下畑 享良

岐阜大学大学院医学系研究科

神経内科・老年学

多系統萎縮症の臨床

第15回学術集会岐阜大会

名古屋から18分ご参加下さい！

特徴 予後 突然死

多系統萎縮症

疾患概念栄養，睡眠 生存期間 死因

１．多系統萎縮症の特徴

疾患概念栄養，睡眠

Shy-Drager症候群 MSA-P

小脳症状

パーキンソン症状

自律神経症状

１．多系統萎縮症の特徴

×

MSA-C

１．多系統萎縮症の特徴

MSAーC Cerebellar type（小脳型）

MSA－P Parkinsonism type（パーキンソン型）

小脳症状（C）

バランス障害歩行障害

構音障害

嚥下障害

パーキンソン症状（P）

姿勢時振戦

歩行障害無動すくみ足

筋強剛

姿勢保持障害

自律神経症状

便秘 排尿障害 起立性低血圧

Tada M. et.al. Arch Neurol. 2007

MSA-C MSA-P P value Total

発症年齢 ，平均±SD (範囲) (歳)

59.8±7.0(44-70)

59.9±5.7 (46-69)

NS 59.8±6.5 (44-74)

初発症状 運動症状 (%) 77.4 77.8 NS 77.6

自律神経症状 (%) 22.6 22.2 NS 22.4

自律神経障害 (%) 93.5 94.4

小脳症状 (%) 100 44.4

四肢失調 96.8 38.9 <0.001 75.5

眼振 51.6 27.8 NS 42.9

パーキンソニズム (%) 74.2 100

筋強剛 74.2 100 0.05 83.7

振戦 48.4 83.3 0.03 61.2

その他 知能低下 22.6 27.8 NS 24.5

嚥下障害 67.7 94.4 0.04 79.6

MSA-C63%31例

MSA-P37%18例

臨床像（剖検にて診断確定した49例）

60才前後の発症

自律神経症状での発症が2割

認知症も生じる

MSA-Pで

嚥下障害が高頻度

パーキンソン病との違い

急速に進行する

発症早期からバランスが不安定

• 首下がり，極度の腰曲り，関節拘縮

異常姿勢がおきやすい

球麻痺（嚥下障害，構音障害）

• 大きないびき・無呼吸，吸気性喘鳴

睡眠関連呼吸障害

体重は保たれる

摂取カロリーは減少するが，体重は減らない

歩行可能 車椅子 寝たきり 歩行可能 車椅子 寝たきり

摂取カロリー Body mass index

Sato et al. Eur Neurol 2017;77:41-44.

➔ 逆にずっと同じカロリー摂取では肥満が生じることを意味する

歩行可能 車椅子 寝たきり

しかし低栄養は進んでいる

血清アルブミン値

栄養評価の指標として有用である

Sato et al. Eur Neurol 2017;77:41-44.

MSAの睡眠の特徴

睡眠構造

•短縮

•断片化

REM睡眠行動異常症

レストレスレッグス症候群

睡眠関連呼吸障害

日中の過眠

怖い夢，争っている夢，追われている夢

大きくはっきりとした寝言家族は怖がる

入院すると，せん妄やてんかんと間違われる

REM睡眠行動異常症

REM睡眠行動異常症

REM睡眠行動異常症（ねこ，いぬ）

REM without atonia （RWA）

筋肉が弛緩すべきREM期に筋弛緩が起こらない

巨大細胞性網様核

SC

脊髄前角

A

SC

SC

B

C

REM睡眠時の筋活動抑制系

青斑下核

脊髄介在ニューロン

これらの系の障害で，睡眠中の骨格筋筋活動↑

睡眠関連呼吸障害

無呼吸 いびき舌根・軟口蓋

CPAP導入

健常者

吸気時 呼気時

声帯の狭窄・奇異性運動

CPAP導入

健常者

MSA

吸気時 呼気時

高調のいびき

睡眠中の窒息死？

声帯の狭窄・奇異性運動

CPAP導入声帯の狭窄・奇異性運動

突然死声帯外転不全説

Isozaki E et al. JNNP 60; 399-402, 1996

栗崎博司．臨床神経学 39, 503-507, 1999

突然死の原因は声帯外転不全による窒息？

軟口蓋

舌根

喉頭蓋

披裂部

声帯

声帯以外でも閉塞する

Arch Neurol. 64:856-861, 2007.

喉頭部 咽頭部

CPAP導入喉頭披裂筋での閉塞

Shimohata et al. Arch Neurol. 64:856-861, 2007.

Shimohata et al. Arch Neurol. 64:856-861, 2007.

Floppy epiglottis（重症例）

Floppy epiglottis（喉頭蓋軟化症）

喉頭蓋の支持（靭帯）の脆弱化

Shimohata et al. Arch Neurol. 64:856-861, 2007.

小括１．疾患概念，栄養，睡眠

1. MSAは小脳症状，パーキンソン症状，自律

神経症状を主徴とする．

2. 進行しても体重は必ずしも減少しない．

3. 多彩な睡眠障害を呈する．

２．予後

生存期間

影響因子は？

進行速度

他の疾患との比較

死因

予後改善のターゲットは？

生存期間（年）症例（人） 文献

Wenning GK et al. 5.5 203 Mov Dis 12, 133, 1997

Ben-Schlomo Y et al. 6.2 433

Neurology 48, 384, 1997

Wenning GK et al. 7.3 35 JNNP 58, 160, 1995

Test D et al. 7.5 59 J Neurol 243, 401, 1996

林ら 7.3 29 神経治療 13, 223, 1996

Watanabe H et al. 9.0 230 Brain 125, 1070, 2002

生存期間に関する報告（国内外）

European MSA study group（前方視的研究）

Wenning et al. Lancet Neurol. 2013

141人9.8年

European MSA study group

Wenning et al. Lancet Neurol. 2013

予後不良・MSA-P

・残尿

MSA-P

MSA-C

２．予後

生存期間

影響因子は？

進行速度

他の疾患との比較

死因

予後改善のターゲットは？

進行速度（他の疾患との比較）

パーキンソン病 PD

進行性核上性麻痺 PSP

多系統萎縮症 MSA

進行速度（他の疾患との比較）

O'Sullivan, et al. Brain 131; 1362-72 2008

F 転倒Ｃ 認知障害R 寝たきり

PD N=97

F 転倒Ｃ 認知障害R 寝たきり

PSP N=110

進行速度（他の疾患との比較）

PD N=97

O'Sullivan, et al. Brain 131; 1362-72 2008

転倒 認知障害嚥下障害排尿障害 車椅子寝たきり

MSAN=83

さまざまな症状が短期間に出現

進行速度（他の疾患との比較）

PSP N=110

PD N=97

小括２

1.発症からの生存期間は7年～10年．

2.自律神経障害が早く出現する症例では，予後

は不良である．

3.さまざまな症状が一度に出現するため，生活

をサポートする準備を早めに開始する．

対象 probable MSA 47名

５年間の経過観察

死因についての前方視的検討（新潟大学）

介入 ① 高度の睡眠呼吸障害

② 高度の声帯狭窄

③ 繰り返す誤嚥性肺炎 → 気管切開術

→ CPAP

CPAP導入

CPAP持続的陽圧換気療法

気管切開術

軟口蓋

舌根

披裂筋声帯

喉頭蓋気管切開

CPAPContinuous Positive-Airway

Pressure ventilation

気管切開術

短期的，少数例では有効

Munschauer FE et al. Neurology 40:677-9, 1990磯崎英治ら．臨床神経31; 249-54, 1991

Iranzo A, et al. Lancet 2000;356:1329-1330.

Iranzo A, et al. Neurology 2004;63:930-932.

CPAP導入窒息を解除する突然死防止の試み

47名(probable）

追跡可能45名

追跡不能2名

生存32名

死亡10名

無酸素脳症3名

突然死7名

窒息1名

肺癌1名

肺炎1名

うち25名で治療介入

突然死

睡眠中 6，夕方 1

（気切2名，CPAP 3名）

（気切2名，CPAP 1名）

気切やCPAPでは突然死を防止できない．

Shimohata T et al. J Neurol. 255:1483-5, 2008

死因についての前向き試験（新潟大学）

小括３

1.死因としては睡眠中の突然死が多い．

2.突然死の原因は，単なる上気道の閉塞による窒息ではない．

3.このため，突然死の原因を明らかにする研究を複数の診療科の協力のもと行った．

突然死の原因

NPPV療法の実際

臨床倫理的問題

３．突然死

上気道閉塞にともなう窒息

中枢性呼吸障害

CPAPによる上気道閉塞

心臓自律神経障害

突然死の原因

３．突然死

下げ止まらない低酸素血症

Shimohata T et al. Eur Neurol. 56:258-60 2006

❶ 中枢性呼吸障害

下げ止まらない低酸素血症

(入眠期) 低呼吸

Shimohata T et al. Eur Neurol. 56:258-60 2006

❶ 中枢性呼吸障害

下げ止まらない低酸素血症

(入眠期) 低呼吸

（深夜） 速くて浅い呼吸

1/sec

Shimohata T et al. Eur Neurol. 56:258-60 2006

❶ 中枢性呼吸障害

下げ止まらない低酸素血症

(入眠期) 低呼吸

（深夜） 速くて浅い呼吸

1/sec

（明け方）Cheyne-Stokes 呼吸

Shimohata T et al. Eur Neurol. 56:258-60 2006

❶ 中枢性呼吸障害

呼吸中枢が存在する脳幹の変性・萎縮

なぜ中枢性呼吸障害が生じるか？

突然死例では延髄セロトニン系ニューロン↓

ventrolateral medulla延髄腹外側野

nucleus raphe obscurus不確縫線核

nucleus raphe pallidus淡蒼球縫線核

arcuate nucleus弓状核

循環/呼吸に関連する延髄セロトニン系

Tada M et al. Brain 132:1810-1819, 2009

突然死症例では有意に減少

❷ 睡眠中の窒息

痰づまり 食物誤嚥

感染による痰↑CPAPによる増悪

食道・胃内容物逆流

MSAに対する嚥下造影検査（食道相）

軽症 重症

Taniguchi et al. Dysphagia 30; 669-73, 2015

嚥下造影検査：MSAとALSの比較

MSA※ ALS P値

食道残留 16/16（100%）

4/16（25%） <0.001

※ Probable MSA/ALSで自覚的に嚥下障害を認める症例

Taniguchi et al. Dysphagia 30; 669-73, 2015

嚥下造影検査：MSAとALSの比較

• 運動低下部位軽症 → 食道下部重症 → 食道下部～中部

MSA ALS P値

食道残留 16/16（100%）

4/16（25%） <0.001

重症 7 0

軽症 9 4

Taniguchi et al. Dysphagia 30; 669-73, 2015

夜間の急激な低酸素血症を来した突然死症例

CPAPによる呑気で逆流するTaniguchi et al. Dysphagia 30; 669-73, 2015

食物が残留

呑気

就寝時の姿勢（臥位）は逆流をしやすいCPAPは呑気を引き起こし，逆流をさらに助長→ 食べてすぐ横にならない

フルフェイス，トータルフェイスマスクは避ける重症例はCPAPを中止する

臥位・CPAP

嘔吐誤嚥性肺炎窒息（突然死）

睡眠中に食物逆流による窒息を繰り返した症例

CPAP導入直後，突然死した症例

→ 陽圧が悪影響した可能性？喉頭内視鏡により直接確認

❸ CPAP 治療による上気道閉塞

Ghrrayeb I et al. Sleep Med 2005

MSA 12例に対するCPAP導入の転帰

7例

3例

4例

❸ CPAP 治療による上気道閉塞

❸ CPAP 治療による上気道閉塞

CPAP前 CPAP 4cmH2O CPAP 6cmH2O

酸素飽和度↑

CPAPは声帯開大不全を改善する

Shimohata et al. Neurology 76:1841-1842, 2011

安静時 鎮静下 CPAP 4 cmH2O

酸素飽和度↓

CPAPはFloppy epiglottisを増悪する！

Shimohata et al. Neurology 76:1841-1842, 2011

CPAPはFloppy epiglottisを増悪する！

Floppy epiglottis へのCPAPは要注意

一部症例ではCPAPは禁忌

対策1. CPAP前評価2. 導入後の酸素

飽和度モニター

陽圧

一体型 分離型

上下顎分離型OAによる治療介入

高辻ら．第４２回日本睡眠学会

下顎の前方移動により舌骨の位置を移動し，FEが解除される．

小括４

1.睡眠中の突然死の原因1.窒息2.中枢性の呼吸停止3.CPAPによる上気道閉塞の増悪4.致死性不整脈（まれ）

2.多くの診療科との連携が必要な病気である

突然死の原因

NPPV療法の実際

臨床倫理的問題

• 上気道の開存目的 → CPAP

• 呼吸不全の合併 → BPAP

CPAPかBPAPか？

• CPAP機には無呼吸アラームの装備なし

• BPAP機では無呼吸アラームの設定が可能

BiPAP®AVAPSありのCPAPモード（音量固定；中）

TrilogyのCPAPモード（音量2段階；小・大）

CPAPかBPAPか？（使用機種）

継続率

月

CPAP導入29名中央値13.0ケ月（1～53ケ月）

13.0ヶ月

CPAP継続期間は短い

Shimohata et al. Sleep Med, 15:1147-9，2014

• 誤嚥の反復・排痰困難 （8名）

• 本人の拒否 （4名）

• 日中の呼吸不全 （4名）

• CPAP装着による呼吸増悪 （2名）

• 頻尿による装着困難 （1名）

CPAP中止の原因はさまざまである

中止

• 誤嚥の反復・排痰困難 （8名）

• 本人の拒否 （4名）

• 日中の呼吸不全 （4名）

• CPAP装着による呼吸増悪 （2名）

• 頻尿による装着困難 （1名）

• 睡眠中の突然死 （4名）

• 食物による窒息死 （1名）

• 自殺 （1名）

中止

死亡

CPAP中止の原因はさまざまである

CPAP中止後の方針

• 気管切開術を行うか？

–中枢性呼吸障害による突然死

• 人工呼吸器装着を行うか？

Cheyne-Stokes 様周期性呼吸

気管切開後，出現したCheyne-stokes呼吸

発症15年経過した MSA-C 症例（人工呼吸器装着前）

CPAP中止後の方針

• 気管切開術を行うか？

–中枢性呼吸障害による突然死

• 人工呼吸器装着を行うか？

–長期生存が可能となる可能性

人工呼吸器装着による長期生存のもたらすもの

全経過20年，高度の認知症状態

治療選択のジレンマ

⇔突然死防止人工呼吸器

による長期療養認知症

小括５

1.CPAPの継続期間は短く，その後の治療を決定する必要がある．

2.気管切開を行わない，気管切開のみ行う，TPPVを行うの３つの選択肢がある．

3.TPPVによる長期生存は重度の認知症をもたらす可能性がある．

突然死の原因

NPPV療法の実際

臨床倫理的問題

1. いつどのように突然死のリスクを告知するか？

2. 告知後，死の恐怖にいかに寄り添うか？

3. 治療の自己決定（autonomy）をいかに支えるか？

→ いずれにも重要なものは「認知機能」の評価

MSAをめぐる臨床倫理的問題

認知機能障害は進行期に起こるとは限らない

認知障害を合併した10例の罹病期間 3.9年 必ずしも長期経過例ではない．

３例が運動症状より先に認知機能障害を呈した．

Kitayama et al. Eur J Neurol 2009（鳥取大学）

ALSと比較して意思表示能力は低い

0%

20%

40%

60%

80%

100%

NPPV

0%

20%

40%

60%

80%

100 %

気管切開術

0%

20%

40%

60%

80%

100 %

胃瘻

□不自由なく可能 不自由だが可能 ほぼ不可能

NPPV導入時 気管切開 胃瘻

0%

20%

40%

60%

80%

100 %

ALS

0%

20%

40%

60%

80%

100 %

ALS

0%

20%

40%

60%

80%

100 %

ALSMSA MSAMSAALS ALSALSN=7 N=7 N=12N=44 N=18 N=39

43%

75%

14%

42%

61% 74%

浅川ら．神経内科84; 600-605, 2016

• 知る権利の尊重➔基本的に伝えるが熟考する

• どういう性格か？（病前，発症後）

• 精神疾患の合併は？

• どれだけ Bad news を知りたがっているか？

• 告知のタイミングは？

• 主治医との信頼関係はできたか？

• 突然死のリスクは差し迫っているか？

突然死の告知に関する私見

総 括

1.MSAでは様々な症状が一度に出現するため，早めに生活をサポートする準備を開始することが大切．

2.根本的治療はまだないが，対症療法やケアにより，患者さんの苦痛を軽減することができる．

3.睡眠関連呼吸障害や睡眠中の突然死に対し，複数の診療科との協力体制を作ることが大切．

SlideShare shimohata

主な共同研究者

新潟大学医歯学総合病院耳鼻咽喉科篠田秀夫，富田雅彦，相澤直孝，奥村 仁

東京医科大学呼吸器内科中山秀章

新潟大学医歯学総合病院呼吸器内科大嶋康義

同循環器内科 同摂食嚥下リハビリ古嶋 博司 谷口裕重，井上 誠

新潟大学脳研究所西澤正豊

吉野内科 神経内科浅川孝司