a ejercer su accin la glutamato decarboxilasa. Una vez fabricada, se empaquetan en vesculas que se dirigen a la regin terminal de la neurona para ser liberada a la hendidura sinptica. Una vez ejerce su accin, el GABA va a ser eliminado del espacio sinptico gracias a una bomba de recaptacin y ya dentro de la neurona, la enzima GABA transaminasa ser la encargada de destruir al neurotransmisor. Cmo actan las benzodiacepinas? Las benzodiacepinas actan como moduladores alostricos positivo en los receptores GABA-A. Cuando el GABA se une a su sitio en los receptores GABA-A, se abre el canal de cloro y aumenta la conductancia del mismo al interior de la clula. Cuando las benzodiacepinas se unen a los receptores GABA-A en ausencia de GABA, no se obtiene ningn efecto sobre el canal inico. Sin embargo, cuando las benzodiacepinas se unen a los receptores GABA-A en presencia de GABA, se potencia los efectos del GABA, aumentando la conductancia del cloro incluso ms.

Qu acciones tienen las benzodiacepinas? - Accin ansioltica: Por su accin sobre el receptor de benzodiacepina 1en cerebelo y amgdala. - Accin sedante e hipntica. - Accin relajante: Por accin sobre el receptor de benzodiacepina 2, sobre todo a nivel mdular y del cuerpo estriado. - Accin anticonvulsiva. - Accin preanestsica-amnsica. Qu diferencias hay entre las distintas benzodiacepinas? Nombre Vida media larga Diazepam Clonazepam Cloracepato Ketazolam Halacepam Fluracepam Vida media intermedia Alprazolam Lorazepam Bromazepam Flunitrazepam Vida media corta Bentazepam Triazolam Botrizolam 25-75 0,125-0,25 0,25-0,5 2-4 1 1 ++ +/+ I I 0,5-6 1-10 3-18 1-12 2-4 2-4 2-3 1 +++++ ++++ ++ + P S S S, M 10-30 10-40 10-50 15-45 20-120 15-30 1-3 1-3 1-3 1 1-3 1 +++ ++ ++ ++ ++ + I, M,A S, A S I, S S I Dosis diaria Tomas diarias Potencia ansioltica Otros usos

M: Miorrelajante; I: Insomnio; P: Pnico, somatizaciones; S: Sedacin

Os propongo seguir con un nuevo caso clnico: Mara es una mujer de 41 aos que acude a la consulta preocupada por sus dificultades para mantener la concentracin y por su falta de capacidad para recordar las cosas que tiene que hacer en el trabajo en el ltimo medio ao. Debido a esos problemas, haba cometido varios errores en su empresa y el director le aconsej que se tomase unos das libre para relajarse. Adems de esos problemas, Mara asegura que es incapaz de relajarse fuera de la oficina y explica grandes problemas de autoestima con problemas para tomar decisiones, dando ms vueltas a la cabeza de lo habitual antes de realizar cualquier acto que se asociara a responsabilidad. Los problemas de memoria y concentracin aparecen cuando la paciente se encontraba ansiosa y preocupada por alguna cuestin de su vida. La realidad es que Mara se pasaba la mayor parte del da preocupada por cualquier situacin de su vida y reconoca que la preocupacin era incontrolable afectando negativamente a sus relaciones sociales.

* Enumere los sntomas que aparecen en el trastorno de Mara:

* Enuncie qu tipo de frmaco empleara para tratar dicho trastorno:

Pregabalina Qu es la pregabalina? La pregabalina es un anlogo del GABA, pero con una farmacocintica y farmacodinmica totalmente distinta a l. No ejerce su accin sobre receptores GABAa o GABAb, no es agonista ni antagonista del GABA, no se convierte en GABA ni afecta a la degradacin del mismo. Cmo acta la pregabalina? La pregabalina acta a nivel del neurotransmisor excitador universal por excelencia en el cerebro, el glutamato. En la ansiedad hay una hiperexcitabilidad neuronal que se traduce en un aumento de la liberacin de glutamato por parte de la neurona presinptica.

La pregabalina se une a la subunidad del de los canales de calcio dependiente de voltaje que se encuentran en la regin terminal de las neuronas presinpticas. Cuando esto ocurre, entra menos calcio en el interior de la neurona que contribuye a la disminucin de la liberacin de glutamato, noradrenalina y sustancia P a la hendidura sinptica. Qu lo diferencia de la gabapentina? Ambos frmacos actan a nivel de la subunidad de los canales de calcio, sin embargo la pregabalina tiene mayor potencia y afinidad sobre estas subunidades y la gabapentina tiene menor selectividad sobre ellas, a la vez que aumenta la sntesis del GABA. Como ejemplo grfico podemos comparar la hiperexcitabilidad neuronal con un coche que circula a ms velocidad de la adecuada. Si queremos detener el coche tenemos dos opciones: levantar el pie del acelerador o pisar el freno. Al trasladar el ejemplo a los psicofrmacos observamos que la pregabalina actuara levantando el pie del acelerador al dejar de liberar glutamato, mientras que la pregabalina pisara el freno al aumentar el GABA que contrarrestara el efecto del glutamano. Qu acciones tienen la pregabalina? Las acciones principales desde el punto de vista biolgico son tres: - Estabiliza la hiperexcitabilidad de la amgdala. - Disminuye la hiperactividad de glutmico. - Disminuye la hiperactividad noradrenrgica. Cul es la dosis adecuada de pregabalina? Pauta de tratamiento Dosis INICIO Dosis MNIMA EFICAZ Dosis MEDIA Maana 1 semana 2 semana Aumentar la dosis semanalmente segn respuesta del paciente Aumentar la dosis semanalmente segn la respuesta del paciente 75 mg 150 mg Noche 75 mg 75 mg 150 mg

Dosis MXIMA

150 mg 300 mg

300 mg 300 mg

Qu efectos secundarios aparecen ms frecuentemente con el uso de pregabalina? Los efectos secundarios ms frecuentes son cefalea y somnolencia. Pueden aparecer, pero de manera menos constante, aumento de peso, mareos y boca seca.

Resumen de posibilidades de tratamiento farmacolgico en los trastornos de ansiedad Trastorno de ansiedad generalizada (TAG) 1 lnea Benzodiacepinas 2 lnea Tricclicos 3 lnea

ISRS Pregabalina/Gabapentina Hipntico

ISRN Mirtazapina

Buspirona Trazodona

Antipsicticos

Trastorno de pnico 1 lnea Benzodiacepinas 2 lnea Tricclicos 3 lnea Antipsicticos

ISRS Pregabalina Hipnticos IMAO

ISRN Mirtazapina Lamotrigina Trazodona Topiramato

Fobia social 1 lnea Benzodiacepinas 2 lnea Pregabalina 3 lnea Hipntico Antispictico Topiramato

ISRS Betabloqueantes Naltrexona Acamprosato

ISRN IMAO Mirtazapina Lamotrigina

Trastorno de estrs postraumtico 1 lnea ISRS 2 lnea Benzodiacepinas 3 lnea Naltrexona Mirtazapina Antipsicticos Lamotrigina Betabloqueantes Pregabalina IRSN IMAO Hipntico Acamprosato Topiramato Antagonsitas

Trastorno obsesivo-compulsivo 1 lnea ISRS 2 lnea IMAO 3 lnea Benzodiacepinas

Clomipramina Litio Hipntico

IRSN ECP Antipsicticos Buspirona

CAPTULO V

Antipsicticos Si la depresin y la ansiedad son el caballo de batalla de los mdicos de Atencin Primaria en cuanto a la Salud Mental se refiere, los trastornos psicticos muchas veces pasan desapercibidos y no le dedicamos el mismo tiempo, siendo las Unidades de Salud Mental las encargadas de controlar los sntomas. No obstante, es verdad que de nuestras consultas salen prescripciones de antipsicticos y es bueno conocer lo que estamos recetando. Si preguntamos qu sntomas relacionaras a un trastorno psictico, la mayora de nosotros respondera que se dividen en sntomas positivos y negativos. En la actualidad, entendemos estos sndromes como piezas de puzles donde los sntomas positivos y negativos se ven complementados por sntomas afectivos, cognitivos y de agresividad.

Hiptesis dopaminrgica Cules son las vas dopaminrgicas y a qu sntomas se asocian? * Mesolmbica: Nace en los cuerpos celulares localizados en el rea tegmental ventral del troncoencfalo a los terminales axonales de algunas zonas lmbicas del cerebro. Cuando hay una sobreactivacin de esta va, se piensa que es la responsable de la aparicin de los sntomas positivos como son: delirios, alucinaciones, distorsin del lenguaje, comportamiento catatnico y agitacin. Tambin juegan un importante papel en la motivacin, placer y recompensa. Durante las tres ltimas dcadas se ha observado que las enfermedades o sustancias que aumentan la DA a este nivel provocan o potencian la aparicin de los sntomas positivos, a la vez que los frmacos que disminuyan la DA, mitigarn los sntomas.

* Mesocortical: Esta va parte de cuerpos celulares del rea tegmental ventral y se proyectan a la corteza prefrontal. En este caso, cuando hay menor actividad dopaminrgica ser cuando aparezcan los sntomas. Unas neuronas llegaran hasta la corteza prefrontal dorsolateral (CPFDL) siendo responsables de los sntomas negativos y cognitivos y otras llegarn a la regin ventromedial (CPFVM) influyendo sobre los sntomas negativos y afectivos. Entre los sntomas negativos destacamos: alogia, abulia, anhedonia, dificultad de atencin, afecto embotado, retraimiento afectivo, disminucin de empata, retraimiento social, dificultad de pensamiento, * Tuberoinfundibular: La va tuberoinfundibular va desde el hipotlamo a la hipfisis anterior y va a ser la encargada de regular la secrecin de prolactina. En condiciones normales, estas neuronas estn activas y la DA inhibe la liberacin de prolactina. Si esta va se ve afectada por sustancias, frmacos, lesiones, aumentarn los niveles de prolactina con la consiguiente aparicin de galactorrea, amenorrea y disfuncin sexual entre otros. * Nigroestriada: Tiene su origen en los cuerpos celulares de las neuronas dopaminrgicas que se encuentran en la sustancia negra del troncoencfalo y proyectan sus axones a los ganglios basales o al estriado. La va nigroestriada forma parte del sistema nervioso extrapiramidal y controla los movimientos motores. En situacin basal, los niveles de DA son normales, pero cuando disminuye la DA a este nivel aparecen temblores, rigidez, acinesia y bradicinesia y si la DA aumenta se hacen evidentes los tics y discinesias.

* Talmica: La va dopaminrgica talmica es la que ms recientemente se ha descubierto en primates. Tiene su origen en mltiples localizaciones como pueden ser la sustancia gris periacueductal, el mesencfalo ventral, hipotlamo y ncleo parabraquial lateral. Su funcin no est clara en la actualidad y parece estar implicada en los mecanismos de mantenimiento de la vigilia y con el sueo.

Antipsicticos tpicos Qu define a los antipsicticos tpicos? Los antipsicticos tpicos se caracterizan por ser tiles en el tratamiento de los sntomas positivos al bloquear los receptores dopaminrgicos D. Tambin son responsable de algunos de los efectos secundarios debido al bloqueo colinrgico muscarnico, histaminrgico y adrenrgico. * Bloqueo de los receptores D Los antipsicticos tpicos actan como antagonistas puros de los receptores dopaminrgicos D. Si empleamos un frmaco que se una al lugar que ocupara la DA en la neurona postsinptica, la actividad dopaminrgica se ver disminuida.

Recordemos que en la esquizofrenia, la DA est elevada en la va mesolmbica. Si empleamos un antipsictico tpico, conseguimos que la actividad dopaminrgica se vea reducida, con la consecuente disminucin de los sntomas positivos. El inconveniente aparece cuando ejerce su accin en el resto de vas dopaminrgicas. Al disminuir los niveles de DA en la corteza prefrontal, apareceran o empeoraran sntomas negativos, cognitivos y afectivos. Cuando los antipsicticos tpicos actan en la va nigroestriatal, disminuye la DA y aparecen efectos secundarios como el sndrome extrapiramidal. Por ltimo, cuando se ve afectada la va tuberoinfundibular, la DA no puede inhibir la prolactina y est aumenta apareciendo los sntomas asociados a la hiperprolactinemia. * Bloqueo colinrgico muscarnico: Sequedad de boca, visin borrosa, estreimiento y desajustes cognitivos. * Bloqueo del receptor H: Aumento de peso y somnolencia. * Bloqueo de receptores adrenrgicos: Relacionado con problemas cardiovasculares. Cules son los antipsicticos tpicos? Antipsicticos tpicos Clorpromazina Cyamemazine Fuopentixol Flufenazina Haloperidol Loxapina Mesoridazina Molindone Perfenazina Pimozide Pipothiazine Sulpiride Tioridazina Thiotixene Trifluoperazina Zuclopentixol

Cul es la dosis efectiva de los principales antipsicticos tpicos? Clorpromazina 75-300 Haloperidol 0,5-15 Perfenazina 4-24 Sulpiride 150-2400 Zuclopentixol 20-150Dosis expresadas en mg/da

Antipsicticos atpicos Qu le da la capacidad de ser atpico un antipsictico? Son cuatro las caractersticas que hacen que un antipsictico sea atpico: antagonismo dopaminrgico-serotoninrgico (ASD), antagonismo D con disociacin rpida, agonistas parciales D (APD) y agonistas serotoninrgicos parciales en el receptor 5HTA.

* Antagonismo dopaminrgico-serotoninrgico Las neuronas dopaminrgicas tienen receptores de 5HT, de manera que esta monoamina se convierte en un regulador de la liberacin de DA. Cuando la 5HT se une al receptor presinptico 5HTA de la neurona dopaminrgica, aumenta la liberacin de DA y cuando se une al receptor 5HTA disminuye. Los antipsicticos con antagonismo dopaminrgico-serotoninrgico son frmacos con accin dual. Por un lado son antagonistas dopaminrgicos y por otro son antagonistas 5HTA. La funcin antagonista dopaminrgica conseguir la disminucin de los sntomas positivos y el antagonismo serotoninrgico consigue la liberacin de DA en regiones mesocorticales responsable de la mejora de los sntomas negativos a la vez que tienen menos sntomas extrapiramidales cuando actan a nivel de la va nigroestriatal. * Antagonismo D con disociacin rpida Tanto los antipsicticos tpicos como los atpicos tienen una accin antagonista D. Sin embargo, la manera en la que se unen al receptor postsinptico es distinta. Los tpicos establecen uniones fuertes y mantenidas en el tiempo que van a ser el motivo por lo que son tan eficaces sobre los sntomas positivos, pero tambin de la aparicin de efectos secundarios. Los antipsicticos atpicos establecen uniones menos potentes con el receptor dopaminrgico postsinptico. Diremos que se unen y se liberan del receptor, permaneciendo el suficiente tiempo para ejercer su actividad teraputica y para desarrollar menos efectos secundarios.

* Agonistas parciales D Los agonistas parciales no son ni demasiado antagonistas ni muy estimuladores. Disminuye la hiperactividad D en neuronas dopaminrgicas lo suficiente para tener accin teraputica y disminuye la actividad D nigroestriatal lo necesario para no desarrollar sntomas extrapiramidales. * Agonistas serotoninrgicos parciales en el receptor 5HTA La accin agonista 5HTA aumenta la liberacin de DA y disminuye la liberacin de glutamato. Al aumentar la DA en la corteza prefrontal, se mejoran los sntomas negativos, cognitivos y afectivos. Cuando aumenta en el ncleo estriado, disminuyen los sntomas extrapiramidales y cuando esto ocurre en la hipfisis, bajan los niveles de prolactina. Al disminuir el glutamato en la corteza prefrontal, disminuyen los sntomas positivos. Cules son los antipsicticos atpicos? ASD Clozapina Olanzapina Risperidona Paliperidona Quetiapina Ziprasidona APD Aripiprazol Amisulprida Sulpiride? Bifeprunox

Cul es la dosis efectiva de los principales antipsicticos atpicos? Clozapina 12,5-300 Olanzapina 10-20 Risperidona 2-16 Paliperidona 6-12 Quetiapina 50-800 Ziprasidona 40-160

Dosis expresadas en mg/da

Aripiprazol 10-30

Amisulprida 400-1200

Sulpiride 150-2400Dosis expresadas en mg/da

Algoritmo de ayuda a la eleccin del tratamiento sintomtico Sntomas positivos 1 lnea ASD / APD 2 lnea Clozapina Antipsicticos tpicos 3 lnea Aumentar la dosis ASD/APD + estabilizador del nimo Combinar 2 antipsicticos

Sntomas negativos 1 lnea ASD / APD 2 lnea Antidepresivo Clozapina IRN Amisulprida

Sntomas agresivos 1 lnea ASD / APD 2 lnea Clozapina Antipsicticos tpicos Benzodiacepinas Estabilizador del nimo

Sntomas cognitivos 1 lnea ASD / APD 2 lnea Agonistas 5HTA IRN

Sntomas afectivos 1 lnea Litio Estabilizador del nimo ASD / APD 2 lnea Clozapina